Leki anestetyczne

Autorzy:

Adam Nawrocki

Paweł Kozielewicz

1. Znieczulenie:- definicje

- teorie

- fazy

2. Efekty niepożądane

3. Leki:- stosowane w premedykacji

- anestetyki wziewne

- anestetyki dożylne

4. Anestezjologia w Polsce

Znieczulenie

� Znieczulenie ogólne – dotyczy ośrodkowego układu nerwowego (OUN, CNS)

� Znieczulenie miejscowe – dotyczy obwodowego układu nerwowego (PNS)

Znieczulenie ogólne

Jest to stan cechujący się utratą świadomości, zniesieniem bólu, zniesieniem odruchów nerwowych, ruchów dowolnych oraz zmniejszeniem napięcia mięśniowego. Następuje zahamowanie prawie wszystkich czynności OUNz wyjątkiem czynności ośrodków autonomicznych rdzenia przedłużonego, tj. ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, niezbędnych do podtrzymania podstawowych funkcji życiowych.

Pojęcia

� Dawka progowa (minimalna, subterapeutyczna) – najmniejsza dawka środka, która wywołuje pewne reakcje ze strony organizmu,

� Dawka lecznicza (terapeutyczna) – dawka środka, która wywołuje wyraźne zmiany (pobudza lub hamuje) w czynnościach narządu,

� Dawka skuteczna – dawka środka, która ma pożądane działanie

� Dawka maksymalna – największa dawka lecznicza

� Dawka toksyczna – dawka środka, która wywołuje zmiany patologicznie w obrębach narządów,

� Dawka śmiertelna (letalna) – dawka środka, która poraża ważne dla życia czynności, tj. oddychanie czy czynność serca.

LD50 – dawka środka, która jest letalna dla 50% badanych zwierząt

Ponadto CD50 (dla leczniczej), TD50 (dla toksycznej) i ED50 (dla skutecznej)

Pojęcia

� Indeks (wskaźnik) terapeutyczny – określa stosunek między dawkąbezpieczną, skuteczną a dawką wywołującą efekty niepożądane

Sposoby wyrażania:

indeks terapeutyczny (wg Erlicha) =

indeks terapeutyczny = 50

50

ED

LD

czna terapeutydawka min.

a tolerowandawka maks.

Pojęcia� Synergizm – dwa lub więcej leków zastosowanych równocześnie

wspiera się w działaniu farmakologicznym: addycyjny i hiperaddycyjny,

� Antagonizm – dwa lub więcej leków o przeciwnym działaniu zastosowanych jednocześnie zahamowuje lub znosi działanie farmakologiczne: konkurencyjny, funkcjonalny i chemiczny,

� Nadwrażliwość na lek,

np. niedoczynność tarczycy nasila

wrażliwość na anestetyki

Piper methysticum tzw. Kavakava

Teorie znieczulenia ogólnego

�Teoria lipidowa – badania Overtona i Meyera

�Teoria proteinowa

Teoria lipidowa

� zakłada działanie na objętość błony komórkowej

� wzrost objętości błony przez wniknięcie anestetyku zmienia funkcjębłony

� wzrost płynności błony

� umożliwienie interakcji (o charakterze współzawodnictwa) z ligandami białkowymi

Teoria proteinowa

� działanie znieczulające powiązane jest z wpływem na receptory w błonie komórkowej

� największe znaczenie ma oddziaływanie z receptorami:

hamowanie (odpowiada za analgezję):

- glutaminianergiczne NMDA

- cholinergiczne

- serotoninergiczne 5-HT

pobudzenie (odpowiada za analgezję i amnezję):

- GABAA podjednostka α-5- glicynowe

Działanie na GABAA

� receptor jonotropowy (podjednostki: α 1-6, β 1-3, γ 1-3, δ, ε, π, ω)

� otwierany pod wpływem kwasu γ-aminomasłowego (GABA)

� napływ jonów chlorkowych do wnętrza komórki powoduje hiperpolaryzacjęjej błony komórkowej (inaczej dzieci, inaczej osoby dorosłe)

Działanie na GABAA

� znaczne występowanie tych receptorów w hipokampie

� hipokamp jest częścią układu limbicznego

i odpowiada za pamięć

� wpływ na receptory GABA-ergiczne

w hipokampie powoduje

amnezję

Działanie na GABAA

� te receptory postsynaptyczne są głównym miejscem działania leków znieczulających (np. propofolu) w mózgu

� presynaptyczne zwiększenie wydzielania GABA

� zwiększenie stężenia anionów chlorkowych

� bezpośrednia aktywacja postsynaptycznego receptora GABAA

(podjednostka α-5 odpowiada za niepamiętanie wydarzeń podczas narkozy)

