RAK SUTKA

Zachorowalno ść na nowotwory zło śliwe u kobiet w 2010 r.:1. rak sutka - 22,4% (15784)2. rak jelita grubego – 10,1%3. rak płuca – 8,6%Zgony:1. rak płuca – 15,1% (6161)2. rak sutka – 12,8% (5226)3. rak jelita grubego – 11,9%

Rak sutka – przewidywana zachorowalno ść w latach 2010 - 2025 1. wzrost zachorowalno ści we wszystkich grupach wiekowych2. niewielki wzrost przed menopauz ą (z 16 na 19/105)3. najwi ększy wzrost pomi ędzy 50 i 69 r Ŝ.4. wolniejszy wzrost po 70 r Ŝ.

Rak sutka – przewidywana umieralno ść w latach 2010 – 20251. tendencja ogólna – stabilizacja2. spadek umieralno ści do 49 r Ŝ.3. utrzymanie obecnego wska źnika w wieku 50 - 69 r Ŝ.4. niewielki wzrost po 70 r Ŝ.

Czynniki ryzyka:A. GenetyczneB. Hormonalne (raki sporadyczne)

Czynniki genetyczne

Dziedziczenie genów podatno ści –12% raków sutka3% raków sutka - AD BRCA1 i BRCA2 Ponadto: wzrost ryzyka raka jajnika (dla BRCA1 o 20 - 40%, dla BRCA2 o 10 - 20%), raka jelita grubego, prostaty i trzustki BRCA2 - rak m ęskiego sutka

Raki BRCA1- nisko zró Ŝnicowane, wzrost syncytialny, wyra źne granice, naciek limfocytarny, ER, PR i HER-2(-)

zespół Li-Fraumeni zespół Cowdena zespół Peutza-Jeghersaataxia-teleangiectasia

Czynniki hormonalne

płećwiekchoroba proliferacyjna sutkarak drugiego sutka, endometriumwczesna I miesi ączka, pó źna menopauza

CiąŜe - rola ochronna, ale pierwsza ci ąŜa po 30 r Ŝ zwiększa ryzykoKarmienie piersi ąOtyło ść (otyłe przed 40 - ryzyko zmniejszone, po menopauzie - ryzyko zwiększone)HTZ – 1,2-1,7x (raki ER+), doustna antykoncepcja raczej nie (zmniejsza ryzyko raka jajnika i endometrium)

róŜnice geograficznenapromienianie (leczenie ziarnicy)dieta (alkohol zwi ększa ryzyko, kawa i papierosy- nie)korzystny wpływ wysiłku fizycznegotoksyny środowiskowe

Rak sutka u rasy czarnej jest rzadszy, ale rokuje gorzej:- więcej raków przed 40 r Ŝ.- raki o wy Ŝszym NG- częściej brak receptorów hormonalnych- róŜne typy sporadycznych mutacji p53

L : P = 110 : 100obustronne - 4%kwadrant górny zewn ętrzny - 50%część centralna - 20%pozostałe kwadranty po 10%

KLASYFIKACJA

I. Raki in situ – 15 - 30%- przewodowy DCIS - 80%- zrazikowy LCIS - 20%

II. Raki naciekaj ące – 70 - 85%

KLASYFIKACJA

Raki naciekaj ące - przewodowy NOS - 79%- zrazikowy - 10%- cewkowy / sitowaty - 6%- śluzowy - 2%- rdzeniasty - 2%- brodawkowaty - 1%- metaplastyczny < 1%

Rak przewodowy in situ (DCIS)

Prekursor raka inwazyjnegoHeterogenny pod wzgl ędem biologii i morfologiiWiek 16 – 85 lat ( średnio 55)Atypowy rozrost nabłonka obejmuj ący co najmniej 2 przewody lub obszar średnicy 2-3 mm

DCIS vs ADH- ADH – zmiana poni Ŝej 2 mm, brak atypii du Ŝego stopnia i martwicy- ADH o wi ększych rozmiarach gdy towarzyszy bli źnie promienistej lub brodawczakowi- wygl ąd komórek, układy, nieliczne mitozy

W 80% są wykrywane przy badaniu mammograficznym („podejrzane” zwapnienia, zaburzenie architektoniki)W 20% są klinicznie jawne:- badalny torbielowaty guz (carcinoma papillare intracysticum)- choroba Pageta- wyciek z brodawki (papilloma intraductale cum DCIS lub DCIS papillare apocrinale)- badalna zmiana gwia ździsta (tumor- forming DCIS)

DCIS:- comedocarcinoma (high grade)- noncomedocarcinoma

Comedocarcinoma:- 45 – 67% DCIS- martwice, atypia, obni Ŝona kohezja- okołoprzewodowe włóknienie i nacieki limfoplazmocytarne- róŜny zasi ęg w gruczole- moŜe być zachowana warstwa komórek mioepitelialnych

