2015-10-06

1

Hiperinsulinizm w okresie noworodkowymK ATAR ZY N A WRÓB L E WS K A- S E N I U K

B OG DA S KOWROŃ S K A

P I OT R F I C HN A

JAN M AZE L A

Hipoglikemia u noworodkówHipoglikemia u noworodkówHipoglikemia u noworodkówHipoglikemia u noworodków

� 3-4 / 1000 urodzonych dzieci, 15 / 1000 u noworodków urodzonych przedwcześnie

� stężenie glukozy w surowicy krwi <40 mg/dl

� objawy – bladość, drżenia mięśniowe, niepokój, apatia, niechęć do ssania, drgawki

� leczenie – podaż glukozy i.v. 0,3 g/kg m.c./dawkę (bolus) + wlew 5 mg/kg m.c./min (0,3 g/kg/godz)

2015-10-06

2

Przyczyny hipoglikemii u noworodkówPrzyczyny hipoglikemii u noworodkówPrzyczyny hipoglikemii u noworodkówPrzyczyny hipoglikemii u noworodków1. Wczesna hipoglikemia adaptacyjna – noworodki matek z cukrzycą, konflikt serologiczny

2. Hipoglikemia z powodu obniżonych rezerw energetycznych – wcześniactwo, hipotrofiawewnątrzmaciczna

3. Hipoglikemia z powodu zwiększonego zapotrzebowania na energię –posocznica, niedotlenienie, drgawki, oziębienie

4. Hipoglikemia związana z określoną patologią:a. Hipoglikemia hiperinsulinemiczna (PNHH – przetrwała noworodkowa hipoglikemia

hiperinsulinemiczna)

b. Zaburzenia hormonalne – niedobór hormonu wzrostu, kortyzolu, adrenaliny lub glukagonu

c. Glikogenozy typu I, III, VI

d. Galaktozemia i fruktozemia

e. Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych

HiperinsulinizmHiperinsulinizmHiperinsulinizmHiperinsulinizm jako przyczyna hipoglikemiijako przyczyna hipoglikemiijako przyczyna hipoglikemiijako przyczyna hipoglikemii� ogniskowy lub rozsiany rozrost (hiperplazja) komórek β wysp trzustkowych

� forma ogniskowa (insulinoma) – utrata matczynego genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15)

� forma rozsiana (nesidioblastoza) – mutacje w kilku różnych loci genowych (gen receptora sulfonylomocznika SUR1, gen białka Kir6.2 – zaburzenia funkcjonowania błonowego kanału potasowego; gen kodujący glukokinazę GK i dehydrogenazę glutaminianu DGL)

� objawy w okresie noworodkowym lub niemowlęcym

� dzieci pozornie zdrowe, duża masa urodzeniowa, bez odchyleń w badaniu przedmiotowym

� uszkodzenie mózgu wskutek przedłużającej się hipoglikemii oraz niskiego stężenia ketonów –upośledzenie umysłowe

2015-10-06

3

Rozpoznanie Rozpoznanie Rozpoznanie Rozpoznanie hiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmu

� HIPOGLIKEMIA

� wydzielanie insuliny powyżej dolnej granicy normy (powyżej granicy czułościmetody) – pozwala na stwierdzenie dysregulacji w wydzielaniu insuliny

� W czasie hipoglikemii poziom insuliny powinien być nieoznaczalny lubprawie nieoznaczalny!

� Jeżeli insulina jest wysoka (tzn. ponad 6 µIU/ml) lub noworodek / niemowlęwymaga podawania glukozy dożylnie (ponad 5-6 mg/kg/min), wtedyhiperinsulinizm jest prawdopodobny.

Rozpoznanie Rozpoznanie Rozpoznanie Rozpoznanie hiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmu

� stosunek stężeń glukozy (mg/dl) do insuliny (µU/ml) < 3

�stłumienie ketogenezy – brak ciał ketonowych w moczu, niskie stężenie w

surowicy wolnych kwasów tłuszczowych oraz β-OH-maślanu

� reakcja hiperglikemizująca na podaż glukagonu

2015-10-06

4

Leczenie Leczenie Leczenie Leczenie hiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmuhiperinsulinizmu1. Diazoksyd - lek I rzutu

� hamuje wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych

� działania niepożądane – retencja płynów, hioptensja, nadmierne owłosienie (hipertrichosis)

2. Oktreotyd – analog somatostatyny

� stosowany doraźnie przed zabiegiem, w połączeniu z diazoksydem oraz w monoterapii

� działania niepożądane – zahamowanie wzrastania, zaburzenia wchłaniania, kamica pęcherzyka żółciowego (efekt długofalowy)

