Atypowe leki przeciwpsychotycznew leczeniu schizofrenii - przewodnik skrócony

Odpłatność ryczałtowa:

Serdolect® 4 mg, 30 tabletekSerdolect® 12 mg, 28 tabletekSerdolect® 16 mg, 28 tabletek

1

1. Wstęp............................................................................................................................................................. 2

2. Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych........................................ 3

3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne......................... 6

4. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne......................... 7

5. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze ......................... 9

6. Działanie antycholinergiczne ............................................................................................................. 12

7. Uboczne objawy pozapiramidowe ................................................................................................... 13

8. Objawy afektywne i samobójstwa................................................................................................... 15

9. Sedacja i nadmierna senność............................................................................................................. 16

10. Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe .....17

11. Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych ........................................................ 19

12. Agranulocytoza i inne objawy niepożądane leczenia klozapiną ............................................ 21

13. Bibliografia ................................................................................................................................................. 23

Spis treści

2

Przed wprowadzeniem atypowych lekówprzeciwpsychotycznych, nazywanych również lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, pacjenci ze schizofreniąnajczęściej otrzymywali leczenie klasycznymi lub inaczej typowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi, co związane było z ograniczeniami w postaci słabej skuteczności w opanowywaniu objawów negatywnych i wywoływaniem niechcianychobjawów pozapiramidowych (EPS - extrapyramidal symptoms), szczególnie przy podawaniu wysokich dawek.1-3

Dzięki odmiennemu sposobowi wiązania sięz receptorami, atypowe leki przeciwpsychotyczne posiadają niższe ryzyko wywoływania EPS w porównaniu z lekami klasycznymi. Cechuje je również lepsza skuteczność działania na objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych w schizofrenii.1,3

Atypowe leki przeciwpsychotyczne nie sąjednak wolne od wad. Działanie antagonistyczne na receptory dopaminoweD2 nadal pozostaje głównym mechanizmemdziałania przeciwpsychotycznego tych leków. Z tego powodu występowanie EPSw dalszym ciągu jest możliwe w przypadkustosowania wysokich dawek. Pomimo różnic pomiędzy poszczególnymi atypowymilekami przeciwpsychotycznymi, leki te niosą z sobą również ryzyko wywoływaniasedacji, zaburzeń metabolicznych i zaburzeńczynności seksualnych.1,2

W celu zapewnienia skuteczności leczenia i długotrwałej dobrej współpracy pacjenta,konieczną jest ocena wad i zalet dostępnych metod leczenia w odniesieniu doindywidualnych potrzeb pacjenta.W tym przewodniku zostaną omówione i ocenione mechanizmy działania i czynnikiwpływające na profile wad i zalet atypowych leków przeciwpsychotycznych,tak aby zilustrować jak te leki można ze sobą porównywać.

W celu zapoznania się z problemami tolerancji i bezpieczeństwa kardiologicznegoleków przeciwpsychotycznych zalecana jestlektura przewodnika: „Podstawy interpretacjiEKG – przewodnik dla lekarzy psychiatrów”.Przewodnik ten jest dostępny na stronieinternetowej www.lundbeck.pl

Wstęp

3

Blokowanie receptorów dopaminowychprzez klasyczne leki przeciwpsychotyczne

• Klasyczne leki przeciwpsychotyczne wiążą się z silnym powinowactwem do receptorówdopaminowych D2 (Tabela 1).4,5

• Blokowanie receptorów dopaminowych D2

w podkorowych strukturach limbicznych (np.j. półleżącego - nucleus accumbens) zmniejszanasilenie objawów pozytywnych schizofrenii.

• W badaniach stwierdzono, że blokowanie 65-70%receptorów dopaminowych w prążkowiu jestwystarczające, aby obecne byłoprzeciwpsychotyczne działanie leków działającychpoprzez blokowanie receptorów D2.

1,5

• Blokowanie >80% receptorówdopaminowych, występujące typowo w trakcie leczenia przeciwpsychotycznegolekami klasycznymi, zwykle powoduje EPS.5

• Blokowanie receptorów muskarynowych,adrenergicznych i histaminowych przezklasyczne leki przeciwpsychotyczne jestzwiązane z pogorszeniem funkcji poznawczychi innymi działaniami ubocznymi.1

- blokowanie receptorów muskarynowych:suchość w ustach, nieostre widzenie,zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzeniafunkcji poznawczych,

- blokowanie receptorów adrenergicznych a1:ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja,

- blokowanie receptorów histaminowych H1:przyrost masy ciała, sedacja.

