1.

Wstp

Mechanizm dziaania lekw: Dziaanie leku nie jest wycznie funkcj jego waciwoci fizykochemicznych lub jego budowy, warunkujcej czenie si czsteczki substancji leczniczej z waciwym dla niej miejscem w organizmie, lecz uzalenione jest take od wielu zmiennych czynnikw, np.: masy ciaa, wielu i pci chorego wspistnienia rnych chorb i stanu ich zaawansowania. Leki uczestnicz w procesach biochemicznych, toczcych si nieprzerwanie w kadej komrce, aby doprowadzi zakcone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidowego. Mwic o waciwociach fizykochemicznych leku mamy na myli jego rozpuszczalno, wspczynnik podziau n-oktanol/woda, stopie jonizacji, jego aktywno kapilarn, aktywno powierzchniow. Efekt izosteryczny zwizany z pojciem podobiestwa geometrii ; zmieniajc struktur zmieniamy waciwoci. Mechanizm chemiczny dziaania lekw leki o tym samym mechanizmie dziaania s zwizkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym dziaaniu uzalenionym od budowy chemicznej; dziaanie to jest wynikiem chemicznego czenia czsteczek leku z receptorami lub te wpywem na aktywno enzymw, ktra najczciej pod wpywem leku ulega zahamowaniu. Kocowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesw biochemicznych. Doprowadzio to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia si do receptora, mona okreli miejsce uchwytu leku oraz mona zaobserwowa zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor biopolimer o strukturze biakowej bdcy w stanie rozpoznawa okrelone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Wedug tej teorii warunkiem wystpienia dziaania farmakologicznego jest poczenie si czsteczki okrelonego leku z waciwym dla niego miejscem na bonie komrkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolno tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a take w ligandzie, co prowadzi do okrelonego efektu biologicznego. Receptory maj swoisty charakter, tzn., e ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje cise oddziaywanie leku z receptorem. Mona te mwi o wybirczym dziaaniu lekw, ktre mog si dopasowywa poprzez przeksztacenia do luk receptora. Typy wiza wystpujcych w reakcji leku z receptorem: - wizania elektrowalentne (jon-jon) - wizania kowalentne - wizania jon-dipol - wizania wodorowe - siy Van der Waalsa (wizania apolarne) Receptory andrenergiczne: typu (ma elektroujemne centrum) typu (ma struktur biakow, ktra jest chelatowana jonami Mg2+) aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozrnia si te receptory bonowe ( w bonach komrkowych) oraz receptory wewntrzkomrkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory bonowe: - receptory sprzone z biakiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w ktrych integraln czci s kanay jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy aminy biogenne, receptory metalotropowe. Zwizane z biakiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy receptory jonowe Cech wspln receptorw zwizanych z biakiem G jest struktura I-rzdowa, ktra jest utworzona przewanie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbonowych -helis, kada z nich zbudowana z 20-30 aminokwasw.

Receptor ten wystpuje w pytce nerwowo-miniowej

2

Powinowactwo chemiczne zdolno oddziaywania leku z receptorem i stopie z jakim lek dopasowa si do receptora. (max gdy = 1) Aktywno wewntrzna zdolno leku do wywoywania okrelonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywnoci wewntrznej (nastpuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokuj receptory (np. w przypadku leczenia chorb krenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor -adrenerg., biako G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki dziaajce na orodkwy ukad nerwowy (OUN) leki uspokajajce, nasenne, rodki znieczulenia oglnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwblowe leki cucce leki psychotropowe Hypnotica (dua dawka)

(maa dawka) Sedativa EEG hamowanie proces aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajajce i nasenne: - roline leki uspokajajce: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele mika wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajajce i nasenne karbaminiany pochodne piperydyny pochodne chinazolonowe karbinole pochodne tiazolowe benzodiazepiny3

Podzia lekw uspokajajcych i nasennych: - bromki - alkohole i aldehydy - alifatyczne amidy i ureidy - ureidy cykliczne barbiturany - pochodne diketopiperazyny - zwizki o rnej budowie chemicznejR1 O R2 O O H N O O H N

