Michał Jarząb

III Klinika Radioterapii i Chemioterapii Centrum Chorób Piersi

Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

Oddział w Gliwicach

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

w kontekście oceny odpowiedzi i działań niepożądanych SS022/01

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

• Klasyczne cytostatyki (bardzo zróżnicowana wielkość cząsteczki, działanie głównie przez indukcję apoptozy)

• Leki antyhormonalne (małe, działanie antyproliferacyjne i antymetaboliczne)

• Przeciwciała monoklonalne (cząsteczki duże, powikłania liczne)

• Inhibitory kinaz tyrozynowych (cząsteczki małe, powikłania liczne)

Prześledźmy rejestracje leków onko(hemato)logicznych (FDA) 1997 Anzemet; Hoechst Marion Roussel; Treatment for emesis, September 1997 Bromfenac; Duract, Wyeth-Ayerst Laboratories; Management of acute pain, July 1997 Femara (letrozole); Novartis; Treatment for breast cancer, July 1997 Gliadel Wafer (polifeprosan 20 with carmustine implant); Rhone-Poulenc Rorer, Guilford Pharm.; Brain cancer, Feb. 1997 Kytril (granisetron) tablets; SmithKline Beecham; Prevention of nausea and vomiting associated with chemotherapy, Nov. 1997 Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension); TAP Pharmaceuticals; Treatment for prostate cancer, July 1997 Miraluma test; DuPont Merck Pharmaceutical Company; Test for breast cancer, May 1997 Neumega; Genetics Institute; Treatment for thrombocytopenia, November 1997 Quadramet (Samarium Sm 153 Lexidronam Injection); DuPont Merck Pharmaceutical Company; Pain in bone cancer, Mar 1997 Taxol; Bristol-Myers Squibb; Treatment for AIDS-related Kaposi's Sarcoma, August 1997 1996 Anexsia; Mallinckrodt Group; Treatment for chronic pain, August 1996 Aredia (pamidronate disodium for injection); Chiron; Treatment for osteolytic bone metastases of breast cancer, August 1996 Arimidex (anastrozole); AstraZeneca; Treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women, January 1996 Campostar; Pharmacia & Upjohn; Treatment for metastatic colorectal cancer, June 1996 CEA-Scan; Immunomedics; Diagnostic imaging product for colorectal cancer, April 1996 Elliotts B Solution (buffered intrathecal electrolyte/dextrose injection); Orphan Medical; Meningeal leuk/lymphoma. Oct. 1996 Eulexin (flutamide); Schering-Plough; Treatment for prostate cancer, June 1996 Feridex I.V.; Advanced Magnetics; Contrast agent for magnetic resonance imaging of liver lesions, February 1996 GastroMARK; Advanced Magnetics; Contrast agent for magnetic resonance imaging of the gastrointestinal tract, May 1996 Gemzar (gemcitabine HCL); Eli Lilly; Treatment for pancreatic cancer, May 1996 Hycamtin (topotecan hydrochloride); SmithKline Beecham; Treatment for metastatic ovarian cancer, May 1996 Kadian; Purepac Pharmaceutical; Treatment for chronic moderate to severe pain, July 1996 Leukine (sargramostim); Immunex; Treatment for the replenishment of white blood cells, November 1996 Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension); Abbott Laboratories; Treatment for advanced prostate cancer, Jan. 1996 Photodynamic Therapy; Sanofi-aventis; Photodynamic therapy device for the treatment of esophageal cancer, January, 1996 Taxotere (Docetaxel); Rhone Poulenc Rorer; Treatment for locally advanced or metastatic breast cancer, May 1996 UltraJect; Mallinckrodt Group; Treatment for chronic pain, August 1996 Visipaque (iodixanol); Nycomed; Diagnostic contrast agent, April 1996 Zoladex (10.8 mg goserelin acetate implant); AstraZeneca; Treatment for advanced prostate cancer, January 1996 1995 Ethyol (amifostine); Alza; Renal toxicity associated with chemotherapy in subjects with advanced ovarian cancer, Dec. 8, 1995 Self-examination breast pad; Inventive Products; Self-examination breast pad, on December 22, 1995

1997 Intron A (interferon alfa-2b, recombinant); Schering-Plough; Treatment for non-Hodgkin's lymphoma, December 1997 Neumega; Genetics Institute; Treatment for thrombocytopenia, November 1997 Rituxan; Biogen IDEC, Genentech; Treatment for non-hodgkin's lymphoma, November 1997 1996 Leukine (sargramostim); Immunex; Treatment for the replenishment of white blood cells, November 1996 1995 Intron A (Interferon alfa-2b, recombinant); Schering-Plough; An adjuvant treatment to surgery in subjects at high risk for systemic recurrence of malignant melanoma, December 1995 Leukine (sargramostim); Immunex; Treatment for mobilizing peripheral blood progenitor cells for use after transplantation., on November 24, 1995