Blokowanie receptorów dopaminowychprzez atypowe leki przeciwpsychotyczne

• Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczneposiadają mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminowych niż lekiklasyczne. Może to przyczyniać się do mniejszego nasilenia ubocznychobjawów pozapiramidowychtowarzyszących leczeniu lekami atypowymiw porównaniu z lekami klasycznymi.4,6,7

• Jednak większe względne powinowactwoatypowych leków przeciwpsychotycznych do licznych innych niż dopaminowykluczowych układów neuroprzekaźnikowychmoże odgrywać znaczącą rolę w wyznaczaniuprofilu skuteczności klinicznej i działańubocznych poszczególnych leków atypowych(Tabela 1).8,9

• Ziprasidon, dla przykładu, cechujewzględnie wysokie wysycenie receptorówdopaminowych D2 podczas stosowaniaklinicznie zalecanych dawek.10 Można z tegownioskować, że inne mechanizmy, niżstopień wysycenia receptorów D2, decydująo atypowym profilu działania ziprasidonu.5

Działanie to może być związane z częściowym działaniem agonistycznym nareceptory serotoninowe 5-HT1A, co w modelach zwierzęcych było związane ze zwiększeniem działań odpowiadającychdziałaniu przeciwpsychotycznemu i zmniejszeniem objawówpozapiramidowych.11

Mechanizmy działania atypowychleków przeciwpsychotycznych

4

• Aripiprazol posiadający odmienny profil,wynikający z częściowego działaniaagonistycznego na receptory D2, nawet przywysokim wysyceniu receptorów D2 (>85%)nie wywołuje EPS u ludzi.12

Znaczenie blokowania receptorów innychukładów neuroprzekaźnikowych dladziałania leczniczego:

• Atypowe leki przeciwpsychotyczne sąheterogenną grupą leków sięgającą odczystych antagonistów receptorówdopaminowych D2 (np. amisulpryd) do lekówdziałających na wiele miejsc receptorowychobejmujących receptory serotoninowe,muskarynowe, histaminowe i alfa-adrenergiczne(np. klozapina; patrz Tabela 1).1 Miejsca

receptorowe związane z różnorodnymidziałaniami ubocznymi lekówprzeciwpsychotycznych zostaną szczegółowoomówione w części klinicznej tegoprzewodnika.

• Większość atypowych lekówprzeciwpsychotycznych łączy działanieantagonistyczne wobec rodziny receptorówdopaminowych D2 (receptory D2, D3 i D4) z silnym działaniem antagonistycznym wobecreceptorów serotoninowych 5-HT2A

i receptorów adrenergicznych a1.8 Zakłada się,

że ten profil receptorowy związany jest z selektywnością działania skierowaną naukład limbiczny. Lekiem z najsilniejzaznaczonym takim profilem działania jestsertidnol.8

Tabela 1. Względna siła wiązania z receptorami wybranych lekówprzeciwpsychotycznych podawanych w dawkach terapeutycznych (wartości Ki, nM)9‡

Lek

Haloperidol

Amisulpryd#

Aripiprazolø

Klozapina

Olanzapina

Kwetiapina

Risperidon

Sertindol

Ziprasidon

D2

2.0

21

3.3

180

63

720

4.1

12

6.8

5-HT1A

1,600

>10,000

5.6

190

3,200

420

430

350

5.5

5-HT2A

300

2,000

35

6.3

2.3

280

0.4

0.1

2.1

5-HT2c

>10,000

>10,000

22

13

18

2,500

76

1.5

6.5

5-HT6

>10,000

ND*

570

9.1

5.6

1400

3000

0.74

37

5-HT7

4500

ND*

10

16

54

580

0.98

11

1.2

Receptory

dopaminowe serotoninowe

‡Tabela zaadoptowana z Leysen JE, 2000.9 # Wartości dla Amisulprydu za Schoemaker H i wsp., 1997.14 *dane niedostępne. øWartości dla Aripiprazolu zaczerpnięto z

5

• Klozapina ma najbardziej złożony profilreceptorowy spośród leków atypowych.Częściowy agonistyczny wpływ tego leku nareceptory 5-HT1A był łączony ze skutecznymdziałaniem klozapiny na lęk, depresję,zaburzenia poznawcze i objawy negatywneoraz ze zwiększaniem przez klozapinęfunkcjonalnej aktywnościprzeciwdopaminergicznej.5 Udział w tymdziałaniu może mieć również częściowedziałanie agonistyczne w stosunku doreceptorów muskarynowych M1 i silnedziałanie na receptory M1 głównegometabolitu klozapiny.13 Istnieją równieżhipotezy łączące profil działania atypowych

leków przeciwpsychotycznych z silnymdziałaniem antagonistycznym wobecreceptorów 5-HT2A i receptorówadrenergicznych a1.