HN

N R3 X-Y

Et Ph Glutetimid

Et Et O Metyprylon CH 3

O O NH 2

OCH3

CH 3 N N O

CH

N

CH 3

O 2N

N

etunamat

F

metakwalon

flunitrazepam

Obecno ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: - masa czsteczkowa ronie dziaanie nasenne ronie (max C6-C8) - III rz. > II rz. > I rz. - X < X2 < X3 (atomy chlorowca) - Cl < Br - -C=C- < -CC- (OH)n Alifatyczne amidy i ureidy:NH R O NH2

R reszta acylowaCH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O

O R Et eksylurea, nastyn CH3 R

O

Et Br Et Karbromal R

O

Br Bromizowal

Cykliczne ureidy barbiturany: 1863r kwas barbiturowy

4

H N O N H

O N HO N O

OH

OH

1903r Veronal (Barbital) R1 = R2 = EtH N O N H R2 O O R1 OH

OHH+

N O N H

R1 R2 O

Struktura i aktywno barbituranwH N X N R3

O R1 R2 O

I Leki o krtkim i ultrakrtkim czasie dziaania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2-

R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)-

R3 MeHHHHHH-

II Leki o rednim I dugim czasie dziaania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt-

R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R

R3 HHH100 mg HHHMe- 100-200 Mg

n-butylEtPhPh-

(10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000

5

ClCH2COONa

1.NaCN 2. NaOH

COONa COONa

EtOH H+

COOEt COOEt

1.EtONa 2.EtBr

Et Et

COOEt COOEt

H N O N H

O Et

NH2(CO)NH2

-2 EtOH

Et O

Synteza cyklobarbitalu:Br

NC EtBr EtOOC Br

CN

CN-CH2-COOEt

COOEt CN H2NEt NH

H N O N H

O

H N O Et N H

O

NH2(CO)NH2

Et NH O

O

O

Zastpujc mocznik za pomoc NH2(C=S)NH2 otrzymuje si kwas tiobarbiturowy. Pochodne dioksopiperydyny:O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O

Metyprylon

-

mniejsza toksyczno dziaanie uspokajajce dziaanie nasenne (szybkie i krtkotrwae) sabe dziaanie przeciwdrgawkowePh NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN

Et O N H Glutemid O

H2SO 4

EtBr NaNH2

Dziaa szybko i rednioszybko, dugi okres dziaania nasennego Znieczulenie oglne anestezja (tzw. usypianie, narkoza) Stosowane do: - wyczenia wiadomoci pacjenta6

-

przerwanie recepcji odczu blowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodce urukadzajce) zmniejszenie napicia mini prkowanych

Stosuje si leki z kilku grup o rnym miejscu uchwytu np. KETAMINA - znieczulenie dysocjacyjne - brak dziaania nasennego i uspokajajcego - znieczulenie oglne (anestezja) Niewziewne rodki znieczulajce: - pochodne kwasu barbiturowego - pochodne kwasu tiobarbiturowego, sole sodowe Wziewne rodki znieczulajce: 1846 eter dietylowy 1847 chloroform 1894 C2H5Cl zwizki nieorganiczne (N2O) wglowodory (EtH, CH2=CH2, HCCH, cyklopropan) etery (eter dietylowy, diwinylowy, etylowo-winylowy, fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen, haloten) Kryteria doboru: - bezwonno - nie mog stwarza zagroenia poarowego i wybuch. - Stabilno - Wysoki margines terapeutyczny - Gebokie znieczulenie + zniesienie napicia mini - Szybko dziaania + efekt > dawki - Brak objaww ubocznych - Powikania pooperacyjne - Trwae uszkodzenie wtroby, nerek Mechanizm dziaania: - zmiany stanw biofizycznych - w zasadzie bez procesw biochemicznych - odpowiednie stenie r. wziewnego w mzgu Znieczulenie oglne = upienie + zniesienie blu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mini Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczajcy) Aktualny stan chorego: - zwiekszenie bd zmniejszenie siy dziaania rodkw anestycznych. Kamica pcherzyka ciowego (nadbrzusze) - pytkie upienie - silnie dziaajcy rodek przeciwblowy - - blokada autonomiczna - pene zwiotczenie Cechy wsplne:7

