Artykuł oryginalny/Original research article

Hiperbilirubinemia noworodkow w aspekcie polimorfizmugenu UGT1A1

Neonate hyperbilirubinemia in association with UGT1A1 gene polymorphism

Katarzyna Ciach 1, Katarzyna Mazur 2, Bogumiła Kiełbratowska 1, Przemysław Adamski 1,*,Beata Krolikowska 1, Michał Korzon 1, Krzysztof Preis 1, Krzysztof P. Bielawski 2

1Katedra Perinatologii Klinika Połoznictwa Gdanski Uniwersytet Medyczny, PolandKierownik: dr hab. med. Krzysztof Preis, prof. nadzw2Miedzyuczelniany Wydział Biotechnologii Uniwersytet Gdanski/Gdanski Uniwersytet Medyczny, PolandDziekan: Prof. dr hab. Ewa Łojkowska

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2

i n f o rm a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:

Otrzymano: 23.03.2012

Zaakceptowano: 14.05.2012

Dostepne online: 23.05.2012

Słowa kluczowe:� hiperbilirubinemia noworodkow

� polimorfizm genu UGT1A1� zespoł Gilberta

� zespoł Criglera i Najjara

� UDP-glukuronylotransferaza

Keywords:� Neonate hyperbilirubinemia

� UGT1A1 gene polymorphism

� Gilbert’s syndrome

� Crigler-Najjar syndrome

� UDP-glucuronosyltransferase

a b s t r a c t

Introduction: Increasing number of screening tests is based on human DNA analysis.

Diseases yet of unknown etiology prove to have an underlying genetic factor. Understanding

of human genome allows improved diagnosis, better choice of farmacotherapy or more

adequate lifestyle modifications. Neonate hyperbilirubinemia has been linked to UGT1A1

gene polymorphism. UGT1A1 gene encodes UDP-glucuronosyltransferase, an enzyme that

catalyses the addition of bilirubin to glucuronic acid which allows its excretion. Changes in

UGT1A1 gene structure are responsible for mild unconjugated hyperbilirubinemia in adults

called the Gilbert’s syndrome. Aim: The objective of this study was to determine the

frequency of UGT1A1*28 and *60 gene polymorphism in studied neonate groups as well

as to establish the link in specific UGT1A1 gene mutation in neonate hyperbilirubinemia

occurrence.Material andmethods: 171 neonates born betweenNovember 2008 and January

2009 in Medical University of Gdansk Obstetrics Clinic were included in the study. Studied

material included dried up blood stains. Results: UGT1A1*28 genotype (homozygotic muta-

tion) as well as male sex influence neonate hyperbilirubinemia. P < 0.05. Conclusions:

Identification of UGT1A1 gene polymorphism can explain the causes of neonate hiperbili-

rubinemia in children with no risk factors. Moreover it would allow individual treatment

options. It would also be useful in patients’ development as UDP-glucuronosyltransferase is

engaged in metabolism of many widely used drugs. The performed analysis justify further

UGT1A1 gene polymorphism studies in Polish population and can be useful in determination

of an treatment algorithm for neonates suffering from hiperbilirubinemia.

© 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights

reserved.

* Adres korespondencji: Katedra Perinatologii Klinika Połoznictwa, ul. Kliniczna 1a, 80-402 Gdansk, Polska. Tel.: +48 58 349 3445.

Dostepne online www.sciencedirect.com

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Adres email: padamski@gumed.edu.pl (P. Adamski).0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.05.011

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2348

Wstep

Hiperbilirubinemie noworodkow jako zjawisko powszechne

przyjeło sie nazywac ,,zołtaczka fizjologiczna’’. Jednak grozba

uszkodzenia mozgu przy bardzo wysokich stezeniach biliru-

biny oraz brak zdefiniowanych standardow postepowania

stwarzaja potrzebe dalszych badan.

