Akademia wiedzy Synevo

1

Ciąża w chorobach układowych

tkanki łącznej

dr n. med. Magdalena Szmyrka

mgr Lucyna Korman

Wrocław, 7 czerwca 2018 r.

Ciąża u kobiet chorych na TRU i APS

Magdalena Szmyrka

Ciąża u chorych na TRU

• Ciąża podwyższonego ryzyka

• Konieczna opieka wielodyscyplinarna:

ginekolog/położnik, reumatolog, hematolog,

neonatolog, kardiolog

• Konieczne odpowiednie zaplanowanie ciąży

• Rozważenie czynników ryzyka dla matki/płodu

• Dostosowanie dotychczasowej terapii

Powikłania ciąży u chorych na TRU – ryzyko dla matki

• Zaostrzenia TRU

• Pogorszenie niewydolności nerek

• Wystąpienie lub pogorszenie nadciśnienia

tętniczego

• Stan przedrzucawkowy/rzucawka

• Zakrzepica żylna

Powikłania ciąży – dla płodu

• Poronienia

• Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu płodu

• Poród przedwczesny

• Toczeń noworodkowy

Ocena ryzyka przed ciążą

• Dotychczasowa i obecna aktywność choroby – jakie

były zaostrzenia, jak częste, kiedy ostatnie

• Przebyte uszkodzenie narządów (zwłaszcza nerki,

serce, płuca, OUN)

• Dotychczasowe leczenie – jakie leki

• Profil serologiczny: anty-dsDNA, anty Ro/La, p/ciała

antyfosfolipidowe, dopełniacz

• Choroby towarzyszące i leki

• Dotychczasowy wywiad położniczy

• Wyjściowe RR i badanie moczu

• Badania laboratoryjne

Przebieg choroby

• Jakiego typu zaostrzenia – czy dotyczące

nerek, OUN, układu oddechowego i krążenia

• Czy współistnieje APS, czy zakrzepowo-

zatorowy czy położniczy

• Dotychczasowe uszkodzenie narządów:

• Nadciśnienie płucne, śródmiąższowa choroba

płuc FVC <50%

• Niewydolność krążenia EF<40%, duże wady

zastawkowe

• Niewydolność nerek – kreat > 2,5 – 2,8,

GFR < 30

Badania laboratoryjne przed ciążą

• Morfologia krwi z rozmazem

• Mocznik, kreatynina, GFR, elektrolity

• Białkomocz

• Enzymy wątrobowe

• Dopełniacz

• Przeciwciała anty-dsDNA, anty-Ro/La/Ro52

• Przeciwciała antyfosfolipidowe: LAC,

antykardiolipinowe IgG i IgM, p/beta 2

glikoproteinie IgG i IgM, trombofilia screen

Choroby towarzyszące:

• Nadciśnienie tętnicze

• Cukrzyca

• Choroba nerek

• Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowane leki w przebiegu w/w chorób

Wywiad położniczy

• Przebyte ciąże i ich przebieg

• Czy występowały poronienia- w jakim okresie

ciąży

• Czy wystąpił stan przedrzucawkowy –

rzucawka, zakrzepica naczyń, zaostrzenia w

ciąży i po niej

• Czy był wewnątrzmaciczne ograniczenie

wzrostu płodu

• Czy były porody przedwczesne

• Czy był wrodzony blok serca płodu?

• Toczeń noworodkowy?

Położniczy APS - kryteria

1 lub więcej powikłań ciąży, takich jak:

• Niewyjaśniona utrata ciąży po 10 tygodniu

• Poród przedwczesny przed 34 tyg (prawidłowy

morfologicznie płód) z powodu stanu

przedrzucawkowego, rzucawki lub

niewydolności łożyska

• 3 lub więcej następujące po sobie poronienia

spontaniczne przed 10 tyg. ciąży

• Przeciwciała APLA 2 x co 12 tyg.

Względne przeciwwskazania do ciąży w TRU

• Ciężkie zaostrzenie choroby w ciągu ost. 6 mies (nerki!)