O

NH H3C

-

ciar czsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia mae momenty dipolowe niewielki stopie biotransformacji (1,5 12%)

Teoria Meyera- Overtona - powinowactwo do lipidw - zakcenie prezpuszczalnoci bon komrkowych - wspczynnik podziau woda/lipidy Teoria Paulinga: - w komrkach kory mzgowej powstaj klatraty wziewnych rodkw znieczulajcych - zakcony transport jonw - upoledzona reaktywno i przewodnictwo tkanek OUN - zmiany stanu fizjologicznego biaek komrkowych OUN - hamowanie procesw oddychania komrkowego - zmiany skadu jonw w komrkach OUNF F F Cl Br H

halotan (1956) - mao toksyczny, niepolarny

Idealny rodek anestetyczny: - wybr pomidzy dziaaniem podanym i niepodanym - przecitne czstoci miertelnych powika znieczulenia oglnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1. Leki przeciw-lkowo-uspokajajce (anksjolityki) 2. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) terapia cikich schorze psychiatrycznych, psychoz, manii, schizofrenii, etc. 3. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) terapia depresji o rnym tle 4. Leki psychoanaleptyczne aktywizacja czynnoci psychicznych Ataraktyki anksjolityki leki przeciwlkowe: - leczenie zaburze emocjonalnych (nerwic) - dziaanie wielokierunkowe - wpyw swoisty na poszczeglne struktury w mzgu (ukad limbiczny, komrki podwzgrza) - orodkowe dziaanie ( dziaanie p. lkowe, tumienie nadmiernego napicia i agresji, zrnicowane dziaanie uspokajajce oraz nasenne - dziaanie przeciwdrgawkowe i zwiotczajce minie szkieletowe (obwodowy ukad nerwowy) - wpyw na metabolizm monoamin (amin biogennych noradrenalina, dopamina) - benzodiazepiny potguj dziaanie GABA (receptor GABA-ergiczny, kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lku: - leki zioowe, sole bromu, wodzian chloralu, paraldehyd - 1954 MEPROBAMAT pierwszy lek ataraktyczny: wybirczy wpyw na procesy emocjonalne dziaanie porednie pomidzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny8

Podzia: - pochodne difenylometanu - karbaminiany alkanodioli - pochodne benzodiazepiny 1,4 - leki o innej budowie - wybirczy wpyw na procesy emocjonalne - dziaanie porednie pomidzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny

Hydroksyzyna (atarax, hydroxyzinum)MgBr O Cl 1. reakcja Grignarda NH2 Cl

+Cl

2. H3O

+

3. SOCl 2 4. NH3

+

HN Cl

Cl

N

NH

O

+

Cl

OH

Cl

HN

+

O N * 2ClOH

Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1,3)O H3C O CH3 O O NH2 NHR

R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie, t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Dziaanie uspokajajco nasenne (tumic wpyw na twr siatkowy)9

2 H3C

Zmniejszenie napicia mini szkieletowych Dziaanie p.drgawkowe Wiele dziaa ubocznych (uszkodzenie wtroby)1. Kondensacja aldolowa O 2. H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1. Cl-CO-Cl 2. NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2

O H3C O CH3 O

Pochodne alkoholi o dziaaniu trankwilizujcym: METYLOPENTYNOL (Oblivon):H3C CH3 C CH OH

CH3 H3C OH C C Br

H3C

CH3 C CH O O NH2

500 1000 mg 500 750 mg 300 600 mg (Dawka na redniego pacjenta mczyzna w wieku rednim do 70 kg)CH3 O CH3HC CH

H3C

Cl-CO-O-Ph CH

H3C

CH3 C CH O O OPh

H3C OH

C

NaNH2

HOBr

NH3 H3C CH3 C CH O O NH2

H3C

CH3 C C Br OH

Elenium (Librium, Chlordiazepoksyd)N Cl N O NH CH3 *HCl

R1 N Cl R4Diazepam(relanium, valium)