Do czynnikow ryzyka zołtaczki noworodkow zaliczamy

m.in. wczesniactwo, konflikt serologiczny, niedotlenienie,

karmienie mlekiem matki, odwodnienie, wymioty, niedobor

dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, sferocytoze wro-

dzona, krwiak podokostnowy, sepse, cukrzyce matki, niska

wage urodzeniowa, głod, niedostateczne karmienie piersia,

infekcje, czerwienice, pochodzenie azjatyckie [1].

Niezgodnosc serologiczna czynnika Rh lub grup głownych

miedzy krwia dziecka a matki, infekcja bakteryjna, niedobor

dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) i sferocytoza

wrodzona sa przyczynami hiperbilirubinemii w mechanizmie

hemolizy, czyli rozpadu erytrocytow [1].

Antyoksydacyjna rola bilirubiny nasuwa pytanie o granice

miedzy hiperbilirubinemia jako choroba a stanem fizjolo-

gicznym.

Polimorfizm i mutacje genu UGT1A1

Wyroznia sie trzy dziedziczne niesprzezone hiperbilirubine-

mie: zespoł Criglera i Najjara typu I i II oraz zespoł Gilberta [2].

Zespoł Criglera i Najjara to ciezka postac hiperbilirubinemii

ujawniajaca sie juz w dziecinstwie [2]. Charakteryzuje sie

poziomem bilirubiny od 3 do 40 razy wyzszym od wartosci

normalnych [3]. Choroba wystepuje stosunkowo rzadko –

u jednego na milion urodzonych noworodkow [4].

Typ pierwszy zespołu Criglera i Najjara (CN) jest naj-

czesciej smiertelny i charakteryzuje sie całkowitym brakiem

aktywnosci enzymatycznej UDP-glukuronylotransferazy [2].

Pacjenci cierpiacy na CN typu I nie reaguja na fenobarbital,

ktory indukuje m.in. enzym odpowiedzialny za glukuronida-

cje bilirubiny. Sama reakcja na fenobarbital nie jest wystar-

czajacym kryterium do oceny typu schorzenia, zatem

badania genetyczne sa alternatywa, pozwalajaca na pewna

diagnoze [2]. Glukuronidacja zwiazkow fenolowych jest

rowniez obnizona u pacjentow z CN typu I [3]. Do tej pory

odkryto 35 roznych mutacji odpowiedzialnych za CN typu I.

Dzieki fototerapii czesc dzieci z CN typu I przezywa wczesny

okres po urodzeniu, potrzebuja one jednak transplantacji

watroby [2].

Zespoł Criglera i Najjara typu II jest lzejsza postacia

hiperbilirubinemii. Aktywnosc UDP-glukuronylotransferazy

jest w niewielkim stopniu zachowana. Pacjenci z CN typu II

wodpowiedzi na fenobarbital uzyskuja o 30%mniejsze stezenia

bilirubiny niz przed podaniem leku. Do tej pory odkryto

18 mutacji zwiazanych z CN typu II [2, 3]. Chociaz czesc

pacjentow cierpiacych na CN typu II umiera z powodu ence-

falopatii bilirubinowej, to wiekszosc osiaga wiek dorosły [2].

Zespoł Gilberta, w przeciwienstwie do zespołu Criglera

i Najjara, jest łagodna hiperbilirubinemia. Aktywnosc enzy-

matyczna UDP–glukuronozylotransferazy jest zredukowana

do 30% w porownaniu z aktywnoscia u osob zdrowych [2].

W zołci pacjentow dotknietych choroba znajduje sie obnizona

zawartosc diglukuronianow bilirubiny, natomiast zwiekszona

jest ilosc monoglukuronianow [4].

