PATOLOGIA TRZUSTKI

RAK TRZUSTKI - ZMIANY PREKURSOROWE

1. Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN)2. Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN)3. Mucinous cystic neoplasms (MCN)

Ad 2 i 3. Zmiany makroskopowo torbielowate; nabłone k prawidłowy (adenoma), z dysplazj ą (zmiany graniczne) i atypi ą (raki in situ i naciekaj ące).

• IPMN• - 24% torbielowatych nowotworów trzustki• - zajmuj ą przewód główny (main duct type) lub

rozgał ęzienia (branch duct type)• - M>K, 60-70 rŜ, 80% w głowie trzustki• 1. Typ jelitowy: MUC1(-), MUC2(+), najcz ęstszy,

główny przewód, rak naciekaj ący śluzowy, lepiej rokuj ący ni Ŝ klasyczny rak trzustki

• 2. Typ trzustkowo- Ŝółciowy: MUC1(+), MUC2(-), rak naciekaj ący klasyczny

• 3. Typ Ŝołądkowo-dołeczkowy: MUC1 (-) i MUC2 (-), mniejsze przewody, rzadziej rak naciekaj ący

• 4. Typ onkocytarny: zmienna ekspresja MUC 1 i MUC2, bardzo rzadki

• MCN• - 8% torbielowatych nowotworów trzustki• - kobiety, 40 - 50 r Ŝ• - 95% w trzonie i ogonie trzustki, bez poł ączenia z

systemem przewodowym• - badalny guz, cukrzyca, naciekanie s ąsiednich

struktur• - w 1/3 przypadków rak naciekaj ący• - podścielisko typu „jajnikowego” z receptorami

progesteronowymi w 60-90%

PANCREATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (PANIN)

• Model progresji PanIN do raka:• - podobny rozkład w obr ębie mi ąŜszu• - obecny w s ąsiedztwie raka• - udokumentowane in vivo• - podobne zmiany genetyczne• - znaczne skrócenie telomerów w PanIN

RAK TRZUSTKI

• Rosnąca zachorowalno ść (względna?) • PrzeŜycia bez leczenia 3 – 5 miesi ęcy, po resekcji 10

- 20 miesi ęcy• 10 – 20% przypadków resekcyjnych• 70 – 90% nawrotów po resekcji w ci ągu 2 lat• 80% pomi ędzy 60 i 80 r Ŝ• M:K=1,3:1• Raki sporadyczne• Rodzinny rak trzustki w 5-10% przypadków

• Czynniki genetyczne:• - germinalna mutacja BRCA2 (4 - 10x)• - FAMMM (20 - 35x)• - rodzinne pancreatitis (50 - 80x)• - HNPCC (zespół Lyncha II)• - zespół Peutza-Jeghersa (130x)• - zespół Gardnera, VHL, NF, MEN I• - ataxia-teleangiectasia

• Zaburzenia molekularne:• - K-ras – ponad 90% • - p16 - 95% • - SMAD4 = DPC4 – 55% • - p53 – 50 - 70% • - ERBB2- nadekspresja w 70%• - BRCA2 – 7% • - MMR - <5%• Zaburzenia metylacji

• Czynniki ryzyka:• - palenie tytoniu, alkohol • - dieta wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze i białka,

ochronna rola świeŜych owoców i warzyw• - cukrzyca• - stan po gastrektomii• - czynniki chemiczne (przemysł rafineryjny, gumowy,

drzewny, drukarnie, pralnie chemiczne)

• 80-90% - raki z nabłonka przewodów• 60-70% - głowa trzustki ( Ŝółtaczka), 15% trzon, 5%

ogon, reszta rozlane• Obraz makroskopowy, desmoplazja• Naciekanie przestrzeni zaotrzewnowej, nerwów• Przerzuty- w ęzły chłonne, w ątroba, płuca, ko ści,

nerki, nadnercza

• Objawy kliniczne:• - ból, Ŝółtaczka, półpasiec rzekomy, anoreksja,

depresja, utrata masy ciała, u 10% objaw Trousseau, ostre zapalenie trzustki, hipoglikemia, hiperkalcemia