1998-2000

2000 Trelstar Depot (triptorelin pamoate); Debio Rechereche Pharmaceutique, Target Research Associates; For the palliative treatment of advanced prostate cancer, June 2000 Viadur (leuprolide acetate implant); Alza; For pain relief in men with advanced prostate cancer, March 2000 1999 Aromasin Tablets; Pharmacia & Upjohn; Exemestane Tablets, 25 mg, October 21, 1999 Busulflex; Orphan Medical; For use in combination for the treatment of leukemia, February 1999 Doxil (doxorubicin HCl liposome injection); Alza; Treatment for ovarian cancer that is refractory to other first-line therapies, June 1999 Ellence; Pharmacia & Upjohn; epirubicin hydrochloride, September 1999 Ethyol (amifostine); U.S. Bioscience, Alza; Treatment for xerostomia (dry mouth) due to radiation, June 1999 Temodar; Schering-Plough; Treatment for refractory anaplastic astrocytoma, August 1999 UVADEX Sterile Solution; Therakos; Treatment of the skin manifestations of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), February 1999 Zofran; GlaxoSmithKline; Treatment for the prevention of chemotherapy and radiation-induced nausea, January 1999 1998 Actiq; Anesta Corporation; Treatment for Cancer Pain, November 1998 Anzemet; Hoechst Marion Roussel; Treatment for the prevention of nausea and vomiting associated with chemotherapy and surgery, February 1998 Camptosar; Pharmacia & Upjohn; Treatment for Colon or Rectal Cancer, October 1998 Gemzar (gemcitabine HCL); Eli Lilly; Treatment for Lung Cancer, August 1998 Nolvadex; AstraZeneca; Treatment for Breast Cancer, October 1998 Photofrin; QLT; Treatment for early-stage, microinvasive endobronchial non-small cell lung cancer, January 1998 Sclerosol Intrapleural Aerosol; Bryan Corporation; Treatment for malignant pleural effusions, January 1998 Valstar; Anthra Pharmaceuticals; Treatment for Bladder Cancer, October 1998 Xeloda; Roche; Treatment for advanced breast cancer tumors, April 1998 Zofran; GlaxoSmithKline; Treatment for postoperative vomiting and nausea in adults, April 1998

2000 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin); Wyeth; For the treatment of CD33 positive acute myeloid leukemia (AML), May 2000 Trisenox (arsenic trioxide); Cell Therapeutics; For the induction of remission and consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia (APL), September 2000 1998 Herceptin; Genentech; Treatment for metastatic breast cancer, October 1998 Inform HER-2/neu breast cancer test; Oncor; Treatment for breast cancer prediction, January 1998 Neupogen; Amgen; Treatment for slow white blood cell recovery following chemotherapy, Approval April 1998 Proleukin; Chiron; Treatment for metastatic melanoma, January 1998

2001-2003

2003 Aloxi (palonosetron); MGI Pharma, Helsinn Healthcare; For the prevention of nausea and vomiting associated with emetogenic cancer chemotherapy, August 2003 Emend (aprepitant); Merck; For the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy, March 2003 Plenaxis (abarelix for injectable suspension); Praecis Pharmaceuticals; For treatment of advanced prostate cancer, December 2003 Premarin (conjugated estrogens); Wyeth; For the prevention of postmenopausal osteoporosis and treatment of vasomotor menopause symptoms, July of 2003 UroXatral (alfuzosin HCl extended-release tablets); Sanofi-aventis; For the treatment of of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia, June 2003 2002 Eligard (leuprolide acetate); Atrix Laboratories; For the palliative treatment of advanced prostate cancer, January 2002 Eloxatin (oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin); Sanofi-aventis; For the treatment of colon or rectum carcinomas, August 2002 Faslodex (fulvestrant); AstraZeneca; For the treatment of hormone receptor positive metastatic breast cancer, April 2002 Neulasta; Amgen; Treatment to decrease the chance of infection by febrile neutropenia in patients receiving chemotherapy, January 2002 SecreFlo (secretin); Repligen; To aid in the diagnosis of pancreatic dysfunction and gastrinoma, April 2002 Zometa (zoledronic acid); Novartis; For the treatment of multiple myeloma and bone metastases from solid tumors, February 2002 2001 Femara (letrozole); Novartis; First-line treatment of postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer, January 2001 Kytril (granisetron) solution; Roche; For the prevention of nausea and vomiting associated with cancer therapy, June 2001 Trelstar LA (triptorelin pamoate); Debiopharm; Intramuscular injection for the treatment of advanced stage prostate cancer, June 2001 Xeloda; Roche; Oral chemotherapy for the treatment of metastatic colorectal cancer, May 2001 Zometa (zoledronic acid); Novartis; For the treatment of hypercalcemia of malignancy, August 2001