R2 H N R3

7 -Cl

R1 R2 -CH3 =O

R3 -H10

R4 -Ph

rednia dawka | max | charakter dziaania 2-20 70 silniejsze ni eleniumdzia p. drgawkowe

Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam(Lorafen)

-Cl -Cl -Cl -Cl

-H

=O

-OH -OH

-Ph -Ph -Ph

10-16 30-40 10-20

180 600 80 4,0

lek p.lkowy, sabsze dz.nasenne ni elenium p.lkowe,uspokajajce nasenne, mniej obj.ub. wybircze dz.p. lkowe b.s.dz. uspok. i nasenne g. dz. nasenne i p.drgawkowe

-CH3 =OR

=O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H

-C6H4Cl 0,5-2,5 -Ph 5-20

Nitrazepam(Mogadon)

-NO2 -H -NO2 -H -Br -H

80 silne dz. uspok. nasenne 12 silne dz. p.drgawkoweleczenie padaczki 36 mao toksyczny i stos. bezp. usuwa lk i napicie

Klonazedam(Rivotril)

-C6H4Cl 0,5-6 -C5NH4 4-12

Bromazepam Synteza Relanium:Cl NH2

Cl

N2

+

C6H5CN Cl

N NH Ph

Ph

BF4(-)

(CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O PhN Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H+

Synteza elenium:NH2 Cl O Ph

Cl

N

+elenium Cl Ph

NH N

CH3

zw. uboczny

11

Leki anksjolityczne o innej budowie:O O N O CH3 O CH3 O CH3O HN O N H O OH CH3

Trimetozyna

Ipronal (Proksybarbital)CH2O

NH

CH3N CH3 CH3

Doksepina p.depresyjny

Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne TYMOLEPTYKI

Leczenie stanw depresyjnych i psychoz maniakalnych - stan aktywnoci neuronw adrenergicznych (noradrenaliny, dopaminy) - zahamowanie ukadw serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: - endogenne (przemiany biochemiczne) - psychogenne i reaktywne Choroby afektywne jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresjiCOOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2

N H

HO N H NH2 N H NH2

1. MAO 2. DA

Tryptamina

5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina)

MAO monoaminooksydaza Tymoleptyki leki przeciwdepresyjne: - inhibitory monoaminooksydazy IMAO - leki trjpiercieniowe (pochodne dibenzoazepiny, pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO:12

- wzrost stenia serotoniny - wzrost stenia amin katecholowych (noradrenalina, dopamina) - pobudzenie receptorw OUN - dziaanie uboczne (spadek cinienia krwi) R1-NH-NH-R2O NH O NH NH N

NIALAMID 50-100 mg

O NH NH N O CH3

Izokarboksazyd

10-30 mg

Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminyNH2

Fenelzyna 15-30 mg

Tranylcypromina

CH2 N2CH-COOC2H5 COOC2H5 O NH2 NH

przegr. Curtiusa NH2

O N3

IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + skadniki bogate w indoloaminy np. sery pleniowe = gwatowny przeom cinieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Prby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina)O O N NH Cl

Moklobemid

Leki przeciwdepresyjne o budowie trjpiercieniowej. Dziaanie p.depresyjne z lekami anksjolitycznymi.13

S N Z R

S R Z

N Z dibenzoazepiny X N Z

R Z

R

dibenzocykloheptatrieny

X=S,C,O,N

R Z analogi H 3C CH 3

R

dibenzocykloheptadieny

N Z dihydroakrydyny

R Z

R

dibenzocykloheksadieny

Charakterystyka wybranych lekw przeciwdepresyjnych:Z X

C10 C11

Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina

X N N N C C C

C10 C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-

Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3-H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH

grupa A B C C B B

=CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3

Grupy: A Tymoleptyki o dziaaniu podwjnym (Imipramina) B przewaga dziaania pobudzajcego i wzmacniajcego napd psychoruchowy C tymoleptyki o przewadze dziaania znoszcego uczucie lku i napicia psychicznego (amitryptylina) Podzia tymoleptykw: - poprawiaj nastrj i usuwaj poczucie lku - dziaaj na napd chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina, amitryptylina) - hamowanie procesw wychwytywania amin przez neurony14

