patologia nerek i systemowych chorób tkanki

łącznej u dzieciz uwzględnieniem diagnostyki różnicowej na

podstawie badań biopsyjnych

Krzysztof Okoń, Katedra Patomorfologii UJ CM

białkomocz i zespół nerczycowy u dzieci

dzieci dorośli

glomerulopatia minimalna 75% 8%

ogniskowe i segmentalne stwardnienie 10% 35%

błoniasto-rozplemowe kzn 10% 10%

glomerulopatia błoniasta 3% 30%

inne 2% 17%

Glomerulopatia minimalna

Selektywny białkomocz z zespołem nerczycowym

Dobra reakcja na sterydy

W biopsji brak zmian poza zlaniem wypustek stopowatychpodocytów

Doskonałe rokowanie odległe

ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszkówNieselektywny białkomocz z zespołem nerczycowym, nierzadko krwinkomocz

Oporność na sterydy lub sterydozależność

Segmentalna sklerotyzacja kłębuszków

Często rozwój przewlekłej niewydolności nerek

FSGS - podtypy

• NOS u dzieci głównie to

• perihilar

• glomerular tip lesion

• collapsing (HIVAN)

• cellular

• secondary sclerosis

FSGS

Zaawansowane zmiany nie są trudne do identyfikacji…

ale obraz we wczesnej fazie FSGS bywa identyczny z glomerulopatią minimalną

Chłopiec l. 14 z białkomoczem

Bioptat obejmuje korową część nerki i zawiera ok. 31kłębuszków. W 6 kłębuszkach segmentalne obszary przybytkumatriks. W podścielisku ogniskowo minimalne włóknienie.

Immunofluorescencyjnie segmentalne, śladowe złogi IgM.

Ultrastrukturalnie widoczne jest zlanie wypustek stopowatychpodocytów.

W całości obraz bardzo subtelnych zmian morfologicznych,który może mieścić się we wczesnej fazie ogniskowego isegmentalnego stwardnienia (FSGS-NOS) lub wglomerulopatii minimalnej. Wskazane może być powtórzeniebiopsji – w wypadku utrzymywania się objawów - zakilkanaście miesięcy.

Błoniasto-rozplemowe kzn

najczęściej zespół nerczycowy, także białkomocz + krwinkomocz, zespół nefrytyczny

rozplem mezangium + pogrubienie i zdwojenie błon podstawnych + lobulacja

różnicować z toczniem

Glomerulopatia błoniasta

białkomocz, zwykle nerczycowy

pogrubienie ścian kapilar kłebuszkowych

kompleksy immunologiczne IgG4 - receptor fosfolipazy A2 (PLA2R) wzdłuż błony podstawnej kapilary

też toczeń klasa V (ANA – nucleoproteina)

¼ progresja do niewydolności nerek

ważniejsze przyczyny krwiomoczu• kłębuszkowe choroby nerek

• ostre zapalenie śródmiąższowe i odmiedniczkowe

• skazy krwotoczna

• zakażenia dróg moczowych

• kamica

• wady wrodzone

• urazy

• nowotwory nerki i dróg moczowych

przyczyny izolowanego mikroskopowego krwinkomoczu

częste• nieokreślone

• choroba cienkich błon

• hiperkalciuria idiopatyczna

• nefropatia IgA

• przeszczep

rzadsze• zespół Alporta

• postreptokokowe kzn

• urazy

• wysiłek

• kamica

• plamica Schoenleina-Henocha

kłębuszkowe choroby nerek prowadzące do krwiomoczu• nefropatia IgA

• choroba cienkich błon

• zespół Alporta

• pozstreptokokowe kzn

• błoniasto-rozplemowe kzn

• nefropatia toczniowa

• nefropatia błoniasta (!)

