Medycyna Metaboliczna - 2016, tom XX, nr 1

8/19/2019 Medycyna Metaboliczna - 2016, tom XX, nr 1

1/120

Numer monograficzny95-ta rocznica odkrycia insuliny:

1921 – 2016

WSPÓŁCZESNA

INSULINOTERAPIACUKRZYCY

Contemporary insulintherapyof diabetes mellitus

* * *

Autorzy: Jan Tatoń, Anna Czech, Małgorzata Bernas,Zofia Szczeklik-Kumala,Waldemar Karnafel, Roman Łaz

* dla lekarzy wszystkich specjalności *

Innowacyjne koncepcjei zalecenia

Innovative conceptsand recommendations

kwartalnik/quarterlynumer/number

tom/volume

rok/year

1

XX

2016

Cena: 20 zł, prenumerata roczna: 80 zł

Czasopismo w bazie www.medycyna-metaboliczna.pl

Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego – 4 pkt

Index Copernicus – 4,7 pkt

Punkty edukacyjne – 20 pkt

Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

2 0 L A T Z C Z Y T E L N I K A M I

Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus,

obesity, atherosclerosis, endocrinopathies, metabolic diseases


2/120

* APEL *

Zespół Redakcji „Medycyny Metabolicznej” i współpracująca grupa diabetologów

apeluje do Ministra Zdrowia, środowiska diabetologów i osób z cukrzycą o opracowanie

i pilne wprowadzenie w realną praktykę „Narodowego Programu Proflaktyki i Leczenia

Cukrzycy” na lata 2016-2020” (3 miliony chorych, 5 milionów osób zagrożonych cuk-

rzycą – dane International Diabetes Federation, 2013).

Działania społeczne mogą ograniczyć stan „inertia prophylactica” w diabetologii.

możliwość regeneracji

lub zachowania czynności

komórki beta

systemowa

proflaktyka w stanie

przedcukrzycowym

eliminacja ubocznych

działań leków

znaczące zmniejszanie

insulinooporności

rejestr i program

zwalczania cukrzycy

systemowa proflaktyka

powikłań cukrzycy

bezpieczna, ciągła, intensywna

kontrola glikemii

wykorzystanie potencjału redukcji

powikłań cukrzycy

akceptowanie terapii

wieloskładnikowej

wsparcie społeczne i ekonomiczne

leki ukierunkowane na

• pierwotne przyczyny cukrzycy

• opóźnianie postępu choroby

Niespełnione potrzeby w leczeniu cukrzycy


3/120

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl 3

Medycyna Metaboliczna

Rok 2016 Nr 1Tom XX

prof. dr hab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria)doc. dr Rudolf CHLUP (Czechy)prof. dr hab. med. Barbara CYBULSKA (Warszawa)prof. dr med. John DAY (Anglia)prof. dr hab. Aldona DEMBIŃSKA-KlEĆ (Kraków)prof. dr med. Marek GRZYWA (Rzeszów)prof. dr med. Markolf HANEFELD (Niemcy)prof. dr hab. med. Franciszek KOKOT (Katowice)prof. dr Ingrid MÜLHAUSER (Niemcy)prof. dr med. Arne MELANDER (Szwecja)

prof. dr hab. med. Kazimierz OSTROWSKI (Warszawa)prof. dr hab. med. Daniel POMETTA (Genewa)prof. dr hab. med. Danuta PUPEK-MUSIALIK (Poznań)prof. dr med. Jan SKRHA (Czechy)prof. dr med. Kazimierz WARDYN

prof. dr hab. med. Jan Tatońprof. dr hah. med. Anna Czechprof. dr hab. med. Elżbieta Bandurska-Stankiewiczprof. dr hab. med. Tomasz Bednarczukdr med. Małgorzata Bernas

dr hab. med. Mariusz Jasikprof. dr hab. med. Waldemar Karnafeldr med. Marek Kowrachdr med. Zofia Szczeklik-Kumala

ul. Płocka 15C/73, 01-237 WarszawaTowarzystwo Edukacji Terapeutycznej(c/o J. Tatoń) [email protected]. kom. 506-203-860

Zamówienie prenumeraty należy przesłać do Redakcji na adres:Redakcja „Medycyny Metabolicznej” (c/o J. Tatoń),

ul. Płocka 15C/73, 01-231 Warszawalub [email protected], tel. 506-203-860.

Należność za prenumeratę należy opłacić na fakturę, którą dla uproszczeniaprocedury w 3-cim kwartale roku prześle RedakcjaKoszt jednego numeru – 20 zł, prenumerata roczna 80 zł.

Zastrzegamy prawo redagowania i skracania nadesłanych tekstów.

Nie ponosimy odpowiedzialności za treść zamieszczonych reklam i ogłoszeń.

RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA

REDAKCJARedaktorzy Naczelni:

Członkowie Redakcji:

Adres Redakcjii Wydawcy

Warunki prenumeraty


4/120

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl4

INTRODUCTORY REMARKS

History of insulin: how the scientic efforts better the destiny of the millions of people . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

PART I. PATHOPHYSIOLOGICAL BASE FOR CONTEMPORARYCONCEPTS OF INSULINTHERAPY

Physiology of pancreatic islets and insulin secretion: implications

for insulintherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Actions of insulin on cells and tissues: molecular disturbancesinuencing insulintherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Basal and reactive insulin secretion and uctuations of insulinconcentration in blood and interstitial uid: implications forinsulintherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Therapeutic signicance of incretin drugs: utility in insulintherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

PART II. INNOVATIVE INSULIN PREPARATIONS AND THEIR ANALOGUES

Biotechnological, human insulin preparations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Fast-acting insulin analogues: more efcient creation of prandialinsulin levels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Long-acting, peakless insulin analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

PART III. AIMS, INDICATIONS AND ALGORHYTHMSOF INSULINTHERAPY

Clinical aims, indications and efcacy assessment criteriaof insulintherapy in different types of diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . 58

Specic problems during the initial period of insulinor its analogues administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

Planned, long-term management rules in practical insulintherapy 72

Choosing the every-day clinical algorhythm of insulin

or its analogues administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

Insulintherapy with modernized, personal insulin pumps . . . . . . . . . . 85

The principle of „patient centered care” in diabetesmellitus insulinotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

CZĘŚĆ IV. INSULINTHERAPY IN DIABETIC EMERGENCY SYNDROMES

Insulintherapy for the acute insulin deciency states –hospitalization due to ketotic acidosis, acute hyperosmolar

syndrome or lactic acidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Insulintherapy in the peri-operative period and for selected

diseases additional to diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

CZĘŚĆ V. SIDE-EFFECTS OF INSULINTHERAPY

Prophylactics and therapy of insulin or its analogues

side-effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

Post-insulin hypoglycemia: methods of prophylactics

and therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

Insulintherapy and the risk of cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

WPROWADZENIE

Historia insuliny: jak wysiłki badawcze ulepszają losy milionów ludzi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

CZĘŚĆ I. PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY WSPÓŁCZESNYCH KONCEPCJI INSULINOTERAPII

Fizjologia wysp trzustkowych i wydzielania insuliny: implikacje

dla insulinoterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Działanie insuliny na komórki i tkanki: molekularne zaburzeniawpływające na skuteczność insulinoterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Podstawowe i reaktywne wydzielanie i zmiany stężenia insulinyw krwi i w płynie śródmiąższowym: implikacje dla insulinoterapii . . 31

Terapeutyczne znaczenie leków inkretynowych: przydatnośćw insulinoterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

CZĘŚĆ II. WSPÓŁCZESNE PREPARATY INSULINY I JEJ ANALOGÓW

Preparaty biotechnologicznej insuliny ludzkiej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Szybko działające analogi insuliny: lepsze możliwości kształtowania posiłkowego poziomu insuliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Długodziałające, bezszczytowe analogi insuliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

CZĘŚĆ III. CELE, WSKAZANIA I ALGORYTMY INSULINOTERAPII

Cele kliniczne, wskazania i kryteria oceny skutecznościinsulinoterapii w różnych typach cukrzycy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Szczególne problemy w początkowym okresie leczenia insulinąlub jej analogami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

Postępowanie w praktyce planowej, długotrwałej insulinoterapii . 72

Wybór klinicznego algorytmu codziennego stosowania insulinylub analogów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

Insulinoterapia za pomocą zmodernizowanych, osobistych pomp insulinowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Zasada „patient-centered care” w insulinoterapii cukrzycy . . . . . . . . 92

CZĘŚĆ IV. NAGLĄCE OKOLICZNOŚCI W INSULINOTERAPII

Insulinoterapia w stanach ostrego niedoboru insuliny –hospitalizacja z powodu kwasicy ketonowej, ostrego zespołuhiperosmolarnego lub kwasicy mleczanowej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Insulinoterapia w okresie okołooperacyjnym lubw przypadkach wybranych, dodatkowych chorób . . . . . . . . . . . . . . . . 101

CZĘŚĆ V. NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA INSULINOTERAPII

Prolaktyka i leczenie niepożądanych działań insulinyi jej analogów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

Hipoglikemia poinsulinowa: metody prolaktyki i leczenia . . . . . 108

Insulinoterapia a ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych . 114

Spis treści

Contents


5/120


Autorzy opracowań nr 1/2016 „Medycyna Metaboliczna”

Współczesna insulinoterapia cukrzycy

Profesor zw. dr. hab. med. Jan Tatoń był kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnetrz-

nych i Diabetologii WUM, prorektorem WUM ds. nauki, pracował w Joslin Clinic, Harvard Medi-

cal School w Bostonie, Klinicznym Szpitalu Uniwersytetu Genewskiego i Uniwersytetu w Düssel-dore, Szpitalu Diabetologicznym Steno w Kopenhadze oraz Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu

w Lund, w Szwecji. Był członkiem Rady Europejskiego Towarzystwa Badań Cukrzycy i ekspertem

Światowej Organizacji Zdrowia w dziedzinie cukrzycy. Pełni funkcję przewodniczącego Towa-

rzystwa Edukacji Terapeutycznej. Jest redaktorem naczelnym czasopisma naukowego „Medycyna

Metaboliczna” i członkiem rad redakcyjnych innych czasopism, również zagranicznych. Autor lub

współautor wielu prac naukowych z dziedziny chorób metabolicznych, 32 monograi zawodowo-naukowych dla lekarzy,

w tym także tłumaczonych na języki obce, odznaczony wieloma nagrodami także międzynarodowymi.

Profesor dr hab. med. Anna Czech była kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrz-

nych i Diabetologii II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Należydo grona wybitnych diabetologów, opublikowała ponad 300 prac naukowych z zakresu diabeto-

logii i chorób metabolicznych - w tym wiele przedstawianych na zjazdach międzynarodowych.

Jest autorką lub współautorką 21 monograi zawodowych i naukowych.

Jest czterokrotną laureatką nagrody ministra zdrowia za osiągnięcia naukowe, otrzymała tak -

że wiele innych prestiżowych wyróżnień. Pełniła funkcję konsultanta krajowego w dziedzinie

diabetologii. Bardzo aktywnie działa na rzecz polepszania warunków leczenia osób z cukrzycą

i poprawy jakości ich życia, za co została odznaczona specjalnymi nagrodami Ministra Zdrowia i od pacjentów - Sto -

warzyszenia Osób z Cukrzycą w Polsce.

Dr med. Małgorzata Bernas jest adiunktem w Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii

i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Naukowo i praktycznie zajmuje się

intensywną opieką nad chorymi na cukrzycę. Jest konsultantem-diabetologiem. Jest członkiem

zarządu Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej i redaguje czasopismo „Medycyna Metaboliczna”.