• Przebyty udar mózgowy w ciągu ostatnich 6 mies

• TZN – aktywna choroba nerek, niewydolność nerek

• Nadciśnienie płucne

• Choroba śródmiąższowa płuc- ciężka restrykcja

• Niewydolność krążenia – EF<40%

• Ciężka choroba zastawkowa serca

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

• Stan przedrzucawkowy lub zesp. HELLP w wywiadzie,

zwłaszcza wczesny <28 tyg mimo leczenia ASA i

heparyną

Stratyfikacja ryzyka

• Niska aktywność choroby lub remisja

Dostosować terapię, można planować ciążę

• Wczesny etap choroby, aktywna choroba

Odroczyć ciążę, dążyć do remisji z zastosowaniem

bezpiecznych leków

• Ciężkie upośledzenie funkcji ważnych

narządów, ciężkie uszkodzenie narządów w

przebiegu choroby

Wysokie ryzyko dla matki i płodu, należy odradzać

ciążę

Ryzyko

• Wpływ ciąży na TRU – zaostrzenia, uszkodzenie

narządów

• Wpływ TRU na ciążę – stan przedrzucawkowy,

choroba zakrzepowo-zatorowa

• Wpływ TRU na płód – poronienia,

wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu płodu,

poród przedwczesny, poród martwego płodu,

wrodzony blok serca płodu, toczeń

noworodkowy

• Wcześniejsze powikłania ciążowe zwiększają

ryzyko w kolejnej ciąży

Czynniki wpływające na przebieg ciąży

• Aktywność choroby

• Toczniowe zapalenie nerek – nadciśnienie,

niewydolność nerek

• Zajęcie serca i płuc

• Przeciwciała anty-Ro i anty-La

• Zespół antyfosfolipidowy- różnicowanie między

APLA (+) a APS - APLA (+) u do 40% TRU

APS w ciąży

• APLA (+) – aspiryna 75 mg

• APS – ryzyko nadciśnienia tętniczego,

przedrzucawki (x4), utraty ciąż (x5), niskiej

masy urodzeniowej, SGA

• Leczenie ASA + LMWH 1 x dz w trakcie ciąży

oraz 6 tyg. po porodzie

• Jeżeli przebyta zakrzepica ASA + LMWH 2 x dz

Po porodzie powrót do antykoagulantów

doustnych

APS

• Nawrotowe poronienia < 10 tyg

ASA przed poczęciem

• Poronienia nawrotowe na ASA –

dodać LMWH od potwierdzenia ciąży

• Położniczy APS – poronienia po 10 tyg i porody

przed 34 tyg –

ASA przed poczęciem + LMWH po potwierdzeniu

ciąży do 6 tyg po porodzie

Leczenie w ciąży

• Każda kobieta z TRU w ciąży powinna

otrzymywać ASA – 75 mg od 12 tyg. –

zmniejsza ryzyko stanu przedrzucawkowego

• Suplementacja vit D i kwasu foliowego

• 1 g wapnia –zmniejsza ryzyko stanu

przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego

• Anty Ro/La – HCQ – zmniejsza ryzyko bloku

serca płodu

Opieka w ciąży

• Nadciśnienie, przebyty stan przedrzucawkowy,

TZN – często RR, białkomocz

• GKS lub cukrzyca ciężarnych w wywiadzie –

skrining w kierunku cukrzycy

• Usg płodu – ocena wzrostu płodu, doppler –

przepływ w tętnicy macicznej

• Ro/La – echo serca płodu 18/20 i 26/28 tydz. i

osłuchiwanie co 1-2 tyg.

Powikłania położnicze u matki

• Śmiertelność 17-20 x wyższa

• Udar, zatorowość płucna, DVT, infekcje

• Nadciśnienie płucne, niewydolność nerek,

trombofilia

• Ryzyko stanu przedrzucawkowego - 23% -

ryzyko większe jeżeli przebyty s.p, APS, TZN,

nadciśnienie i niewydolność nerek, GKS

• Zmniejszenie ryzyka u kobiet biorących ASA od

12 tyg.

Różnicowanie stanu przedrzucawkowego i LN

Preeklampsja Zaostrzenie TRU Wspólne

Ból głowy Początek < 20 t Nadciśnienie

Zaburzenia widzenia Aktywny osad moczu Białkomocz

Drgawki

Zwyżki transaminaz

Hemoliza

Wzrost kwasu

moczowego

Wałeczki

Krwinkomocz

Spadek C3. C4

Wzrost anty-dsDNA

Zaostrzenie w innych

narządach

Obrzęki

Niewydolność nerek

Trombocytopenia

Ból brzucha

Powikłania u płodu

• Ok 20% poronienia

• ok 20% porody przedwczesne

• Ryzyko poronień większe u chorych z TZN lub

TRU aktywnym w okresie poczęcia

• Ryzyko SGA i IUGR 6-35%

Toczeń noworodków

• 5% matek z p/ciałami anty-Ro/SSA, anty La/SSB

• Przenikają przez łożysko 16-30 tydz ciąży

• Objawy przemijające - 2 tyg życia – wysypka,

zwyżka enzymów wątrobowych, leukopenia,

trombopenia

• Objawy ustępują do 6 mies

• Ryzyko większe, jeżeli wcześniej dziecko z NL

Toczeń noworodków

• Wrodzony blok serca u płodu –CHB - stały

• 2 % matek z p/ciałami anty-Ro/SSA, anty

La/SSB, 1:20 000 ciąż

• Jeżeli poprzednie dziecko z CHB, ryzyko do

18%

• Objawy CHB pomiędzy 18 a 30 tyg, najczęściej

20-24t

• Konieczne echo serca płodu 18-20 t i 26-28t

oraz osłuchiwanie tętna co 1-2 tyg.