8

• Leki przeciwpsychotyczne cechują się dużąróżnorodnością ze względu na ichpowinowactwo do receptorów 5-HT6

i 5-HT7. Szczególnie dużą uwagę zwraca się odniedawna na receptory 5-HT6, które sąuznawane jako możliwy mediatoruczestniczący w poprawie funkcjipoznawczych.8,9 Sertindol, klozapina i olanzapina mają największe powinowactwowobec tego receptora.9

M

3500

>100,000

6,800

33

55

1,100

>10,000

2,400

2,500

a1

26

7,100

26

22

58

52

2.5

2.0

13

a1

1,000

1,600

74

54

430

1,800

21

360

190

H1

1,200

>10,000

29

1.1

1.2

8.3

33

490

65

muskarynowe adrenergiczne histaminowe

bazy danych PDSP Ki database (http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php).15 (Wyższa wartość oznacza mniejszą siłę wiązania z danym receptorem - przyp. tłum.)

6

• Objawy pozytywne schizofrenii obejmują:

- pobudzenie psychoruchowe,

- agresję,

- urojenia,

- omamy,

- nieprawidłowe zachowania,

- niezwykłe treści myślowe.

• Objawy te są szczególnie podatne nadziałanie leków przeciwpsychotycznych.3

Wyniki metaanaliz wskazują, że atypoweleki przeciwpsychotyczne wykazują conajmniej taką samą skuteczność wobecobjawów pozytywnych, jak leki klasyczne,takie jak haloperidol.16-18

• Wnioski z metaanaliz odnośniebezpośrednich porównań pomiędzy lekamiatypowymi nie są już tak zgodne:

- Geeds i wsp. wskazywali na brak istotnychróżnić pomiędzy atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi pod względemdziałania na objawy pozytywne.16

- Davis i wsp. wnioskowali, że niektóre lekiatypowe (np. klozapina) są skuteczniejszeod pozostałych oraz, że dawka klozapinyjest istotnym czynnikiem warunkującymjej skuteczność.18

• W wykonanym w Stanach Zjednoczonychwieloośrodkowym badaniu CATIE*stwierdzono poprawę całkowitej liczbypunktów w skali PANSS§ w przypadkuwszystkich badanych leków (olanzapina,perfenazyna, kwetiapina, risperidon,ziprasidon), ale wykazano również istotneróżnice pomiędzy lekami w skutecznościleczenia w zależność od czasu leczenia(p=0.002).19 Leczenie olanzapiną związanebyło z największą początkową poprawą,największym zmniejszeniem nasileniaobjawów psychopatologicznych i najdłuższym okresem skutecznegoleczenia. Przewaga olanzapiny nad innymilekami zmniejszała się jednak w raz z długością czasu obserwacji.19

• Duże, aktualnie trwające badaniabezpośrednio porównujące ze sobą atypoweleki przeciwpsychotyczne dostarcządalszych informacji, jak porównywalna jestskuteczność tych leków.

Wpływ atypowych lekówprzeciwpsychotycznych na objawypozytywne

7

• Objawy negatywne (wycofanieemocjonalne, brak spontaniczności,spłycenie afektu, zubożenie mowy, apatia)są znamiennymi objawami schizofrenii.Mogą one wynikać ze związanej z chorobąpatologii lub wynikać z leczeniaprzeciwpsychotycznego.2

• Dostępne dane wyraźnie wskazują nawiększą skuteczność działania atypowychleków przeciwpsychotycznych na objawynegatywne w porównaniu z lekamiklasycznymi. Nadal jednak nie można w pełni stwierdzić, czy te różnice w skuteczności wynikają z bezpośredniejpoprawy w zakresie objawów negatywnychw trakcie leczenia lekami atypowymi, czyteż obserwowana poprawa wynika głównie z mniejszego nasilenia EPS i innychobjawów ubocznych.5,18

• Badania porównujące leki atypowe(sertindol, risperidon, olanzapina) z haloperidolem wykazały, że poprawa w zakresie objawów negatywnych w trakcieleczenia lekami atypowymi nie była zależnatylko od wpływu tych leków na EPS i inneobjawy uboczne, co sugeruje bezpośredniedziałanie lecznicze tych leków na objawynegatywne.20-22

• Badania porównujące leki atypowewykazywały różnice w skuteczności tychleków wobec objawów negatywnych,oceniane z użyciem skal PANSS§ i SANS‡

(Tabela 2).