2003 Bexxar; Corixa; For the treatment of patients with CD20 positive, follicular, non-Hodgkin's lymphoma following chemotherapy relapse, June 2003 Iressa (gefitinib); AstraZeneca; For the second-line treatment of non-small-cell lung cancer, May 2003 Velcade (bortezomib); Millennium Pharmaceuticals; Injectable agent for the treatment of multiple myeloma patients who have received at least two prior therapies., May 2003 2002 Gleevec (imatinib mesylate); Novartis; For the treatment of gastrointestinal stromal tumors (GISTs), February 2002 Neulasta; Amgen; Treatment to decrease the chance of infection by febrile neutropenia in patients receiving chemotherapy, January 2002 Zevalin (ibritumomab tiuxetan); Biogen IDEC; For the treatment of non-Hodgkin's lymphoma, February 2002 2001 Campath; Berlex Laboratories; Injectable treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia, May 2001 Gleevec (imatinib mesylate); Novartis; Oral therapy for the treatment of chronic myeloid leukemia, May 2001

2004-2008

2008 Degarelix (degarelix for injection); Ferring Pharmaceuticals; For the treatment of prostate cancer, December of 2008 Fusilev (levoleucovorin); Spectrum Pharmaceuticals; For rescue after high-dose methotrexate therapy in osteosarcoma and to reduce the toxicity of methotrexate, March of 2008 Sancuso (granisetron); ProStrakan; For the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting, September 2008 Treanda (bendamustine hydrochloride); Cephalon; For the treatment of Chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, October 2008 2007 Evista (raloxifene hydrochloride); Eli Lilly; For the treatment/prevention of osteoporosis and reduction of breast cancer risk in postmenopausal women, September 2007 Hycamtin (topotecan hydrochloride); GlaxoSmithKline; For the treatment of small cell lung cancer, October 2007 Ixempra (ixabepilone); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of breast cancer, October 2007 2006 Gardasil (quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine); Merck; For the prevention of cervical cancer associated with human papillomavirus, June 2006 2005 Arranon (nelarabine); GlaxoSmithKline; For the treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma, October 2005 2004 Alimta (pemetrexed for injection); Eli Lilly; For the treatment of malignant pleural mesothelioma, February 2004 Clolar (clofarabine); Genzyme; For the treatment of acute lymphoblastic leukemia in pediatric patients, December, 2004 Sensipar (cinacalcet); Amgen; For the treatment of secondary hyperparathyroidism and hypercalcemia in parathyroid carcinoma patients, March 2004

2008 Mozobil (plerixafor injection); Genzyme; For the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma, December 2008 2007 Ixempra (ixabepilone); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of breast cancer, October 2007 Tasigna (nilotinib hydrochloride monohydrate); Novartis; For the treatment of chronic myelogenous leukemia, October 2007 Torisel (temsirolimus); Wyeth; For the treatment of renal cell carcinoma, May 2007 Tykerb (lapatinib); GlaxoSmithKline; For the treatment of breast cancer, March 2007 2006 Sprycel (dasatinib); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia, June 2006 Sutent (sunitinib); Pfizer; For the treatment of kidney cancer and gastrointestinal stromal tumors, January 2006 Vectibix (panitumumab); Amgen; For the treatment of colorectal cancer, September 2006 2005 Nexavar (sorafenib); Bayer/Onyx; For the Treatment of Renal Cell Carcinoma, December 2005 2004 Avastin (bevacizumab); Genentech; For the treatment of metastatic carcinoma of the colon or rectum, February 2004 Erbitux (cetuximab); Imclone, Bristol-Myers Squibb; For the treatment of EGFR-expressing, metastatic colorectal cancer, February 2004 Tarceva (erlotinib, OSI 774); Genentech, OSI Pharmaceuticals; For the treatment of advanced refractory metastatic non-small cell lung cancer, November, 2004

2009-2011

2011 Abstral (fentanyl sublingual tablets); ProStrakan; For the treatment of breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients, January 2011 Erwinaze (asparaginase Erwinia chrysanthemi); Eusa Pharma; For the treatment of acute lymphoblastic leukemia, November of 2011 Lazanda (fentanyl citrate) nasal spray; Archimedes; For the management of breakthrough cancer pain, June 2011 Zytiga (abiraterone acetate); Centocor Ortho Biotech; For the treatment of prostate cancer, May 2011 2010 Zuplenz (ondansetron oral soluble film); Strativa Pharmaceuticals; For the prevention of post-operative, chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting, July 2010 Jevtana (cabazitaxel); sanofi aventis; For the treatment of prostate cancer, June 2010 Zuplenz (ondansetron oral soluble film); Strativa Pharmaceuticals; For the prevention of post-operative, chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting, July 2010 2009 Cervarix [Human Papillomavirus Bivalent (Types 16 and 18) Vaccine, Recombinant; GlaxoSmithKline; For the prevention of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia caused by HPV types 16 and 18, October 2009 Elitek (rasburicase); sanofi-aventis; For the management of plasma uric acid levels in adults with malignancies, October 2009 Folotyn (pralatrexate injection); Allos Therapeutics; For the treatment of peripheral T-cell lymphoma, September 2009 Onsolis (fentanyl buccal); BioDelivery Sciences; For the management of breakthrough cancer pain, July 2009