3. Wczesna resekcja miąższu trzustki

� u ok. 1/3 pacjentów zabieg nieskuteczny – nawrót hipoglikemii krótko po zabiegu

� w ciągu 14 lat po operacji u wszystkich pacjentów rozwija się cukrzyca

� w przypadku ogniskowego rozrostu wysp trzustkowych (ok. 30% PNHH) usunięcie samego ogniska daje pewne wyleczenie; konieczne obrazowanie metodą PET/TK

Pacjent IPacjent IPacjent IPacjent I� ciąża I, 38.t.c., chłopiec, m.c. 2710 g (< 10 centyla), poród – cięcie cesarskie,

Apgar 8 / 8 / 10, pH z nn. pępowinowych 7,15 (-8,9), 7,15 (-9,2)

� w pierwszych godzinach życia zaburzenia oddychania – tlenoterapia bierna, później nCPAP

� badania w kierunku zakażenia – wyniki prawidłowe; zastosowano antybiotykoterapię empiryczną

� RTG klatki piersiowej – zapalenie płuc, w kontrolnych badaniach wzrost CRP (46,91 mg/l)

� HIPOGLIKEMIA (w 1. godzinie życia 5,0 mg/dl) → bolus + wlew 10% glukozy

� hipoglikemia mimo podaży glukozy (25 mg/dl)

� dziecko przekazane karetką N do szpitala III stopnia referencji

2015-10-06

5

Wartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życiaWartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życiaWartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życiaWartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życia

3542

65

3730

46 44

64

9

48

11

73

93

199201

156

103

0

50

100

150

200

250

0:00 12:00 0:00 12:00 0:00 12:00

Glikemia w pierwszych dobach życia (mg/dl)

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

0:00 12:00 0:00 12:00 0:00 12:00

Podaż glukozy (mg/kg/min)

Pacjent I Pacjent I Pacjent I Pacjent I –––– badania dodatkowebadania dodatkowebadania dodatkowebadania dodatkowe

� insulina 26,75 µU/ml (2.d.ż.); 144,1 µU/ml (5.d.ż.)

� kortyzol 224,4 nmol/l

� diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych – wyniki prawidłowe

� EEG w pierwszych dobach życia – zapis niskonapięciowy (w badaniu przedmiotowym dziecko apatyczne, hipotonia)

� USG przezciemieniowe – obraz prawidłowy

� ECHO serca – w pierwszych dobach życia pogrubiała mięśniówka prawej komory serca; normalizacja obrazu w kolejnych badaniach

2015-10-06

6

Pacjent I Pacjent I Pacjent I Pacjent I ---- leczenieleczenieleczenieleczenieLeczenie:

� dożylny wlew glukozy

� od 13.d.ż. diazoksyd (10 mg/kg/d w 3 dawkach)

� stopniowe włączanie żywienia enteralnego

Wypis do domu – zalecenia:

o ciągła obserwacja dziecka, pod kątem objawów klinicznych hipoglikemii

o kontrola glikemii 4 x na dobę (utrzymywać glikemię w zakresie 70-120 mg/dl)

o glikemia < 70 mg/dl – podać glukozę w żelu do jamy ustnej

o Diazoksyd (Proglicem) – 10 mg 3 x na dobę

Pacjent I Pacjent I Pacjent I Pacjent I –––– Klinika Diabetologii (11. mies. życia)Klinika Diabetologii (11. mies. życia)Klinika Diabetologii (11. mies. życia)Klinika Diabetologii (11. mies. życia)

� próba stopniowego odstawienia diazoksydu – 2 x 10 mg, następnie 1 x 10 mg

� kontrolne badania laboratoryjne – insulina 1,7 µU/ml, 6,1 µU/ml; kortyzol 85 ng/ml

Wypis do domu – zalecenia:

o monitorowanie glikemii

o Diazoksyd 1 x 10 mg (wieczorem)

2015-10-06

7

Pacjent IIPacjent IIPacjent IIPacjent II� ciąża I, chłopiec, 40.t.c., 4620 g (>97 centyla), poród – cięcie cesarskie, Apgar 4 / 7 / 9

� wrodzone zapalenie płuc, niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne

� w badaniach dodatkowych – HIPOGLIKEMIA 16 mg/dl

� leczenie – dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min; hydrokortyzon 5mg/kg m.c. 2x dziennie

� okresowo hipoglikemia (8 mg/dl 4.d.ż.; 27 mg/dl 5.d.ż.)