Została wyróżniona za osiągnięcia badawcze aspektów psychospołecznych i edukacyjnych cuk -

rzycy. Autorka wielu opracowań naukowych oraz monograi zawodowych z dziedziny cukrzycy

przedstawianych także zagranicą.

* * *

Nr 1/2016 „Medycyny Metabolicznej” przedstawia całokształt problemów i zaleceń w zakresie współczes-

nej insulinoterapii cukrzycy: patozjologia biosyntezy i wydzielania insuliny jako podstawa zjologicznie

ukierunkowanej insulinoterapii, przegląd biotechnologicznie wytwarzanych preparatów insuliny, różnych

grup jej analogów i odpowiednich algorytmów ich stosowania w różnych okolicznościach klinicznych,

współczesne koncepcje i zmiany w ich praktycznych zaleceniach.

Każdy lekarz lub przedstawiciel innych zawodów medycznych zajmujący się leczeniem cukrzycy znajdzie

w tym numerze wiadomości jak optymalizować insulinoterapię.

* * *


6/120


uwaga

ZAPOWIEDŹ PUBLIKACJI W NUMERZE 2/2016

W następnym numerze „Medycyny Metabolicznej planuje się przedstawić publikacje następujących problemów:leki przeciwcukrzycowe a ryzyko raka, behawioralne aspekty leczenia dietetycznego, rozszerzenie pojęcia i prak -tyki komunikacji lekarza z pacjentem (cukrzyca) oraz „Monitor prolaktyki i leczenia powikłań sercowych i na-czyniowych w cukrzycy – zbiór praktycznie ujętych zaleceń prolaktyki i leczenia chorób sercowo-naczyniowychw cukrzycy, współczesny internet w naukowej komunikacji w diabetologii.

Zachęcamy czytelników do aktywnej współpracy

Prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel, kierownik Katedry i Kliniki Gastroenterologii

i Chorób Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w latach 1997-2014,

od 2015 Konsultant w Instytucie Medycyny Wsi w Lublinie. Autor lub współautor 280 prac

naukowych publikowanych między innymi w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej,

Medycynie Metabolicznej, American Journal of Gastroenterology, Diabetes Care. Wydał 35

monograi i był autorem lub współautorem 35 monograi i 118 rozdziałów w zakresie chorób

metabolicznych, przedstawił wiele doniesień naukowych na zjazdach krajowych i zagranicz-nych. Liczba cytowań 717.

Dr med. Zofa Szczeklik-Kumala była przez wiele lat pracownikiem i adiunktem w Katedrze

i Klinice Chorób Wewnętrznych i Diabetologii II Wydz. Lek. WUM. Ma wieloletnie doświad-

czenie w praktyce diabetologicznej a także w dydaktyce uniwersyteckiej i pracach naukowych.

Opublikowała 92 prace naukowe szczególnie w zakresie problemów patogenezy angiopatii cuk -

rzycowej i kardiodiabetologii. Jest członkiem zarządu Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej

i członkiem redakcji naukowego czasopisma „Medycyna Metaboliczna”. Przedstawiała swoje

osiągnięcia naukowe na wielu konferencjach w kraju i zagranicą. Została wyróżniona specjalnymi

nagrodami naukowymi i dydaktycznymi.

Dr Roman Łaz pracował jako diabetolog przez wiele lat w Katedrze i Klinice Chorób We-

wnętrznych i Diabetologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Mazowieckiego Szpitala

Bródnowskiego. Szczególnie zajmował się metodami optymalizacji leczenia cukrzycy i pro-

laktyki naczyniowych powikłań. Opublikował 32 prace naukowe o klinicznym charakterze. Jest

konsultantem- diabetologiem w II Katedrze i Klinice Położnictwa i Chorób Kobiecych WUM.


7/120


Według danych International Diabetes Federation liczba osób z cukrzycą stosujących insulinę na świecie wynosi ok.

40 mln. Zużywają oni kilkanaście ton insuliny rocznie o wartości ponad 15 mld USD.W Polsce rejestr Narodowego Funduszu Zdrowia w roku 2014 wykazał 648 000 osób z cukrzycą leczonych insuliną.Można oszacować, że roczny koszt insuliny i także jej analogów, na który składa się suma refundacji płatnej przez budżet

państwowy oraz dopłaty ze strony pacjentów, przekroczył 1 mld PLN.To są olbrzymie liczby, mimo to należy przewidywać, że w przyszłości będą wzrastać.Jednocześnie insulinoterapia jest przedmiotem wielu odkrywczych badań patozjologicznych, farmakodynamicznych

i farmakokinetycznych. Obok klasycznej insuliny projektuje się i wprowadza do praktyki liczne, nowe grupy analogówinsuliny oraz preparaty biosymilarne. Aktywny jest postęp techniczny dotyczący podawania insuliny – automatyczneosobiste pompy insulinowe sterowane systemem ciągłego oznaczania stężenia glukozy w płynie śródtkankowym lubulepszone metody samokontroli glikemii. Osobiste pompy insulinowe mają obecnie mniejsze rozmiary, są łatwiejszew użytkowaniu, sprawnie zwiększają skuteczność i bezpieczeństwo insulinoterapii.

Coraz szerszy zakres analogów insuliny umożliwia wprowadzanie bardziej indywidualnie dobieranych algorytmów

insulinoterapii. Dotyczą one zarówno algorytmów z analogami szybkimi w skojarzeniu z analogami bardzo powolny-mi jak i algorytmów podawania tylko analogów powolnych do wytwarzania poziomu insuliny bazalnej, stosowanychw cukrzycy typu 2.

Produkcja, formy farmakologiczne, sposoby stosowania i monitorowania wyników insulinoterapii, a także opanowanie problemów społecznych i ekonomicznych, jakie ona sprawia, muszą być bezwzględnie optymalne.

Z tych względów konieczne jest szybkie przenoszenie najnowszych osiągnięć badań patozjologicznych, farmako-logicznych i klinicznych do praktyki insulinoterapii cukrzycy. Umożliwiają one tworzenie nowych koncepcji insulino-terapii, nowych klinicznych przesłanek, wskazań i metod, które mają obecnie charakter leczenia indywidualizowanego,skupionego na osobie pacjenta. Wymagają odpowiedniego do takich klinicznych zadań przygotowania lekarzy i systemówopieki diabetologicznej.

Tym celom ma służyć przedstawiona w systematyczny sposób jako nr 1/2016 „Medycyny Metabolicznej” problematy-ka współczesnych koncepcji oraz innowacji w leczeniu cukrzycy insuliną lub jej analogami. Obejmuje współczesne kon-

cepcje tego leczenia dyskutowane w światowym piśmiennictwie jak i własne doświadczenie kliniczne zespołu autorskiego.

W imieniu zespołu autorskiegoProf. zw. dr hab. med. Jan Tatoń

Prof dr hab. med. Anna Czech

WPROWADZENIE

INTRODUCTORY REMARKS

Cele leczenia u chorych na cukrzycę typu 2

HbA1C (%) wg standaryzacji DCCTGlukoza w osoczu krwi żylnej na czczo i przed posiłkami (mmol/l mg/dl)

po posiłkach (mmol/l mg/dl)

≤ 6,5≤ 6,0 (110)

< 7,8 (140)Ciśnienie tętnicze (mmHg) < 130/80

Cholesterol całkowity (mmol/l mg/dl)Cholesterol LDL (mmol/l mg/dl)Cholesterol HDL (mmol/l mg/dl)Cholesterol “nie HDL” (mmol/l mg/dl)Trójglicerydy (mmol/l mg/dl)

< 4,5 (175)< 1,9 (70)> 1,0 (40) (dla kobiet wyższy o 0,275 (10)< 3,4 (130)< 1,7 (150)


8/120


Cukrzyca jest chorobą, która od tysiącleci występuje na wszystkich kontynentach i dotyczy ludzi wszystkich ras. Maswoją szczególną historię.

Era starożytna pozostawiła wiele dokumentów opisujących objawy choroby odpowiadające cukrzycy. Najstarszym, bo pochodzącym z 1550 roku p.n.e., dokumentem dotyczącym cukrzycy jest papirus przechowywany w muzeum uniwer -sytetu w Lipsku. Odkrył go w 1872 roku w Luksorze (Egipt) niemiecki egiptolog G. Ebers – stąd nazwa „papirus Eber- sa”. Medyczne pisma starożytnych Arabów, Chińczyków i Hindusów także zawierają opisy objawów odpowiadającychcukrzycy. Około 200 roku n.e. turecki lekarz Areteusz z Kapadocji (żył w latach 130-200 n.e.) pierwszy użył określeniadiabeta co oznacza w języku greckim „przeciekanie” (podkreślenie faktu wypijania większej ilości wody i jednocześnie

oddawania większych ilości moczu przez osoby z nieleczoną cukrzycą). Później do tej nazwy dodano łaciński przymiot-nik mellitus, co oznacza „o smaku miodu”, „słodki”. W średniowieczu wielu znanych lekarzy zajmowało się cukrzycą:wszyscy, z powodu braku wiedzy, z małym powodzeniem.

Nowoczesna era badań i leczenia cukrzycy rozpoczęła się w 1869 roku, kiedy Paul Langerhans obronił w Berlinie pracę doktorską, w której wykazał istnienie w trzustce specjalnych komórek, rozsianych jak wyspy (insula = wyspa).

Łączność objawów cukrzycy z patologią trzustki po raz pierwszy doświadczalnie udowodnili w 1889 r. Oskar Min-kowski i Joseph van Mering (1). Totalna pankreatektomia u psów wywoływała w ich doświadczeniach cukrzycę. Łączylite współzależności z wyspami specjalnych komórek w trzustce, jak to opisał wcześniej Paul Langerhans, nie wiedząc jeszcze jaka jest ich zjologiczna rola. W pierwszej dekadzie XX wieku znaczenie tych doświadczeń i odkryć w leczeniucukrzycy starali się wykorzystać Georg Zuelzer w Niemczech (2) i D.A. Scott w USA (3). Sporządzali wyciągi z trzustkii podawali je osobom z cukrzycą - np. uczynił to w 1906 r. Georg Zuelzer. Uzyskał redukcję glikemii ale bardzo dużetoksyczne działania jego wyciągu nakazały przerwać te doświadczenia.

Stały się one jednak przesłanką do zaproponowania w 1909 r. przez J. de Meyera (Belgia) nazwy „insuline” dla wtedyhipotetycznej substancji przeciwcukrzycowej w ekstraktach z trzustki (4).Podobne eksperymenty w tym samym czasie wykonywał N.C. Paulescu w Rumunii. Warunki jego pracy były jednak

bardzo trudne; doświadczenia przerwał także wybuch I wojny światowej (1914) (La pancréine et le procedé de sa fabri-cation, Brevet d`invention No6254, Ministere de l`Industrie du Commerce de Roumanie, 1922).

W 1911 r. Ismael Kleiner (Rockefeller Institute Nowy Jork, USA) wykazał, że dożylne wstrzykniecie wyciągu z trzust-ki, który przygotowywał obniża glikemię. Jednak znowu towarzyszące temu doświadczeniu toksyczne efekty uniemoż-liwiały jego zastosowanie u ludzi. Z powodu braku środków I. Kleiner zmuszony był przerwać swoje prace (3).

