Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS

Nadciśnienie płucnew przebiegu twardziny układowej

w oparciu o analizy grupy EPOSS

Otylia Kowal-Bielecka

Klinika Reumatologii i Chorób WewnętrznychUniwersytet Medyczny w Białymstoku

Podstawy patogenetyczne

Diagnostyka i różnicowanie różnych postaci nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej

Metody oceny skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej

Do 50% chorych z twardziną układową

Wysoka śmiertelność

Nadciśnienie płucne - definicja

Nadciśnienie płucne rozpoznaje się po stwierdzeniu w

tętnicy płucnej wartości ciśnienia przewyższających

wartości normalne.

średnie ciśnienie w tętnicy

płucnej przekracza 25 mmHg

w spoczynku

lub wzrasta powyżej 30 mmHg

podczas wysiłku.

Choroba tętnic płucnych

Nadciśnienie płucne = średnie ciśnienie w tętnicy płucnej> 25 mmHg w spoczynkulub > 30 mmHg w czasie wysiłkuWHO

Choroba płuc

Niewydolność lewokomorowa

↓ O2

Odruchowy skurcz tętnic

Choroba zakrzepowo-zatorowa

↑ ciśnienia w kapilarach płucnych

P L

Właściwa diagnostyka różnicowa

ma zasadnicze znaczenie dla

leczenia nadciśnienia płucnego w

przebiegu twardziny układowej

P L

Duszność

Testy czynnościowe płuc (FVC, DLCO)Rtg klatki piersiowejHRCT płuc

Scyntygrafia perfuzyjno-wentylacyjanaAngioCT

Echo: PASP > 35 - 45 mmHgPFTs: FVC/DLCO > 1.6

Echo-DopplerŚChP NIEWYDOLNOŚĆ LK

TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE

Twardzina układowa

Cewnikowanie prawego serca:Pomiary ciśnieńTest z wazodilatatorami

(-)(-)

10-50% chorych z twardziną układową

Tętnicze (izolowane) nadciśnienie płucne:

8 – 10% chorych z twardziną układową (postać ograniczona o wieloletnim przebiegu)

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej

Przeżycie w nadciśnieniu płucnym w twardzinie układowej

Tętnicze nadciśnienie płucne w twardzinie układowej:

• 1 rok = 78%

• 3 lata = 47% (Condliffe et al. AJRCCM 2009)

Przeżycie jest gorsze niż w:

• idiopatycznym NP (Kawut et al. Chest 2004)

• NP w przebiegu tocznia układowego rumieniowatego (Condliffe et al. AJRCCM 2009)

Nadciśnienie płucne w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej:• 1 rok = 28% (Condliffe et al. AJRCCM 2009)

W ostatnim dziesięcioleciu nastąpił istotny postęp w leczeniu tętniczego nadciśnienia

płucnego

Udowodniono skuteczność szeregu leków: Prostcyklina i analogi prostacykliny (epoprostenol, treprostenil, iloprost)

Blokery receptorów endoteliny (bosentan, sitaxsentan, ambrisentan)

Selektywne blokery fosfodiesterazy (slidenfil)

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis:

a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)

Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

1. Dwa wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, że bosentan poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Bosentan powinien być szczególnie mocno rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u.

2. Dwa wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, że sitaxsentan poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Obecnie, sitaxsentan może również być rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u. .

Tętnicze nadciśnienie płucne (I)




3. Jedno wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, że sildenafil poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnymSildenafil może również być rozważany w leczeniu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u.

4. Jedno wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, że epoprostenol w ciągłym wlewie dożylnym poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. Nagłe przerwanie podawania leku może zagrażać życiu.Dożylny epoprostenol powinien być rozważany w leczeniu pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u..

Tętnicze nadciśnienie płucne (II)




Leki, które nie zostały bezpośrednio uwzględnione w rekomendacjach z uwagi na brak dostatecznych badań dotyczących chorych z twardziną układową (uwzględniono publikacje do grudnia 2006)Iloprost (inhalacje): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu

Treprostenil (podskórnie): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu

Ambrisentan (doustnie): publikacja ukazała się w 2008 roku

Badanie Ogólna populacja Pacjenci z t.u./u.ch.t.ł

Badesch 2000(12 wks) epoprostenol

SSc spectrum of diseases SSc=111, 100%

Simmoneau2002(12wks) treprostinil

N=470IPAH (58%) +CTD+shunts

CTD= 90 (19%)

Oudiz 2004(12 wks) treprostinil

NACTD=90 (100%); SSc=45 (50%)

Channick 2001(12 wks) Bosentan 2x125

N=32, IPAH + SSc SSc=5 (16%)

