Patologia sutka – zmiany zapalne i proliferacyjne.

Molekularne podstawy

kancerogenezy w raku sutka.

Sutek

Gruczoł mlekowy

Gruczoł sutkowy

Pierś

Gruczoł piersiowy

• Zaburzenia rozwojowe

• Zapalenia

• Zmiany włókniste i torbiele

• Zmiany proliferacyjne

• Nowotwory nabłonkowe

• Nowotwory nabłonkowo-mezenchymalne

• Nowotwory nienabłonkowe

• Przerzuty nowotworowe do sutka

CK 8,18,19, MUC1 CK 5,6, 14, AKTYNA, SMA, MASPINA, p63, KADHERYNA P, BIAŁKO S-100, CD 10

Końcowa jednostka przewodowo-zrazikowa= PRZEWÓD ZEWNĄTRZZRAZIKOWY I WEWNĄTRZZRAZIKOWY I PĘCHERZYKI WYDZIELNICZE

KOMÓRKI LUMINALNE NABŁNKOWE (wydzielanie i wchłanianie) Komórki mioepitalalne Podścielisko tkanka łączna włóknista i tłuszczowa, wyspecjalizowana wewnątrz zrazików bez włókien elastycznych

Zapalenia sutka

• Różnicować - Rak zapalny sutka

Ostre ropne zapalenie sutka

• Wczesna laktacja

• Bakterie przez szczelinowate pęknięcia brodawki podczas karmienia

• Zaleganie wydzieliny – czynnik sprzyjający

Okołoprzewodowe zapalenie sutka

• Nawracający ropień okołobrodawkowy

• Metaplazja płaskonabłonkowa przewodów mlecznych

• Brak związku z laktacją

• Palenie papierosów

• Tapetowanie zatok nabłonkiem wielowarstwowym płaskim

• Odczyn na keratynę – przewlekły resorpcyjny proces zapalny

• Bolesne zgrubienie pod otoczką brodawki z widocznym rumieniem

• Nawroty po wycięciu i drenażu – blizna wciągająca brodawkę

Rozstrzenia przewodów wyprowadzających sutka

• 40-70 r.ż. • Zanik struktur wydzielniczo-przewodowych – zastój

wydzieliny – przenikanie lipidów – okołoprzewodowy odczyn zapalny

• Rozszerzone przewody z bezpostaciowym, białkowym materiałem

• Komórki piankowate (komórki siary) • Ziarniniaki cholesterolowe • Włóknienie okołoprzewodowe • Mastitis obliterans

• Żółtawy/ brązowy wyciek z brodawki

• Rzadko zaczerwienienie i ból

• Nieregularne zgrubienie pod brodawką

• Zaciąganie skóry i brodawki – obkurczanie tkanki łącznej włóknistej

Gruźlica sutka

• Bardzo rzadka

• Rozsiew krwiopochodny → odosobniony guz z martwica serowatą, jamistym rozpadem, przetokami i włóknieniem

Sarkoidoza sutka

• 2-3 dekada nieregularny guz + powiększone węzły

• Twardy guz o nieregularnym obrysie

• Zmiana u kobiet z ustalonym rozpoznaniem

Ziarniniakowe zapalenie zrazików sutka

• 33 lat, etiologia nieznana, doustna antykoncepcja

• Guzowate zgrubienie nieostro odgraniczone

Zwykle poza okolica brodawki

Brak wycieku z brodawki

Ziarniniakowe zapalenie= komórki nabłonkowate, olbrzymie wielojądrowe, limfocyty, komórki plazmatyczne

• Odczyn komórkowy na antygeny w wydzielinie lub komórkach zrazika

• Hiperplazja przewodzików, złuszczanie komórek, zatykanie światła, rozdęcie przewodów

Zapalenie plazmatycznokomórkowe

• Po długiej laktacji

• Hiperplazja nabłonka

• Plazmocyty

• Histiocyty

Martwica tkanki tłuszczowej

• Radioterapia, zabiegi chirurgiczne, uraz (kobiety otyłe)

• Ograniczone ognisko martwicy z przewlekłym odczynem zapalnym wokół

• Twardy, bezbolesny, dość dobrze odgraniczony guz, średnio 2 cm śr.