W 1920 r. 22-letni chirurg Frederick Grant Banting zatrudnił się jako demonstrator anatomii w London Western Univer- sity, Ontario, Kanada. Do badań nad izolacją insuliny zainspirował go artykuł „The Relation of the Islets of Langerhansto Cases of Pancreatic Lithiasis” (Surgery, Gynecology and Obstetrics) napisany przez Moses Barona (5). F.G. Bauntingzapisał wtedy w swoim notatniku “Diabetes Ligate pancreastic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving

islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycorea” (6).Zgłosił się z tą ideą do kierownika Katedry Fizjologii Uniwersytetu w Toronto (Kanada) J.J.R. Macleoda. Ten dał mumożliwość pracy przy planowanym doświadczeniu oraz pomoc studenta – był to Charles Herbert Best. Doświadczeniarozpoczęto 17 maja 1921 r. Polegały na podwiązywaniu przewodu trzustkowego u psów i następnie sporządzania wy-ciągów z pozostałej tkanki trzustki.

Wiele psów w toku tych doświadczeń ginęło. Jednak udało się F.G. Bantingowi i Ch. Bestowi uzyskać wyciąg, któryusunął objawy cukrzycy po raz pierwszy u psa Marjorie. Wtedy J.J.R. Macleod przyłączył do zespołu tych pionierskicheksperymentatorów biochemika J.B. Collipa (7) z Uniwersytetu Alberta (Kanada).

Po raz pierwszy przedstawili oni wyniki swoich prac i przeciwcukrzycowy ekstrakt z wysp trzustki na konferencji

American Physiological Association 30 grudnia 1921 r. w New Haven (USA) (8, 9).

HISTORIA INSULINY:JAK WYSIŁKI BADAWCZE ULEPSZAJĄ LOSY MILIONÓW LUDZI

HISTORY OF INSULIN:HOW THE SCIENTIFIC EFFORTS BETTER THE DESTINY

OF THE MILLIONS OF PEOPLE


9/120


Następnie przedstawianie tego rodzaju wyników F.G. Banting i Ch. Best oraz J.B. Collip powtarzali na różnych,ocjalnych konferencjach wraz z J.J.R. Macleodem. Nie było jednak miedzy tymi badaczami dobrej zgody co do rolikażdego z nich w odkryciu insuliny.

W 1923 r. F.G. Banting i J.J.R. Macleod otrzymali Nagrodę Nobla. Banting podzielił się nagrodą z Bestem a Macleodz Collipem.

W końcu wyniki badań tego zespołu w zakresie izolacji insuliny stały się punktem wyjścia działań nad wytworzeniem preparatów insuliny do celów terapeutycznych podjętych przez rmę Eli Lilly z Indianapolis (USA – G.H.A. Cloves).

Już w czerwcu 1922 r. wyprodukowano pierwsze preparaty insuliny do celów lecznictwa z trzustek wieprzowych; pro-dukcję tę szybko rozwijano. Zakład Eli Lilly odwiedził wkrótce August Krogh – duński laureat nagrody Nobla, który poszukiwał leku dla swojej, chorej na cukrzycę, małżonki. Z pomocą utalentowanego chemika H.G. Hagedorna rozpocząłw Kopenhadze (Dania) w 1923 r. produkcję insuliny w Nordisk Insulin Laboratory (9).

Produkcja insuliny, doskonalenie jej preparatów, światowe upowszechnienie insulinoterapii aż do obecnego wytwo-rzenia analogów było zawsze - od tych czasów, obecnie i będzie w przyszłości bardzo aktywne i naukowo nowatorskie.

Obecnie produkcja insuliny z trzustek zwierzęcych odeszła do historii. W późnych latach 70-tych rozpoczęto produkcjęludzkiej insuliny za pomocą technologii z użyciem odpowiedniego, rekombinowanego DNA włączonego do genotypu

bakterii np. Escherichia coli. Bakterie wytwarzają wtedy ludzką insulinę. Pierwsze tego rodzaju biotechnologiczne preparaty insuliny ludzkiej wprowadzono do lecznictwa w 1982 r.

Postępy inżynierii genetycznej umożliwiły producentom wprowadzać zmiany w sekwencji aminokwasów w cząsteczceludzkiej insuliny. Tego rodzaju działania umożliwiły uzyskiwanie zmienionych w budowie cząsteczek insuliny, które

wykazywały inne farmakokinetyczne cechy aniżeli cząsteczki natywnej insuliny ludzkiej. Stworzono w ten sposób grupęanalogów insuliny. W 1990 r. pojawił się pierwszy analog „insulina Lispro”, który miał szybsze i krótsze działanie aniżelikonwencjonalna insulina ludzka w roztworze (10, 11). W ślad za tym osiągnięciem pojawiło się do celów klinicznychwiele innych analogów insuliny o szybkim lub powolnym działaniu (12) (tab. 1).

Tab 1. Kronika wydarzeń w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku

Rok Osiągnięcie Badacze

1922 Pierwsze kliniczne zastosowanie insuliny Hospital for Sick Children,Toronto

1926 Otrzymanie insuliny w stanie krystalicznym Abel

1928 Stwierdzenie, że insulina jest białkiem Wintersteiner i wsp.

1934 Zastosowanie cynku do krystalizacji insuliny Scott

1936 Uzyskanie insuliny protaminowej Hagedorn i wsp.

1936 Uzyskanie insuliny cynkowo-protaminowej Scott i Fisher

1946 Uzyskanie insuliny izofanowej (NPH) Krayenbühl i Rosenberg

1949 Rekrystalizacja (oczyszczanie) zmniejsza liczbę odczynów alergicznych Jorpes

1951-52 Uzyskanie preparatów insuliny typu Lente Hallas-Möller i wsp.

1959 Uzyskanie preparatu mieszaniny insuliny o dwufazowym szczycie działania(Rapitard)

Schlichtkrull

1961 Uzyskanie preparatu insuliny w roztworze o odczynie obojętnym Schlichtkrull i wsp.

1966 Wykazanie za pomocą elektroforezy dyskowej heterogenności preparatówinsuliny

Mirsky i Kawamura

1961 Wykrycie proinsuliny Steiner

1970 Wytworzenie insuliny monokomponentnej (wysokooczyszczonej) Schlichtkrull i wsp.

1974 Wprowadzenie ciągłego wlewu insuliny – pompa insulinowa Pfeiffer i wsp., Albisser i wsp.

1979-84 Uzyskanie ludzkiej insuliny Goedler i wsp., Chance i wsp.,Marcussen i wsp.

1980-82 Implantacja pomp insulinowych, udoskonalenie zewnętrznych pompinsulinowych

Buchwald i wsp., Irsigler i wsp.,Scheda i wsp.


10/120



1985-88 Wytworzenie technologii biosyntezy insuliny ludzkiej przez rekombinowanepałeczki okrężnicy (Escherichia coli) – wiele preparatów

Chance i wsp. (Eli Lilly),Goedel i wsp.

1986 Biotechnologiczne otrzymywanie ludzkiej insuliny przez rekombinowanedrożdże piekarskie (Sacharomyces cerevisiae) – wiele preparatów

Marcussen i wsp.(Novo-Nordisk),Thim i wsp. (Novo-Nordisk)

1996-1999 Wprowadzenie izofanowej, krystalicznej formy analogów insuliny Brange i wsp. (Novo-Nordisk)2000 Zastosowanie w lecznictwie fabrycznie przygotowanych mieszanin szybkich

analogów insuliny Lis 28 Pro 29 (Humalog – Eli Lilly) i powolnej, izofanowejformy tego analogu – Humalog-NPL

Liczne zespoły badawczeEli Lilly (USA)

2000 Wprowadzenie do lecznictwa szybkiego analogu insuliny Aspart B 28 (NovoRapid – Novo Nordisk) i powolnego preparatu Lis B 29 – tetradecanoyldes B 30 (z ligandem – reszta kwasu mirystynowego) – preparat insulinyDetemir – Novo Nordisk

Marcussen i zespołyNovo Nordisk (Dania)

2001 Wprowadzenie do lecznictwa insuliny 21 A – Gly – 30 Ba – L – Arg – 30 B– L – Arg (HOE 901), powolnego analogu insuliny – insulina Glargine (Lantus– Sanofi-Aventis)

zespoły Sanofi-Aventis (Niemcy)

2008 – 2010 - 2015 Wprowadzenie do praktyki leczniczej analogów GLP-1 oraz inhibitorów

DPP-4, analogów insuliny o bardzo szybkim działaniu oraz analogów o bardzoprzedłużonym działaniu

wiele zespołów

PRODUKCJA INSULINY W POLSCE

Produkcję insuliny w Polsce rozpoczęto już w r. 1924 r. w Państwowym Zakładzie Higieny w Warszawie. W tym za-kresie istotne zasługi organizacyjne ma dyrektor dr Józef Celarek. Początkowo problemem produkcji insuliny zajmowałsię późniejszy odkrywca witamin Kazimierz Funk. Najbardziej istotny wkład wniósł inż. Tomasz Spasowicz. Zdobyłon doświadczenie zarówno w Kanadzie, jak i Stanach Zjednoczonych. Wykorzystał je skutecznie przy doskonaleniu

produkcji insuliny w Polsce (10).

Obecnie wiele preparatów insuliny wytwarzają metodologią biotechnologiczną Zakłady Polfa w Tarchominie kołoWarszawy oraz także Zakłady Bioton (tab. 2).

Tab 1. Kronika wydarzeń w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku w Polsce.


1924 Początek wytwarzania insuliny Państwowy Zakład Higieny. Warszawa.Kazimierz Funk, Józef Celarek, TomaszSpasowicz i inni

1953 Odnowienie produkcji insuliny Tarchomińskie Zakłady FarmaceutycznePolfa Tarchomin S.A w Warszawie,Zjednoczenie Wytwórni Surowici Szczepionek „Biomed” w Warszawie

1993 Uzyskanie wysoko oczyszczonych preparatów insuliny wieprzowejserii „WO-S” – 6 rodzajów preparatów, w tym NPH i preparatycynkowe oraz mieszanki Isomix 3, 4 i 5

Tarchomińskie Zakłady FarmaceutycznePolfa Tarchomin S.A, Zespół Fabryczny,Warszawa

Badania kliniczne: Artur Czyżyk i zespół,Jan Tatoń, Anna Czech i zespół, innezespoły


11/120



2000 Uzyskanie serii preparatów insuliny ludzkiej, „Gensulin”biotechnologiczną metodą rekombinacji szczepów pałeczki okrężnicy

Bioton Sp. z o.o., Instytut Antybiotyków i Biotechnologii w Warszawie,Bioton Sp. z o.o. (Macierzysz k. Warszawy);Piotr Borowicz, M. Jaromińska,L. Karabin i zespółBadania kliniczne:Jan Tatoń, Anna Czech i zespół,Waldemar Karnafel i zespół,Józef Drzewoski i zespół i inne zespoły

2004 Wprowadzenie serii preparatów insuliny ludzkiej otrzymywanychmetodą biotechnologiczną

Tarchomińskie Zakłady FarmaceutycznePolfa Tarchomin S.A w Warszawie,Badania kliniczne:Jan Tatoń, Anna Czech i zespół,inne zespoły,Józef Drzewoski i zespół

Badanie obserwacyjne analizujące stosowanie insulin z seriiGensulin - „Progens” first. step

Wielu badaczyOpracowanie zbiorcze pod red. Anny Czech

Badanie obserwacyjne oceniające skuteczność i bezpieczeństwoleczenia za pomocą preparatów insuliny Polhumin

Opracowanie zbiorcze pod red. JanaTatonia

* * *

FLAME OF HOPE

W 1989 r. królowa Elżbieta (Anglia) zapaliła w sąsiedztwie Banting House National Historic Site w Ontario (Kanada)„Płomień nadziei” (Flame of Hope), który ma się palić aż do momentu wynalezienia sposobu całkowitego wyleczeniacukrzycy. Jak dotąd płomień ten się pali i wzywa do intensykacji naukowych badań w diabetologii.