Noncomedocarcinoma:A. typ sitowaty bez martwicy- mała atypia, rzadko mitozy, zwapnieniaB. typ mikropapilarny- jednorodna populacja komórek, zachowane komórki mioepitelialne- częściej wieloogniskowy ni Ŝ inne typy DCIS

C. typ apokrynowyD. typ jasnokomórkowyE. typ sygnetowatokomórkowy (G3)Postaci mieszane

DCIS grading wg AFIP

Grade Polimorfizm / Atypia Martwica

1 - -

2 +/++ -

2 - +/++

2 + +

3 +++ +++

3 +++ -

Grade 1: raki sitowate i mikropapilarne bez martwicyGrade 2: raki sitowate, mikropapilarne i lite z martwic ą bez atypii lub z atypi ą bez martwicy oraz rzadkie postaci (jasnokomórkowy, wrzecionowatokomórkowy z martwic ą lub bez)Grade 3: comedocarcionoma, raki sygnetowatokomórkowe i apokrynowe

Indeks prognostyczny Van Nuys

Wielko ść „guza”:1 = do 15 mm, 2 = 16 - 40 mm, 3 = powy Ŝej 40 mmGrade:1 = NG1 bez martwicy, 2 = NG1 lub NG2 z martwic ą, 3 = NG3Marginesy:1 = powy Ŝej 10 mm, 2 = 1- 9 mm, 3 = poni Ŝej 1 mmWiek:1 = powy Ŝej 60, 2 = 40-60, 3 = poni Ŝej 40

DCIS obustronne: 2,2 – 22%- wieloogniskowe: 12 – 45,5% (do 80% w materiale z mastektomii)- ukryty rak inwazyjny: 6 – 21% - przerzuty w w ęzłach pachowych: do 4,5%DCIS z mikroinwazj ą (TNM): - ognisko(a) naciekania poza błon ą podstawn ą do 1 mm śr.

DCIS G1 – marker podwy Ŝszonego ryzyka raka inwazyjnego w tym samym sutku, po kilku latach; rokowanie korzystneDCIS G3 – z reguły wysoce agresywna zmiana z du Ŝą tendencj ą do nawrotów (nawet po radykalnym wyci ęciu); rokowanie niekorzystne

CHOROBA PAGETA SUTKA

1- 2% raków sutka, 6-7 dekada Ŝycia, owrzodzenie, wci ągni ęcie brodawki, wyciek z brodawki, wyprysk, zmiana jednostronna, te Ŝ u męŜczyzn Towarzysz ący DCIS (prawie zawsze) i w 30 – 80% rak naciekaj ący (obie składowe high-grade)Amplifikacja genu HER-2; ekspresja receptorów steroidowych: AR 88%, ER 5-44%, PR 0-32%Produkcja hereguliny- α przez komórki naskórka

Histogeneza:1. z nabłonka przewodów piersi, wtórne zaj ęcie naskórka2. z komórek przydatków skóry3. z ektopowych komórek gruczołowych sutka (komórki Tokera brodawki sutkowej) lub ektopowych komórek gruczołów potowych4. ze stransformowanych komórek macierzystych w naskórku

Rak zrazikowy in situ (LCIS)

Rozrost komórek nabłonka zrazików, który wypełnia całkowicie co najmniej 50% pęcherzyków i szerzy si ę „pagetoidnie” w przewodachNie tworzy guza, nie zawiera zwapnie ń, mammograficznie „niemy”20 - 40% obustronny; wieloogniskowy80 - 90% przed menopauz ąBrak ekspresji E-kadherynyER(+), PR(+), HER-2(-)

Rak przewodowy naciekaj ący NOS- obraz makroskopowy- klasyfikacja Blooma-Richardsona1. tworzenie cewek2. polimorfizm komórek3. liczba mitozI = 3 - 5, II = 6 - 7, III = 8 - 9

Klasyfikacja molekularna raków sutka

1. Typ luminalny A- 40 – 55% raków NOS, ER(++), HER-2(-)- wysoko i po średnio zró Ŝnicowane- po menopauzie, dobry efekt HT2. Typ luminalny B- 15 – 20%- ER(+), często HER-2(+), „triple positive”- nisko zró Ŝnicowane, wysoki indeks Ki-67- przerzuty do w ęzłów, ograniczony efekt HT, chemioterapia (+)

3. Typ „normal breast-like”- 6 – 10%; ekspresja genów komórek nienabłonkowych, silna ekspresja genów komórek warstwy podstawnej, słaba - luminalnej- dobrze zró Ŝnicowane, ER(+), HER-2(-)- odrębny typ raka?4. Raki z nadekspresj ą HER-2 - 7 – 12%- ER(-), HER-2(+)- nisko zró Ŝnicowane, wysoki indeks Ki-67- częste przerzuty do mózgu