* CATIE, Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness;§ PANSS, Skala zespołu pozytywnego i negatywnego;‡ SANS, Skala oceny objawów negatywnych

Wpływ atypowych lekówprzeciwpsychotycznych na objawynegatywne

8

Tabela 2. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne w badaniach klinicznych (leki przedstawione w kolejności alfabetycznej)

Porównywane leki

Amisulpryd vs.

Risperidon23

Aripiprazol vs.

Risperidon24

Olanzapina vs.

Risperidon25

Risperidon vs.

Kwetiapina26

Sertindol vs.

Risperidon27

Protokół badania

Podwójnie ślepapróba,

8 tygodni

Podwójnie ślepapróba,

4 tygodnie

Podwójnie ślepapróba, grupyrównoległe,28 tygodni

Badanierandomizowane,

otwarte,4 miesiące

Badanierandomizowane,podwójnie ślepa

próba, grupyrównoległe,12 tygodni

Badani pacjenci

Pacjenci z zaostrzeniem

schizofrenii

Pacjenci z zaostrzeniem

objawówpozytywnych

Schizofrenia,zaburzenia

schizotypowe i schizoafektywne

Pacjenci zeschizofrenią leczeni

w trybieambulatoryjnym

z szerokimspektrum objawów

Schizofreniaparanoidalna,hebefreniczna

katatoniczna lubniezróżnicowana

LiczbaN

228

404

339

728

186

Wynik

Nieistotnastatystycznie poprawaobjawów negatywnych

w trakcie leczeniaamisulprydem

Porównywalnapoprawa w podskalach

skali PANSS

Istotna statystyczniepoprawa całkowitej

liczby punktów w skaliSANS w trakcie

leczenia olanzapiną

Brak istotnychstatystycznie różnic w podskalach skali

PANSS

Istotna statystyczniepoprawa liczby

punktów podskaliPANSS objawów

negatywnych w trakcieleczenia sertindolem

Wartośćp

p=0.09

NS

p=0.02

NS

p<0.05

NS - wyniki nieistotne statystycznie

9

• Pogorszenie sprawności poznawczej jestpowszechne wśród chorych na schizofrenięi wywiera istotny wpływ na jakość życiapacjentów, funkcjonowanie społeczne i zawodowe poprzez negatywny wpływ nauwagę, pamięć, funkcje wykonawcze,sprawność ruchową i zdolności wzrokowo-przestrzenne.2,3,28,29

• Neuroleptyki klasyczne nie poprawiająsprawności poznawczej i mogą pogarszaćfunkcje pamięciowe w wyniku silnegodziałania przeciwmuskarynowego i przeciwdopaminergicznego.1,30

• Przeciwnie do tych obserwacji, badaniakliniczne i metaanalizy wskazują, że lekiatypowe prowadzą do poprawy sprawnościpoznawczej w obszarach: uczenie się,szybkość przetwarzania, fluencja słowna i sprawność ruchowa (Tabela 3).29,30

• Wydaje się prawdopodobnym, że poprawasprawności poznawczej w trakcie leczenialekami atypowymi może wynikać z następujących właściwości leków atypowych,które różnią je od leków klasycznych:29

- zwiększone uwalnianie dopaminy i acetylocholiny w korze przedczołowej i hipokampie,

- antagonizm wobec receptorów 5-HT2A,5-HT2C i 5-HT6,

- pobudzanie receptorów 5-HT1A.

• Poprawa obserwowana w trakcie leczenialekami atypowymi może również częściowo

wynikać ze zmniejszonej częstościwystępowania EPS i zmniejszonej częstościstosowania leków antycholinergicznych w porównaniu z leczeniem lekamiklasycznymi.1

• Wstępne wyniki wskazują, że żaden spośródleków atypowych nie przewyższa, ani niejest gorszy w stosunku do pozostałych,ze względu na wpływ na ogólną sprawnośćpoznawczą. Obecne są jednak różnice ze względu na wpływ na czujność/uwagę i flunecję słowną (Tabela 3).29 Dlaprzykładu, badanie ambulatoryjne trwającerok wykazało większe korzyści z leczeniaolanzapiną i risperidonem niżhaloperidolem, ale tylko nieznaczne różnicepomiędzy olanzapiną i risperidonem, inneniż te dotyczące tylko wybranych obszarówfunkcjonowania poznawczego.31 W badaniukrótkoterminowym z udziałem pacjentówambulatoryjnych, których leczenie zostałozmienione na ziprasidon z innego lekuatypowego, olanzapiny lub risperidonu,stwierdzono istotną poprawę długotrwałejpamięci werbalnej (słów), uwagi i funkcjiwykonawczych w trakcie leczeniaziprasidonem.32