Głowna przyczyna zespołu Gilberta jest zmiana w regionie

promotorowym genu UGT1A1. Element TATAA jest miejscem

wiazania czynnika transkrypcyjnego IID, ktory odgrywawazna

role w inicjacji transkrypcji [4]. Dłuzszy fragment powtorzen

TA: A(TA)7TAA zamiast A(TA)6TAA jest przyczyna obnizonej

ekspresji tego genu [5]. Badania sugeruja, iz wystepuje

odwrotna zaleznosc miedzy liczba powtorzen TA a aktyw-

noscia transkrypcyjna UGT1A1. Osoby charakteryzujace sie

genotypem A(TA)5TAA beda wykazywały podwyzszona

ekspresje tego genu, natomiast osoby obdarzone wariantem

A(TA)8TAA jeszcze bardziej zredukowana niz osoby z A(TA)7TAA. Genotyp A(TA)7TAA został nazwany UGT1A1*28 [5].

UDP-glukuronylotransferaza a hiperbilirubinemianoworodkow

Liczne przypadki idiopatycznej hiperbilirubinemii noworod-

kow sugerowały istnienie dodatkowego czynnika ryzyka.

Zaproponowano zbadanie zwiazku miedzy polimorfizmem

genu UGT1A1 a przypadkami zołtaczki u noworodkow.

W populacji azjatyckiej, gdzie przypadki niefizjologicznej

hiperbilirubinemii sa dwa razy czestsze niz w populacji

kaukaskiej, szybko odkryto powiazanie miedzy zmianami

w rejonie kodujacym genu UGT1A1 a zołtaczka noworodkow.

Czynnikiem ryzyka hiperbilirubinemii noworodkow jest ta

sama substytucja nukleotydow, ktora prowadzi do zespołu

Gilberta – G71R. Udowodniono rowniez zwiazek miedzy tym

polimorfizmem a zołtaczka spowodowana pokarmem kobie-

cym [6]. Zaleznosc ta została rowniez potwierdzona przez inne

zespoły badaczy [7, 8]. Wydaje sie, iz w populacji azjatyckiej

wystepowanie genotypu, ktory nazwano UGT1A1*60, jest

wystarczajacym czynnikiem prowadzacym do hiperbilirubine-

mii [9]. Genotyp UGT1A1*28 nie ma wpływu na zołtaczke

noworodkow w tej populacji, co wiecej, czestosc jego wyste-

powania jest bardo niska [10].

Niedobor dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)

jest choroba genetyczna, zwiazana z chromosomem X, wyste-

pujaca u ponad 400 milionow ludzi na całym swiecie i jest

znacznie czestszy u mezczyzn [8]. Noworodki dotkniete ta

choroba czesto cierpia na zołtaczke w pierwszych tygodniach

zycia. Poczatkowo sugerowano, iz przyczyna jest wzmozona

hemoliza [11]. W pozniejszych badaniach udowodniono, iz

zarowno polimorfizm UGT1A1*60, jak i UGT1A1*28 sa dodatko-

wymi czynnikami ryzyka hiperbilirubinemii u noworodkow

dotknietych niedoborem G6PD [8, 11].

Cel pracy

Celem pracy była ocena czestosci wystepowania genotypow

UGT1A1*28 i UGT1A1*60 w badanej grupie noworodkow oraz

ich zwiazek z hiperbilirubinemia noworodkow.

Materiał i metody

Badaniu poddano 171 noworodkow urodzonych w Klinice

Połoznictwa Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego w okresie

Tabela II – Rozkład ilosci czynnikow ryzykaTable II – Distribution of risk factors

Ilosc czynnikow ryzyka Liczba dzieci (odsetek)

0 80 (46,78)

1 70 (40,94)

2 17 (9,94)

3 4 (2,34)

Tabela I – Charakterystyka badanej grupy noworodkowTable I – Characteristics of studied neonates group

Cecha Wartosc Odsetek

Masa urodzeniowa (g) 3379 (� 520,66) –

Płec meska 91 53,2

Płec zenska 80 46,3

Porod fizjologiczny 142 83,0

Ciecie cesarskie 29 17,0

Fototerapia 36 21,0

Dzieci obarczone czynnikami ryzyka 91 53,2

Tabela III – Liczebnosc grup ryzyka (zgodniez nomogramem AAP)Table III – Number (percentage) of neonates in risk groups(according to AAP)