5. Typ podstawny (basal-like)- 13 – 25%; ER, PR, HER-2, CK8/18/19 (-)- (+) markery komórek mioepitelialnych (P-kadheryna, CK5/6, SMA, p63) oraz EGFR i c-KIT- nisko zró Ŝnicowane, martwice, wysoki indeks Ki-67- BRCA1, młodszy wiek- agresywny przebieg, przerzuty cz ęściej do płuc i mózgu, rzadziej do w ęzłów, ko ści i w ątroby- 15 – 20% reaguje na chemioterapi ę

Immunofenotyp podstawny:1. raki przewodowe NOS G32. raki metaplastyczne3. raki o ró Ŝnicowaniu mioepitelialnym (carcinoma adenoides cysticum, carcinoma mioepitheliale)4. raki rdzeniaste

Cechy histologiczne:- rozpr ęŜający typ wzrostu- tworzenie układów litych lub syncytialnych, a nie cewek- wysoki stopie ń złośliwo ści histologicznej- obszary martwicy „geograficznej”- wysoki indeks mitotyczny i wska źnik N:C- w części przypadków naciek z komórek limfatycznych w pod ścielisku

1. Raki typu podstawnego – mutacja w najmniej zróŜnicowanej komórce macierzystej lub progenitorowej o fenotypie ER(-) / CK5/6(+) / CK8/18(-).2. Raki o po średnim stopniu zró Ŝnicowania [ER(+) w 6-100% komórek] – mutacja w komórce macierzystej (progenitorowej) ER(-), ale z moŜliwo ścią róŜnicowania si ę w komórki ER(+). 3. Raki wysoko zró Ŝnicowane – mutacja w komórce prekursorowej cz ęściowo zró Ŝnicowanej o fenotypie ER(+) / CK8/18(+) / CK5/6(-).

RAKI ZRAZIKOWE NACIEKAJĄCE

Makroskopowo jak rak przewodowy lub rozlany wzrost bez tworzenia guza, w mammografii zaburzenie architektoniki mi ąŜszuObustronny 5-10% Wzrost cz ęstości u kobiet po menopauzie (HTZ)Wysoko i po średnio zró Ŝnicowane – diploidalne, ER+, PR+, rzadko HER-2(+), typ luminalny A, często towarzyszy LCIS

Kryteria klasyfikacji:- „india ńskie ścieŜki” grubo ści 1-2 komórek- komórki małe, jednorodne, cz ęsto wakuole w cytoplazmieWariant pleomorficzny:- „india ńskie ścieŜki” ale komórki wi ększe, bardziej polimorficzne, bez wakuolekWariant histiocytoidnyWariant sygnetowatokomórkowy

1. Typ klasyczny („india ńskie ścieŜki”, typowe komórki)2. Wariant lity (typowe komórki rosn ące w postaci duŜych litych guzków)3. Wariant alweolarny (typowe komórki rosn ące w małych gniazdach po 10-20 komórek)4. Wariant tubulo-lobularny (typowe komórki, częściowo „india ńskie ścieŜki”, cz ęściowo struktury cewkowe)5. Typ mieszany

Brak ekspresji E-kadheryny Częściej ni Ŝ inne typy raka sutka przerzutuj ą do otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej, opon mózgowych, przewodu pokarmowego (rak sygnetowatokomórkowy), jajnika, macicy, szpiku, rzadziej do płuc i opłucnej Rokowanie jak w raku przewodowym

RAK RDZENIASTY

Młodsza grupa wiekowa, lepsze rokowanie U kobiet z mutacj ą BRCA1 stanowi ą 13% rakówDobrze odgraniczone, układy syncytialne, jąderka, mitozy, naciek limfoplazmatyczny, wzrost ekspansywnyNiski stopie ń zróŜnicowania, aneuploidia, „triple negative”, wysoki indeks proliferacyjny, na ogół brak DCIS i inwazji naczyniowej, rzadko przerzuty do w ęzłów

RAK ŚLUZOWY

Starszy wiekPowolny wzrost, guz dobrze odgraniczony, mi ękkiCo najmniej 90% utkania śluzowegoDiploidalne, receptory hormonalne (+), nieco cz ęściej u kobiet z BRCA1Przerzuty poni Ŝej 20%Lepsze rokowanie

RAK CEWKOWY

Wykrywalno ść rośnie (10% raków poni Ŝej 1 cm)Młodsza grupa wiekowaWieloogniskowe i obustronne >90% utkania cewkowego, 1 warstwa komórek = brak komórek mioepitelialnych95% diploidalne, receptory hormonalne (+)Przerzuty poni Ŝej 10%, dobre rokowanie

RAKI METAPLASTYCZNE

Raki o immunofenotypie podstawnymI. Rak płaskonabłonkowy:- z duŜych komórek, rogowaciej ący i nierogowaciej ący- z róŜnicowaniem wrzecionowatokomórkowymII. Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy:- high grade, low grade