PIŚMIENNICTWO1. Mering J Von, Minkowski O, Diabetes mellitus nach pankreasextirpation. Arch Exp. Pathol Pharmacol (Leipzig) 26,

371-87, 1890.

2. Züelzer GL, Über Versuche einer spezischen Ferment-therapie des Diabetes. Zeit für Exp Path und Ther 1908, 307.3. Bliss M: The Discovery of Insulin, Toronto, McClelland and Stewart, 1982, Chicago, University of Chicago Press,

1983.

4. De Mayer J, Contribution à l`etude de la pathogénie du diabéte pancreatique, Arch Int de Physiologie 121-80, 1909.5. Barron M, The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis.

Surg Gyn Obst 31, 437-48, 1920.6. Banting Notebook: 1920-21, Fisher Rare Book Library. University of Toronto, Toronto, Canada.7. Collip JB, The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for the treatment of the rst

clinical cases, J Biol Chem LV, XI-XII, 1923.8. Bliss M, The History of Insulin, Diabetes Case, 1993, 16, Suppl 3, 4 (December).9. anting FG, Best CH, The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 7, 256-71, 1922.10. Tatoń J, Czech A, Wieki uczą, Historia badań i leczenia cukrzycy, Termedia Wyd. Medyczne, Poznań, 2011.11. Strachan MWJ, Frier BM, Insulin Therapy, Springer, 2013.12. Karamitos DT, The story of insulin discovery, Diabetes Res Clin Pract, 92, 2011, S2.13. Sanders LJ, From Thebes to Toronto and 21st century: an incredible journey, Diabetes Spectrum 2002, 15, 56.14. Di Mario U, Leontti F, Pugliese G i wsp.: Diabetes in the New Millenium. Chichester, John Wiley and Sons, New

York 2000.

15. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus, wyd. 6, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia,USA, 2014.


12/120


NOVO-NORDISK – doświadczenie i przyszłość dla dobra osób z cukrzycąHistoria rmy NOVO-NORDISK rozpoczęła się w 1921 roku, bezpośrednio po odkryciu insuliny przez F.G. Ban-

tinga, Ch. H. Besta i J.J.R. Macleoda w Kanadzie. Dr Marie Krogh, jako lekarz i osoba z cukrzycą, wraz ze swoimmężem Augustem Krogh, laureatem nagrody Nobla w dziedzinie zjologii, od razu docenili znaczenie tego odkryciai uzyskali zezwolenie na produkcję insuliny w Danii. Przekonali do tego zamiaru Hansa Ch. Hagedorna – późniejszegotwórcę insuliny protaminowej.

Obok produkcji preparatów insuliny założyciele rmy NOVO-NORDISK od początku rozwijali specjalistycznąopiekę nad osobami z cukrzycą. Tworzyli odpowiednie fundacje oraz założyli szeroko znany szpital diabetologiczny – Steno Memorial Hospital w Kopenhadze.

W zakresie bezpośredniej opieki dla chorych rma NOVO-NORDISK wytworzyła serię oryginalnych penówinsulinowych, a także zrealizowała specjalne programy badawcze i społeczne jak np. program DAWN.

Aktualnie oferta preparatów insuliny NOVO-NORDISK jest niezwykle bogata. Obejmuje biotechnologiczne in-suliny ludzkie oraz analogi insuliny o różnym farmakokinetycznym prolu. Umożliwiają one tworzenie, indywidu-alnie przystosowanych do potrzeb pacjentów, algorytmów insulinoterapii bazalnej oraz algorytmów insulinoterapiiintensywnej.

Insulinoterapia bazalna obejmuje pacjentów z cukrzycą, którzy stosują insulinoterapię do wytworzenia skutecznegoterapeutycznie poziomu insuliny w ciągu całej doby za pomocą 1 wstrzyknięcia.

Insulinoterapia intensywna polega na wytwarzaniu poziomów insuliny bazalnej (międzyposiłkowej) oraz naśla-dujących zjologię doposiłkowych zwyżek insuliny.

Do tych celow NOVO-NORDISK oferuje pełny zakres możliwości. Są to biotechnologiczne insuliny ludzkieActrapid Penll (1), Insulatard Penll oraz ich dwufazowe mieszanki jak Mixtard 30, 40 i 50 Penll, dające między-

posiłkowe i doposiłkowe stężenia insuliny we krwi (2).Bardzo wybitnym osiągnięciem w umożliwieniu stosowania insulinoterapii są oryginalne analogi insuliny wytwa-

rzane przez NOVO-NORDISK. Są to szybkie analogi jak NovoRapid-Penll (3, 4) i wolne analogi jak Levemir®(5) oraz insulina degludec (Tresiba®) (6, 7). Insulinę NovoRapid podaje się bezpośrednio przed posiłkami, w czasiealbo też bezpośrednio po posiłku. Wolne analogi podaje się 1 raz dziennie niezależnie od posiłku. NOVO-NORDISKoferuje także serię mieszanek analogu szybkiego i analogu protaminowego. Są to preparaty dające szybki szczyt do-

posiłkowego przyrostu insuliny we krwi i długotrwałe, międzyposiłkowe jej stężenie – NovoMix 30 (30% szybkiegoanalogu) oraz NovoMix 50 (50% szybkiego analogu) (8, 9).

Unikalna struktura insuliny degludec pozwala na uzyskiwanie nowych koformulacji analogów insuliny, zarejestro-wanych przez EMA ( European Medicine Agency). Są to:

1. Ryzodeg® - koformulacja insuliny degludec oraz insuliny aspart. Lek łączy unikalne cechy obu insulin zapew-niając wyrównanie glikemiczne przy niskim ryzyku hipoglikemii (10).

2. Xultophy® - koformulacja insuliny degludec oraz liraglutydu. Lek nie powoduje przyrostu masy ciała, zapewniadoskonałe wyrównanie glikemiczne przy bardzo niskim ryzyku hipoglikemii (11).

NOVO-NORDISK jest także pionierem w wytwarzaniu terapeutycznych inkretyn. Analogiem glukagonopodob-nego peptydu-1 (GLP-1) jest Liraglutyd (Victoza®) – modykacja cząsteczki wydłuża okres półtrwania tej inkretynydo 14 godzin. Victoza® podawana jest raz dziennie; powodując redukcję HbA1C i jednocześnie spadek masy ciaław cukrzycy skojarzonej z otyłością. Dodatkowo notowano obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego (2).

Preparaty insuliny i jej analogów oraz inkretyny rmy NOVO-NORDISK zapewniają osiąganie optymalnej jakościleczenia cukrzycy.

NOVO-NORDISK łączy dla dobra osób z cukrzycą wielkie doświadczenie i aktualny rozwój insulinoterapii dla

dobra pacjentów teraz i w przyszłości.

Referencje:

1. Actrapid – EMEA/H/C/000424 – IG/0642. 2. Mixtard - EMEA/H/C/000428-WS0454. 3. NovoRapid - EMEA/H/C/000258 – IG/0642. 4. Heller SR, Colagiuri S, Vaaler S i wsp, Hypoglycemia with insulin aspart: a double-blind,randomised, crossover trial in subjects with Type 1 diabetes, Diabet Med. 2004, 21(7), 769-75. 5, Levemir - EMEA/H/C/000528 – II/0070.

6. Tresiba EMEA/H/C/0002498 – N/0016. 7. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C i wsp. Hypoglycemia risk withinsulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3trials, Diabetes Obes Metab. 2013, 5(2), 175-84, doi: 10.1111/dom.12032. 8. NovoMix - EMEA/H/C/000308 – N/0083.9. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS i wsp., Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis, Clin Ther, 2009,31(8), 1641-51. 10. Ryzodeg - EMEA/H/C/002499 – N/0015. 11. Xultophy - EMEA/H/C/002647 – II/0002. 12. Vic-toza - EMEA/H/C/001026 – WS/0778.


13/120

I.

PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWYWSPÓŁCZESNYCH KONCEPCJI

INSULINOTERAPII.

PATHOPHYSIOLOGICAL BASEFOR CONTEMPORARY CONCEPTS

OF INSULINTHERAPY.Metabolizm komórek i tkanek organizmu ludzkiego jest podstawą jego życia i zdrowia. Podlega wielu regulacyjnym

mechanizmom, które go adaptują do zmiennych życiowych potrzeb. Fizjologiczny zakres tych mechanizmów życiowych jest wieloskładnikowy. Wśród nich szczególną rolę pełnią regulacyjne wpływy insuliny – głównego hormonu anabolizmu,wytwarzania energii, żywotności i wzrostu komórek i tkanek organizmu.

Niedobór biosyntezy, wydzielania i działania insuliny jest główną przyczyną powstawania objawów cukrzycy, za-grożenia życia i zdrowia z jej powodu. W części I tego opracowania przedstawiono zarys molekularnych mechanizmów

biosyntezy, wydzielania i działania insuliny.

Umożliwia on uzyskanie odpowiedzi na następujące zasadnicze pytanie: Jak stosowane do substytucji patogennego niedoboru insuliny współczesne koncepcje i techniki insulinoterapii cukrzycymogą się zbliżyć do celów zjologicznych leczenia?


14/120


FIZJOLOGIA WYSP TRZUSTKOWYCHI WYDZIELANIA INSULINY:

IMPLIKACJE DLA INSULINOTERAPIIPHYSIOLOGY OF PANCREATIC ISLETS AND INSULIN SECRETION:

IMPLICATIONS FOR INSULINTHERAPY

Insulina jest jednym z hormonów najsilniej i wielokie-

runkowo regulujących metabolizm i wzrost komórek. Jejdziałania mają dwukierunkowy charakter.

W stanie międzyposiłkowym („fasting state”) wydzie-

lanie insuliny, jej stężenie we krwi i w płynach między-komórkowych oraz działanie na receptory komórkowe

zmniejsza się. Powoduje to przewagę działania czynni-ków uwalniających substraty energetyczne z ich zapasów

– pobudzenie adrenosympatyczne, zwiększenie działaniakatecholamin, kortyzolu, glukagonu, hormonu wzrostu

i odpowiednich cytokin nasila katabolizm. Pojawia sięnasilenie lipolizy, glikogenolizy i proteinolizy.

Ryc. 1. Kierunki wpływów regulacyjnych insuliny na metabolizm wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej.


15/120


Odwrotnie, w okresie przyjmowania posiłków („fed

state”) wchłaniane z przewodu pokarmowego substratymetaboliczne pobudzają wydzielanie insuliny, nasilają się procesy anaboliczne, zwiększa się działanie regulatorówanabolicznych – pobudzenie parasympatykomimetyczne,zmniejszenie wpływu katecholamin, kortyzolu, glukagonu,działanie odpowiednich anabolicznych cytokin komórko-wych. Powstaje nasilenie lipogenezy, glikogenosyntezy

i proteinosyntezy. Te zmiany dają impulsy wzrostowei rozwojowe komórek (1, 2, 3). Pojawia się zwiększenietransportu glukozy do komórek.

Działanie insuliny jest modykowane przez indywi-dualny poziom insulinowrażliwości czyli – odwrotnie

– insulinooporności komórek i tkanek. Może ona byćw granicach zjologicznych – niska lub w warunkach pa-tologicznych – wysoka.

W cukrzycy powyższe zjologiczne procesy regulacjimetabolizmu są patologicznie zmienione. Niedobór bio-syntezy i wydzielania insuliny lub nadmierny wzrost insu-linooporności, albo obydwa te procesy jednocześnie, po-wodują przewagę procesów katabolizmu. Mogą one miećcharakter ogólny lub odnoszą się do niektórych narządówi układów, np. do metabolizmu wątroby lub mięśni.