Grupa ryzyka Liczba dzieci Odsetek

Niskie ryzyko (LR) 32 33

Srednio niskie ryzyko (LI) 28 29

Srednio wysokie ryzyko (HI) 24 24

Wysokie ryzyko (HR) 14 14

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2 349

miedzy listopadem 2008 roku a styczniem 2009 roku. Warun-

kiem wziecia udziału noworodka w badaniu była swiadoma

zgoda rodzicow. Noworodki nie były narazone na dodatkowe

ukłucia, probki zbierano przy okazji pobierania krwi do

rutynowych badan. Materiałem badawczym były wyschniete

plamy krwi pobranej z piety noworodkow na karty Guthrie

firmy Whatman.

Na realizacje projektu uzyskano zgode Komisji Etycznej

Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego nr NKEBN/87/2008.

Analize statystyczna wykonano przy uzyciu programu kom-

puterowego Statistica for Windows. Do badan roznic staty-

stycznych zastosowano test x2. Za roznice istotne

statystycznie przyjeto te, dla ktorych poziom ufnosci wyniosł

p < 0,05. Do analizy dostarczono 171 kart Guthrie. W tabeli I

przedstawiono charakterystyke badanej grupy noworodkow.

Czynniki ryzyka były bardzo rozne, m.in. konflikt serolo-

giczny,niedotlenienie,karmieniemlekiemmatki,odwodnienie,

wymioty, niedobor dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej,

krwiak podokostnowy, cukrzycamatki, niedostatecznekarmie-

nie piersia, infekcja. Niektore noworodki były narazone na

wiecej niz jeden czynnik ryzyka. Jak przedstawiono w tabeli II,

prawie połowa noworodkow (46%) nie była obarczona zadnym

czynnikiem ryzyka. Wsrod pozostałych noworodkow przewa-

zały te, ktore były narazone tylko na jeden czynnik (40%).

W badanej grupie 171 noworodkow tylko 98 miało

wykonane badanie poziomu bilirubiny. Były to te noworodki,

[(Ryc._1)TD$FIG]

Ryc. 1 – Nomogram

Fig. 1 – Risk normogram

ktore chorowały na zołtaczke lub obarczone były powaznymi

czynnikami ryzyka. Przyjeto, ze pozostałe dzieci (n = 73) nie

miały hiperbilirubinemii.

Ocene ryzyka hiperbilirubinemii przeprowadzono na pod-

stawie nomogramu (Ryc. 1) zgodnie z normami Amerykan-

skiej Akademii Pediatrycznej (AAP). Na podstawie wynikow

stezenia bilirubiny całkowitej w roznych dobach zycia przy-

porzadkowywano noworodki do czterech grup ryzyka:

niskiego (LR; low risk), srednio niskiego (LI; low-intermediate),srednio wysokiego (HI; high-intermediate) i wysokiego (HR; highrisk). Noworodki przyporzadkowane do stref H, HI i LI tworzyły

grupe dzieci z hiperbilirubinemia, pozostałe – grupe nowo-

rodkow nieobarczonych hiperbilirubinemia. Zgodnie z tym

schematem postepowania, z grupy 98 noworodkow 66 zostało

zdiagnozowanych jako dotkniete hiperbilirubinemia. Szcze-

gołowy rozkład przyporzadkowania noworodkow do poszcze-

golnych stref przedstawia tabela III.

ryzyka wg AAP

according to AAP

Tabela IV – Czestosc wystepowania polimorfizmu UGT1A1*28 i *60Table IV – Frequency of UGT1A1*28 and *60 polimorphism occurrence

UGT1A1*28 Liczba Odsetek UGT1A1*60 Liczba Odsetek

(TA)6/(TA)6 66 38,60 T/T 55 32,16

(TA)7/(TA)6 80 46,78 G/T 81 47,37

(TA)7/(TA)7 25 14,62 G/G 35 20,47

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2350

Wyniki

Analiza polimorfizmu genu UGT1A1

Przeprowadzono analize wystepowania polimorfizmu

UGT1A1*28 i UGT1A1*60 w badanej grupie 171 noworodkow.