• Diagnostyka:• - badania obrazowe, BAC • - CA19-9, CEA• Immunohistochemia: keratyny 7, 8, 18, MUC1, 3, 4,

5AC

• Obraz histologiczny:• - adenocarcinoma ductale 90%• - carcinoma adenoplanoepitheliale, mucinosum,

mucocellulare, medullare, carcinoma nondifferentiatum macrocellulare, with osteoclast-like giant cells

• - raki mieszane: acinarno-przewodowe, acinarno-neuroendokrynne, acinarno-neuroendokrynno-przewodowe, przewodowo-endokrynne

CARCINOMA ACINOCELLULARE

• - 1-2% raków, M, wiek dorosły, te Ŝ u dzieci• - ogniska martwicy tkanki tłuszczowej,

polyarthralgia, obwodowa eozynofilia • - duŜe, krwotocznie zmienione guzy• - lipaza, trypsyna, chymotrypsyna, elastaza, keratyna

8 i 18 (+)• - zaburzenia szlaku APC/ β-katenina • - u dorosłych agresywny, przerzuty do w ęzłów i

wątroby, u dzieci lepsze rokowanie

PANCREATOBLASTOMA

• - 1-15 rŜ, teŜ doro śli, 2x cz ęściej M• - 5-20 cm, torebka, martwice, wylewy • - badalny guz, ból, utrata masy ciała, biegunki,

wymioty, w 15% Ŝółtaczka• - keratyny, lipaza, trypsyna i chymotrypsyna (+),

markery endokrynne w 2/3, markery ró Ŝnicowania przewodowego w 50%

• - zaburzenia szlaku APC/ β-katenina• - złe rokowanie (szczególnie u dorosłych), przerzuty

do w ątroby, w ęzłów, płuc

NEOPLASMA SOLIDUM PSEUDOPAPILLARE PANCREATIS

• Młode kobiety ( śr. 26 lat), 10% u M• 2-17 cm, dobrze odgraniczone, na przekrojach

torbielowato-lite, krwotoczne• IHC:• - α1-AT (+), NSE(+), Vim (+), progesteron (+)• - chromogranina i enzymy trzustkowe (-)• Mutacje genu β-kateniny• Niska zło śliwo ść, w 15% przerzuty (w ątroba,

otrzewna)

• Nowotwory nienabłonkowe:• - leiomyosarcoma, MPNST, liposarcoma, MFH• - PNET, angiomyolipoma, GIST• - chłoniaki (pierwotne i wtórne)• Przerzuty:• - rak sutka, płuca, nerki, czerniak

ZMIANY GUZOWATE TRZUSTKI IMITUJ ĄCE NOWOTWORY

• Autoimmunizacyjne zapalenie trzustki • I – LPSP (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, chronic

inflammatory sclerosis of the pancreas, nonalcoholi c duct destructive chronic pancreatitis, inflammatory pseu dotumor)

• - M, starszy wiek, cukrzyca, umiarkowany ból, hipergammaglobulinemia, wzrost IgG i IgG4, ANA, RF

• - w badaniach obrazowych jak rak• - nacieki limfoplazmocytarne wokół przewodów, liczne komórki

IgG4+, eozynofile, włóknienie, zarostowe zapalenie Ŝył, zapalenie Ŝyły śledzionowej, wrotnej, przewodu Ŝółciowego wspólnego

• II – IDCP (idiopathic duct-centric chronic pancreati tis)• - młodszy wiek ni Ŝ w LPSP, M=K, rzadziej Ŝółtaczka, zwi ązek z

IBD• - naciek zapalny w obr ębie nabłonka przewodów, neutrofile

obecne w nabłonku oraz w świetle przewodów (GEL –granulocytic epithelial lesion), destrukcja nabłonk a przewodów, nacieki z limfocytów i plazmocytów wokół przewodów (mało komórek IgG4+), mikroropnie

• - rzadko obserwuje si ę zapalenie Ŝył i przewodu Ŝółciowego.