• Początkowo ognisko krwotoczne i martwica (jama z gęstym płynem i martwiczymi fragmentami)

• Ostatecznie szarobiały na przekroju guzek z czerwonymi ogniskami

• Martwica otoczona lipofagami i neutrofilami

• Na obwodzie tkanka łączna i naciek zapalny z komórek jednojądrzastych

• W części centralnej – lipofagi, hemosyderyna, kryształy lipidów, wielojądrowe komórki olbrzymie typu około ciała obcego

• Torbiel z nawapnieniami lub ognisko bliznowatej tkanki łącznej o nieregularnym obrysie z zwapnieniami

Zmiany włóknisto-torbielowate

• Najczęstsza zmiana, obustronna

• Hormony (nadmiar estrogenów)

• Nieregularne wyczuwalne stwardnienia, czasem bolesne

• Brak zwiększonego ryzyka raka

Dysplasia benigna mammae

Mastopathia fibroso-cystica

Morbus Reclus

Liczne torbiele różnej wielkości wśród biało-szarawej tkanki łącznej Treść mętna żółtawa lub brązowa

• Torbiele

• Metaplazja apokrynowa

• Włóknienie (wskutek pękania torbieli)

• Gruczolistość prosta – zwiększenie rozmiarów zrazików

• Zwapnienia

Wieloboczne kwasochłonne komórki z widocznym jąderkiem i ziarnista cytoplazmą

Zmiany proliferacyjne

• Gruczolistość włókniejąca (szkliwiejąca) 1,5-2x

• Rozrosty nabłonka przewodów lub zrazików (4-5x), rozrost nieatypowy nawet o charakterze hyperplasia florida 1,5-2x

• Gwiaździsta blizna – zależnie od składowych

↑ ryzyko raka sutka

Gwiaździsta blizna

• Zmiany proliferacyjne o nieregularnym kształcie; 40-60 r.ż.

• Głównie mikroskopowych rozmiarów

• Makroskopowo może przypominać małe ognisko naciekającego raka (twarde, nieregularny obrys)

• Włókniejąca gwiaździsta zmiana,

• Łącznotkankowe podścielisko charakterze blizny albo jako zmiana o charakterze proliferacyjnym

Radial scar

Zmiana złożona w obrazie

mikroskopowym

Rozrosty nabłonka

Gruczolistość – zwiększenie

rozmiarów zrazików

Włóknienie

Torbiele

Część centralna utworzona przez gęstą tkankę

łączną włóknisto-szklistą i otoczona

promieniście przez struktury nabłonkowe

wykazujące większy stopień rozszerzenia i

hiperplazji

Kwiat stokrotki w małym powiększeniu, część centralna otaczają promieniście struktury nabłonkowe o większym stopniu rozszerzenia i proliferacji. W części centralnej gęsta szklisto-włóknista tkanka łączna

Ściany przewodów otoczone gruba warstwą włókien elastycznych Metaplazja apokrynowa Ogniskowow może być adenosis sclerosans

Gruczolistość włókniejąca

• Łagodna zmiana wywodząca się z TDLU

• Zwiększona liczba nieregularnych, wydłużonych elementów gruczołowych wraz z towarzyszącym rozrostem podścieliska

• Przed menopauzą (około 30 r.ż.)

• Ze względu na obecność mikrozwapnień może być widoczna w mammografii

• Wyczuwalne ognisko o wzmożonej spoistości

Twardy dobrze odgraniczony guzek/ zmiana nieostro odgraniczona

Brak torbieli i martwicy

Zachowana budowa zrazikowa,

ale zraziki są powiększone i

zniekształcone

Rozrost nabłonka

• Może dotyczyć przewodów lub zrazików (TDLU)

• Nadmierna proliferacja - wzrasta liczba warstw komórek

• Rozrost zwykły i atypowy

Rozrosty nabłonka

• Przewodowy/ zrazikowy zwykły

• Przewodowy/ zrazikowy z atypią

Zwiększona liczba warstw nabłonka

Zmiana mikroskopowa w TDLU

Współwystępowanie z zmianami wyczuwalnymi

Rozrost nabłonka zwykły utypical ductal hyperplasia UDH

• Fizjologicznie w ciąży

• Grubość nabłonka zwiększona w różnym stopniu – do zamknięcia światła włącznie

• Wieloogniskowe

Rozrost przewodowy zwykły

1. MILD HYPERPLASIA liczba warstw do 3

2. moderate hyperplasia liczba warstw większa niż 3, możliwe wtórne światła, układy sitowate lub mikrobrodawkowate, układanie jąder wzdłuż długiej osi komórki - biegną w jednym kierunku