Do celów efektywnego stosowania insulinoterapii,

wskazane jest przypomnienie podstawowych informacjidotyczących komórek wysp trzustkowych.

Struktura i funkcje wysp trzustkowych – czy insulino-

terapia może je zastąpić?

Wyspy trzustkowe charakteryzują się szczególnymistrukturalnymi i zjologicznymi cechami, jak:• W 12-14 tygodniu życia płodowego trzustka jest już

ukształtowana i podejmuje funkcję wydzielniczą,• Trzustka zdrowego człowieka zawiera 1-3 miliony

wysp.

• Średnica przeciętnej wyspy wynosi 200 µm, znajduje się

w niej 3-5 tys. komórek. Wśród nich można wyróżnić8-10 rodzajów wyspecjalizowanych komórek: komórki βwydzielające insulinę, α-glukagon, δ-somatostatynę; innekomórki wydzielające gastrynę, peptyd trzustkowy (PP),oraz inne jeszcze nie zbadane dokładnie hormony. Ko-mórki β stanowią 70% komórkowej populacji wysp (5, 6).

• Każda komórka β ma bezpośrednią styczność z układemwrotnym naczyń włosowatych a także komunikuje sięz innymi komórkami układu wyspowego, szczególniez komórkami α wydzielającymi glukagon. Możliwe jestzobrazowanie strukturalnych połączeń między komór -kami. Insulina wydzielana jest do krążenia wrotnego,

jej stężenie w krwi wrotnej jest 2-4 razy większe aniżeliw obwodowej.• Wyspy endokrynnych i parakrynnych komórek w ob-

rębie trzustki stanowią wieloskładnikowy układ czyn-nościowy. (ryc. 2).W bezpośredniej łączności z komórkami β pozostają

zakończenia nerwu błędnego (acetylocholina) i układu ad-renergicznego (katecholaminy), a także układu nerwowegomuskarynowego (muskaryna). Pomiędzy poszczególnymikomórkami istnieją wewnętrzne połączenia i sygnaliza-cja ich czynnościowego stanu, np. pobudzenie komórekβ przenosi się wtórnie na komórki α. W drugiej fazie po-

posiłkowej hiperglikemii pojawia się zwyżka wydzielaniaglukagonu. W wyspach znajdują się także komórki o dotądniesprecyzowanym charakterze, wydzielane są także pep-tydy o nie wyjaśnionym znaczeniu. Mogą one wpływać naczynnościowy stan komórek β (7).

• Komórki β.

W przeciętnej wyspie znajduje się 3-5 tysięcy komórekβ (ryc. 3).

Są ułożone w jej centrum, w sznurach usytuowanychw stosunku do sieci włośniczek krwionośnych w ten

Ryc. 2. Schemat budowy wyspy trzustkowej. Komórki β pozostają w ścisłej łączności z innymi komorkami. Każda wyspa maarteriolę doprowadzającą krew, sieć włośniczek i żyłkę odprowadzającą.


16/120


sposób, że każda komórka β ma bezpośredni kontaktz włośniczką.

Charakterystyczne cechy metaboliczne komórki β to:• dekarboksylacja aminokwasów do biogennych amin

(należy do układu APUD- amine precursors uptake andaminoacid decarboxylation),

• zmienność potencjału elektrycznego (jak neurocyty),

• obecność receptora dla toksyny tężca,• niska replikacja,• zawartość glukozo-6-fosfatazy i glukokinazy (jak

hepatocyty),

• złożone unerwienie: adrenergiczne, acetylocholiner -giczne, muskarynowe, dopaminergiczne, wrażliwe naendogenne opioidy,

• czynnościowa reakcja na wiele hormonów: inkrety-ny, katecholaminy, glukagon, somatostatyna, hormon

wzrostu, prostaglandyny (hamowanie lub modulowanie przez PGE2), zwrotne zmniejszenie wydzielania w re-akcji na egzogenną insulinę i peptyd C,

• obecność receptorów dla substratów: glukoza, amino-kwasy, niektóre kwasy tłuszczowe,

Ryc. 4. Budowa ludzkiej proinsuliny. Insulina i peptyd C połączone są ze sobą w dwóch miejscach za pośrednictwem łącznikówdwupeptydowych. Po zadziałaniu enzymu trypsynopodobnego (jasne strzałki) i kilku kolejnych reakcji katalizowanych przez enzymykarboksypeptydazopodobne (ciemne strzałki) powstają heterodimeryczna cząsteczka (AB) insuliny oraz peptyd C.

Ryc. 3. Mikroskopia elektronowa cytoplazmy komórki β (zamrażanie, fragmentaryzacja, powiekszenie 100 000),widoczne ziarnistości insuliny.


17/120


• wybiórcza wrażliwość na toksyny i wirusy: alloksan,streptozotocyna, niektóre pestycydy, np. Vacor, specy-czne wirusy β-cytotropowe.

• Gen insuliny.

Gen insuliny jest zlokalizowany na krótkim ramieniuchromosomu 11 (11p/15.5) pomiędzy genem hydroksylazy

tyrozyny a genem IGF-2.Jego funkcją jest transkrypcja z wytworzeniem mRNAdla preproinsuliny. Z jądra komórki β odpowiedniemRNA przenika do cytoplazmy. Tam inicjuje i reguluje

biosyntezę preproinsuliny. Cząsteczka preproinsuliny jużw RER (szorstka siateczka endoplazmatyczna - roughendoplasmic reticulum) podlega działaniu endopepty-daz, odcinających kolejno pierwszy, sygnalny segment

peptydowy z powstaniem proinsuliny oraz drugi segment

peptydowy (peptyd C) z powstaniem czystej insuliny.

Badania funkcji genu insuliny są jak dotąd fragmenta-ryczne (10).

• Hormony komórki β.

Insulina i pokrewne peptydy.

Komórka β wydziela do krwi insulinę, peptyd C, pro-insulinę oraz intermediat 1 proinsuliny (proinsulina roz-szczepiona w pozycji 31, 32) i – w małej ilości – interme-diat II proinsuliny (proinsulina rozszczepiona w pozycji

64, 65) (ryc. 4).

W każdej komórce β naliczyć można około 10 000ziarnistości wydzielniczych. Odróżnić można ziarnisto-ści niedojrzałe, zawierające przeważnie proinsulinę orazziarnistości dojrzałe zawierające insulinę. Enzymatyczne

oddzielanie peptydu C od proinsuliny w dojrzewającychziarnistościach wydzielniczych komórek β i wytwarzaniew ten sposób insuliny umożliwia jej krystalizację. Kryszta-ły insuliny nie podlegają degradacji przez lizosomy; z tego

powodu komórka może spichrzać insulinę. Dojrzała ziar -nistość komórki β jest skupiskiem kryształów insuliny.W jednej ziarnistości znajduje się ok. 200 tys. skrystalizo-wanych cząsteczek tego hormonu.

Preproinsulina. Bezpośrednim, istniejącym zaledwiekilka minut produktem translacji insulinowego mRNA jestduży polipeptyd o masie cząsteczkowej 11 500 Da, zawie-rający po N-końcowej stronie o 23 aminokwasy więcej niż

proinsulina - jest to preproinsulina. Mikrosomalna proteaza bardzo szybko odcina wspomnianą wyżej część łańcucha – powstaje wtedy proinsulina, której masa cząsteczkowawynosi 9000 Da.

Proinsulina. Jest ona spiralnie zwiniętym polipep-tydem, w którym łańcuch A i B insuliny są połączone

peptydem C. Proinsulina, w pewnym stopniu, krzyżowowiąże się z przeciwciałami przeciwinsulinowymi. Wyka-zuje nie więcej niż 3-5% biologicznej aktywności natyw-nej insuliny. Proinsulina gromadzi się w obrębie aparatuGolgiego w postaci zawartości małych pęcherzyków. Jest

to już forma spichrzania hormonu i początek śródkomór -kowego jego transportu w kierunku błony komórkowej(emiocytoza).

Proinsulina stanowi około 2-5% ogólnej ilości hormonuwydzielanego do krwi przez komórki β. Jej okres półtrwa-nia w osoczu jest jednak o wiele dłuższy aniżeli insuliny.Z tego powodu stężenie w osoczu jest odpowiednio więk -

sze i stanowi 10-15% insulinopodobnej radioimmunoche-micznej aktywności osocza (7, 13). Peptyd C . W śródkomórkowych pęcherzykach proin-

sulina pod wpływem swoistej proteazy ulega rozkłado-wi do cząsteczki insuliny i peptydu C. Ludzki peptyd C,zawierający 23 aminokwasy, różni się jakościowo np. odwieprzowego peptydu C aż 10 aminokwasami i zawiera o 2aminokwasy mniej, podczas gdy różnica między insulinąludzką a wieprzową dotyczy tylko 1 aminokwasu. Dotąd

peptydowi C nie przypisuje się swoistej roli hormonalnejz wyjątkiem zwrotnego hamowania wydzielania insuliny.Istnieją jednak badania sugerujące inne, zjologiczne efek -

ty peptydu C. Insulina. Cząsteczka insuliny jest zbudowana z 2 łańcu-chów polipeptydowych oznaczonych literami A i B, połą-czonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Dodatkowy,

trzeci mostek dwusiarczkowy utworzony jest między resz-tami aminokwasów w pozycji 6 i 11 łańcucha A. Składa sięw sumie z 51 aminokwasów – łańcuch A z 21, a łańcuch Bz 30 aminokwasów (ryc. 5).

Masa cząsteczkowa insuliny ludzkiej wynosi 5808 Da: punkt izoelektryczny odpowiada pH 5,35. Sekwencja ami-

nokwasów w cząsteczce jest stała. Jest ona właściwie jed-nakowa w insulinach wszystkich gatunków zwierząt, z wy-

jątkiem aminokwasów w pozycjach 4, 8, 9 i 10 łańcuchaA oraz w pozycjach 1, 2, 3, 27, 29 i 30 łańcucha B. Każdygatunek zwierząt charakteryzuje się jednym rodzajem in-suliny. U szczurów stwierdzono jednak pojawienie się 2typów insuliny (I i II), które różnią się od siebie rodzajemaminokwasu w pozycji 29 łańcucha B. Aktywność biolo-giczna cząsteczki insuliny utrzymuje się pomimo usunię-cia grupy aminowej z asparaginy karboksylowego końcałańcucha A. Usunięcie alaniny z karboksylowego końcałańcucha B powoduje zmniejszenie aktywności o ok. 30%.Jeśli usunąć z tego końca łańcucha A asparaginę i równieżz karboksylowego końca łańcucha B alaninę to cząsteczka

insuliny traci ok. 95% aktywności.Jak wynika z badań krystalogracznych promieniamirentgenowskimi, podstawową jednostką strukturalną kry-stalicznej insuliny jest heksaner zbudowany z 3 dimerówułożonych wokół 2 atomów cynku. Po wstrzyknięciu in-suliny w tkance podskórnej heksametry dysocjują do di-merów i monomerów.

• Emiocytoza.