• Paraduodenal wall pancreatitis (cystic dystrophy of the duodenal wall):

• - zapalenie w heterotopicznej trzustce w okolicy mniejszej brodawki, zw ęŜenie XII i przewodu Ŝółciowego

• - M, alkoholicy, 40 - 60 lat

NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE UKŁADU POKARMOWEGO

• DES • GEP NET – 2% nowotworów przewodu

pokarmowego• 3 przypadki / 100000/ rok• sekcyjnie – do 8,4 / 100000• hormonalnie czynne i nieczynne• Markery neuroendokrynne:• - synaptofizyna, chromogranina A, B, C, NSE, PGP

9,5

KLASYFIKACJA WHO 2010

• 1. NET G1 • 2. NET G2• 3. NEC• - typ drobnokomórkowy• - typ wielkokomórkowy• 4. Rak mieszany endo- i egzokrynny (30% : 70%)• 5. Zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe

• NET:• - wysoko zró Ŝnicowany nowotwór neuroendokrynny

wykazuj ący ekspresj ę chromograniny A i synaptofizyny, w stopniu zró Ŝnicowania G1 i G2

• NEC:• - nisko zró Ŝnicowany nowotwór o wysokiej

złośliwo ści (G3), wykazuj ący ekspresj ę markerów neuroendokrynnych (synaptofizyna +, chromogranina +/-)

OCENA STOPNIA ZRÓśNICOWANIA HISTOLOGICZNEGO NET

Aktywno ść mitotyczna / 10HPF

Indeks Ki 67 (%)

G1 < 2 ≤≤≤≤ 2

G2 2 – 20 3 - 20

G3 > 20 > 20

• Aktywno ść mitotyczna:• - na 10 dpw • - 40 pól o najwy Ŝszej aktywno ści, pod obiektywem

40x

• Indeks Ki 67:• - % komórek (+) na 2000 komórek w obszarze o

najwy Ŝszej aktywno ści

• 1. Nowotwory foregut (przełyk, Ŝołądek, dwunastnica do wi ęzadła Treitza):

• - rzadko przerzutuj ą• 2. Nowotwory midgut (jelito cienkie):• - często mnogie, agresywne• 3. Nowotwory hindgut (colorectum i wyrostek

robaczkowy):• - rectum i wyrostek - przebieg niezło śliwy• - proksymalne jelito grube - agresywne

• Nowotwory przełyku:• - 1%, dystalna cz ęść przełyku• - ograniczone dane co do wieku wyst ępowania,

wielko ści zmiany i przebiegu klinicznego• - dysfagia, utrata masy ciała, refluks• - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Nowotwory Ŝołądka:• - do 10%, dno i trzon, średni wiek 55 lat• - pojedyncze (wi ększe) lub mnogie (mniejsze)• - objawy zapalenia Ŝołądka, choroby wrzodowej• - histamina, somatostatyna, serotonina• - przebieg ró Ŝny, w zale Ŝności od typu• - gastritis chronica atrophica, MEN-1

• Proksymalna cz ęść dwunastnicy:• - do 10%, średni wiek 50 lat, brodawka Vatera• - wielko ść od 0,5 do 2 cm• - gastryna, somatostatyna, cholecystokinina• - objawy choroby wrzodowej, bóle brzucha, Ŝółtaczka

• - róŜny przebieg• - ZES, NF-1

• Nowotwory jelita cienkiego:• - powy Ŝej 40%, średni wiek 65 lat• - do 3,5 cm średnicy• - serotonina, substancja P, polipeptyd YY• - bezobjawowe, objawy niedro Ŝności przewodu

pokarmowego lub przerzuty• - agresywne• - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Nowotwory wyrostka robaczkowego:• - do 25%, ró Ŝny wiek • - szczyt wyrostka, do 1 cm średnicy• - serotonina, polipeptyd YY• - bezobjawowe• - przebieg łagodny• - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Nowotwory colorectum:• - powy Ŝej 25%, średni wiek 60 lat• - częściej w rectum (małe do 1 cm) ni Ŝ w caecum