Toczeń noworodków

• Leczenie – GKS – dexametazon, betametazon –

ale bez poprawy w dużych badaniach

• IVIG

• Ochronny efekt HCQ – wszystkie matki z anty-

Ro i anty-La powinny brać HCQ 2 x 200 mg

• U dziecka wszczepienie rozrusznika serca

• Śmiertelność okołourodzeniowa 20%

CELE TERAPII TRU W CIĄŻY

• Kontrola aktywności choroby

• Zapobieganie zaostrzeniom

• Zapobieganie powikłaniom ciąży

• Zdrowy płód / noworodek

TERAPIA TRU W CIĄŻY

• Minimalne ryzyko dla matki i płodu

• Selektywne stosowanie możliwe w czasie ciąży

• Umiarkowane do dużego ryzyko uszkodzenia

płodu

• Ryzyko nieznane

MINIMALNE RYZYKO DLA PŁODU I MATKI

• Hydroksychlorochina

• Ulega magazynowaniu w tkankach, m.in. w wątrobie,

czas półtrwania 8 tyg, przechodzi przez łożysko

• Bezpieczna dla płodu

• Odstawienie w ciąży zwiększa ryzyko zaostrzeń choroby

• Zaleca się kontynuowanie w ciąży i w trakcie laktacji

celem uniknięcia zaostrzeń choroby

• Nie opisano wad urodzeniowych w rekom. dawkach

• Bez zaburzeń wzroku i słuchu u dzieci w czasie

obserwacji

MINIMALNE RYZYKO DLA PŁODU I MATKI

• NLPZ i aspiryna

• Bez wzrostu malformacji wrodzonych po

nieselektywnych inhibitorach COX

• Aspiryna i NLPZ mogą zapobiegać zagnieżdżeniu się

zarodka (nie stosować przy planowanej koncepcji)

• W późnym okresie ciąży (> 30 tydz) ryzyko

przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego

(ductus arteriosus) i nadciśnienia płucnego –

monitorować usg płodu

• Zaburzenia f. nerek u noworodków

• Hamowanie kurczliwości macicy i czynności porodowej

(np. indometcyna)

• Krwawienia u matki i płodu w trakcie porodu

MINIMALNE RYZYKO DLA PŁODU I MATKI

NLPZ

• Minimalne skuteczne dawki

• Stosować NLPZ o krótkim okresie półtrwania

• Odstawić w 32 tygodniu lub ściśle monitorować płód w

usg

ASPIRYNA w małych dawkach

• Zalecana u kobiet z APS

• Profilaktyka stanu przedrzucawkowego

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

• Celem kontroli zaostrzeń TRU

• Prednizon, prednizolon i metyloprednizolon – małe

stężenie u płodu, w leczeniu matki

• Deksametazon, betametazon duże stężenia – do terapii

płodu (np. wrodzony blok serca)

• Prednizon < 10 mg (<7,5 mg/d) podtrzymanie remisji,

leczenie umiarkowanych zaostrzeń

• Prednizon 1mg/kg – w ciężkich zaostrzeniach

• Pulsy solumedrolu – w zaostrzeniach zagrażających

matce

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

• Mogą powodować rozszczep wargi i podniebienia u

płodu (ekspozycja w 1 trymestrze)

• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu

• Przedwczesne pęknięcie błon płodowych, przedwczesny

poród

• U matki: cukrzyca ciężarnych, nadciśnienie tętnicze,

osteoporoza, infekcje

• Zalecenia:

• Terapia podtrzymująca- prednizon < 15 mg/d (< 10 mg/d)

w 1 trymestrze

• Dawki 20 mg/d – ryzyko infekcji i porodu

przedwczesnego

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

Jeżeli matka leczona przewlekle GKS w ciąży

obowiązuje zabezpieczenie sterydowe w okresie

okołoporodowym (ryzyko niewydolności

nadnerczy):

• hydrocortison iv 50 - 100mg co 8 godz. w dniu

porodu, następnie 50 mg co 8 godz.

następnego dnia i powrót do stosowanej dawki

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Stosunkowo bezpieczne (dane z obserwacji

chorych po przeszczepach narządów):

• AZATIOPRYNA

• CYKLOSPORYNA

• TACROLIMUS

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

• AZATIOPRYNA w ciąży (2000 ciąż u biorców

przeszczepów)