2011 Adcetris (brentuximab vedotin); Seattle Genetics; For the treatment of Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, August 2011 Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors, May 2011 Sutent (sunitinib malate); Pfizer; For the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors, May 2011 Sylatron (peginterferon alfa-2b); Merck; For the treatment of melanoma, April 2011 Vandetanib (vandetanib); AstraZeneca; For the treatment of thyroid cancer, April 2011 Xalkori (crizotinib); Pfizer; For the treatment of ALK+ non-small cell lung cancer, August of 2011 Yervoy (ipilimumab); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of metastatic melanoma, March 2011 Zelboraf (vemurafenib); Roche; For the treatment of BRAF + melanoma, August of 2011 2010 Herceptin (trastuzumab); Genentech; For the treatment of gastric cancer, October 2010 Provenge (sipuleucel-T); Dendreon; For the treatment of hormone refractory prostate cancer, May 2010 Xgeva (denosumab); Amgen; For the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors, November 2010 2009 Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of renal cell carcinoma, March 2009 Arzerra (ofatumumab); GlaxoSmithKline; For the treatment of chronic lymphocytic leukemia, October 2009 Avastin (bevacizumab); Genentech; For the treatment of renal cell carcinoma, July 2009 Istodax (romidepsin); Gloucester Pharmaceuticals; For the treatment of cutaneous T-cell lymphoma, November 2009 Votrient (pazopanib); GlaxoSmithKline; For the treatment of renal cell carcinoma, October of 2009

2012-2013 2013 Valchlor (mechlorethamine) gel; Ceptaris Therapeutics; For the treatment of Stage IA/IB mycosisfungoides-type cutaneous T-cell lymphoma, August 2013 Xofigo (radium Ra 223 dichloride); Bayer Healthcare Pharmaceuticals; For the treatment of prostate cancer with bone metastases, May 2013 2012 Abraxane (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension); Celgene; For the treatment of non-small cell lung cancer, October 2012 Marqibo (vinCRIStine sulfate LIPOSOME injection); Talon Therapeutics; For the treatment of Ph- acute lymphoblastic leukemia, August 2012 Picato (ingenol mebutate) gel; LEO Pharma; For the treatment of actinic keratosis, January 2012 Subsys (fentanyl sublingual spray); Insys Therapeutics; For the treatment of breakthrough cancer pain, January of 2012 Xtandi (enzalutamide); Medivation; For the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer, August 2012

2013 Gilotrif (afatinib); Boehringer Ingelheim; For the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with EGFR mutations, July 2013 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine); Genentech; For the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer, February 2013 Mekinist (trametinib); GlaxoSmithKline; For the treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E or V600K mutations, May of 2013 Pomalyst (pomalidomide); Celgene; For the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma, February 2013 Revlimid (lenalidomide); Celgene; For the treatment of mantle cell lymphoma, June 2013 Stivarga (regorafenib); Bayer; For the treatment of gastrointestinal stromal tumor, February 2013 Tafinlar (dabrafenib); GlaxoSmithKline; For the treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation, May 2013 Xgeva (denosumab); Amgen; For the treatment of giant cell tumor of bone, June 2013 2012 Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex, April 2012 Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, July 2012 Bosulif (bosutinib); Pfizer; For the treatment of Ph+ chronic myelogenous leukemia, September 2012 Cometriq (cabozantinib); Exelixis; For the treatment of metastatic medullary thyroid cancer, November 2012 Erivedge (vismodegib); Genentech; For the treatment of basal cell carcinoma, January 2012 Iclusig (ponatinib); Ariad Pharmaceuticals; For the treatment of chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia, December 2012 Inlyta (axitinib); Pfizer; For the treatment of advanced renal cell carcinoma, January 2012 Kyprolis (carfilzomib); Onyx Pharmaceuticals; For the treatment of multiple myeloma, July 2012 Neutroval (tbo-filgrastim); Teva Pharmaceutical; For the reduction in the duration of severe chemotherapy-induced neutropenia, August 2012 Perjeta (pertuzumab); Genentech; For the first-line treatment of HER2+ metastatic breast cancer, June 2012 Stivarga (regorafenib); Bayer HealthCare Pharmaceuticals; For the treatment of previously treated patients with metastatic colorectal cancer, September 2012 Synribo (omacetaxine mepesuccinate); Teva Pharmaceutical; For the treatment of chronic or accelerated phase chronic myeloid leukemia, October 2012 Votrient (pazopanib); GlaxoSmithKline; For the treatment of soft tissue sarcoma, April 2012 Zaltrap (ziv-aflibercept); Sanofi-aventis; For the treatment of metastatic colorectal cancer, August 2012