(powy Ŝej 5 cm)• - serotonina, polipeptyd YY• - ból brzucha, utrata masy ciała lub bezobjawowe• - róŜny przebieg• - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Dawna nazwa – karcinoid (carcinoma-like)• Lokalizacja śródścienna, w błonie pod śluzowej,

moŜliwy rozległy naciek w ścianie i owrzodzenie błony śluzowej

• Barwa Ŝółtawa, twarde (desmoplazja)• Zespół rakowiaka:• - do 10% chorych• - zaczerwienienie i zasinienie skóry, pocenie, skurcz

oskrzeli, ból brzucha, biegunka, zmiany we wsierdziu

NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE TRZUSTKI (WYSPIAKI)

• 1 – 2 % nowotworów trzustki• 30 – 60 rŜ, rzadko u dzieci, M:K=1:1,15• Dobre odgraniczenie, 1 - 5 cm, wapnienie,

kostnienie, torbiele, amyloid• Mnogie - MEN-1• Przerzuty - w ęzły chłonne i w ątroba• Insulina, glukagon, somatostatyna, PP oraz

gastryna, ACTH, VIP, ADH, MSH, PTH, PTHrP, GH, kalcytonina, α-hCG, receptory somatostatynowe

• Nowotwory sporadyczne i rodzinne (MEN-1, zespół Von Hippel-Lindau, NF-1)

• Zaburzenia chromosomalne 4pq, 5q, 7pq, 9q, 12q, 14q, 17pq, 20q, 1p, 3p, 6q, 10pq, 11q, Y, X

• Mutacja genu MEN-1 - 30%, K-ras - 23%, VHL - 19%, DPC4 - 6%, p16 - 0%

• Zaburzenia chromosomalne s ą najczęstsze w guzach nieczynnych > glukagonoma > VIPoma

• NET (z wyj ątkiem mikrogruczolaków s ą potencjalnie złośliwe):

• - hormonalnie czynne (syndromic NETs) – objawy zespołu (insulinoma, gastrinoma)

• - nieczynne (nonsyndromic NETs; 70-80%) – objawy związane z obecno ścią guza lub z przerzutami

• NEC (wysoki stopie ń złośliwo ści):• - guz, Ŝółtaczka, przerzuty, zespół Cushinga, zespół

rakowiaka, hiperkalcemia

NOWOTWORY Z KOMÓREK Β

• KaŜdy wiek (4 - 5 dekada), 99% w trzustce • 90% pojedyncze, zło śliwe w 8,5%• 4 - 6% w zespole MEN-1 (mnogie, zło śliwe w 25%)• Objawy neurologiczne (zaburzenia widzenia,

spl ątanie, amnezja, śpiączka, drgawki) i reakcja katecholaminowa (poty, osłabienie, głód, dr Ŝenia mięśniowe, l ęk)

• Triada Whipple’a

• Inne przyczyny hipoglikemii:• - rozlany rozrost wysepek• - nadwra Ŝliwo ść na insulin ę• - rozlane uszkodzenie mi ąŜszu w ątroby• - glikogenozy• - ektopiczna produkcja insuliny przez włókniaki i

włókniakomi ęsaki zaotrzewnowe

NOWOTWORY Z KOMÓREK G

• NET trzustki i XII wydzielaj ące gastryn ę i wywołuj ące objawy ZES

• Najczęstsze hormonalnie czynne i zło śliwe trzustkowe NET (do 30%)

• 1. sporadyczne (80%): 5 - 6 dekada, trzustka > dwunastnica, pojedyncze, cz ęsto zło śliwe