� w badaniu przedmiotowym dziecko o obniżonej aktywności z obniżonym napięciem mięśniowym

� ECHO serca – przerost przegrody międzykomorowej (jak w kardiomiopatii cukrzycowej) – włączono Propranolol

� USG przezciemieniowe – KL IVH I / KP IVH IV

� diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych – wyniki prawidłowe

� insulina 27,8 µU/ml (glikemia 8 mg/dl); 38,3 µU/ml (glikemia 27 mg/dl)

System ciągłego monitorowania glikemii

2015-10-06

8

System ciągłego monitorowania glikemii

Jednocześnie rejestruje się (czas i ilość) karmienia i wlewy dożylne

glukozy potrzebne dla podtrzymania akceptowalnej glikemii.

System ciągłego monitorowania glikemii

2015-10-06

9

Pacjent II Pacjent II Pacjent II Pacjent II ---- leczenieleczenieleczenieleczenie

� dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min, po stabilizacji farmakologicznej 4-8 mg/kg/min

� Hydrokortyzon

� od 6.d.ż. Diazoksyd 10 mg/kg/d, później 20 mg/kg/d

� Propranolol

� Oktreotyd (Somatostatyna) – stopniowo zwiększana dawka do poziomu 4 x 40 µg s.c.

Pacjent Pacjent Pacjent Pacjent II II II II –––– c.d.c.d.c.d.c.d.

� z uwagi na agresywną postać hiperinsulinizmu, nie reagującą na leczenie zachowawcze oraz ciężki stan, pacjent przekazany do szpitala III stopnia referencji celem wykonania zabiegu zmniejszającego populację komórek beta trzustki

insulina 342,6 µU/ml

podaż dożylna glukozy – 15 mg/kg/min

w badaniach dodatkowych: ECHO – cechy kardiomiopatii cukrzycowej; USG przezciemieniowe – stan po IVH III (KL) i IVH IV (KP)

2015-10-06

10

Leczenie operacyjneLeczenie operacyjneLeczenie operacyjneLeczenie operacyjne� podejrzenie rozsianej, bardzo agresywnej postaci hiperinsulinizmu

� laparotomia – biopsja trzustki

� w badaniu histopatologicznym śródoperacyjnym – brak jednoznacznej patologii (punkty biopsji ominęły obszar zmian)

� decyzja o konieczności wykonania badania metodą PET-CT

� PET-CT – wykluczono postać ogniskową hiperinsulinizmu, stwierdzono równomierny wychwyt znacznika przez trzustkę

� ponowny zabieg operacyjny – subtotalna pankreatektomia (95% masy trzustki)

Pacjent IIIPacjent IIIPacjent IIIPacjent III

� ciąża I, dziewczynka, 41.t.c., m.c. 3180 g, poród siłami natury, Apgar 2 / 5 / 8

� 1.d.ż. – zaburzenia oddychania – tlenoterapia bierna przez 6 godz.; RTG –wrodzone zapalenie płuc

� badania dodatkowe – HIPOGLIKEMIA, małopłytkowość

� wlew 10% glukozy + sterydoterapia, antybiotykoterapia

� utrzymująca się hipoglikemia mimo zastosowanego leczenia

� włączono diazoksyd – normalizacja glikemii

� stabilizacja przy podaży diazoksydu i karmieniu enteralnym co 2 godziny

2015-10-06

11

Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia

77,3

20,5611,37 12,97

32

69,5 70 72

0102030405060708090

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Glik

emia

i in

sulin

emia

Doba życia

Glikemia i poziom insuliny

Insulina µU/ml Glikemia mg/ml

Doba życia

glukoza/insulina

3 0,41

7 3,38

10 6,16

14 5,55

Pacjent IIIPacjent IIIPacjent IIIPacjent III� aktualnie dziecko przebywa w domu

� glikemia oznaczana przed każdym karmieniem – glikemie akceptowalne (70-90 mg/dl)

� w razie przedłużonych przerw między karmieniami ryzyko wystąpienia objawów hipoglikemii (niepokój, zblednięcie)

Plan:

� weryfikacja rozpoznania (być może hiperinsulinizm samowygaszający – naturalny przebieg choroby)

� próba odstawienia leczenia dizoksydem lub zmniejszenia dawki

2015-10-06

12

Pacjent IVPacjent IVPacjent IVPacjent IV

� ciąża I, chłopiec, 33.t.c., m.c. 2870 g (>90 centyla), poród – cięcie cesarskie, Apgar 6

� niewydolność oddechowa – nCPAP, żywienie parenteralne, antybiotykoterapia (28 dni ppp)

� 6. godz. życia drgawki uogólnione toniczno-kloniczne – stan drgawkowy → narastająca niewydolność oddechowa (wentylacja mechaniczna),