14,62%charakteryzowałosie genotypemUGT1A1*28 (TA)7/(TA)7.Czestosc wystepowania genotypu UGT1A1*60 (TA)7/(TA)7 wy-

niosła 20,47%. Czestosc wystepowania obu genotypow ilustruje

tabela IV.

Udowodniono rowniez zwiazek miedzy wystepowaniem

obuwariantow jednoczesnieUGT1A1*28 i *60. [12, 13]. Uzyskane

w niniejszej pracy wyniki potwierdzaja te zaleznosc, co widac

na tabeli V, przedstawiajacej liczbe dzieci z konkretnym

genotypem. Wszystkie noworodki, ktore były zmutowanymi

homozygotami (TA)7/(TA)7, posiadały rowniez genotyp G/G.

Wiekszosc dzieci, ktore charakteryzowały sie genotypem

(TA)6/(TA)6, posiadała rowniez genotyp T/T (55 z 66). Stanowi

to 83%. Obecnosc obu polimorfizmow jednoczesnie jest przy-

czyna obnizenia aktywnosci enzymu UGT1A1 do poziomu 30%

[12]. Z innych badanych przyczyn hiperbilirubinemii jedynie

płecmeska okazała sie byc samoistnym, istotnymstatystycznie

czynnikiem ryzyka (p< 0,005). Wyniki ilustruje tabela VI.

Omowienie

Czestosc wystepowania UGT1A1*28 jest rozna w zaleznosci od

populacji. Polimorfizm wystepuje najczesciej w populacji

afrykanskiej. Około 23% to homozygoty (TA)7/(TA)7), najrza-

dziej w populacji azjatyckiej, a kaukaska charakteryzuje sie

srednia czestoscia wystepowania UGT1A1*28 [14]. W populacji

kaukaskiej czestosc wystepowania genotypu UGT1A1*28wynosi 11–16%, natomiast 3–10% jest diagnozowanych

z klinicznymi objawami zespołu Gilberta [4, 16]. Poniewaz

aktywnosc transkrypcyjna UGT1A1 u osob bedacych homo-

zygotami (TA)7/(TA)7 jest zredukowana tylko do 60–80%, a nie

jak w zespole Gilberta do 30%, zaczeto szukac dodatkowego

czynnika wywołujacego zespoł Gilberta [12, 14].

Tabela V – Wzajemne wystepowanie polimorfizmowUGT1A1*28 i *60Table V – UGT1A1*28 and *60 polimorphism co-occurrence

UGT1A1*60

UGT1A1*28 T/T G/T G/G

(TA)6/(TA)6 55 9 2

(TA)7/(TA)6 0 72 8

(TA)7/(TA)7 0 0 25

W 2001 roku zespoł Sugataniego odkrył zmiane w regionie

promotorowym genu UGT1A1. Polimorfizm ten dotyczy frag-

mentu zwanego PBREM (Phenobarbital Responsive EnhancerModule) [5]. Jest to substytucja pojedynczego nukleotydu –

zamiana tyminy na guanine i została nazwana 3279T > G lub

tez UGT1A1*60 [12, 13]. Badania dowodza, iz allele zawierajace

ten polimorfizm sa znacznie czestsze w grupie osob z hiper-

bilirubinemia w porownaniu z grupa kontrolna [5]. UGT1A1*60obniza aktywnosc transkrypcyjna genu UGT1A1 nawet do 60%

w porownaniu z aktywnoscia normalna [5]. Oba warianty

jednoczesnie: UGT1A1*28 i UGT1A1*60 moga byc przyczyna

obnizenia aktywnosci transkrypcyjnej genu nawet do 30%

uosob, ktoresahomozygotamidlaobu tychpolimorfizmow[12].