• 2. rodzinne w MEN-1: 32-35 lat, objawy nadczynno ści przytarczyc, 70-100% w dwunastnicy, rzadziej złośliwe ni Ŝ w postaci sporadycznej

• Trzustkowe gastrinoma s ą większe (3,8 cm), przerzutuj ą do w ątroby w 22 - 35%

• Dwunastnicze gastrinoma s ą małe (do 1 cm), lokalizuj ą się najczęściej w bli Ŝszej cz ęści, ł ącznie z opuszk ą, przerzutuj ą do w ątroby w < 10%

NOWOTWORY Z KOMÓREK Α

• 95% w trzustce, kobiety po menopauzie• Hormonalnie czynne (zespół glukagonoma) s ą duŜe (2 - 35 cm),

w dystalnej cz ęści trzustki lub obok, z reguły zło śliwe (w ME atypowe ziarnisto ści)

• Nieczynne s ą na ogół łagodne, małe, u chorych z MEN1 lub jako przypadkowe znalezisko (w ME typowe ziarnisto ści)

• Zespół glukagonoma – nieprawidłowy test tolerancji g lukozy, anemia normochromiczna, glossitis, stomatitis angul aris, erythema necrolyticum migrans, zakrzepica Ŝył gł ębokich, infekcje, depresja

NOWOTWORY Z KOMÓREK PRODUKUJ ĄCYCH VIP

• Zespół WDHA Vernera-Morrisona• Pojedyncze guzy, śr. 4 - 5 cm • 90 - 95 % w trzustce, w 80% zło śliwe• Lokalizacja pozatrzustkowa - jelito cienkie, przełyk,

nerka• PP, kalcytonina, neurotensyna, α-hCG

• Nowotwory pochodzenia nerwowego produkuj ące VIP – ganglioneuro(blast)oma, neuroblastoma, pheochromocytoma (przestrze ń zaotrzewnowa w 65%, śródpiersie w 35%)

• Nowotwory z komórek δ:• - klinicznie „nieme” (cukrzyca, kamica Ŝółciowa,

biegunki tłuszczowe, hipochlorhydria, anemia)• - duŜe rozmiary, głowa trzustki, dwunastnica,

przebieg niekorzystny• Nowotwory z komórek PP:• - MEN-1, głowa trzustki• Karcinoidy:• - serotonina, zespół rakowiaka

CUKRZYCA

• TRZUSTKA• - zmniejszenie liczby i wielko ści wysepek• - insulitis (limfocyty T)• - degranulacja komórek beta• - amyloid• - zwiększenie wielko ści i liczby wysepek u

noworodków matek chorych na cukrzyc ę

• NACZYNIA• - przyspieszona mia ŜdŜyca (zawał, zgorzel, zmiany

szkliste t ętniczek)• - mikroangiopatia - skóra, mi ęśnie, siatkówka, kł ębki

nerkowe, kanaliki, torebka Bowmana, nerwy, ło Ŝysko (rozlane pogrubienie BM, zwi ększona przepuszczalno ść)

• NERKI• - pogrubienie BM kapilar kł ębka• - glomerulosclerosis diffusa - przybytek liczby

komórek i macierzy mezangium, zespół nerczycowy• - glomerulosclerosis nodularis (zespół Kimmelstiela-

Wilsona) - 10 - 35% chorych, niedokrwienie cewek, włóknienie zr ębu

• - glikozuria, glikogen w nabłonku kanalików

• - miaŜdŜyca naczy ń• - arteriolosclerosis hyalinea - vas efferens• - pyelonephritis, papillonecrosis• OKO:• - retinopatia cukrzycowa, za ćma, jaskra• UKŁAD NERWOWY:• - obwodowa, symetryczna neuropatia ko ńczyn

dolnych (głównie nerwy czuciowe)

• Przyczyny zgonu:• - zawał serca• - niewydolno ść nerek• - udar mózgu• - choroba mia ŜdŜycowa serca• - infekcje (gru źlica, zapalenia płuc i nerek)