2014

• 2014 • ceritinib (ZYKADIA, Novartis Pharmaceuticals Corporation) for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive,

metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with disease progression on or who are intolerant to crizotinib. April 29, 2014 • oral suspension of mercaptopurine (Purixan, NOVA Laboratories Limited). Mercaptopurine is a 20 mg/ml oral suspension. Purixan is

indicated for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) as part of a combination regimen. April 28, 2014 • siltuximab (Sylvant Injection Janssen Biotech, Inc.), for the treatment of patients with multicentric Castleman’s disease (MCD) who are

human immunodeficiency virus (HIV-) -negative and human herpes virus -8 (HHV-8) -negative. April 23, 2014. • ramucirumab (Cyramza, Eli Lilly and Company) for use as a single agent for the treatment of patients with advanced or metastatic, gastric

or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma with disease progression on or after prior treatment with fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy. Ramucirumab is a recombinant monoclonal antibody of the IgG1 class that binds to vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) and blocks the activation of the receptor. April 21, 2014

• ofatumumab (Arzerra Injection, for intravenous infusion; GlaxoSmithKline) in combination with chlorambucil, for the treatment of previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), for whom fludarabine-based therapy is considered inappropriate. April 17, 2014

• ibrutinib (IMBRUVICA, Pharmacyclics, Inc.) for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have received at least one prior therapy. Ibrutinib previously received accelerated approval on November 13, 2013 for the treatment of patients with mantle cell lymphoma who have received at least one prior therapy. February 12, 2014

• trametinib (Mekinist tablets, GlaxoSmithKline, LLC) and dabrafenib (Tafinlar capsules, GlaxoSmithKline, LLC) for use in combination in the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600E or V600K mutation as detected by an FDA-approved test. January 10, 2014

• 2013 • sorafenib (NEXAVAR tablets, Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.) for the treatment of locally recurrent or metastatic, progressive,

differentiated thyroid carcinoma (DTC) refractory to radioactive iodine treatment. Sorafenib was previously approved for treatment of renal cell carcinoma (2005) and hepatocellular carcinoma (2007) November 22, 2013

• crizotinib (Xalkori, Pfizer, Inc.) capsules for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors are anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive as detected by an FDA-approved test November 20, 2013

• Ibrutinib (IMBRUVICA, Pharmacyclics, Inc.) for the treatment of patients with mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least one prior therapy. November 13, 2013

• obinutuzumab (GAZYVA injection, for intravenous use, Genentech, Inc.; previously known as GA101) for use in combination with chlorambucil for the treatment of patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). November 1, 2013

Różne sposoby terapii systemowej

Leki cytotoksyczne

Przeciwciała monoklonalne

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Leki antyhormonalne

lub hormony

Eg: Carboplatin FEC BEACOPP

Eg:Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab

Eg: Erlotinib Sunitinib Imatinib

Eg: Tamoxifen Zoladex Provera

„Leki celowane”

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

Klasyczne cytostatyki

Dynamika wzrostu nowotworu

Limit wykrycia (1 g)

Letalna masa nowotworu

(1 kg) Leczenie

Minimalna objętość

pokonywana przez system odpornościowy

(1 mg)

Wyleczenie Ter. paliatywna

Chemioterapia

• Zatrzymywanie podziału komórek

G1

S

G2

M G0

G0

Leki przeciwnowotworowe

• Wybiórcza toksyczność oparta na różnicach pomiędzy komórkami nowotworowymi i zdrowymi

• Leki przeciwnowotworowe – śmierć komórki – hamowanie wzrostu komórki – hamowanie różnicowania

Punkty kontrolne cyklu komórkowego

Antybiotyki

Antymetabolity

S (2-6h) G2

(2-32h)

M (0.5-2h)

Leki alkilujące

G1 (2-∞h)

G0

Alkaloidy vinka

Inhibitory mitozy

Taksoidy

Punkty uchwytu cytostatyków

antymetabolity cytarabine clofarabine fludarabine gemcitabine mercaptopurine methotrexate nelarabine thioguanine

Inhibitory tubuliny docetaxel ixabepilone vinblastine vincristine vinorelbine paclitaxel

Inhibitory topoizomeraz etoposide teniposide

Leki alkilujące busulfan carboplatin carmustine cisplatin cyclophosphamide dacarbazine ifosfamide lomustine mechlorethamine melphalan oxaliplatin procarbazine temozolomide thiotepa