Rubin 2002BREATHE1 Bosentan 16 wks

N=213IPAH+CTD+CHD

CTD=63 (29.6%) SSc=47 (22%)

Denton 2006Bosentan 12 or 16 wks

NACTD= 66; SSc= 52 (79%)

Barst 2004 STRIDE1*(12 wks) sitaxsentan

N=178IPAH (53%) +CTD+CHD

CTD=42 (24%)

Barst 2006STRIDE2(18 wks) Bosentan in OL arm

N= 247 (245 tr);IPAH (59%) +CTD+CHD

CTD=74 (30%)

Seibold EULAR200612 to 18 weeks

NACTD=110; SSc=63 (57%)STRIDE1,2&4

Girgis ARD2007(12 wks) Sitaxentan-CTD

NACTD=42; SSc=19 (45%)Post-hoc of STRIDE1

Galie 2005(12wks) Ambrisentan

N= 64IPAH (61%)+ CTD+ HIV + anorexigens

CTD=19 (30%)

Badesch ACR2007(12 wks) Ambrisentan-CTD

NA CTD=124

SSc (32) + CREST (44) = 76 (61.3%)Galie 2005

12 weeks (SUPER) Sildenafil

N=278IPAH+CTD

CTD=84 (30.2%) SSc=38 (13.7%)

Simonneau EULAR2005Sildenafil

NA CTD=84 SSc=38 (45%)

Chorzy z twardziną układową:

Badania pierwotne: 16- 25%

Subanalizy: 45-80%

W przypadku innych leków efekt terapeutyczny u chorych z twardziną układową/układowymi chorobami tkanki łącznej był nieistotny statystycznie (subanalizy RCT)Avouac et al. Ann Rheum Dis 2007;67:808

Dotychczas tylko epoprostenol wykazał istotną zamiennie poprawę kliniczną u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (RCT)Badesch et al. Ann Intern Med 2000;132;425

Tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej

Brak efektu:- Rzeczywista nieskuteczność leku?- Zbyt mała liczba badanych aby osiągnąć znamienność statystyczną?

Ocena skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

-20

0

20

40

60

80

100

120

Epo Trepr Bos Bos comb. Sitax 50 Sitax 100 Sitax 300 Sitax100+300

Ambri 2.5 Ambri 5.0 Ambri 10 Ambricomb.

Sildenafil60

Sildenafil120

Sildenafil240

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

6M

WT

(m

)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Epo Sitax 100 Sitax 300 Sitax 100+300 Sildenafil 60 Sildenafil 120 Sildenafil 240

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

NYHA

/WHO

impr

oved

(%)

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0Epo Trepr Ambri comb.

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

Bo

rg D

ysp

nea

Sco

re

Kowal-Bielecka et al. Rheumatology 2008;47:v39–v41

Ocena skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Epo Trepr Sitax 100 Sitax 300Sitax

100+300 Sildenafil 60 Sildenafil 120 Sildenafil 240

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

mPAP

(mmH

g)

-4,5

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0Epo Trepr Sitax 100 Sitax 300

Sitax100+300

Sildenafil60

Sildenafil120

Sildenafil240

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

RA

P (m

mH

g)

-500

-450

-400

-350

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0Epo Sitax 100 Sitax 300 Sitax 100+300 Sildenafil 60 Sildenafil 120 Sildenafil 240

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

PVR

(ds/

cm-5

)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Epo Trepr Sitax 100 Sitax 300 Sitax 100+300

PAH general

PAH-SSc/PAH-CTD

CI (

l/min

/m2 )

Kowal-Bielecka et al. Rheumatology 2008;47:v39–v41

Konieczne są dalsze badania skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego u chorych z

twardziną układową

Właściwe metody oceny skuteczności leczenia są podstawowym warunkiem prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych

OMERACT group (Outcome Measures in Rheumatology)

Grupa EPOSS (Expert Panel for Outcome Measures in Pulmonary Arterial Hypertension associted with Systemic

Sclerosis) podjęłą się opracowania metod oceny w oparciu o filtr OMERACT

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego

Badania hemodynamiczne w czasie cewnikowania serca mają ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia z uwagi na inwazyjny charakter

Najważniejszym wskaźnikiem oceny skuteczności leczenia jest przeżywalność (śmiertelność)

Nie jest to możliwe w warunkach standardowych prób klinicznych

W randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszym pierwotnym punktem końcowym jest 6-minutowy test chodu (dystans przebyty w czasie 6 minut):

Jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych z IPAH

Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review

Avouac J, Kowal-Bielcka O et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008

Publikacje w języku angielskim:

- do stycznia 2007 włącznie

- dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u.

- zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową

Definicja tętniczego płucnego:A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHOB - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP)1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego

Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review

Avouac J et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008

Kryteria włączenia spełniło 10 prac,

z czego 6 (60%) dotyczyło pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wg. WHO = A1

* Pacjenci z 6MTD<400 m mieli gorsze przeżycie niż pacjenci z 6MTD>400m, ale 6MWD nie był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu

Garin et al. J Rheumatol 2009;36:330

Limitations to the 6-Minute Walk Test in Interstitial Lung Disease and Pulmonary Hypertension in Scleroderma

TNP(n=12)

Ś.Ch.P(n=27)

TNP i Ś.Ch.P (n=17)

Bez(n=13)

Średnia (m) 315 349 312 313

Duszność ogranicza 62% 48% 84% 33%

Ból nóg ogranicza 31% 23% 0% 33%

Inne ograniczenia 8% 29% 16% 33%

6 – minutowy test chodu (m), korelacje z sPAP:sPAP < 45 (N = 19, R2 =0.069, p = 0.227)sPAP≥ 45 (N = 14; R2 = 0.383, p = 0.018)Test regresji wieloczynnikowej: NS

Kowal-Bielecka O, et al. for the EPOSS group. EULAR 2008

Validation of Doppler echocardiography as an outcome measure in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis - Results of a systematic literature analysis by the EPOSS group

Publikacje w języku angielskim:- do stycznia 2007 włącznie- dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u.- zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową

Definicja tętniczego płucnego:A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHOB - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP)1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego

Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

Definition of PAH/PH Number of studies included into analysis/analyzed

(% of studies included)

A1 (wg. WHO) 5/35 (14%)

A2 6 (17%)

B1 0

B2 3 (8.6%)

C1 0

C2 14 (40%)

D1 0

D2 9 (26%)

Total 35

Study Number (%) of patients in whom PASP could not be evaluated

Reasons for inability to evaluate PASP

Quality of PAH/PH definition/involvement of patients without PAH/PH

Kiatchoosakun 2007 18 out of 155 (12%) Poor tricuspid velocity C2, patients without PAH/PH included

Hachulla 2005 114 out of 570 (20%) Insufficient quality in 23, lack of TR in 91

A1 (ECHO for screen only)patients without PAH/PH included

Wigley 2005 127 out of 669 (19%) Tricuspid regurgitant flow could not be identified on Doppler

C2, patients without PAH/PH included

Gindzienska-Sieskiewicz 2005

27 out of 53 (51%) Lack of adequate velocity profiles of tricuspid regurgitation

C2, consecutive SSc patients with and without PAH/PH

Ulanet 2003 17 out of 80 (21%) No detailed data C2, patients without PAH/PH included

Giunta 2000 7 out of 77 (9%) D2, patients without PAH/PH included

1997 13 out of 33 (39%)Including

Lack of TR A2, patients without PAH/PH included

6 out of 21 (29%) A2 only patients with PAH/PH by RHCMurata 1997 55 out of 135 (43%) Lack of adequate velocity profiles of

tricuspid regurgitationC2/D2, patients without PAH/PH included

1996 1 out of 34 (3%) C2, patients without PAH/PH included

Koh 1996 10 out of 17 (59%) No detailed data C2, only patients with PH by ECHO (N=17) confirmed by RHC in (N=4)

Candell-Riera 1996 53 out of 72 (74%) Insufficient quality of ECHO images in 9 and lack of TR in 44

C2, patients without PAH/PH includedOnly lSSc

Murata 1992 43 out of 71 (61%) Insufficient quality of images due to PF or trunkal skin thickening in 6, lack of TR in 30

A2, patients without PAH/PH included

Smith 1979 42 out of 54 (78%) D2, patients without PAH/PH included

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego

Inne niż PASP kryteria Echo

Klasa NYHA

Skale duszności

Natriuretyczny peptyd przedsionkowy

Pogorszenie kliniczne (zgony, hospitalizacje lub konieczność zmiany leczenia z powodu pogorszenia choroby podstawowej)

Ocena jakości życia


Występuje często w przebiegu twardziny układowej

Powinno brać pod uwagę przy ocenie klinicznej chorych z twardziną układową

Wczesna i właściwa diagnoza ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego leczenia

Dostępne są leki o udokumentowanej skuteczności w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (głównie idiopatycznym t.n.p)


Dotychczas tylko epoprostenol ma udowodnioną skuteczność w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej

Konieczne są dalsze badania dotyczące skuteczności leków u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Właściwe metody oceny skuteczności leczenia mają kluczowe znaczenie dla prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych

It should be recognized that

“absence of evidence for efficacy”

does not imply that

“efficacy is absent”



Kowal-Bielecka et al. ARD 2009;68:620-628

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS

Documents

Transcript of Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS