antineoplasicos 2008

8/8/2019 antineoplasicos 2008

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AntineoplsicosAntineoplsicos

Dr. Galeno RojasDr. Galeno RojasFarmacologa UBAFarmacologa UBA--USALUSAL--UCESUCES

A.N.M.A.T.A.N.M.A.T.Neurologa Hospital BritanicoNeurologa Hospital BritanicoNeurologa Hospital ZubizarretaNeurologa Hospital Zubizarreta


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Algunas reflexionesAlgunas reflexiones

En los ltimos 40 aos la Oncologa mdica es la disciplina queEn los ltimos 40 aos la Oncologa mdica es la disciplina quems avances ha tenido.ms avances ha tenido.

El desarrollo de la Gentica y el mayor comprensin de laEl desarrollo de la Gentica y el mayor comprensin de labiologa tumoral han contribuido al desarrollo de nuevos agentesbiologa tumoral han contribuido al desarrollo de nuevos agentes(Ac monoclonales).(Ac monoclonales).

La QT es curativa en diversos cnceres (testicular, linfomas,La QT es curativa en diversos cnceres (testicular, linfomas,leucemias).leucemias).

La QT coadyuvante se utiliza en forma sistemtica en diversosLa QT coadyuvante se utiliza en forma sistemtica en diversoscnceres.cnceres.

El desarrollo constante de nuevos protocolos.El desarrollo constante de nuevos protocolos.

Los antineoplsicos se utilizan cada vez ms en enfermedades noLos antineoplsicos se utilizan cada vez ms en enfermedades noneoplsicas: enfermedades autoinmunes, transplante deneoplsicas: enfermedades autoinmunes, transplante derganos.rganos.


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Consideraciones actualesConsideraciones actuales

TODOS INTERFIEREN CON LA REPRODUCCIONTODOS INTERFIEREN CON LA REPRODUCCIONCELULAR.CELULAR.

Efecto inevitable sobre clulas del husped:Efecto inevitable sobre clulas del husped:Mdula sea; folculos pilosos, mucosa intestinal,Mdula sea; folculos pilosos, mucosa intestinal,gnadasgnadas

Disponibilidad de factores de crecimiento (GDisponibilidad de factores de crecimiento (G--

CSF)CSF) Conocimiento de mecanismo de resistenciaConocimiento de mecanismo de resistencia

(p53(p53--gp170)gp170)


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ClasificacinClasificacin

Agentes citotxicosAgentes citotxicos

Antagonistas de factores de crecimientoAntagonistas de factores de crecimiento Modificadores de respuestas biolgicasModificadores de respuestas biolgicas Inductores de la diferenciacinInductores de la diferenciacin

RadiosensibilizantesRadiosensibilizantes Inhibidores de la angiogenesisInhibidores de la angiogenesis


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Modelos prioritariosModelos prioritarios

CiclofosfamidaCiclofosfamida MetotrexatoMetotrexato PaclitaxelPaclitaxel DoxorrubicinaDoxorrubicina CisplatinoCisplatino

Del resto, fundamentalmente toxicidadDel resto, fundamentalmente toxicidade interaccionese interacciones


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Grupo Drogas

1. ALQUILANTES CICLOFOSFAMIDA

IFOSFAMIDA

MELFALAN

CISPLATINO

CARBOPLATINO

OXALIPLATINO (*)

2. TAXANOS PACLITAXEL

DOCETAXEL

3. VINCAS VINCRISTINA

VINORELBINA (*)

4. INHIB. TOPO 1 TOPOTECAN (*)

5. INHIB. TOPO 2 ETOPOSIDO

6. ANTRACICLINAS DOXORUBICINA

EPIRUBICINA

DOXORUBICINA liposomal (*)

7. BLEOMICINA

8. ANTIMETABOLITOS FLUOROURACILO

METOTREXATO

GEMCITABINA (*)