Inhibitory topoizomeraz dactinomycin daunomycin doxorubicin idarubicin irinotecan liposomal daunomycin

liposomal doxorubicin

mitoxantrone topotecan Różne

arsenic trioxide asparaginase bleomycin dexamethasone hydroxyurea mitotane prednisone

20

Leki wiążące tubulinę

α

β

polimeryzacja

tubulin

depolimeryzacja

e.g., Vincristine, Vinblastine, Vindesine Vinorelbine: Inhibition of mitotic spindle formation by binding to tubulin. M-phase of the cell cycle.

e.g., Paclitexal: binds to tubulin, promotes microtubule formation and retards disassembly; results in mitotic arrest. paklitaksel

winkrystyna

Inhibitory mikrotubul – alkaloidy barwinka (Vinca)

• Hamują powstawanie mikrotubul przez wiązanie tubuliny

• Winkrystyna (Oncovin®): białaczki, chłoniaki, guzy lite

• Winblastyna (Velban®) chłoniaki, rak jądra, rak pęcherza

• Winorelbina (Navelbine®) leczenie raka płuca, raka piersi

Inhibitory mikrotubul -- taksany

• Przyśpieszone tworzenie mikrotubul i stabilizacja już istniejących przez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul

• paklitaksel (Taxol®) np. rak piersi, rak płuca, rak jajnika, mięsak Kaposiego (amerykański cis: kora)

• docetaksel (Taxotere®) rak piersi, rak płuca, rak żołądka, rak prostaty (europejski cis: igły)

• kabazytaksel rak prostaty • erybulina rak piersi

Jak działają cytostatyki?

• Hamują syntezę DNA lub RNA – Przez dostarczenie „fałszywych”

nukleotydów do syntezy – Przez hamowanie maszynerii

komórkowej prowadzącej syntezę (m.in. enzymów)

– Przez uszkadzanie DNA • Zahamowanie syntezy DNA lub RNA

zatrzymuje cykl komórkowy

Leki wpływające na DNA/RNA

• Antymetabolity: Leki o strukturze podobnej do nukleotydów, z których powstaje DNA/RNA, są wbudowywane do cząsteczki, ale powodują że jej synteza się zatrzymuje albo cząsteczka jest nieprawidłowa

• Leki alkilujące: Dodają nietypowe reszty w DNA lub powodują wytworzenie wiązań między niciami

• Pochodne platyny: Powodują powstanie nieprawidłowych wiązań między niciami DNA lub wewnątrz nich

Leki alkilujące: Mechanizmem działania jest uniemożliwienie replikacji DNA

Dołączenie nietypowych reszt do DNA

Enzymy komórkowe starają się usunąć błąd

Uszkodzenie DNA

Trudność w usunięciu

uszkodzenia, DNA nie jest w stanie replikować się wiarygodnie

Wytworzenie nieprawidłowych wiązań

cyklofosfamid

cisplatyna

karboplatyna

Comparison of Platinum Toxicity

Table 5. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs

Adverse effect cisplatin carboplatin oxaliplatin

Nephrotoxicity ++ + -

Gastrointestinal toxicity

+++ + +

Peripheral neurotoxicity

+++ - ++

Ototoxicity + - -

Hematologic toxicity + ++ +

Hypersensitivity - + -

„Wielka czwórka” powikłań

•Neutropenia i gorączka neutropeniczna

•Nudności i wymioty

•Toksyczność dla śluzówek, w tym biegunka

•Toksyczność skórna (włosy!)

Gorączka neutropeniczna

Reakcje uczuleniowe

– Paklitaksel – Karboplatyna – Docetaxel – Bleomycyna – Etoposide – Doxorubicyna (tylko liposomalna) – Przeciwciała monoklonalne

(trastuzumab, rituximab, infliximab, gemtuzamab)

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

Leki antyhormonalne

Leki antyhormonalne

• Hamują stymulowane przez własne hormony płciowe podziały komórek nowotworu

• Rak piersi, prostaty, endometrium, jajnika

http://www.wellesley.edu/Chemistry/chem227/nucleicfunction/cancer/tamoxifen.gif http://www.neurosci.pharm.utoledo.edu/MBC3320/images/Flutamide.gif

http://www.axxora.com/files/formula/LKT-F5769.gif

http://img.alibaba.com/photo/50310947/Trilostane.jpg

Inhibitory aromatazy blokują syntezę estrogenów

• Aromataza jest enzymem aktywnym w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej

• Anastrozol (Arimidex)

• Letrozol (Femara)

• Eksemestan (Aromasin)

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

Leki celowane - przeciwciała monoklonalne

Geny istotne dla raka

• Normalne białko które reguluje podziały komórki

• Białko nieprawidłowe, przyśpiesza podziały

Protoonkogen Onkogen

Translokacja

Duplikacja

Mutacja

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2)

EGF

EGF

Aktywacja komórki

HER2 (otwarte)

HER1 (zamknięte) HER1

(otwarte) Dimeryzacja

Fosforylacja

Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1; Herbst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(suppl):21.