Jest to wydalanie insuliny z komórki β. Związana ześcianką pęcherzyków proteaza już w obrębie aparatu


18/120


Golgiego rozbija proinsulinę na równomolarne ilości in-

suliny i peptydu C. W miarę trwania tego procesu insulinagromadzi się wraz z cynkiem w centrum pęcherzyków,a peptyd C na ich obwodzie. W cytozolu specjalny układmikrokanalikowy, o szerokości kanalików ok. 24 μm,zbudowany z białka zwanego tubuliną, zapewnia właści-we przesuwanie się ziarnistości insulinowych. W pobliżu błony plazmatycznej grupa mikrolamentów, zbudowa-nych z kurczliwego białka tubuliny, aktywnie otacza siecią pęcherzyk z ziarnistością sekrecyjną. Wspólnym dalszymmechanizmem sekrecji jest wejście wapnia do komórkii wywołanie skurczu mikrolamentów. Następuje ruch ziar -nistości aż do granicy z błoną plazmatyczną, fuzja otoczki

ziarnistości z błoną i wydalanie ziarnistości do przestrzeni pozakomórkowej. Ten właśnie proces zwany jest emio-cytozą. Interesujące jest, że w toku syntezy i wędrówkiziarnistości insulinowej w cytoplazmie, szczególnie podwpływem pobudzenia sekrecji insuliny, zwiększa się liczbaścisłych łączy między przylegającymi do siebie komórkamiendokrynnymi. Znaczenie tego faktu nie jest jasne (7).

• Biosynteza i wydzielanie amyliny.

Komórki β wydzielają też amylinę w sposób czynnoś-ciowo skorelowany z sekrecją insuliny (13).

Amylina jest polipeptydem złożonym z 37 aminokwa-

sów. Jej masa cząsteczkowa wynosi 3905 Da. Swoją bu-dową chemiczną przypomina cząsteczki peptydów zwią-zanych z genem kalcytoniny (CGRP): mają one tę samąwielkość, w połowie identyczną sekwencję aminokwasów,

przechodzą podobne modykacje potranslacyjne - dołą-czenie grupy amidowej do końca karboksylowego i wy-tworzenie mostka dwusiarczkowego pomiędzy resztamicysteinowymi. Właśnie amidacja odcinka N-końcowegoi obecność mostka dwusiarczkowego są niezbędne dla peł-nej aktywności biologicznej amyliny.

W sumie amylina ma znacznie więcej podobieństwstrukturalnych do CGRP niż do cząsteczki insuliny, glu-

kagonu, relaksyny lub samej kalcytoniny.Gen biosyntezy amyliny składa się z 3 eksonów. Znaj-duje się on na krótkim ramieniu chromosomu 12-tego. Ra-mię to jest ewolucyjnie powiązane z ramieniem krótkimchromosomu 11-go, gdzie znajdują się geny dla kalcyto-niny i CGRP.

Amylina powoduje:

• w mięśniach szkieletowych - zwiększa glikogenolizęi produkcję mleczanów,

• w wątrobie - zwiększa endogenną produkcję glukozy,

Ryc. 5. Wzór chemiczny insuliny ludzkiej.

Łańcuch A Łańcuch B

21 aminokwasów 30 aminokwasów

Glycine

Isoleucine

Valine

Glutamic Acid

Glutamine

Cysteine

Cysteine

ThreonineSerine

Isoleucine

Cysteine

Serine

Leucine

Tyrosine

Glutamine

Leucine

Glutamic Acid

Asparagine

Tyrosine

Cysteine

Asparagine

Phenylalanine

Valine

Asparagine

Glutamine

Histidine

Leucine

Cysteine

Glycine

Serine

Histidine

Leucine

Valine

Glutamic Acid

Alanine

Leucine

Tyrosine

Leucine

Valine

Cysteine

Glycine

Glutamic Acid

Arginine

Glycine

Phenylalanine

Phenylalanine

Tyrosine

Threonine

Proline

Lysine

Threonine

S S

S S

S

S


19/120


• w wyspach trzustkowych - zmniejsza wydzielanie insu-

liny i także glukagonu; wydzielanie glukagonu obniżatakże analog amyliny - pramlintydyna

• w układzie nerwowym - wykazuje działanie

anorektyczne,• w układzie kostnym - hamuje resorpcję kości (podobnie jak kalcytonina)

• w układzie pokarmowym - hamuje perystaltykę i opróż-nianie żołądka.Dowiedziono, że cukrzyca typu 2 może przebiegać

z prawidłowym, zmniejszonym lub zwiększonym stęże-niem amyliny. Nie wiadomo czy zmiany te są skutkiem lub przyczyną choroby. Podstawowe stężenie amyliny w suro-wicy jest zmniejszone u osób otyłych z prawidłową i upo-śledzoną tolerancją glukozy, a także z cukrzycą typu 2.

Osoby z cukrzycą typu 2 i znacznie upośledzonym wy-

dzielaniem peptydu C mają nieoznaczalnie niskie poziomyamyliny we krwi obwodowej. Opróżnianie żołądka jestw tych przypadkach nieco przyspieszone. Może zależeć odniedoboru amyliny. Zaobserwowano, że podawanie analoguamyliny (pramlintyd) znacznie obniża poposiłkowy wzrostglikemii. Na przykład w podwójnie ślepej próbie u pacjen-tów z cukrzycą typu 2 stosowano 2-godzinny wlew dożylnyroztworu analogu amyliny w dawce 150 pg/godz. uzyskującwyraźne zmniejszenie się glikemii poposiłkowej.

Komórki α.

Komórki α wydzielają glukagon. Stanowią ok. 15%

masy wyspy. Ułożone są przeważnie na obwodzie wyspy.Znajdują się w odpowiedniej styczności z włośniczkamiwyspy oraz komórkami β. Zaopatrzone są w zakończeniaunerwienia autonomicznego.

Syntetyzowany i wydzielany przez komórki α glukagonma masę cząsteczkową 3485 Da i składa się z 29 amino-kwasów. Peptydy podobne do glukagonu wydzielane sąteż przez wyspecjalizowane komórki endokrynne błonyśluzowej żołądka i jelita czczego. Jest to glukagon jeli -towy, który można odróżnić od trzustkowego za pomocąodrębnych przeciwciał.

Glukagon pobudza lipolizę i glikogenolizę oraz gluko-neogenezę, hamuje glikogenosyntezę w wątrobie. Poszcze-gólne frakcje mają różne znaczenie zjologiczne. Stężeniecałkowitego glukagonu trzustkowego w surowicy krwi na

czczo u osoby zdrowej wynosi 30-50 pmol/l (1 pmol glu-kagonu = 2,5 ng). W cukrzycy typu 1 jest ono nierzadko podwyższone, zwłaszcza w stosunku do niedoboru insu-liny (tab. 1).

• Komórki δ.

Komórki δ stanowią około 5% masy wyspy, również sąułożone na obwodzie wyspy. Wytwarzają one i wydzielajątetradekapeptyd zwany somatostatyną. Bardzo krótki okres półtrwania, bo wynoszący 1 min., oraz fakt, że nie przedo-staje się on do krążenia ogólnego, wskazują, że jest to miej-scowy czynnik modulujący wydzielanie komórek β i α,

utrudnia ich pobudzenie i zmniejsza wydzielanie insulinyi glukagonu. Somatostatyna hamuje w jelicie wydzielaniegastryny, sekretyny i wazoaktywnego peptydu jelitowego

(vasoactive intestinal peptide - VIP).

• Komórki PP.

Komórki PP są bardzo nieliczne. Wytwarzają polipep-tyd trzustkowy (pancreatic polypeptide – PP). Fizjologicz-ne znaczenie tego peptydu nie jest w pełni określone.

• Inne hormony komórek wysp.

Komórki wysp o innym charakterze aniżeli powyżej

wymienione wydzielają wiele peptydów, których zjolo-giczne znaczenie nie zawsze jest w pełni poznane. Do peptydów tych należą:

1. Peptyd homologiczny z insulinopodobnym czynnikiemwzrostu (IGF-1). Peptyd ten znajduje się w komórkachβ i komórkach wyspiaków.

2. Chromograniny – peptydy, które być może są prohormo-nami. Ich znaczenie zjologiczne nie jest wyjaśnione.

3. Pankreostatyna – peptyd hamujący pierwszą fazę wy-dzielania insuliny po podaniu glukozy i po posiłkach.

Tab. 1. Zaburzenia czynności komórek α wysp w cukrzycy.

BodziecCukrzyca

typ 1 typ 2

1. Podanie doustne glukozyPodanie insuliny

brak zahamowania wydzielania glukagonunormalizacja

brak zahamowania wydzielania glukagonubrak wpływu

2. Podanie doustne białka

Podanie insuliny

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

normalizacja

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

brak wpływu3. Dożylne podanie argininy

Wpływ insulinynadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonunormalizacja

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonubrak wpływu

4. Hipoglikemia zmniejszenie reaktywnego wydzielaniaglukagonu

zmniejszenie reaktywnego wydzielaniaglukagonu


20/120


I l o ś ć w y d z i e l o n e j i n s u l i n

y

Czas

Stężenie

podstawowe

insuliny

Pierwsza faza wydzielania - ostra

Druga faza wydzielania

- powolna

Glukoza

Ryc. 6. Dwufazowy charakter reakcji wydzielniczej komórek β na podanie glukozy.

4. Istnieją doniesienia o wyizolowaniu z wysp innych pep-tydów o nieustalonym znaczeniu.

WYDZIELANIE INSULINY

Insulina jest wytwarzana w komórkach ß wysp trzust-

kowych w sposób ciągły oraz pulsacyjny potrzebny dowytworzenia podstawowego (miedzy posiłkowego) stę-żenia (ok. 50% produkcji insuliny) tego hormonu w krwi

i płynie zewnątrzkomórkowym oraz w sposób reaktywny(ok. 50% produkcji insuliny) będący wynikiem pobudzeniakomórek ß przez pochodzącą z pożywienia glukozę orazniektóre aminokwasy i hormony (tab. 2).

Reaktywna sekrecja insuliny jest dwufazowa – wydzie-lanie pierwszej fazy, szybkie-następuje w ciągu kilku minut

po zadziałaniu glukozy oraz inkretyn. Jest to wydzielanieinsuliny z odpowiednio przygotowanych w komórkach ß

ziarnistości z insuliną. Wydzielanie insuliny drugiej fazynastępuje w drugiej i trzeciej godzinie po zadziałaniu bodź-ca stymulującego (15) (ryc. 6). Insulina drugiej fazy pocho-dzi z syntezy de novo insuliny w komórkach β.

W ilościach równomolarnych z insuliną wydziela się

peptyd C. Mierzenie peptydu C umożliwia odróżnienie np.hipoglikemii z powodu nadmiernego działania egzogennej(wstrzykiwanej) insuliny – peptyd C nie podwyższony, odhipoglikemii endogennej powstającej np. pod wpływem pochodnych sulfonylomocznika (peptyd C podwyższony).

Tab. 2. Zmiany czynności komórek ß wysp pod wpływem różnych fizjologicznych bodźców.

Wpływ na wydzielanie insuliny

Zwiększenie Rodzaj bodźców Zmniejszenie

zwiększenie glikemii,zwiększenie stężenia wolnych kwasówtłuszczowych w krwi,zwiększenie stężenia niektórychaminokwasów w krwi

Czynniki pokarmowe zmniejszenie glikemii

posiłki stan na czczo,głód

komórki alfa-glukagon Hormony wydzielane przez komórki wysptrzustkowych inne aniżeli komórki beta

komórki delta – somatostatyna 14

Inkretyny:

komórki L jelita - glukagonopodobny peptyd1 (GLP-1),komórki K jelita cienkiego – glukozozależnyinsulinotropowy peptyd (GIP),cholecystokinina

Hormony jelitowe komórki A żołądka - grelina

adipocyty - adiponektyna Adipokiny adipocyty - leptyna

acetylocholina Neuroprzekaźniki noradrenalinadopamina


21/120


• Wskaźnik insulinogenności.

Jako podstawę wykorzystania tych informacji w kli-

nice można by w charakteryzowaniu potrzeb i zakre-

su insulinoterapii zaproponować określanie wskaźnikainsulinogenności.