Co wiecej, wykazano, iz istnieje zwiazek miedzy wystepowa-

niem obu tych mutacji jednoczesnie. Wiekszosc pacjentow

obdarzonych genotypem (TA)7/(TA)7 jest rowniez homozygo-

tami UGT1A1*60 [12, 13].

W badanej grupie noworodkow 14,62% charakteryzowało

sie genotypem (TA)7/(TA)7. Jest to wynik podobny do innych

tego typu badan prowadzonych w Europie.

Czestosc wystepowania genotypu homozygotycznego

UGT1A1*28 dla populacji kaukaskiej szacuje sie na kilkanascie

procent. Według badan wykonanych w Szwecji, jest to 9,7%,

wSłowenii 13,6%,wNiemczech11,6%,wHolandii 12,6% [15–18].

Z kolei dla badan wykonywanychwTurcji jest to zaledwie 7,5%

[19].Natymtleuzyskanywynikwbadanejgrupiedzieci (14,62%)

wydaje sie byc wysoki, choc w Europie były juz doniesienia

o wyzszych czestosciach wystepowania genotypu UGT1A1*28np. we Włoszech – 16,3% [20]. Nalezy rowniez zwrocic uwage,

iz niniejsze analizy wykonano tylko dla noworodkow z jed-

nego gdanskiego szpitala, dlatego uzyskane wyniki nie po-

winny one byc traktowane jako reprezentacyjne dla całosci

populacji polskiej.

Hiperbilirubinemia była znaczaco czestsza u noworodkow

płci meskiej (75%) niz zenskiej (45%), (p = 0,005). Jest to wynik

korelujacy z wczesniejszymi badaniami nad hiperbilirubine-

mia noworodkow. Amerykanska Akademia Pediatryczna

Tabela VI – Wpływ czynnikow na zjawisko hiperbili-rubinemii w grupie 171 noworodkowTable VI – Influence of risk factors on neonate hiperbili-rubinemia in studied group of 171 neonates

Czynnik x2 DF P

Sposob porodu: ciecie cesarskie

vs porod fizjologiczny

0,579 1 0,449

Płec meska vs zenska 7,81 1 0,005

UGT1A1*28 6,11 2 0,047

UGT1A1*60 5,56 2 0,062

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2 351

podaje płec meska jako jeden z czynnikow ryzyka hiperbili-

rubinemii noworodkow [21]. Nie stwierdzonowpływu sposobu

porodu na zjawisko hiperbilirubinemii w badanej grupie.

Nie stwierdzono statystycznie istotnej zaleznosci miedzy

genotypem UGT1A1*60 a wystepowaniem hiperbilirubinemii

w badanej grupie. Stwierdzono natomiast zaleznosc mie-

dzy genotypem UGT1A1*28 a hiperbilirubinemia w grupie

171 gdanskich noworodkow. Wyniki te potwierdzaja inne

badania przeprowadzane w populacji kaukaskiej, natomiast

do ich weryfikacji niezbedne sa dalsze badania z dokładniej-

szymi pomiarami poziomu bilirubiny dla wszystkich dzieci

w badanej grupie.

W populacji kaukaskiej badania dotyczace wpływu

polimorfizmu genu UGT1A1 na zjawisko hiperbilirubinemii

u noworodkow nie sa jednoznaczne [9]. Zespoł Bancrofta,

stosujac przezskorna metode oceny zołtaczki, nie stwierdził

roznicy w szczytowych wartosciach poziomu bilirubiny

u dzieci z genotypem UGT1A1*28 a grupa kontrolna, nato-

miast wykazał zwiazek miedzy wariantem A(TA)7TAA

a nasileniem zołtaczki w pierwszych dwoch dniach zycia

[22]. Z kolei w badaniach przeprowadzonych w grupie

szkockich noworodkow wykazano, iz prawie jedna trzecia

dzieci z przedłuzajaca sie zołtaczka była homozygotami

(TA)7/(TA)7.W grupie noworodkow z ostra hiperbilirubinemia

odsetek dzieci obdarzonych tym genotypem był bardzomały.