• kłębuszkowe zapalenie z półksiężycami (‚gwałtownie postępujące’)

• plamica Schoenlein-Henocha

• zespół Goodpature’a

krwinkomocz/krwiomocz - pochodzenie

nie - kłębuszkowy kłębuszkowy

prawidłowe erytrocyty dysmorficzne

nie wałeczki erytrocytarne mogą być

<0,5g/d białkomocz może być >0,5g/d

żywo czerwony kolor moczu ciemnobrązowy

mogą być skrzepliny w moczu nie

nie nadciśnienie może być

nie obrzęki mogą być

raczej nie wywiad rodzinny może być dodatni

może być (Willms) guz w brzuchu nie

Nefropatia IgA

• typowo krwinkomocz nasilający się po infekcjach

• morfologicznie różne postacie zmian rozplemowychz odkładaniem IgA w mezangium

• leczenie trudne, długotrwała, powolna progresja do niewydolności nerek

NIgA

Nefropatia IgAcecha definiująca – mezangialne złogi IgA

Klasyfikacja Oxford

Mesangial hypercellularityEndocapillary proliferationSegmental glomerulosclerosisTubular atrophy and interstitial fibrosis

Crescents

Chłopiec l. 10, wcześniej rozpoznano NIgA

Bioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera ok. 35kłębuszków w tym 2 w stanie całkowitej sklerotyzacji. W 12kłębuszkach różnie rozległe obszary sklerotyzacji segmentalnej, w 3zrosty pomiędzy torebką a pętlami. W 1-2 kłębuszkach drobneobszary rozplemu pozawłośniczkowego. W mezangium niewielki,nierównomiernie wyrażony rozplem komórek. W podścielisko skąpeogniskowe nacieki z komórek jednojądrzastych. Pojedyncze kanalikiz cechami zaniku.

Immunofluorescencyjnie widoczne mezangialne i obwodowe złogiIgA, śladowe segmentalne złogi IgG, IgM, ogniskowe, segmentalnezłogi C3c.

Ultrastrukturalnie widoczne pojedyncze złogi mezangialne.

W całości obraz odpowiada nefropatii IgA. Wg Haas IV. Wgklasyfikacji oksfordzkiej M1 E0 S1 T0 C1. W porównaniu z biopsjąpoprzednią (1868106) aktywność zmian jest nieco większa. Niestwierdza się istotnej progresji zmian przewlekłych.

Różnice pomiędzy NIgA i plamicą S-H

NIgA PS-H

kliniczne

objawy pozanerkowe nie tak

typowy początek >15 rż <15rż

zespół nerczycowy lub nefrytyczny rzadko często

niewydolność nerek po wielu latach szybko

nadwrażliwość nie tak

wtórne do innych chorób ++ ±

morfologiczne / laboratoryjne

proliferacja mezangium / półksiężyce ++ / + +++ / +++

obwodowe złogi IgA, złogi podśródbłonkowe ± ++

wzrost stosunku / tak nie

odkładanie włóknika ± ++

Plamica Schoenlein-Henocha

najczęstsze zapalenie naczyń u dzieci

(6-20 / 100,000)

90% <10 rż

M > K

Plamica Schoenlein-HenochaEuropean League Against Rheumatism and Paediatric Rheumatology European

Society (2006) HSP criteria

Palpable purpura (mandatory criterion)

Usual initial sign

Often involves lower extremities and buttocks

May also involve face, trunk, and arms

And at least 1 of following criterion

Hematuria &/or proteinuria

40% of pediatric patients develop nephritis within 4-6 weeks after purpura

Renal involvement in adults (50-80%) > children (20-50%)

Diffuse abdominal pain

Gastrointestinal tract bleeding &/or obstruction

Arthritis or acute arthralgia in any joint

Any biopsy with dominant IgA deposition

Plamica Schoenlein-Henochaklasyfikacja International Study of Kidney Disease in Children

grupa ryzyko progresji do PChN

I (zmiany minimalne) <15%

II (mezangialne) 15%

III (zmiany rozplemowe, półksiężyce w <50% kłębuszków) 15%

IV (zmiany rozplemowe, półksiężyce w 50-75% kłębuszków) 35%

V (zmiany rozplemowe, półksiężyce w >75% kłębuszków) 70%

VI (błoniasto-rozplemowe kzn) ?

Zespół cienkich błon

• izolowany krwinkomocz, wykrywany przypadkowo

• rodzinne występowanie (AD – zwykle są inni)

• błony podstawne <150 - 250nm (norma zależy od wieku)

• funkcja nerek zachowana (zwykle)

Zespół cienkich błon

28/112

Zespół Alporta

• początkowo krwinkomocz, potem += białkomocz

• dziedziczenie sprzężone z płcią, także autosomalne (AR, AD)

• defekt kolagenu IV uszkadzający błony podstawne: pogrubienie+ścieńczenie, rozwarstwienie lamina densa; obraz w MŚ mało charakterystyczny

• progresja do niewydolności nerek w wieku młodzieńczym

30/112

chłopiec l. 5 krwinkomoczHistologicznie materiał obejmuje głównie korową część nerki, zawiera ponad 55 kłębuszków. W ich obrębie twierdza się przekrwienie i niewielki, segmentalnie i ogniskowo zaakcentowany przyrost matrix. W pojedynczych kłębuszkach część podocytów układa się kostkowato na obwodzie pętli (jak w kłębuszkach częściowo niedojrzałych). Ściany kapilar słabo wysycone w barwieniu srebrowym. Pojedyncze cewki z cechami zaniku; poza tym kanaliki, naczynia pozakłebuszkowe o zachowanej budowie. W podścielisku niewielkie, głównie okołonaczyniowe obszary włóknienia.

Immunofluoreoscencyjnie nie stwierdzono obecności złogów.

Ultrastrukturalnie stwierdzono że błony są ścieńczałe, są jednak nieregularne. W poszczególnych pętlach naczyniowych grubość błon wynosi od ok. 200 do ponad 450nm, średnio 310nm. Taki wynik przemawia przeciwko rozpoznaniu zespołu cienkich błon. Ponadto w pojedynczych pętlach widoczne jest zdwojenie lamina rara; nie jest to zmiana w pełni swoista, jednak w kontekście całokształtu obrazu może mieć znacznie diagnostyczne.

W całości obraz sugeruje chorobę związaną ze zmianą struktury i składu błon podstawnych, nie jest w pełni jednoznaczny, przemawia raczej wczesną fazą zespołu Alporta niż za zespołem cienkich błon.

Toczeń rumieniowaty trzewny – główne cechy

• przeciwciała: przeciwjądrowe, anty-dsDNA, anty Sm, fałszywie dodatnia serologia

• zapalenie stawów

• zmiany skórne

• wrażliwość na słońce

• owrzodzenia w jamie ustnej

• anemia, leukopenia, thrombocytopenia

• drgawki, zaburzenie psychiatryczne

• zapalenie opłucne, osierdzia, mięśnia sercowego, wsierdzia

• białkomocz -> z. nerczycowy, wałeczki ziarniste, krwiomocz -> z. nefrytyczny, niewydolność nerek

Toczeń – częstość objawów

anemia, leukopenia, trombopenia 100%

zapalenie/ból stawów, bóle mięśni 80-90%

zmiany skórne 85%

gorączka 55-85%

męczliwość 80-100%

utrata wagi ciała 60%

nefropatia 50-70%

neurologiczne 25-35%

zapalenie opłucnej 45%

zapalenie osierdzia 25%

GIT 20%

objaw Raynaud 15-40%

oczne 5-15%

neuropatia obwodowa 15%

SLE III C

Dziewczyna l. 17 z rozpoznanym toczniemBioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera 20 do22 kłębuszków. W obrębie kilku z nich drobne, segmentalneobszary przyrostu matriks i niewielkiego rozplemu komórek.W podścielisku bardzo drobne obszary włóknienia z zanikiempojedynczych kanalików.

Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) nie stwierdza sięobecności złogów.

W badaniu ME obraz niecharakterystyczny.