III. Rak gruczołowy z ró Ŝnicowaniem wrzecionowatokomórkowymIV. Rak z ró Ŝnicowaniem chrz ęstnym:- „zwykły” rak naciekaj ący z ogniskowym ró Ŝnicowaniem chrz ęstnym- chondroid carcinomaV. Rak z ró Ŝnicowaniem kostnym

ZMIANY MAMMOGRAFICZNE

Zagęszczenia mi ąŜszu (nieregularne, kolczaste, naciekaj ące otoczenie)Zaburzenia architektury (cz ęściej raki zrazikowe)Zwapnienia – liczne, drobne, nieregularne

WSPÓLNE CECHY RAKÓW NACIEKAJĄCYCH

naciekanie we wszystkich kierunkachskórka pomara ńczowa, zaci ąganie brodawkiprzerzuty do w ęzłów chłonnych (zaleŜnie do lokalizacji)przerzuty z krwi ą do płuc, ko ści, wątroby, nadnerczy, mózgu, opon

Główne czynniki rokownicze:1. rak in situ vs naciekaj ący2. przerzuty odległe3. przerzuty do w ęzłów chłonnych4. wielko ść guza5. zaawansowanie miejscowe (naciek skóry, mi ęśni)6. rak zapalny

Przerzuty do w ęzłów chłonnych - najwa Ŝniejszy niezale Ŝny czynnik prognostyczny przy braku przerzutów odległych- bez przerzutów 10-letnie prze Ŝycie do 80%- 1-3 węzły zaj ęte - 35 - 40%- ponad 10 w ęzłów zaj ętych - 10-15%- wielko ść przerzutu (2 mm), inwazja torebki- węzeł wartowniczy

Wielko ść guza:- drugi co do znaczenia czynnik rokowniczy, niezale Ŝny od stanu węzłów chłonnych- guz < 1 cm, bez przerzutów w węzłach chłonnych – 10-letnie przeŜycie około 90%

ZAAWANSOWANIE KLINICZNE

Stage 0 - DCIS i LCIS- 5-letnie prze Ŝycie 92%Stage I - rak naciekaj ący poni Ŝej 2 cm bez przerzutów w ęzłowych i odległych - 87%Stage II - rak poni Ŝej 5 cm i do 3 w ęzłów zajętych, albo rak powy Ŝej 5 cm z wolnymi węzłami, bez przerzutów odległych - 75%

Stage III - rak powy Ŝej 5 cm z zajętymi w ęzłami, lub ka Ŝdy rak z węzłami tworz ącymi pakiety, zajęciem skóry, raki zapalne, ale bez przerzutów odległych - 46%Stage IV - ka Ŝdy rak z przerzutami odległymi - 13%

Pozostałe czynniki rokownicze:1. Typ histologiczny2. Grading (klasyfikacja Blooma-Richardsona)- 10-letnie prze Ŝycia dla G1 - 85%, 60% dla G2, 15% dla G33. Obecno ść receptorów hormonalnych

4. ekspresja receptora HER2/neu (Herceptyna)5. inwazja naczyniowa6. indeks proliferacyjny7. zawarto ść DNA8. odpowied ź na chemioterapi ę przedoperacyjn ą

9. profil genetyczny

RAK SUTKA U MĘśCZYZN

1% raków sutkaCzynniki ryzyka:- podwy Ŝszony poziom estradiolu i in. estrogenów, orchitis po śwince, uraz j ądra, niepłodno ść, prolactinoma- zespół Klinefeltera (ryzyko 50x)- rodzinny rak sutka - niejasny zwi ązek z ginekomasti ą- choroby w ątroby (Egipt), otyło ść, naparstnica, napromienianie

- germinalna mutacja genu BRCA1 i 2, receptora androgenu, polimorfizm CYP17, zespół Cowdena, LynchaKlinicznie: śr. wiek 61 lat (bez wywiadu rodzinnego; 58 lat przy raku rodzinnym)- centralny guz, w 3% obustronny, surowiczy lub krwisty wyciek z brodawki, typowa mammografia, 9-30% mikrozwapnienia- 5-10% raki in situ (głównie przewodowe)- rak Pageta

- raki przewodowe naciekaj ące NOS – 85%- róŜnicowanie lobularne bardzo rzadko - raki rdzeniaste, śluzowe, neuroendokrynne, typu śliniankowego i in.- ekspresja HER-2 w 17-81%, ER 81%, PR 75%, AR 34-95%- naciekanie skóry i ściany klatki piersiowej- czynniki rokownicze i tor przerzutowania jak u K- 5-letnie prze Ŝycie u rasy czarnej - 57%, białej –66%, u mieszka ńców Azji i wysp Pacyfiku – 75%