Ponadto zasugerowano, iz obecnosc genotypu A(TA)7TAA

sprzyja wystepowaniu zołtaczki u noworodkow karmionych

piersia [23]. Badania przeprowadzone we Włoszech i Grecji

wskazuja na to, iz wystepowanie hiperbilirubinemii jest

znacznie czestsze w grupach noworodkow obdarzonych

genotypem A(TA)7TAA i trwa ona dłuzej, natomiast nie ma

roznicy miedzy szczytowymi wartosciami poziomu biliru-

binywgrupach badanych i kontrolnych [24, 25].Wydaje sie, iz

przy braku innych czynnikow ryzyka polimorfizmUGT1A1*28moze prowadzic do wyzszych poziomow bilirubiny, ale

niekoniecznie do znaczacej hiperbilirubinemii [9]. Jak podaja

tureccy naukowcy, nie ma zwiazku miedzy obecnoscia

fragmentu A(TA)7TAA a wystepowaniem hiperbilirubinemii

u tureckich noworodkow [19].

Wnioski

Istnieje wpływ genotypu UGT1A1*28 (wariantu homozygotycz-

nego) oraz wystepowania obu genotypow UGT1A1*28i UGT1A1*60 jednoczesnie na zjawisko podwyzszonego

poziomu bilirubiny w badanej grupie noworodkow.

Stwierdzono zwiazek miedzy płcia meska a zjawiskiem

hiperbilirubinemii noworodkow. Płec meska jest jednym

z czynnikow ryzyka wystepowania zołtaczki u noworodkow.

Wykonane analizy moga byc uzasadnieniem do dalszych

badan nad polimorfizmem genu UGT1A1 w polskiej populacji

oraz moga sie przyczynic do opracowania schematu poste-

powania wobec noworodkow dotknietych zjawiskiem hiper-

bilirubinemii.

Wpływ polimorfizmu genu UGT1A1 na zjawisko hiper-

bilirubinemii noworodkow w populacji kaukaskiej wciaz

nie jest definitywnie okreslony, co uzasadnia dalsze badania.

Wkład autorow/Authors’ contributions

Według kolejnosci.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie wystepuje.

p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Stevenson D, Dennery P, Hintz S. Understanding NewbornJaundice. Journal of Preinatology 2001;21:21–24.

[2] Bosma P. Inhertited disorders of bilirubin metabolism.Journal of Hepatology 2003;38:107–117.

[3] Clarke D, Moghrabi N, Monaghan G, et al. Genetic defects ofthe UDP-glukuronosyltransferase – 1 (UGT1) gene thatcause familial non-hemolytic unconjugatedhyperbilirubinemias. Clinica Chimica Acta 1997;266:63–74.

[4] Bosma P, Chowdhury J, Bakker C, et al. The geneticBasis of the Reduced Expression of Bilirubin UDP--glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s Syndrome. The NewEngland Journal of Medicine 1995;333(18):1171–1175.

[5] Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K, et al. Identification ofa defect in the UGT1A1 gene promoter and its associationwith hyperbilirubinemia. Biochemical and BiophysicalResearch Communications 2002;292:492–497.

[6] Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, et al. Prolongedunconjugated hyperbilirubinemia associated with breastmilk mutations of the bilirubin uridine diphosphate –glucuronosyltransferase gene. Pediatrics 2000;106(5):E59.

[7] Akaba K, Kimura T, Sasaki A, et al. Neonatalhyperbilirubinemia and a common mutation of thebilirubin uridine diphosphste – glucuronosyltransferasegene in Japanese. Journal of Human Genetics 1999;44:22–25.