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PROTECTORES DE LA TOXICIDADDE LA QUIMIOTERAPIA

Uso establecido segn

sistemticas:1. ANTIEMETICOS

DEXAMETASONA,METOCLOPRAMIDA,

ONDANSETRON,

GRANISETRON

2. PREVENCION o

TRATAMIENTO DE

ESTOMATITIS/ MUCOSITIS

HIELO PICADO o HELADO,

ANTIACIDOS EN BUCHES,

BICARBONATO EN BUCHES,

LIDOCAINA, LOPERAMIDA

3. ESTIMULANTES DE

COLONIAS

LENOGRASTIM G-CSF

glicosilado (Granocyte),

FILGRASTIM G-CSF (Neupogen),

MOLGRAMOSTIN GM-CSF

(Leucomax), ERITROPOYETINA

Protectores de Uso Controvertido: 4. CARDIOPROTECCION DEXRAZOXANO (**)

5. NEFRO/NEUROPROTECCION AMIFOSTINE (***)

**: AprobadoporFDA parauso luegodeunadosisacumulativade 300 mg/m2

dedoxorubicina (esdecir,noenel tratamientoinicial condoxorubicina)

***: Recientementeaprobadoporla FDA paraprevenirlaatrofiadeglndulas

salivaresporradioterapia.


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CICLO CELULARCICLO CELULAR Fase G1 :Fase G1 : la clula recin originada por la divisinla clula recin originada por la divisin

precedente entra en un perodo de reposo posmittico oprecedente entra en un perodo de reposo posmittico odede presntesis. Durante l se sintetizan algunas enzimas,presntesis. Durante l se sintetizan algunas enzimas,sobre todo las implicadas en la sntesis de ADN, pero nosobre todo las implicadas en la sntesis de ADN, pero nohay sntesis de ADN.hay sntesis de ADN.

Fase S: comprende la fase de sntesis de ADN, medianteFase S: comprende la fase de sntesis de ADN, mediantela cual se reduplica en los diversos cromosomas.la cual se reduplica en los diversos cromosomas.

Fase G2 : perodo postsntesis de ADN durante el cual laFase G2 : perodo postsntesis de ADN durante el cual laclula sintetiza ARN y protenas propias de todas lasclula sintetiza ARN y protenas propias de todas lasorganelas subcelulares, en preparacin para la divisinorganelas subcelulares, en preparacin para la divisinmittica.mittica.

Fase M: se lleva a cabo la mitosis.Fase M: se lleva a cabo la mitosis.


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Clasificacin farmacodinmicaClasificacin farmacodinmica1. FARMACOS QUE DAAN EL ADN (CITOTOXICOS):1. FARMACOS QUE DAAN EL ADN (CITOTOXICOS):

-- AGENTES ALQUILANTESAGENTES ALQUILANTESMostazas nitrogenadas:Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfaln, clorambucilciclofosfamida, melfaln, clorambucil

Alquilsulfonatos:Alquilsulfonatos: BusulfnBusulfnNitrosoureas: carmustineNitrosoureas: carmustine

Varios: dacarbazina, mitomicina CVarios: dacarbazina, mitomicina C

-- ENLACES CRUZADOS A TRAVS DE COMPUESTOS DE PLATINOENLACES CRUZADOS A TRAVS DE COMPUESTOS DE PLATINOCisplatinoCisplatino, carboplatino, carboplatino

-- INHIBICION DE TOPOISOMERASAINHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: IrinotecanTopoisomerasa I: IrinotecanTopoisomerasa II:Topoisomerasa II:ATB antraciclnicos (doxorrubicina)ATB antraciclnicos (doxorrubicina)

Epipodofilotoxinas (etopsido)Epipodofilotoxinas (etopsido)


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Agentes citotxicosAgentes citotxicos

DaanDaan lala clulaclula ee induceninducen

apoptosisapoptosis sisi lala vava requeridarequeridaestest intactaintacta..ProducenProducen toxicidadtoxicidad marcadamarcada..

SeSe administranadministran enen funcinfuncin deldeltiempotiempo queque tardatarda elel pacientepaciente enenrecuperarserecuperarse lala toxicidad!!!toxicidad!!! (no(no dede

lala cinticacintica deldel citotxico)citotxico)..


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Drogas citotxicasDrogas citotxicasAgentes alquilantes (mostazasAgentes alquilantes (mostazas

nitrogenadas y drogas relacionadas,nitrogenadas y drogas relacionadas,nitrosoureas, otras).nitrosoureas, otras).