� w badaniach dodatkowych HIPOGLIKEMIA 0-12 mg/dl !!! (przy wlewie glukozy 6-10-15 mg/kg/min)

� dziecko przekazane do ośrodka III stopnia referencyjności

Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życiaGlikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia

57

86

6250

92,7

54,5

141,1

64,8

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Glik

emia

i in

sulin

emia

Doba życia

Glikemia i poziom insuliny

Glikemia (mg/dl) Insulina µU/ml

Doba życia

glukoza/insulina

3 0,61

5 1,58

6 0,44

7 0,77

2015-10-06

13

Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV ---- leczenieleczenieleczenieleczenie� dożylny wlew glukozy – normoglikemia (45-55 mg/dl) przy podaży 25-30 mg/kg/min

� Hydrokortyzon – bez efektu

� od 14.d.ż. Diazoksyd – 10-15 mg/kg/dobę – efekt krótkotrwały, po kilku dniach konieczność zwiększenia podaży glukozy i dawki diazoksydu

� od 23 d.ż. Somatostatyna 4 x 20 µg – efekt krótkotrwały, brak możliwości redukcji dożylnej podaży glukozy

Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV –––– stan klinicznystan klinicznystan klinicznystan kliniczny

� nadmierny przyrost masy ciała (50-280 g/dobę) z uwagi na konieczność zwiększania wlewów dożylnych i wysoką podaż glukozy – 25.d.ż 4480 g

� narastające, uogólnione obrzęki

� narastająca niewydolność oddechowa

� obniżone napięcie mięśniowe

� brak koordynacji ssania i połykania, słaby odruch ssania

� USG przezciemieniowe głowy – wzmożona echogeniczność miąższu wokół komór bocznych, drobne jamy malacyjne o średnicy do 1 mm w płacie ciemieniowym

2015-10-06

14

Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV Pacjent IV –––– dalsze leczeniedalsze leczeniedalsze leczeniedalsze leczenie� 30.d.ż. - subtotalna pankreatektomia

� Diazoxid – słaba wrażliwość

� Sandostatyna – 4 x 25 µg

� częste karmienie co 2-3 godziny + 1-2 łyżeczek Nutritonu lub kaszki kukurydzianej między karmieniami

� Kreon

� glukoza w żelu lub GlucaGen – doraźnie w razie hipoglikemii

� badanie PET/KT (10.m.ż.) – aktywna tkanka trzustki widoczna w wyrostku haczykowatym o wymiarach 25x13x30 mm

� Aktualne wyniki badań – glikemia 104 mg/dl, insulina 8,4 µU/ml

Problemy kliniczne u pacjentów z Problemy kliniczne u pacjentów z Problemy kliniczne u pacjentów z Problemy kliniczne u pacjentów z hiperinsulinizmemhiperinsulinizmemhiperinsulinizmemhiperinsulinizmem

� nadmierna urodzeniowa masa ciała

� nadmierny przyrost masy ciała po urodzeniu + obrzęki

� przerost mięśnia sercowego – jak w kardiomiopatii cukrzycowej

� zaburzenia napięcia mięśniowego, apatia, niechęć do ssania, trudności w karmieniu, drgawki

� uszkodzenie OUN – zmiany o charakterze leukomalacji okołokomorowej; zaburzenia rozwoju psychoruchowego

2015-10-06

15

Postępowanie w Postępowanie w Postępowanie w Postępowanie w hiperinsulinizmiehiperinsulinizmiehiperinsulinizmiehiperinsulinizmie� doraźne / przewlekłe infuzje glukozy iv.

� częste karmienie, nawet przez sondę żołądkową (24h lub tylko w nocy)

� Diazoksyd w dawkach 8-12 mg/kg/dzień/3 dawki

� dzienne iniekcje cynkowego glukagonu albo długo działającego analogu somatostatyny,

� dieta niskobiałkowa (leucyno-wrażliwość)

� Kortykosteroidy – raczej nie!

� po diagnozie ew. leczenie chirurgiczne – pankreatektomia selektywna z usunięciem obszarów intensywnej patologii komórek beta (często pnakreatektomia subtotalna) lub usunięcie zmiany ogniskowej

Postępowanie w Postępowanie w Postępowanie w Postępowanie w hiperinsulinizmiehiperinsulinizmiehiperinsulinizmiehiperinsulinizmie

ZMIANA WIDOCZNA MAKROSKOPOWODIAGNOSTYKA METODĄ PET/CT – WYCHWYT ZNACZNIKA 18F-L-DOPA

2015-10-06

16

Dziękuję za uwagę