3. severe-florid – całe światło, sitowaty, brodawkowaty

Ductal Hyperplasia of Breast : Florid

(hyparplasia florida)

• Potwierdzenie komórek mioepitelialnych

• Różnorodność komórek – histiocyty, limfocyty, komórki apokrynowe (populacja heterogenna)

• Różnicowanie UDH z ADH

Rozrost przewodowy atypowy

Rozrost zrazikowy atypowy

• Czynniki genetyczne, hormonalne, środowiskowe

• Sporadyczne i genetycznie uwarunkowane

• Istniejące ryzyko podlega modyfikacji

BRCA1, BRCA2

• Inaktywacja genów o dużej penetracji

• Zmutowany allel przekazany od jednego z rodziców, drugi inaktywowany przez mutacje somatyczną

• BRCA1, BRCA2 – 40% RODZINNIE UWARUNKOWANYCH RAKÓW SUTKA, 3-8% wszystkich raków sutka

• CHEK2, TP53 (Li-Fraumeni), PTEN (zespół Cowdena), ATM, LKB1 (zespół Peutz-Jeghersa)

• Rak jajnika, rak jelita grubego, prostaty, trzustki

• Uczestnictwo w naprawie DNA (rekombinacja homologiczna)

• Inaktywacja obu alleli

• Rzadko inaktywacja w nowotworach sporadycznych (inne geny supresorowe inaktywowane w rodzinnych i sporadycznych)

Czynniki ryzyka

• Płeć • Wiek • Geografia • Choroby proliferacyjne sutka • Okres od pierwszej do ostatniej miesiączki • Porody (donoszona ciąża – pełne zróżnicowanie komórek

nabłonkowych zrazików) • Otyłość • Doustna hormonalna antykoncepcja/ HTZ • Dieta, używki • Promieniowanie jonizujące • Rasa

• KOMÓRKI POŚREDNIE – KOMÓRKI MACIERZYSTE (ER-) dla komórek progenitorowych (ER-):

A. KOMÓRKI GRUCZOŁOWE

B. KOMÓRKI MIOEPITELIALE

Komórka pośrednia – jasna duża komórka zlokalizowana przypodstawnie rzadko dzieląca się

W czasie rozwoju zarodkowego – do 30 tyg. pęcherzyki wydzielnicze i przewody rozwijają się z KOMÓRKI MACIERZYSTEJ I PROGENITOROWEJ bez udziału estrogenu (obie komórki są ER-)

Około 30 tyg. życia zarodkowego powstaje z komórki progenitorowej komórka prekursorowa ER+ DLA KOMÓREK NABŁONKA GRUCZOŁOWEGO.

Dzieli się ona w odpowiedzi na estrogeny i bierze udział w rozwoju gruczołu sutkowego i wpływa parakrynnie na otaczające komórki ER-

TYP LUMINALNY A

WYSOKO ZRÓŻNICOWANE, DOSKONAŁA PROGNOZA

Ekspresja receptorów ER/PR

Niska aktywność proliferacyjna

Brak amplifikacji genu HER2

SKUTECZNA TERAPIA HORMONALNA

HER2/NEU (ERBB2)

• Gen kodujący receptor amplifikowany w 25-30% raków sutka, także gruczolakorakach płuc, jajników, ślinianek

• Szczególna wrażliwość na wpływ mitogenny małych ilości czynników wzrostu

• Wysoki poziom białka HER2 – niekorzystny czynnik rokowniczy

• Przeciwciała blokujące zewnątrzkomórkową domenę receptora

TYP LUMINALNY B

• EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH

• WYSOKI INDEKS PROLIFERACYJNY

• MOŻLIWA EKSPRESJA HER2

TYP HER2

• NADEKSPREAJA/ AMPLIFIKACJA HER2

• BRAK RECEPTORÓW

• NISKO ZRÓŻNICOWANE

• NIEKORZYSTNE ROKOWANIE

Typ podstawny

• Zmiany genetyczne w najmniej zróżnicowanych komórkach macierzystych lub progenitorowych o fenotypie ER-

• Głównie G3

• Brak efektu HT

• POTRÓJNIE UJEMNE (HER2-, ER-, PR-)

• Nosicielki mutacji BRCA1