Compuestos de platino (cisplatino, etc.)Compuestos de platino (cisplatino, etc.)Antimetabolitos (metotrexato,Antimetabolitos (metotrexato,

fluorouracilo, gemcitabina,fluorouracilo, gemcitabina,mercaptopurina, etc.).mercaptopurina, etc.).

Productos naturales (numerosasProductos naturales (numerosascategoras)categoras)

Otros (procarbazina, hidroxiurea, etc.)Otros (procarbazina, hidroxiurea, etc.)


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CiclofosfamidaCiclofosfamida

No ciclo especfica.No ciclo especfica. Enlaces covalentes con DNA:Enlaces covalentes con DNA:altera sntesis, divisin celular.altera sntesis, divisin celular.

Profrmaco (CYP2B):Profrmaco (CYP2B): se activa por CYP,se activa por CYP,fosfatasa y fosforamidasa hepticas.fosfatasa y fosforamidasa hepticas. Metabolitos activos: aldofosfamida, que se clivaMetabolitos activos: aldofosfamida, que se cliva

en forma NO enzimtica en mostaza fosforamidaen forma NO enzimtica en mostaza fosforamida

(relevante para efecto antitumoral) y acrolena(relevante para efecto antitumoral) y acrolena(importante dao vesical).(importante dao vesical).


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Antimetabolitos (fase S)Antimetabolitos (fase S)

Metrotexato: Anlogo de folatoMetrotexato: Anlogo de folato Florouracilo: Anlogo de pirimidinaFlorouracilo: Anlogo de pirimidina Citarabina: Anlogo de CitidinaCitarabina: Anlogo de Citidina 66-- Mercaptopurina: Anlogo de PurinaMercaptopurina: Anlogo de Purina

AzatioprinaAzatioprina


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LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALLEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALPROGRESIVA EN PACIENTESPROGRESIVA EN PACIENTES

INMUNOSUPRIMIDOSINMUNOSUPRIMIDOS


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Inhibicin de la sntesis deInhibicin de la sntesis de

timidilato. Ciclo de folatostimidilato. Ciclo de folatos


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Fase especficoFase especfico -- Fase S. Especialmente cuandoFase S. Especialmente cuandoinicia la fase logartmica.inicia la fase logartmica.

DosisDosis qq v/ov/o administracinadministracin i/vi/v.. 50% unin a pp.50% unin a pp.

-- Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH. CL renal 90%.CL renal 90%.

-- Control de FR, riesgo de acumulacin y mielosupresinControl de FR, riesgo de acumulacin y mielosupresin

-- Interacciones (AINes, cisplatino)Interacciones (AINes, cisplatino)

Retencin en forma de poliglutamatos (semanas)Retencin en forma de poliglutamatos (semanas)-- RinRin -- hgado.hgado.

qq ??LCRLCRAA $$ 3%3% .. i/tecal.. i/tecal (santuario farmacolgico)(santuario farmacolgico)

Metotrexato (I)Metotrexato (I)


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Minimizar toxicidad:Minimizar toxicidad: LeucovorinaLeucovorina qq efectos txicos del MTX (exceptoefectos txicos del MTX (excepto

neurotoxicosis)neurotoxicosis) Conservar diuresisConservar diuresis oo yy alcalinaalcalina para evitarpara evitar

precipitacin en tbulos renales.precipitacin en tbulos renales. Vigilar:Vigilar: Mucositis; mielosupresin yMucositis; mielosupresin y

plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosisplaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosisheptica.heptica.

Aplicaciones teraputicas:Aplicaciones teraputicas: Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantenerLeucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener

remisin)remisin) Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.