• Śladowe ilości 6 merkaptopuryny w krwi płodów

• Bez wzrostu malformacji wrodzonych

• Ryzyko supresji hematopoezy przy dawkach u matek

>2mg/kg

• Obserwacja dzieci – prawidłowy rozwój immunologiczny

• W 3 trymestrze zmniejszyć dawkę o ½ żeby zapobiec

hipogammaglobulinemii u noworodka

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

• CYKLOSPORYNA w ciąży (dane z badań nad

biorczyniami przeszczepów nerki, często razem z AZA i

GKS)

• 2400 ciąż

• Bez wzrostu częstości malformacji wrodzonych lub

śmierci noworodków

• Niskie ryzyko teratogenności

• Możliwe porody przedwczesne i niska waga urodzeniowa

• Monitorować nadciśnienie tętnicze u matki

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Potencjalne ryzyko dla płodu

• Cyklofosfamid

• Mykofenolan mofetilu

• Metotreksat

• Leflunomid

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

CYKLOFOSFAMID

• Ekspozycja w 1 trymestrze:

• 16-20% ryzyka anomalii rozwojowych płodu w zakresie

twarzy, skóry, szkieletu i narządów wewnętrznych

• Ekspozycja w 2 i 3 trymestrze: opóźnienie wzrostu i

rozwoju, karcynogeneza, supresja hematopoezy

• Konieczne odstawienie przed planowaną ciążą min 3

mies.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

MYKOFENOLAN MOFETILU

• Inhibitor biosyntezy puryn

• Teratogenny u zwierząt doświadczalnych

• 148 ciąż: 20 poronień, 14 anomalii wrodzonych

• Poronienia w pierwszym trymestrze

• Malformacje: mikrotia, skrócone palce, hipoplastyczne

paznokcie, rozszczep wargi i podniebienia, mnogie wady

• Odstawić na 6 tyg. przed poczęciem

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Metrotreksat

• Inhibitor syntezy folanów

• Środek poronny - działanie proaborcyjne

• Embriotoksyczny na początku ciąży, w późniejszym

okresie wady szkieletu i rozszczep podniebienia,

wodogłowie, anencefalia i inne

• Malformacje wrodzone u 9-17 procent

• Gromadzi się w tkankach i w wątrobie matki do 4 mies po

ekspozycji

• Odstawić na 3 mies. przed poczęciem, suplementacja

kwasem foliowym w ciąży

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Leflunomid

• Inhibitor syntezy pirymidyn

• Jego metabolit ulega wzmozonej cyrkulacji jelitowo-

watrobowej, wykrywany w surowicy do 2 lat od

ekspozycji

• Konieczne eliminacja za pomoca cholestyraminy (11 dni

3 x 8 g, do stężenia w sur , 0,02mg/l)

• U zwierząt – embriotoksyczność, teratogenność

• Po wypłukaniu cholestyraminą zaleca się odczekanie 3

cykli przed poczęciem

LECZENIE TRU W CIĄŻY

Zajęte narządy:

• Każda postać TRU – hydroksychlorochina

TZN – azatiopryna 2 mg/d, cyklosporyna,

takrolimus

• Zapalenie stawów – NLPZ, prednizon, HCQ

• Zajęcie skóry – prednizon

• Układ krwiotwórczy – prednizon, azatiopryna

LECZENIE TRU W CIĄŻY

Ciężkie zajęcie narządów – prednizon 1 mg/kg

Ciężkie TZN

Toczeń z zajęciem OUN

Anemia autoimmunohemolityczna

Małopłytkowość

Ciężkie zapalenie naczyń

Ostre zapalenie płuc, krwawienie pęcherzykowe – pulsy

GKS

Zagrożenie życia matki – CYC, pulsy GKS, IVIG

Połóg (0-6 tyg po porodzie)

• Połóg wiąże się z ryzykiem zaostrzeń –

kontynuować dotychczasowe leczenie (HCQ,

AZA, GKS)

• Leki te są bezpieczne w czasie laktacji

• W APS – w połogu wysokie ryzyko zakrzepicy –

te które brały LMWH w ciąży - kontynuować

LMWH 1 x dz do 6 tyg po porodzie

• Jeżeli wymagane AKA po, można je włączyć 5-7

dni po porodzie, kontynuując LMHW do

terapeutycznego INR

LEKI p/nadciśnieniowe

Nadciśnienie w ciąży:

Labetalol, nifedypina

Metyldopa, hydralazyna

Odstawić ACE-I

Betablokery: atenolol

Diuretyki-tiazydy

Pismiennictwo

Management of SLE during pregnancy- challenges and

solutions. CL Knight, C. Nelson-Percy

Pregnancy and menopause in patients with SLE and/or

APS. R. Vagelli, C. Tani, M.Mosca

Pregnancy in SLE and APS R. Fischer-Betz, C. Specker

An ever challenging relationship – lupus and pregnancy.

A. Balanescu, T. Donisan, D. Balanescu

Dziękujemy za uwagę!