W całości obraz glomerulopatii mezangialnej o charakterzeogniskowym i bardzo niewielkiej aktywności. Niewielkieprzewlekłe uszkodzenie śródmiąższowe może być wynikiemprzebytego bardziej aktywnego procesu. Zmiany mieszczą sięw grupie II nefropatii toczniowej wg ISN/RPS. Indeksaktywności 1; indeks przewlekłości 2.

full house pattern

IgA IgG

IgM C1q

full house pattern

IgA IgG

IgM C1q

inne morfologiczne mogące sugerować tło toczniowe:bardzo duża aktywność zmian, ciała hematoksylinowezłogi widoczne w MŚduże złogi w MEnietypowa lokalizacja depozytów (np. mezangiane w gln błoniastej, torebka Bowmana, kanaliki nerkowy)fingerprint depositsciała wirusopodobne

chłopiec l. 11 z białkomoczem i krwinkomoczemMateriał obejmuje korową część nerki zawiera łącznie ponad 100kłębuszków. Kłębuszki o podkreślonej lobulacji, z rozplemem komórek iwyraźnym przyrostem matrix z początkami sklerotyzacji. Ściany kapilarpodrysowane, w pojedynczych pętlach o podwójnym okonturowaniu. Wzrębie ogniska włóknienia. Pojedyncze kanaliki z cechami zaniku.

Immunofluorescencyjnie (badanie z IP) stwierdza się mezangialne iobwodowe złogi C1q i C3c, słabo dodanie IgG i C4c, śladowe IgM.

Ultrastrukturalnie (badanie z IP) stwierdzono rozplem i interpozycjękomórek mezangium w obręb kapilar, złogi mezangialne ipodśródbłonkowe; nadto nieliczne struktury wirusopodobne.

W całości obraz odpowiada błoniasto-rozplemowemu typowi uszkodzenia;w skierowaniu brak informacji o rozpoznaniu SLE, jednak dodatni wynikANA oraz całość obrazu morfologicznego silnie przemawiają za toczniemjako przyczyną zmian; przy przyjęciu etiologii toczniowej zmiany mieszcząsię w grupie IV-G (A) wg ISN/RPS…

Przyczyny ostrej niewydolności nerek

przednerkowa – wstrząs, hypowolemia, niewydolność krążenia

nerkowa- zespół hemolityczno-mocznicowy, - zapalenie naczyń, - ostre uszkodzenie / martwica kanalików nerkowych, - zapalenie kłębuszkowe,- zapalenie śródmiąższowe,

pozanerkowe- zamknięcie odpływu przez kamień, skrzeplinę

zespół hemolityczno-mocznicowy i zespół Moschcowitza

klasyczny, rodzinny, idiopatyczny

twardzina uogólniona

zespół antyfosfolipidowy

nadciśnienie złośliwe

napromienianie

nadostre odrzucanie przeszczepu

cyklosporyna, takrolimus, OKT3

mitomycyna C, bleomycyna, cisplatyna

AIDS

Mikroangiopatie zakrzepowe (ostre)

stan po przebytym zespole hemolityczno-mocznicowym i zespole Moschcowitzazespół antyfosfolipidowy i antykoagulant toczniowytwardzina, zespół nakładania napromienianieprzeszczep szpiku glomerulopatia preszczepowadna, hyperhomocysteinemiakokaina, amfetamina, efedrynaróżne trombofilie

Mikroangiopatie zakrzepowe (przewlekłe)

zespół hemolityczno-mocznicowy i zespół Moschcowitza

• wcześniejsza infekcja E.coli O157:H7, Shigelladysenteriae

• przypadki rodzinne / idiopatyczne

• niedokrwistość hemolityczna

• trombocytopenia

• niewydolność nerek

• gorączka

• zaburzenia neurologiczne

Epidemiczny:

wymioty/biegunka – przerwa – osłabienie/ bladość/ plamica / niewydolność nerek

Sporadyczny:

infekcja dróg oddechowych – osłabienie / bladość / plamica / niewydolność nerek / CSN (od drażliwości do śpiączki)