W raku piersi obserwuje się nadekspresję HER2

P P P P P P P P

Komórki normalne Komórki raka

HER2 – cel dla trastuzumabu (Herceptyny)

1980s 1998

Rak

• Niektóre – bardziej agresywne raki wykazują dużą ekspresję HER2

• 12-40% raków piersi z nadekspresją HER2

W USA rejestrowane jest przeciwciało monoklonalne przeciwko HER2 • Terapia celowana!!!

W komórce raka błonowe receptory wiążą ligandy, np. czynniki wzrostu, które pobudzają proliferację, migrację lub metabolizm

• EGFR-EGF (czynnik wzrostu) • HER2-EGF (czynnik wzrostu

– tylko heterodimery receptora)

• VEGF-VEGFR2

• CD20-??? (kanał wapniowy w błonie limfocytu B)

Przeciwciało monoklonalne może uniemożliwiać lub utrudniać wiązanie ligandu

• Istotny element działania przeciwciała przeciwko EGFR (c-erb B-1) i HER-2 (neu, c-erb B-2)

• kompetycyjny antagonizm, większe powinowactwo przeciwciała niż naturalnych ligandów

• blokowanie wiązania ligandu, w następstwie zmniejszenie aktywacji szlaków wewnątrzkomórkowych

• wtórne zmniejszenie ekspresji receptora (down-regulation, dodatnie sprzężenie zwrotne)

• dla HER2: blokowanie zarówno homodimeryzacji, jak i heterodimeryzacji

Przeciwciała monoklonalne – droga do skutecznej terapii?

Podobną drogą idą inhibitory kinaz tyrozynowych (z 5-letnim przesunięciem…)

Czy ten mechanizm gra rolę dla aktywności przeciwnowotworowej przeciwciał monoklonalnych?

• Dla trastuzumabu: na pewno TAK – ligandy receptora obecne w dużym stężeniu – receptor silnie dodatni w komórkach, na które działa lek – ilościowa zależność ekspresji receptora od efektu klinicznego u

chorych leczonych (por. np. Duchnowska 2012)

• Dla rituksymabu: raczej NIE (ligand nieznany)

• Dla cetuksymabu/panitumumabu: – Znane ligandy, obecne w dużym stężeniu – Alternatywna aktywacja drogą oporności (mutacja KRAS) – Stężenie ligandu – czy koreluje z efektem klinicznym? (EREG,

Kuramochi 2012) – Liczba kopii receptora – czy koreluje z efektem klinicznym (np.

Yen 2010) – Raczej TAK!

Związanie receptora z przeciwciałem monoklonalnym może wywołać apoptozę

• Rituksymab indukuje apoptozę komórek chłoniaka grudkowego linii 2F7 w hodowli

• W innych liniach komórkowych chłoniaków B-komórkowych efekt ten nie jest tak wyraźny

• Przeciwciała przeciwko MHC klasy II również bardzo skutecznie indukują apoptozę chłoniaków B (przeszkodą w zastosowaniu jest toksyczność)

• Wykorzystanie dodatkowego bodźca cytotoksycznego (np. chemioterapii) potęguje efekt działania przeciwciała

Czy ten mechanizm gra rolę dla aktywności przeciwnowotworowej przeciwciał monoklonalnych?

• Dla rituksymabu: na pewno TAK

• Dla trastuzumabu: raczej TAK – Dowody z badań in vitro – Surwiwina (Inhibitor of Apoptosis, IAP, survivin)

jest kluczowa dla przeżycia komórek opornych na leki anty-HER1/2 (Oliveras-Ferraros, 2011)

• Dla cetuksymabu/panitumumabu: raczej TAK

– skojarzenie oksaliplatyny i cetuksymabu zwiększa efekt cytotoksyczny (Balin-Gauthier, 2008) linia raka jelita grubego HCT8:

• zwiększenie powstawania adduktów, zmniejszenie ekspresji ERCC1

• zahamowanie replikacji, zwiększenie odsetka komórek w fazie G1

• zwiększenie odsetka komórek apoptotycznych

Przeciwciało monoklonalne nakierowane na ligand może zmniejszać jego stężenie/aktywność

Związanie przeciwciała monoklonalnego może uczynniać cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC)

New England Journal of Medicine. 2001

Immunoterapia nowotworów (anty-CTLA4, anty-PD1)