-

nasilenie receptorowych dziaa NA (5-HT, DA)NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70

Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina

A B C C B B

(+), +, ++, +++ - wzrost siy dziaania NA noradrenalina 5-HT serotonina DA dopamina SED dziaanie uspokajajce NAP wpyw na napd psychoruchowy

Synteza imipraminy:Cl NO2 KOH EtOH NO2 O2N red, SnCl 2 NH2 H2N Na, red

Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H NH2 H2N

Synteza amitryptylinyO O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH

N

N

CH3 CH3

15

Zwizki 4-piercieniowe:

N N Mianseryna SED NAP ++ 0

H3C NA ++

5-HT DA (+) 0

Sole litowe: - leczenie agodnych stanw maniakalnych - leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych - zapobieganie nawrotom faz maniakalnych - korzystny wpyw w plsawicy LiCO3 CH3COOH Dziaania niepodane: - senno, niezdarno ruchowa, zaburzenia czynnoci ukadu autonomicznego, rytmu serca - spadek cinienia ttniczego Leki przeciwdepresyjne o rnej budowie:

O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybirczo hamuje wychwytywanie NA (150 300 mg)Cl N O N N

NH

Nomifenzyna - dz. silnie pobudzajco - badania kliniczneH N N

Trazodon

-

dziaanie p. depresyjne + p. lkowe

Nomifenzyna: Wykazuje wpyw na wychwyt NA i, co rni j od typowych lekw p. depresyjnych, na wychwyt DA. Dopiero w duych dawkach dziaa na ukad serotoninergiczny i cholinerginczy. Dziaanie dopaminergiczne sprawia, e jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano:

16

H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O

H O

O

Citalopram

Sertralina

Paroksetyna

F 3C O

F 3C N O NH2 CH3

O NH CH3

Fluoksetyna

Fluwoksamina

CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH

O

Milnabipran

Wenlafaksyna

NEUROLEPTYKI - hamuj uwalnianie amin biogennych (NA, DA) - blokuj receptory DA i - NA ergiczne Zrnicowane powinowactwo do neuroprzekanikw - terapia schizofrenii; psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie, agresja - Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) - Pochodne heksahydrobenzochinolizyny - Pochodne 3-piercieniowe fenatiazyny, azafenotiazyny - Pochodne fluorobutyrofenonu

17

S, J NH R1

S N H

1. NaNH2 R1 2. R2Cl

S N CH3 R1

Neuroleptyki 3-piercieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny

Dziaanie neuroleptyczne (Nzasadowy, (CH2)3), dugo acucha R co najmniej 3 wgle Dziaanie p.histaminowe gdy acuch jest krtki Wzrost siy dziaania neuroleptycznego H puryny). - Zmniejszaj przepuszczalno komrek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego - Bakterie oporne na dziaanie sulfonamidw wytwarzaj PABA bd synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres dziaania: - szerokie spektrum dziaania p. bakteryjnego G(+), G(-) - skuteczno ograniczona w zalenoci od rodzaju bakterii - stosowane w zakaeniach wywoanych paciorkowcami, gronkowcem i ziarenkowcami - nabyta odporno bakterii na dziaanie sulfonamidw nieskuteczno terapii - s to leki z wyboru w wielu chorobach - dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbdna do uzyskania stenia zapewniajcego dziaanie bakteriostatyczne - dawka podtrzymujca stenie leku w organizmie Podzia sulfonamidw: a) trudno wchaniajce si z przewodu pokarmowego (N, N dipodstawione pochodne) b) atwo wchaniajce si z przewodu pokarmowego (N monopodstawione pochodne) Wysokie stenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakaenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zrnicowane szybkoci wydalania (czas ptrwania do 10h, dugo dziaajce > 10h) Metabolizm sulfonamidw Acetyluj w pooeniu N4 (acetylosulfamidy)O R N S O CH3 O NH2