Działanie na receptor NMDA(R)� receptor jest tetramerem złożonym z dwóch podjednostek NR1 i

dwóch podjednostek NR2

� jest to kanał pobudzający, nieselektywny, jonotropowy

� Mg2+, Zn 2+ blokują ten kanał

� Ca2+ i Na+ napływają do komórki, K+ opuszcza ją

� kwas glutaminowy jest głównym aktywującym

przekaźnikiem w OUN

Działanie na receptor NMDA(R)

� antagoniści receptora będą wyzwalać efekt hamujący na OUN

� leki znieczulające (podtlenek azotu i ketamina) blokują receptor przez wiązanie się w środku kanału

� możliwe jest też, że ketamina współdziała z kationami magnezowymi

� wyzwalanie analgezji

Inne możliwości

� wpływ na stężenie kationów wapnia (zmiejszenie)

� niektóre leki mogą być agonistami receptorów kanabinoidowych CB1

� zmniejszenie wydzielania acetylocholiny z zakończeń nerwów obwodowych

Fazy znieczulenia ogólnego -fizjologicznie

1. Utrata świadomości – bodźce inne niż bólowe nie wywołująodpowiedzi,

2. Analgezja – bodźce bólowe nie wywołują odpowiedzi,

3. Zwiotczenia mięśni szkieletowych.

Fazy znieczulenia ogólnego -klinicznie

1. Indukcja

2. Okres podtrzymywania

3. Budzenie

4. Okres postanestetyczny

Operacja ze znieczuleniem ogólnym

1. Przygotowanie do operacji: badania (morfologia krwi i moczu), wywiad z anestezjologiem, niespożywanie pokarmów na co najmniej 6 godzin przed, defekacja i mikcja,

2. Premedykacja: podanie domięśniowo środków farmakologicznych na ok. 1h przed zabiegiem,

3. Operacja: kontrolowanie tętna, ciśnienia i utlenowania krwi (pulsoksymetr), podanie środka indukującego (dożylnie przez cewnik), założenie maseczki tlenowej i następnie podanie środka wziewnego przez rurkę intubacyjną w celu podtrzymania anestezji; wybudzenie (zalecane głębokie oddychanie bo niskie ciśnienie krwi),

stres operacyjny : odpowiedzialny za wzmożoną aktywnośćpodwzgórza, przysadki i nadnerczy

4. Okres pooperacyjny: podawanie środków przeciwbólowych (ketoprofen, paracetamol, morfina), obserwacja.

Metody indukcji i podtrzymania znieczulenia

� TIVA (Total Intravenous Anaesthesia) – indukcja oraz podtrzymanie znieczulenia ze pomocą środka dożylnego (propofol)

� VIMA (Volatile Induction and Maintenance Anaesthesia) – indukcja i podtrzymanie znieczulenia za pomocą środka wziewnego (dezflurani sewofluran)

� najczęściej łączy się indukcję dożylną z podtrzymaniem wziewnym

� wiele możliwości kombinacji substancji leczniczych

Efekty niepożądane� depresja układu oddechowego i

sercowo-naczyniowego � wpływ na układ wydzielania

wewnętrznego� przenikają przez łożysko, wpływ

na macicę i płód� odkładanie się amyloidu β w

komórkach nerwowych mózgu =>rozwój choroby Alzheimera

� fosforylacja białka tau� dzieci, które przed ukończeniem

3. roku życia przeszły operację w znieczuleniu ogólnym, osiągały gorsze wyniki w nauce i miały niższe IQ (?)

� niebezpieczeństwo groźnych powikłań przy znieczuleniu ogólnym wzrasta wraz z wiekiem

Białko tau

� białko kodowane przez gen MTBT1 na chromosomie 17

� związane z mikrotubulami (Microtubules Associated Protein, MAP)

� stabilizuje mikrotubule, szczególnie ważne w komórkach nerwowych

� modyfikacja białka tau przez przyłączenie reszt fosforanowych => tworzenie tzw. splotów neurofibrylarnych => choroba Alzheimera

Efekty niepożądaneWpływ na:

� układ oddechowy – przyspieszenie oddechu i zmniejszenie objętości oddechowej, co prowadzi do spadku wentylacji minutowej; zwiotczenie mięśni międzyżebrowych i przepony; duże dawki leku prowadzą do bezdechu; hiperkapnia

� układ sercowo-naczyniowy – zmniejszenie ciśnienia krwi (wyjątek: podtlenek azotu i ketamina) proporcjonalnie do dawki; w trakcie trwania narkozy represja słabnie wskutek działania układu adrenergicznego