biegunka rzadko

klasyczny zespół hemolityczno-mocznicowy

Chłopiec l. 8 podejrzenie HUS

Jeden z wycinków uszkodzony cytolitycznie w stopniuuniemożliwiającym bliższą ocenę; drugi obejmuje korowączęść nerki i zawiera 18 kłębuszków. W jednym z kłębuszkówsegmentalny obszar sklerotyzacji, w pozostałychpodrysowanie ścian kapilar; w pojedynczych pętlach ścianykapilar podwójnie okonturowane; także umiarkowany wzrostkomórkowości mezangium. Podścielisko miejscami niecoposzerzone, z drobnymi obszarami włóknienia.

Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) słabo dodatniesegmentalne IgM, śladowe, ogniskowe i segmentalne C1q.

Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny.

W całości obraz mało swoistych zmian, które które mogłybymogłyby, przy zgodności z cechami klinicznymi, odpowiadaćzespołowi hemolityczno-mocznicowemu, jednak nie są dla tejjednostki diagnostyczne.

ostre śródmiąższowe zapalenie nerek• polekowe !!! wirusowe, kolagenozy

• ostra nn, niewielki białkomocz / krwiomocz

• obrzęk podścieliska, nacieki zapalne, tubulitis

ATN

• niedokrwienie / czynniki toksyczne

• onn

• poszerzenie i uszkodzenie kanalików nerkowych

• odległe rokowanie dobre

Dziewczynka l. 11 ostra niewydolność nerekBioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera6 do 14 kłębuszków; budowa histologiczna kłębuszkówzbliżona jest do normy. W podścielisku obfity naciekzłożony głównie z komórek jednojądrzastych z domieszkąeozynofili. Pojedyncze komórki zapalne wynikają w obrębnabłonka kanalikowego.Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) śladowe,segmentalne złogi IgM i C3c.Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny.W całości obraz przemawia za ostrym śródmiąższowymzapaleniem nerek. Domieszka eozynofili w naciekuzapalnym widywana jest m.in. w zapaleniachpolekowych.

Chłopak l. 16ostra niewydolność nerekBioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera ok. 20 kłębuszków; 1 w stanie zaawansowanej sklerotyzacji. W 16 kłębuszkach obecne półksiężyce komórkowe. W kilku kłębuszkach początki sklerotyzacji mezangium. W świetle części kanalików erytrocyty, w innych wałeczki szkliste. W podścielisku nieco włóknienia, oraz nacieki zapalne z komórek jednojądrzastych i nielicznych granulocytów. Naczynia pozakłębuszkowe o zachowanej budowie.

Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) słabo dodatnie segmentalne i ogniskowe IgG, C3c, śladowe IgM, C1q.

Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny.

W całości obraz rozplemowego zapalenia zewnątrzwłośniczkowego('crescentic glomerulonephritis'), podtyp ze skąpymi złogamiimmunologicznymi ('pauciimmune'). Aktywność procesu znaczna, niewielkie cechy uszkodzenia przewlekłego.

przewlekła niewydolność nerek

wady wrodzone 40%

choroby kłębuszkowe 25%

dziedziczne nefropatie 20%

choroby układowe 10%

nieznane 5%

Autosomal dominant tubulointerstitialkidney disease (ADTKD) d. medullary cysticdisease/nephronophtisis complexKlinika:

rodzinna AD

postępująca utrata funkcji

białkomocz najwyżej niewielki

niewielkie zmiany w osadzie

brak wczesnego nadciśnienia

USG: prawidłowa/mała nerka

moczenie nocne/nukturia

Morfologia

włóknienie śródmiąższowe

zanik kanalików

pogrubienie TBM

poszerzenie kanalików

ujemna IF

renal cystic dysplasia

• bardzo częsta jednostronna wada, dwustronna = brak nerki

• miąższ nerki zastąpiony przez chaotycznie ułożone, różne tkanki

Autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek• od urodzenia niedomoga oddechowa, niedomoga

nerek, uszkodzenie wątroby