Metotrexato (II)Metotrexato (II)


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Antimitticos. Frmacos que seAntimitticos. Frmacos que se

fijan a la tubulina (fase M)fijan a la tubulina (fase M)-- ALCALOIDES DE LA VINCAALCALOIDES DE LA VINCA

VINCRISTINAVINCRISTINAVINBLASTINAVINBLASTINA VinorelbinaVinorelbina

-- TAXANOSTAXANOSPACLITAXEL, DOCETAXELPACLITAXEL, DOCETAXEL


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Agentes naturalesAgentes naturales(fotos tomadas de Mann J.(fotos tomadas de Mann J. Nat Rev Cancer. 2002;Nat Rev Cancer. 2002; 2:1432:143))

Catharanthus roseus (Vinca

rosea), produce vinblastina yvincristine

Podophyllum peltatum

produce podofilotoxina


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Inhibidores de Topoisomerasa IIInhibidores de Topoisomerasa II

EtopsidoEtopsido

TenipsidoTenipsido


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ANTICUERPOS MONOCLONALANTICUERPOS MONOCLONAL

Paciente con CA Mama HER2 positivoPaciente con CA Mama HER2 positivo TRASTUZUMAB conforme protocoloTRASTUZUMAB conforme protocolo

Paciente com LNH CD20 (+)Paciente com LNH CD20 (+) RITUXIMAB conforme protocoloRITUXIMAB conforme protocolo


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AntraciclinasAntraciclinasDaunorrubicina, doxorrubicina,Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicinaidarrubicina

--Generan radicales libres, inhiben topo II, seGeneran radicales libres, inhiben topo II, seintercalan en el ADNintercalan en el ADN

--Mltiples mecanismos de resistencia: MDRMltiples mecanismos de resistencia: MDR(glicoprotena P), reparacin de ADN,(glicoprotena P), reparacin de ADN,detoxificacin, mutaciones de topoisomerasa IIdetoxificacin, mutaciones de topoisomerasa II--Toxicidad limitante: mielotoxicidadToxicidad limitante: mielotoxicidad

--Cardiotoxicidad aguda y acumulativa (20% conCardiotoxicidad aguda y acumulativa (20% con550 mg/m2). Por radicales libres550 mg/m2). Por radicales libres--Necrosis por extravasacin.Necrosis por extravasacin.


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Toxicidad y dosificacinToxicidad y dosificacin

Se administran usualmente a la dosisSe administran usualmente a la dosisms elevada que el paciente puedems elevada que el paciente puede

soportar.soportar. El intervalo entre dosis (ciclos) estEl intervalo entre dosis (ciclos) est

determinado por el tiempo dedeterminado por el tiempo derecuperacin de su toxicidad.recuperacin de su toxicidad.

Toxicidad limitante de dosisToxicidad limitante de dosis:: En cada ciclo (reversible o casi)En cada ciclo (reversible o casi)Acumulativa durante todo elAcumulativa durante todo el

tratamientotratamiento


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EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOSGENERALESGENERALES

Toda progenie celular en rpidaToda progenie celular en rpidamultiplicacin es un blanco apropiadomultiplicacin es un blanco apropiadopara ser daada:para ser daada:

MucosasMucosas Folculos pilososFolculos pilosos Testculo (espermatognesis)Testculo (espermatognesis) Feto (desde prdida hastaFeto (desde prdida hastamalformaciones)malformaciones) Muy especialmente,Muy especialmente, MMDULA SEADULA SEA

Otros.Otros.


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Toxicidad hematolgicaToxicidad hematolgica

PrincipalesPrincipales: leucopenia, trombocitopenia.: leucopenia, trombocitopenia. Soluciones parcialesSoluciones parciales: factores: factores

estimulantes de los respectivosestimulantes de los respectivosprecursores, por ej.precursores, por ej.

GG--CSF (filgrastim, lenograstim).CSF (filgrastim, lenograstim). GMGM--GSF (molgramostim).GSF (molgramostim). Eritropoyetina (epoetina, otras).Eritropoyetina (epoetina, otras). ILIL--11 (oprelvekina).11 (oprelvekina).


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NADIRNADIR La mielosupresin es, normalmente, la toxicidadLa mielosupresin es, normalmente, la toxicidad

limitante de la dosis. no debe administrarse a loslimitante de la dosis. no debe administrarse a lospacientes hasta que el recuento absoluto de neutrfilospacientes hasta que el recuento absoluto de neutrfilosvuelva a ser vuelva a ser 1.5001.500 clulas/mm3 y el recuento declulas/mm3 y el recuento deplaquetas vuelva a ser plaquetas vuelva a ser 100.000100.000 clulas/mm3.clulas/mm3.