Pomiar wzrostu insuliny we krwi w 30 min po doust-

nym podaniu 75 g glukozy w odniesieniu do jednoczesnego

przyrostu glikemii może być praktycznym instrumentemoceny upośledzenia regulacji metabolizmu.

Punktem odcięcia pomiędzy normą a obniżeniem wskaź-nika insulinogenności jest wartość 28 (badanie zdrowych

osób z BMI < 27 kg/m2

). Osoby wykazujące wskaźnik in-sulinogenności poniżej 28 charakteryzuje istotne upośle-dzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia,1994, 34, 88).

• Dwa rodzaje stężenia insuliny w krwi.

Komórka beta wytwarza 2 rodzaje stężenia insuliny wekrwi, a mianowicie 1) podstawowe – okresy międzyposił-kowe oraz 2) reaktywne – zwyżki wydzielania po posiłkachlub innych bodźcach (ryc. 7).

Stężenie podstawowe (międzyposiłkowe) jest wytwo-rzone przez 40-50% całkowitej ilości insuliny wydzielonej

w ciągu 24 h przez komórki beta (tj. ~ 15-20j.m.).Stężenie reaktywne (posiłkowe) insuliny zależy głównieod składu i wielkości posiłku. Wpływ pobudzający majątakże tłuszcze i białka.

U osób zdrowych zależności te są następujące:

Insulina zawarta w krwi ulega transportowi do przestrze-

ni śródkomórkowej. Dociera w ten sposób do swoistychreceptorów komórkowych.

REGULACJA WYDZIELANIA INSULINY

Insulina w sposób bezpośredni lub pośredni wpływa nawszystkie ogniwa metabolizmu. Z tego zapewne względu

biosynteza i wydzielanie tego hormonu podlegają wieluwpływom regulacyjnym, które ściśle integrują te procesyz potrzebami ustroju (15).

Należą do nich:

- bodźce nerwowe (pobudzanie wydzielania insuliny:receptory cholinergiczne i receptory adrenergiczne β,hamowanie: receptory adrenergiczne α),

- bodźce hormonalne (pobudzanie: sekretyna, pankre-ozymina, enteroglukagon i niektóre inne hormony jelitowe jak GLP-1 i GIP (inkretyny) oraz glukagontrzustkowy; hamowanie: aminy katecholowe, soma-tostatyna oraz egzogenna insulina),

- bodźce substratowe (pobudzanie: zwiększenie stężeniaw krwi glukozy, niektórych aminokwasów, ketonów,

krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, niektó-rych elektrolitów, jak Ca2+, Mg2+; hamowanie: głód,wysiłek zyczny).

1. Regulacja nerwowa wydzielania insuliny

U zwierząt doświadczalnych jednoczesne pobudzenieobu nerwów błędnych wywołuje uwolnienie insuliny dokrwi. Można je zablokować atropiną. Wagotomia powodu-

je zmniejszenie stężenia insuliny w żyle trzustkowej, niewpływa jednak na pobudzenie komórek β przez glukozę.Stwierdzono, że u ludzi metacholina pobudza wydzielanieinsuliny; można ją zablokować atropiną.

W przeciwieństwie do pobudzenia nerwów błędnych,aminy sympatykomimetyczne jak adrenalina i noradrena-

lina, hamują uwalnianie insuliny. Działanie tych katechola-min odbywa się przez receptory α komórek β. W komórkach

Ryc. 7. Fizjologiczna charakterystyka wydzielania insuliny.

śniadanie obiad kolacja

S t ę ż e n i e i n s u l i n y

( m U / l )

w o s o c z u k r w i ż

y l n e j

Insulina poposiłkowa

(zmiana szybka i krótka)

Insulina bazalna, międzyposiłkowa

(powolne, pulsacyjne wydzielanie)

Ilość spożyta w gramach(w mieszanym posiłku)

Ilość uwolnionej insuliny przezkomórki β

12,0 glukozy25,0 białka

11,0 tłuszczu

1,2 j.m.0,5 j.m.0,5 j.m.

Wskaźnikinsulinogenności

= r I

=insulina w 30 min - insulina na czczo (pmol)

30 min G glikemia w 30 minut (mmol)


22/120


tych istnieją także receptory β. Wskazuje na to możliwość pobudzania wydzielania insuliny za pomocą izoprotere-nolu i hamowania propranololem. Pomimo, że komórkiβ mają receptory zarówno α, jak i β, działanie blokująceadrenaliny przez receptory α jest dominujące. Tak więcw rezultacie adrenalina blokuje zwiększenie stężenia in-suliny po podaniu glukozy. Hamuje ona zwłaszcza uwal-

nianie insuliny z jej chwiejnej puli. Działanie receptorówadrenergicznych komórek β odbywa się w wyniku zmianw wewnątrzkomórkowym stężeniu cAMP (podobnie jakdziałanie glukozy).

Jaką rolę w zjologicznej sekrecji insuliny po posiłkulub w głodzie u człowieka odgrywają endogenne zmianyw uwalnianiu adrenaliny? Na to pytanie trudno jest dobrzeodpowiedzieć, ponieważ metody oceny aktywności układuwspółczulnego u człowieka są mało dokładne. Jest jed-nak prawdopodobne, że zmniejszone wydzielanie insulinyw wyniku zimna lub wysiłku zycznego jest spowodowa-ne nasileniem wydzielania adrenaliny. W guzie chromo-

chłonnym, przebiegającym ze zwiększeniem zawartościkatecholamin w krwi, reakcje wydzielnicze komórek β naglukozę są stłumione. Pobudzenie lub uszkodzenie jąder

podwzgórza zmienia sekrecję insuliny. Pobudzenie jąder brzuszno-przyśrodkowych ją hamuje, natomiast uszkodze-nie – odwrotnie – powoduje hiperinsulinizm i hiperfagię.

W obrębie wysp znaleziono takie neurohormony jak se-rotonina i dopomina. Serotonina nasila sekrecję insulinyu człowieka i u psa lub też nie wpływa na nią, pobudza jątakże u złocistego chomika i królika. Dopomina in vitro hamuje uwalnianie insuliny.

Pobudzanie komórek β przez bodźce psychiczne (wi-

dok, zapach lub rozmowa o pokarmie) łączy się ze stymu-lacją przez nerw błędny. Odruch ten można uwarunkować.Insulina z kolei często w łączności z leptyną wpływa

na czynność mózgowych ośrodków regulacji homeostazyenergii (16).

2. Hormonalna regulacja wydzielania insuliny

Wydzielanie insuliny pozostaje pod wpływem wieluhormonów.

• Wpływ inkretyn.

Glukoza pobudza sekrecję insuliny, działając bezpo-średnio na komórki β, a także na receptory glukozowe

znajdujące się poza trzustką, ale w obrębie układu pokar -mowego. Stężenie insuliny w surowicy krwi jest większe po doustnym podaniu glukozy aniżeli po jej dożylnym wle-wie, mimo że stężenie tego cukru we krwi tętniczej jestw pierwszym przypadku mniejsze, a w drugim większe.

Nie zależy to od specjalnego wpływu glukozy na wątrobę, ponieważ wyżej opisane zjawisko utrzymuje się u chorych po wytworzeniu połączeń między układami żył wrotnychi systemowych. Mechanizm silniejszego działania gluko-zy na sekrecję insuliny przy jej doustnym podaniu polegana jej wpływie na wydzielanie komórek endokrynnych,

umiejscowionych w żołądku i w górnej części jelita cien-kiego, wydzielających inkretyny.

Dożylne wstrzyknięcie glukozależnego, insulinotro- powego peptydu (GIP) lub glukagopodobnego peptydu-l(GLP-1) pobudza wydzielanie insuliny. W mniejszymstopniu podobny efekt wykazują sekretyna, pankreozy-mina i gastryna.

Doustne podanie glukozy nie zwiększa wydzielaniagastryny i sekretyny w taki sposób, aby różnice w ich stę-żeniach w krwi tętniczej mogły pobudzać komórki β. Ze-

brano natomiast dowody, że pożywienie powoduje wzrostwydzielania GLP-1 oraz GIP, czyli inkretyn i to w takimstopniu, że należy te hormony uznać za czynniki nasilającesekrecję komórek β w odpowiedzi na glukozę.

Po doustnym padaniu glukozy stężenie inkretyn wekrwi zwiększa się równocześnie ze wzrostem glikemii.Dożylny wlew oczyszczonego GIP w takiej ilości, aby

jego stężenie we krwi wynosiło l ng/ml, co odpowiadazjologicznemu stężeniu po doustnym podaniu glukozy,

zwiększa sekrecję insuliny (17).

• Somatostatyna a sekrecja insuliny.

Ten tetradekapeptyd zidentykowano nie tylko w pod-wzgórzu, ale również w wyspach trzustki, a także w specy-cznych komórkach odźwiernika i jelita cienkiego. Obokhamowania sekrecji hormonu wzrostu, somatostatyna bardzosilnie blokuje wydzielanie insuliny i glukagonu. Jest to działa-nie bezpośrednie, które można wykazać in vitro. Somatostaty-na hamuje także wydzielanie gastryny i sekretyny, zmniejszaruchliwość jelit, zwalnia wchłanianie glukozy z jelita cienkie-go. W przypadku somatostatinoma obserwowano stolce tłusz-

czowe (hamowanie zewnątrzwydzielniczej trzustki?). Są toefekty działania somatostatyny; na wyjaśnienie ich znaczenia- nadal oczekujemy. W wyspach somatostatynę wydzielająkomórki δ (D) umiejscowione na ich obrzeżu.

• Wpływ innych hormonów.

Hormon wzrostu (hGH) - u większości (nie u wszystkich)karłów przysadkowych spotyka się zmniejszenie insulinemii -zarówno podstawowej, jak i reaktywnej - po podaniu glukozy

i argininy. Podanie w tej sytuacji hGH normalizuje stężeniainsuliny. U osób zdrowych hGH zwiększa podstawową in-sulinemię - jak się wydaje - przez bezpośrednie działanie na

komórki β. Pogarsza się jednocześnie tolerancja glukozy.Pobudzenie sekrecji insuliny przez glukagon można wy-kazać in vitro np. na preparatach perfundowanych trzustek.U osób zdrowych in vivo niewielki wzrost insulinemii jest zapewne wynikiem uprzedniego hiperglikemizującego działa-nia glukagonu. U chorych z wyspiakiem z komórek β podanieglukagonu może wywołać bardzo silną reakcję wydzielniczą.

Hiperinsulinemię obserwuje się przy podawaniu z ze-wnątrz lub przy endogennym zwiększeniu wydzielaniahormonów kory nadnerczy, estrogenów, progestagenów

i parathormonu. Ponieważ nie zmniejszają one jednocześnie


23/120


glikemii, przypuszcza się. że osłabiają wrażliwość komórekna insulinę. Zmiany w wydzielaniu insuliny mają tutaj cha-rakter reakcji na obwodową niewrażliwość na ten hormon.

Nie wiadomo jednak czy hormony te działają na komórkiβ bezpośrednio, czy też tylko pośrednio, za pomocą wyżejopisanego mechanizmu. Nie można np. wykazać, aby korty-zol in vitro wpływał na czynność wydzielniczą komórek β.

Hamowanie sekrecji insuliny obserwowano po podaniu prostaglandyny E u człowieka i u psa. Sądzi się. że tegorodzaju wpływ prostaglandyn może częściowo występo-wać w cukrzycy typu 2. Efekt ten może odwracać inhibitorsyntezy prostaglandyn - indometacyna.

Biosynteza, wydzielanie i działanie insuliny na komórki jest skorelowane dodatnio z sekrecją hormonów zwiększa- jących pulę glukozy w ustroju oraz ujemnie z hormonami,które tę pulę zmniejszają.