[8] Huang Ch, Chang P, Huang M, et al. Relationship betweenbilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene andneonatal hyperbilirubinemia. Pediatric Research 2002;52(4):601–605.

[9] Kaplan M, Hammerman C, Maisels J. Bilirubin genetics forthe nongeneticist. Hereditary defects of neonatal bilirubinconjugation. Pediatrics 2003;111(4):886–893.

[10] Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, et al. Association of neonatalhyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism. Pediatrics1999;103(6):1224–1227.

[11] Kaplan M, Renbaum P, Vreman Hj. et al. (TA)n UGT1A1promoter polymorphism. A crucial factor in thepathophysiology of jaundice in G-6-PD deficient neonates.Pediatric Research 2007;61(6):727–731.

[12] Maruo Y, D’Addario C, Mori A, et al. Two linkedpolymorphic mutations (A(TA)7TAA and T – 3279G) ofUGT1A1 as the principal cause of Gilbert’s syndrome.Human Genetics 2004;115:525–526.

[13] Costa E, Vieira E, dos Santos R. The polymorphismc.-3279T > G in the Phenobarbital Responsive EnhancerModule of the bilirubin UDP-lucuronosyltransferase gene isassociated with Gilbert’s syndrome. Clinical Chemistry2005;51(11):2204–2206.

[14] Beutler E, Gelbart T, Demin A. Racial variability in the UDP--glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: A balancedpolymorphism for regulation of bilirubin metabolism?

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 3 4 7 – 3 5 2352

Proceedings of the National Academy of Sciences of theUSA 1998;95:8170–8174.

[15] Borlak J, Thum T, Landt O, et al. Molecular diagnosis ofa familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’ssyndrome) in healthy subjects. Hepatology 2000;32(4):792–795.

[16] Odeberg MJ, Andrade J, Holmberg K, et al. UGT1Apolymorphism in a Swedish cohort and a human diversitypanel, and the relation to bilirubin plasma levels in malesand females. European Journal of Clinical Pharmacology2006;62:829–837.

[17] Ostanek B, Furlan D, Mavec T, et al. UGT1A1(TA)n promoterpolymorphism – a new case of a (TA)8 allele in Caucasian.Blood Cells. Molecules and Diseases 2007;38:78–82.

[18] Peters W, te Morsche R, Roelofs H. Combinedpolymorphisms in UDP-glucuronosyltransferases 1A1 and1A6: implications for patients with Gilbert’s syndrome.Journal of Hepatology 2003;38:3–8.

[19] Babaoglu MO, Yigit S, Aynacioglu AS, et al. Neonataljaundice and bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1gene polymorphism in Turkish patients. Basis & ClinicalPharmacology & Toxicology 2006;98:377–380.

[20] Biondi ML, Turri O, Dilillo D, et al. Contribution of theTATA-box genotype (Gilbert’s syndrome) to serum bilirubinconcentrations in the Italian population. Clinical Chemistry1999;45(6 Pt 1):897–898.

[21] American Academy of Pediatrics Subcomittee onHyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia inthe newborn infant 35 or more weeks of gestation.Pediatrics. 2004; 114:297–316.

[22] Bancroft JD, Kreamer B, Gourley GR. Gilbert syndromeaccelerates the development of neonatal jaundice. Journalof Pediatrics 1998;132(4):656–660.

[23] Monaghan G, McLellan A, McGeehan A, et al. Gilbert’ssyndrome is a contributory factor in prolongedunconjugated hiperbilirubinemia of the newborn. Journalof Pediatrics 1999;134(4):441–446.

[24] Laforgia N, Faienza MF, Rinaldi A, et al. Neonatalhyperbilirubinemia and Gilbert’s syndrome. Journal ofPerinatal Medicine 2002;30(2):166–169.

[25] Row-Chowdhury N, Deocharan B, Bejjanki HR, et al.Presence of the genetic marker for Gilbert’s syndrome isassociated with increased level and duration of neonataljaundice. Acta Paediatrica 2002;91:100–102.