Acuerdo a las vida media neutrofilo (24Acuerdo a las vida media neutrofilo (24--48hs) la48hs) laToxicidad medular que aparece entre 7Toxicidad medular que aparece entre 7 --14 das14 dasposterior a una dosis, con una recuperacin aproximadaposterior a una dosis, con una recuperacin aproximadaa los 20a los 20--25 das.25 das.

Vara en cada persona.Vara en cada persona. Calcula el intervalo interdosisCalcula el intervalo interdosis Drogas con toxicidad medular tarda (30Drogas con toxicidad medular tarda (30--40 das de40 das de

recuperacin)recuperacin) Igual con las plaquetas, anemia a los 120 das.Igual con las plaquetas, anemia a los 120 das.


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Gp 170 (MDR)Gp 170 (MDR)


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1.1. InmediataInmediata (comienzo en horas(comienzo en horas--das)das)Nuseas y vmitos Necrosis tisular localNuseas y vmitos Necrosis tisular localHiperuricemia Insuficiencia renalHiperuricemia Insuficiencia renalhipersensibilidadhipersensibilidad

2.2. TempranaTemprana (comienzo en das(comienzo en das--semanas)semanas)Leucopenia Trombocitopenia Alopecia Estomatitis DiarreaLeucopenia Trombocitopenia Alopecia Estomatitis Diarrea

3.3. DiferidaDiferida (comienzo en semanas(comienzo en semanas--meses)meses)Anemia Aspermia Lesin hepatocelular Fibrosis pulmonarAnemia Aspermia Lesin hepatocelular Fibrosis pulmonar

4.4. TardaTarda (comienzo en meses(comienzo en meses--aos)aos)Esterilidad Hipogonadismo Carcinognesis Leucemia aguda Linfomas TumoresEsterilidad Hipogonadismo Carcinognesis Leucemia aguda Linfomas Tumores

slidosslidos

EFECTOS ADVERSOS GENERALESEFECTOS ADVERSOS GENERALES


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EspecficosEspecficosINMEDIATOSINMEDIATOS Cistitis hemorrgica (ciclofosfamida e ifosfamida)Cistitis hemorrgica (ciclofosfamida e ifosfamida) Fiebre/escalofros (bleomicina e interfern)Fiebre/escalofros (bleomicina e interfern)

TEMPRANOSTEMPRANOS leo paraltico (vincristina)leo paraltico (vincristina) Coagulacin intravascular (asparraginasa)Coagulacin intravascular (asparraginasa) Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina)Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina)

DIFERIDOSDIFERIDOS Ototoxicidad (cisplatino)Ototoxicidad (cisplatino) Neuropata perifrica (vincristina)Neuropata perifrica (vincristina) Necrosis cardaca (adriamicina y ciclofosfamida)Necrosis cardaca (adriamicina y ciclofosfamida)

TARDOSTARDOS Fibrosis heptica (metotrexato)Fibrosis heptica (metotrexato) Encefalopata (metotrexato y radiacin del SNC)Encefalopata (metotrexato y radiacin del SNC) Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida)Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida)


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Toxicidades relacionadas conToxicidades relacionadas condrogas especficasdrogas especficas

RenalRenal: cisplatino, metotrexato (alta dosis): cisplatino, metotrexato (alta dosis) VejigaVejiga: ciclofosfamida, ifosfamida. Prevenible: ciclofosfamida, ifosfamida. Prevenible

(MESNA)(MESNA)

HgadoHgado: inhibidores de folatos: inhibidores de folatos Sistema nerviosoSistema nervioso: alcaloides de Vinca,: alcaloides de Vinca,

taxanostaxanos CardacaCardaca: antraciclinas, alquilantes en alta: antraciclinas, alquilantes en alta

dosis. Factores de riesgo!!!dosis. Factores de riesgo!!! PulmnPulmn: fibrosis (bleomicina, metotrexato).: fibrosis (bleomicina, metotrexato). HipersensibilidadHipersensibilidad: asparaginasa, taxanos: asparaginasa, taxanos


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Trastuzumab y EGFTrastuzumab y EGF--RR


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TemozolamidaTemozolamida

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