3. Metaboliczna regulacja wydzielania insuliny

• Wpływ glukozy i węglowodanów na sekrecję insuliny.

Wśród wszystkich czynników pobudzających wydziela-nie insuliny rola glukozy jest wyjątkowa. Mechanizm po-czątkowego etapu jej działania na komórkę β nie jest jednakcałkowicie wyjaśniony. Istnieją na ten temat dwie hipotezy.Według pierwszej - biosyntezę i sekrecję insuliny pobudzawejście glukozy do komórki β oraz glikoliza w tej komór -ce. Argumentami na rzecz tej hipotezy są obserwacje, żemonosacharydy, które podlegają przemianie (heksozy lubtriozy), są silniejszymi bodźcami insulinogennymi aniżelicukry, które jej nie ulegają, np. mannoza, a substancje, którehamują glikolizę, np. mannoheptuloza lub 2-dezoksygluko-za, osłabiają działanie insulinogenne glukozy.

Druga hipoteza sugeruje, że glukoza znajdująca się w krwiwchodzi w interakcje z receptorem glukozy (glukorecepto-rem) umiejscowionym w błonie komórkowej komórki β.W wyniku tego powstaje insulinogenny bodziec skierowanydo układu syntezy i emiocytozy insuliny. Wspomniany recep-tor jest swoisty dla glukozy: rozpoznaje jej cząsteczkę na pod-stawie stereometrycznej konguracji w zakresie węgli l - 4.

Końcowym wynikiem pobudzenia przez glukozę lubinne bodźce jest zwiększenie ilości jonów wapnia w cy-toplazmie komórek β. Spowodowane jest ono zahamowa-niem wypływu tych jonów z cytoplazmy i zwalnianiem

prądu wapniowego na zewnątrz komórki β i uwalnianiem

z magazynów wewnątrz komórki.Charakterystyczną cechą wydzielniczej odpowiedzi ko-mórek β na glukozę jest jej dwufazowość: w ciągu 1 min odchwili zadziałania bodźca glukozowego pojawia się począt-kowa, szybka faza sekrecji, osiąga ona szczyt w ciągu 2 mini opada w ciągu następnych 3-5 min. Druga, powolna fazarozpoczyna się po upływie dalszych 2-5 min i trwa około lh. Inhibitory syntezy białka, jak np. puromycyna, nie wywie-rają wpływu na fazę pierwszą, osłabiają jednak fazę drugą,

Na tej podstawie przyjmuje się, że w komórkach β ist-nieją 2 pule insuliny. Jedna z nich, gotowa już, chwiejna

pula łatwo się uruchamia pod wpływem bodźców, tworząc pierwszą fazę reakcji wydzielniczej. Druga - to insulinasyntetyzowana de novo pod wpływem tych bodźców z do-mieszką niewielkiej ilości proinsuliny, które wydzielają sięw czasie drugiej fazy odpowiedzi wydzielniczej.

Glukoza wpływa więc, w obrębie komórki β, także natranskrypcję, pobudzając syntezę proinsuliny i insuliny.

Efekt ten pojawia się bowiem niezależnie od de novo syn-tezy mRNA. Mechanizmu wpływu glukozy (inicjacja,wydłużenie) na translację nie wyjaśniono.

Na wydzielanie insuliny wpływa także szereg okolicz-ności klinicznych – działanie stresów, dodatkowych cho-rób lub leków (15).

• Wpływ aminokwasów na sekrecję insuliny

Spożycie białka lub dożylny wlew pojedynczych ami-nokwasów, albo też ich mieszaniny, pobudza wydzielanieinsuliny. Wpływy poszczególnych aminokwasów różniąsię jednak bardzo między sobą. Najsilniej działają: argi-

nina, lizyna i fenyloalanina, średnio - walina, natomiastmetionina i histydyna wywierają już bardzo mały wpływ.

• Wpływ kwasów tłuszczowych

U ludzi obserwowano niewielkie zwiększenie stężeniainsuliny w krwi obwodowej po spożyciu trójglicerydówzawierających kwasy tłuszczowe o średniej długościłańcucha. Dotychczasowe badania nie stanowią jednakostatecznych dowodów, które umożliwiłyby wniosek, iżkwasy tłuszczowe i ketony odgrywają u ludzi ważna rolęw regulacji sekrecji insuliny (18).

4. Wybrane czynniki farmakologiczne w regulacji wy-dzielania insuliny

Zwiększenie wydzielania insuliny wywołuje izoprenali-na oraz pochodne sulfonylomocznika. U myszy po podaniudootrzewnowo tranylcyprominy (niehydrazynowego inhibi-tora monoaminooksydazy) następuje bardzo duże nasileniesekrecji tego hormonu. Zmniejszenie wydzielania insuliny

powodują natomiast pochodne benzotiodiazynowe, np.diazoksyd, adrenalina, inhibitory wewnątrzkomórkowej

przemiany glukozy, jak 2-dezoksyglukoza i mannoheptu-

loza, a także fenytoina. L-asparaginaza, jak wiadomo sto-sowana w ostrej białaczce, również wywołuje zmniejszenie

wydzielania insuliny i upośledzenie tolerancji glukozy. Nitrozomocznikowa pochodna glukozy - streptozoto-cyna, podobnie jak alloksan; swoiście uszkadza komórkiβ. Mechanizm jej działania nie jest wyjaśniony. Wiadomo,że jej działanie hamują: amid kwasu nikotynowego (niko-tynamid), pyrazynamid i 2-dezoksyglukoza.

Katabolizm insuliny.

Insulina opuszcza trzustkę przez żyłę trzustkową i na-czynia limfatyczne. Z tego zapewne powodu spore ilościhormonu odnajduje się w chłonce przewodu piersiowego.


24/120


Podczas badania krzywych znikania insuliny ludzkiej, wie- przowej i wołowej z krwi, po dożylnym wstrzyknięciu małych jej ilości, ustalono, że okres półtrwania insuliny wynosi 2-5min. Parametru tego nie określono dokładniej (tab. 3).

Eliminacja insuliny z organizmu przebiega przedewszystkim w wątrobie i w nerkach. Wątroba bardzo szybkousuwa insulinę z krwi. W narządzie tym po pojedynczym

pasażu krwi pozostaje 50-60% insuliny. Większość z tejilości jest degradowana przez układ „insulinazy”, a więc

układ enzymów katabolizujących insulinę. Ważną rolę od-grywa insulinowa transhydrogeneza glutationowa, któraredukuje wiązanie dwusiarczkowe w cząsteczce insulinyi rozdziela łańcuch A od B (utrata aktywności hormonal-nej). W katabolizmie insuliny biorą także udział peptydazy.

Insulina w nerce, po przesączeniu przez kłębuszek, za-gęszcza się w komórkach proksymalnej cewki krętej. W ko-mórkach tych ulega degradacji. Klirens insuliny, mierzonyza pomocą tętniczo-żylnej różnicy stężeń insuliny w krwi

przepływającej przez nerkę, wynosi 20-39% na 1 przepływ.W niewydolności nerek, nerkowy klirens insuliny znaczniesię zmniejsza - nawet do 9%, co powoduje wydłużenie okresu

półtrwania insuliny i zmniejszenie zapotrzebowania na insu-linę. Tylko 0,1% wydzielanej przez wyspy trzustkowe i 1,5% przesączanej insuliny przechodzi do moczu. Na czczo w mo-czu może wydalać się około 200 μU insuliny na godzinę, ilośćta zwiększa się około 4-krotnie po obciążeniu glukozą (15).

PIŚMIENNICTWO

1. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, Diabetes Mellitus -A Fundamental and Clinical Text, wyd. 3, Lippincott,Williams and Willkinson, Philadelphia 2004.

2. Traité de Diabétologie. Grimaldi A (red.). Wyd. 2,

Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.3. Tatoń J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.

4. Kahn SE, The relative contribution of insulin resistan-ce and beta-cell dysfunction in the pathophysiology ofType 2 diabetes, Diabetologia 2003, 46, 3.

5. Rahier J., Wallon J., Henquin J.: Cell populations inthe endocrine pancreas of human neonantes and in-

fants, Diabetologia, 1981, 20; 540.6. Orci L, A fresh look at the interrelationships within

the islets of Langerhans. W: Diabetes Research Today.

Meeting of the Minkowski Prize-Winners. SymposiumCapri, FK Schattauer Verlag, Stuttgart 1976; 135.

7. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, i wsp., Interna-tional Textbook of Diabetes Mellitus Wiley-Blackwell2015, rozdz. Natali A, Del Prato S, Mari A, Normalβ-cell function, vol 1, 108.

8. Nielsen J. H., Galsgaard E. D., Möldrup A. i wsp.: Re-gulation of beta-cell mass by hormones and growthfactors. Diabetes, 2001, supl. 1, 50; S25-S29.

9. Ahren B, Neuropeptides and islet hormone secretion,rozdz. w DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alber -ti KGMM, International Textbook of Diabetes Melli-tus, Wiley – Blackwell, Oxford, 2015.

10. Anjos S, Polychronakos C, Mechanisms of genetic su-sceptibility in type 1 diabetes: beyond HLA, MolecularGenetics and Metabolism (review), 2004, 81(3), 187.

11. Hutton J. C.: Insulin secretory granule biogenesis andthe proinsulin processing endopeptidases. Diabetolo-gia, 1994, 37, Supl. 2, S65-S72.

12. Guest P. C., Bailyes E. M., Rutherford N. G., HuttonJ. C.: Insulin secretory granule biogenesis, Biochem J,

1991, 274. 73.13. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P. (red.):International Textbook of Diabetes Mellitus, T. I, Wyd.3, John Wiley and Sons, Chichester 2004.

14. Cerasi E, Accili D, Ahren B i wsp., Pancreatic α-cellsand glucagon: neglected metabolic actors, Diabetes,Obesity and Metabolism, 2011, 13, Suppl. 1.

15. Seino S, Shibasaki T, Minami K, β-cell biology of insu-lin secretion, rozdz. w DeFronzo RA, Ferranini E, Zim-met P, Alberti KGMM (red.), International Textbook ofDiabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford 2015.

16. Ahren B, Autonomic regulation of islet hormone

secretion-implications for health and disease, Diabe-tologia, 2012, 55, 3252.17. Mari A, Bagger JI, Ferranini E, i wsp., Mechanisms of

the incretin effect in subjects with normal glucose to-lerance and patients with type 2 diabetes, PLOSONE,2013, 8, e73154.

18. El-Assd W, Butean J, Pegrot MI i wsp., Saturated fattyacids synergize with elevated glucose to cause pancre-

atic beta-cell death, Endocrinology, 2003, 144, 4154.

Tab. 3. Metabolizm insuliny.

Parametry WartośćStężenie insuliny w surowicy krwi na czczoPrzestrzeń dostępna w organizmie dla insulinyIlość insuliny w tkankach i płynach poza trzustkąOkres półtrwania insulinyObrót metaboliczny insuliny w organizmie

Zapotrzebowanie na insulinę po wycięciu trzustki u człowiekaZawartość insuliny w trzustce

5-20 mj./l20-30l2 j.2-5 min32 j./24 h

30-40 j./24 h200 j.


25/120


DZIAŁANIE INSULINY NA KOMÓRKI I TKANKI:MOLEKULARNE ZABURZENIA WPŁYWAJĄCE NA

SKUTECZNOŚĆ INSULINOTERAPIIACTIONS OF INSULIN

Medycyna Metaboliczna - 2016, tom XX, nr 1

Documents

Transcript of Medycyna Metaboliczna - 2016, tom XX, nr 1