Produkty metabolizmu56

-

brak dziaania p.bakteryjnego za rozpuszczalno , krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje si duo pynw i potrawy kwane)

Synteza sulfanilidu:

Synteza sulfaproksyliny:57

O H3C NH

O S Cl O

O

+

H2N

O

CH3 CH3

O H3C NH

O S O NH

O O H3 O O+

CH3 CH3

O NH O

H2N

S O

CH3 CH3

Synteza sulfaguanidyny:O H3C NH O S Cl O

+

H2N NH

NH2

*HNO3

O H3C NH

O S O NH

NH NH2

NaOH H2N

O S O NH

NH NH2

-

charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie, lipidach trudno wchania si z przewodu pokarmowego szczeglnie due stenie w jelicie cienkim stosowana w zakaeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h)CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O

Synteza sulfadimidyny:NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3

NH

Synteza sulfadimetoksyny:OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl3

Cl N Cl N Cl NH3

N H 2N N Cl

CH 3 ONa OCH 1 . ASC O S HN N N OCH3 3

O OCH3

N N OCH3

2 . hydr. H 2N

Modyfikacja piercienia pirymidyny (wprowadzenie grup OMe ) daje efekt przeduonego dziaania. Zastosowanie: - zakaenia drg moczowych, oddechowym, ciowych - przenikaj do pynu mzgowo-rdzeniowego - dziaania niepoadane (uszkadzanie wtroby)58

Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+); G(-)] - atwo wchania si z przewodu pokarmowego - przenika do pynu mzgowo-rdzeniowego - terapia odoskrzelowa zapalenie puc, zapalenie ucha rodkowego, ropne zapalenia opon mzgowychHN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N

+

N

+

ASC

sulfafenazol

Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) - lek bakteriostatyczny i p. zapalny - wrzodziejce zapalenie jelita grubego Sulfatiazol - zewntrznie (maci, zasypki, krople) - czsto powikania przy stosowaniu wewntrznym - gwny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy N, N4 dipodstawione pochodne sulfanilamidu - odrbne waciwoci fizyko-chemiczne - odrbny zakres stosowania - nie wchaniaj si z przewodu pokarmowego - trwae w rodowisku kwanym odka - hydroliza w rodowisku zasadowym (dziaanie miejscowe w jelitach) - zakaenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki zoone: - mieszanki 2-skadnikowe - przeduone dziaanie - synergizm - rozszerzenie zakresu dziaania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna, Sulfaproksycina stany zapalne ucha rodkowego, odoskrzelowe zapalenie puc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim zakaenia drg oddech., moczowych, przewodu pokarmowego. Trimetoprim hamuje biosyntez kwasu tetrahydrofoliowego

Sulfonamidy moczopdne Monosulfonamidy Disulfonamidy59

Pochodne benzotiadiazyny Dziaanie: a) inhibitory anhydrazy wglanowej (metaloproteina) hamuj wchanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). Zwikszone wydalanie wody. Nie maj wpywu na wydalanie Clb) wzmagaj wydzielanie Na+ i Cl-

Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Dziki temu dodatkowo wystpuje efekt obnienia cinieniaCl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl

O Cl O H2N S OO H3C NH H3C

O

NH2

NH COOH

O H3C NH

O S N N

O S N N S O

S NH2 OR1 HN

NH2

R3

O S O

MetazolamidO

Acetazolamid

R2

S Cl O

NH2

R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H-

R2 ClClH-

R3 HH-, Me-H 2C H3C O

Nie zakcaj rwnowagi elektrolitycznej organizmu, wydalanie Na+, Cl-, H2O Pochodne benzotiazyny: - sabo hamuj dziaanie anhydrazy wglanowej nie powoduj zakwaszenia organizmu60

-

organizm moe przyzwyczai si do nich (dugotrwae dziaanie lecznicze) dziaanie hipotensyjne

61