� układ hormonalny – względna hiperglikemia ([glukoza]>140 mg/dl);

spadek poziomu testosteronu (halotan)

� macicę i płód – zwiotczają mięśnie macicy przez co zwiększają utratę krwi podczas porodu i poronienia; powodowanie hipotensji u płodu

Premedykacja

� równie ważna wizyta lekarza i rozmowa z pacjentem

� stosowane leki:

- uspokajające, przeciwlękowe i nasenne

- cholinolityczne

- przeciwbólowe

- przeciwwymiotne i neuroleptyczne

Leki uspokajające, przeciwlękowe i nasenne

� ważne dla pacjentów o znacznym nasileniu niepokoju, osłabionych przewlekłymi chorobami, dla dzieci i osób starszych

� benzodiazepiny:

- diazepam, lorazepam, midazolam

Leki cholinolityczne

� stosowane w celu zmniejszenia wydzielania w drogach oddechowych

� zapobiegają bradykardii

� atropina, skopolamina, glikopironium

Atropa belladonna

Leki przeciwbólowe

� NLPZ stosowane podawane w dniu poprzedzającym znieczulenie (znieczulenie wyprzedzające), szczyt ich działania przypada na okres bezpośredni okres pooperacyjny

Leki przeciwwymiotne i neuroleptyczne

� prometazyna – stosowana zwłaszcza u dzieci

� droperidol

W operacjach doraźnych – leki zobojętniające treść żołądka i

przyspieszające jego opróżnienie.

Leki znieczulenia ogólnego

Wziewne

� Halotan

� Sewofluran

� Enfluran

� Izofluran

� Dezfluran

� Podtlenek azotu

HALOTAN

� 2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroetan

� współczynnik podziału krew : gaz 2,4

� współczynnik podziału olej : gaz 220

� MAC (% v/v) 0,8

HALOTAN

ZALETY� niska wartość MAC

� rozszerzenie oskrzeli

� wspomaganie zwiotczenia mięśniowego

� niewybuchowy

� cena

Synergizm z adrenaliną => komorowe skurcze dodatkowe

WADY� duży współczynnik podziału

olej : woda => dość wolne wybudzanie

� obniża ciśnienie

� metabolizowany (30%) również do jonów fluorkowych => nefrotoksycznie

� przy wielokrotnym stosowaniu uszkadza wątrobę

� zwiększenie temperatury ciała przez uwalnianie Ca2+

ENFLURAN

� 2-chloro-1-(diflurometoksy)-1,1,2-trifluoroetan� współczynnik podziału krew : gaz 1,9� współczynnik podziału olej : gaz 98� MAC (% v/v) 0,7

ENFLURAN

ZALETY� mniejsze wytwarzanie fluorków

niż halotan

� szybsza indukcja i szybsze wybudzenie niż halotan

� mniejsze ryzyko hepatotoksyczności

� mniejsze zagrożenie zaburzeniami rytmu serca

� wzmaga działanie środków zwiotczających

WADY� występuje hipertermia złośliwa

� drgawkotwórczy

� działanie epileptogenne

IZOFLURAN

� 2-chloro-2-(difluorometoksy)-1,1,1-trifluoroetan� współczynnik podziału krew : gaz 1,4� współczynnik podziału olej : gaz 91� MAC (% v/v) 1,2

IZOFLURAN

ZALETY� prawie nie ulega

metabolizmowi (0,17%)

� nie wywołuje drgawek

� mniejsze działanie depresyjne na serce

� wzmaga działanie środków zwiotczających

WADY� „zespół podkradania”

� drażnienie dróg oddechowych

� cena

SEWOFLURAN

� 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(fluorometoksy)propan� współczynnik podziału krew : gaz 0,6� współczynnik podziału olej : gaz 53� MAC (% v/v) 2,1

SEWOFLURAN

ZALETY� nie drażni dróg oddechowych

� przyjemny zapach

� prawie nie ulega metabolizmowi

� nie wpływa depresyjnie na serce i układ krążenia

� ochrania przed zamknięciem światła tętnicy po operacji

WADY� opisano niewiele działań

niepożądanych

� bardzo droga cena opakowania

DEZFLURAN

� 2-(difluorometoksy)-1,1,1,2-tetrafluoroetan� współczynnik podziału krew : gaz 0,4� współczynnik podziału olej : gaz 23� MAC (% v/v) 6,1