Niedoczynność przysadki związana z terapią ipilimumabem

• mężczyzna lat 68, czerniak IV, po 4 cyklach terapii ipilimumabem

• zespół zmęczenia od 2 tygodni, splątanie, ból zagałkowy, zaburzenia widzenia

• stężenie Na+ 123 mmol/l

stężenie Na+ 123 mmol/l podejrzewano SIADH, zalecono dd restrykcję płynów

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

Leki celowane - inhibitory drobnocząsteczkowe

Nagromadzenie się mutacji powoduje raka

Syn

Ojciec Matka

Rak

Córka

Translokacje chromosomowe i imatinib (Glivec)

• Przewlekła białaczka szpikowa (CML) oraz guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

1960 1973 1990s 2001

Imatinib (Glivec™) – Blokuje nieprawidłowe białko

translokacja z chromosomu 9 na 22

CML przed leczeniem

Bcr-Abl

Glivec™

Bcr-Abl

CML po leczeniu

http://www.chemistrydaily.com/chemistry/upload/thumb/9/9a/200px-Imatinib_mesylate.png

http://dric.sookmyung.ac.kr/NEWS/jul01/gleevecmech.jpg

Imatinib

Gefitinib

Receptor naskórkowego

czynnika wzrostu (EGFR)

L1

L2

CR2

EGF

CR1 CR1 L1

L2

CR2

EGF

Synteza białek Migracja Proliferacja Ekspresja genów

Leki hamujące EGFR

Przeciwciała • Cetuximab • Panitumumab

Leki drobnocząsteczkowe • Gefitinib • Erlotinib

Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz jako leki w praktyce klinicznej

Prezentator

Notatki do prezentacji

Wu et al..

Inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych rodziny ErbB: gefitynib (Iressa, AstraZeneca) erlotynib (Tarceva, OSI Pharmaceuticals) lapatynib (Tykerb, GlaxoSmithKline) wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca), afatynib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim)

Inhibitory kinaz tyrozynowych rodziny Bcr-Abl imatynib (Gleevec, Novartis) dasatynib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) nilotynib (Tasigna, Novartis) bosutynib (Bosulif, Wyeth) ponatynib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals)

Inhibitory kinaz serynowo-treoninowych szlaku BRAF/MAPK/ERK: wemurafenib (Zelboraf, Roche) dabrafenib (Tafinlar, GlaxoSmithKline) sorafenib (Nexavar, Bayer) trametynib (Mekinist, Novartis)

Inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych rodziny VEGFR/MAPK: sorafenib (Nexavar, Bayer) sunitynib (Sutent, Pfizer) pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline) aksytynib (Inlyta, Pfizer) wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca) regorafenib (Stivarga, Bayer) kabozantynib (Cometriq, Exelixis) lenwatynib (Lenvima, Eisai) nintedanib (Vargatef, Boehringer Ingelheim) Inhibitory kinaz tyrozynowych –

receptorów angiopoetyn (TIE) regorafenib (Stivarga, Bayer)

Inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych rodziny ErbB: gefitynib * (Iressa, AstraZeneca) erlotynib * (Tarceva, OSI Pharmaceuticals) lapatynib * (Tykerb, GlaxoSmithKline) wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca), afatynib * (Gilotrif, Boehringer Ingelheim)

Inhibitory kinaz tyrozynowych rodziny Bcr-Abl imatynib * (Gleevec, Novartis) dasatynib * (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) nilotynib * (Tasigna, Novartis) bosutynib (Bosulif, Wyeth) ponatynib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals)

Inhibitory kinaz serynowo-treoninowych szlaku BRAF/MAPK/ERK: wemurafenib * (Zelboraf, Roche) dabrafenib * (Tafinlar, GlaxoSmithKline) sorafenib (Nexavar, Bayer) trametynib (Mekinist, Novartis)

Inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych rodziny VEGFR/MAPK: sorafenib * (Sutent, Pfizer) pazopanib * (Votrient, GlaxoSmithKline) aksytynib * (Inlyta, Pfizer) wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca) regorafenib (Stivarga, Bayer) kabozantynib (Cometriq, Exelixis) lenwatynib (Lenvima, Eisai) nintedanib (Vargatef, Boehringer Ingelheim)

Inhibitory kinaz tyrozynowych – receptorów angiopoetyn (TIE) regorafenib (Stivarga, Bayer)

* Leki już w Polsce refundowane

Leki celowane – nowe powikłania

Grupy leków przeciwnowotworowych i mechanizmy ich działania

• Klasyczne cytostatyki (bardzo zróżnicowana wielkość cząsteczki, działanie głównie przez indukcję apoptozy)

• Leki antyhormonalne (małe, działanie antyproliferacyjne i antymetaboliczne)

• Przeciwciała monoklonalne (cząsteczki duże, powikłania liczne)

• Inhibitory kinaz tyrozynowych (cząsteczki małe, powikłania liczne)