DEZFLURAN

ZALETY� najszybsza indukcja i

wybudzenie

� pozwala na szybkie zmiany głębokości znieczulenia

� niewielki metabolizm

� w minimalnym stopniu wpływa na krążenie

WADY� wymagane duże stężenia bo

słaby anestetyk

� lekkie drażnienie górnych dróg oddechowych

� eterowa woń

� zwiększa ciśnienie śródczaszkowe

� największa produkcja tlenku węgla CO

PODTLENEK AZOTU

� tlenek azotu (I)� współczynnik podziału krew : gaz 0,5� współczynnik podziału olej : gaz 1,4

PODTLENEK AZOTU

ZALETY� bezwonny

� szybkie działanie

� działanie przeciwbólowe

stosowany głównie w celu zmniejszenia stężenia innego anestetyku (pomocniczo)

WADY� zmniejsza ciśnienie parcjalne

tlenu pęcherzykach płucnych => przejściowa hipoksja dyfuzyjna

� hamuje aktywność syntazy metioninowej => depresja szpiku kostnego

� występowanie poronień u kobiet pracujących na salach operacyjnych

Leki znieczulenia ogólnego

Dożylne

� benzodiazepiny (diazepam i midazolam w pediatrii)

� tiopental

� etomidat

� ketamina

� propofol

TIOPENTAL

5-etylo-5-(1-metylobutylo)-2-tio-1H,3H,5H-pirymidyno-4,6-dion (stosowany w postaci soli sodowej)

TIOPENTAL

ZALETY� duża lipofilność => pokonanie

bariery krew mózg

� szybkie działanie (ok. 30 sek.)

synergizm z ketaminą

WADY� duża lipofilność =>szybka i

duża kumulacja w tkankach

� wolny metabolizm (okres półtrwania 11h)

� nie może być podawany do podtrzymania znieczulenia

� nie działa przeciwbólowo

� niski indeks terapeutyczny

� krzepnięcie krwi i martwica ręki, gdy podany dotętniczo

KETAMINA

2-(2-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanon

KETAMINA

ZALETY� zwiększa wentylację po

krótkim bezdechu

� może być stosowana u dzieci

� wskazana u pacjentów z objawami wstrząsu do inwazyjnych badańdiagnostycznych

� działanie silnie przeciwbólowe

podana w dużych dawkach ma wpływ

na receptory opioidowe µ i σ,

synergizm z tiopentalem, antagonizm z benzodiazepinami

WADY� późniejsze działanie niż

tiopental

� halucynacje

� po wybudzeniu ruchy mimowolne

� wzrost ciśnienia krwi (do 25%) => działanie adrenomimetyczne

PROPOFOL

2,6-diizopropylofenol

PROPOFOL

ZALETY� szybki metabolizm

� szybka indukcja znieczulenia (ok. 30 sek.)

� szybkie i pełne odzyskanie świadomości

� okres półtrwania od 3-5 h

� stosowany w tzw. chirurgii jednodniowej

WADY� dość silna depresja układu

krążenia

� przedłużony bezdech podczas indukcji

� wysoka cena

Anestezjologia w Polsce

� Polskie Towarzystwo Anestezjologii i Intensywnej Terapii

� ok. 3800 anestezjologów

� znieczulenie anestezjolog albo pod jego nadzorem

� ok. 400 znieczuleń w ciągu roku

� prowadzenie oddziałów intensywnej terapii

� dyżury anestezjologów w karetkach

Anestezjologia w Polsce

Koszt 1 ml pary anestetyku

0,0122 PLN0,0229 PLN0,0167 PLN0,0029PLNCena 1 ml pary

215 ml183 ml195 ml227 mlIlość par uzyskiwanych z 1 ml

płynu

2,62 PLN4,20 PLN3,26 PLN0,66 PLNCena 1 ml płynu

240 ml250 ml250 ml250 mlObjętość opakowania handlowego

628,- PLN1050,- PLN816,- PLN165,- PLNCena opakowania handlowego

DESFLURAN Suprane , Baxter

SEWOFLURAN Sevoflurane, Abbott

IZOFLURAN Forane, Abbott

HALOTAN Narcotan,

Leciva

Anestezjologia w Polsce

� 1,74 / 10000 przypadków zgonu lub trwałego kalectwa

� Jest to 2-15% zgonów operacyjnych

� 80% zgonów związanych ze znieczuleniem jest błąd ludzki

�NZK związane z anestezją – zgon w 55-72%

Anestezjologia w Polsce

� 52% anestezjologów w Polsce znieczuliło jednocześnie więcej niż jednego chorego

� zdarzenie krytyczne - sytuacja, która jeśli nie zostanie w porę zauważona i skorygowana, w sposób jednoznaczny może doprowadzić do przedłużonego pobytu chorego w szpitalu, inwalidztwa lub zgonu

� częstość występowania zdarzeń krytycznych –1,2%

Dziękujemy za uwagę