• W badaniach funkcji poznawczychporównujących sertindol z haloperidolem i lekami atypowymi stwierdzano korzyści z leczenia sertindolem. Porównanie z haloperidolem wskazuje na wyższośćsertindolu zarówno w zakresie wczesnej,jak i trwałej poprawy czasu reakcji, pamięci

Wpływ atypowych lekówprzeciwpsychotycznych na funkcjepoznawcze

10

krótkotrwałej oraz na pojawiające się z czasem korzystne działanie na funkcjewykonawcze.28 Badania z wykorzystaniemnowatorskiego modelu zwierzęcegosugerują, że sertindol wywiera korzystnywpływ na funkcje poznawcze

w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem.33 W badaniach tych w przypadku haloperidolu wykazano brakskuteczności, podczas gdy dla klozapiny i risperidonu uzyskano tylko nieistotnystatystycznie trend w kierunku poprawy.33

Tabela 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze

Substancja

Risperidon

Olanzapina

Kwetiapina

Wpływ na funkcje poznawcze

Niewielka poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia sięmateriału słownego, pamięci, w szczególności pamięcioperacyjnej, w porównaniu z haloperidolem, prawdopodobnie w wyniku działania antagonistycznego wobec receptorów 5-HT2A.30,34 Lepsza poprawa pamięci i uczenia się materiałusłownego w porównaniu z klozapiną, haloperidolem i olanzapiną.35

Poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się, pamięci i fluencji słownej w porównaniu do pacjentów leczonychklozapiną.36 Lepsza poprawa poznawcza w porównaniu z haloperidolem i risperidonem.37 Istotna klinicznie poprawa w prędkości przetwarzania, uwadze, organizacji percepcyjnej i wydajności wykonawczej w porównaniu z klozapiną,haloperidolem i risperidonem.35 Przewaga nad ziprasidonem w odniesieniu do fluencji słownej, ale porównywalne działaniena inne funkcje poznawcze.38

Okazała się wywierać pozytywne działanie na wnioskowanie na materiale słownym, fluencję, pamięć i uwagę w porównaniu z haloperidolem.39,40

11

Tabela 3(cd.). Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze

Ziprasidon

Sertindol

Aripiprazol

Klozapina

Po sześciu tygodniach istotna poprawa w porównaniu z wynikami wyjściowymi uwagi, pamięci, pamięci operacyjnej,prędkości ruchowej i funkcji wykonawczych, porównywalna do tej uzyskiwanej w trakcie leczenia olanzapiną.38 Korzyści z przestawienia pacjentów ambulatoryjnych na ziprasidon z leków klasycznych, olanzapiny i risperidonu ze względu na wpływ na długotrwałą pamięć werbalną, czujność i funkcjewykonawcze.32

Leczenie sertindolem było związane z istotną poprawąkomponenty poznawczej skali PANSS41 i korzystnym wpływemna czas reakcji, pamięć operacyjną oraz funkcje wykonawcze w porównaniu z haloperidolem.28 Poprawę funkcji poznawczychw porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonemstwierdzano w modelach zwierzących.33

Uważa się, że pobudzający wpływ na uwalnianie dopaminy w przyśrodkowej korze przedczołowej oraz hipokampie prowadzido poprawy funkcji poznawczych.42 W 26-tygodniowym badaniustwierdzono zbliżoną (ogólna sprawność poznawcza) lub lepszą(uczenie się materiału słownego) poprawę funkcjineuropoznawczych w porównaniu z początkiem badania w trakcie leczenia aripiprazolem porównywanym z leczeniemolanzapiną.43

Leczenie klozapiną, w porównaniu z lekami klasycznymi, byłozwiązane z poprawą funkcji poznawczych obejmującą fluencjęsłowną, uwagę, prędkość psychomotoryczną, pamięć i uczeniesię.44-47 Poprawę sprawności ruchowej stwierdzano w porównaniuz haloperidolem, risperidonem i olanzapiną.35

12

• Wiele spośród lekówprzeciwpsychotycznych, w szczególnościklozapina i olanzapina, wykazują silnepowinowactwo do muskarynowychreceptorów cholinergicznych w mózgu(patrz Tabela 1).5,48,49 Uboczneantycholinergiczne działanie możewywoływać majaczenie, stany ostregosplątania, zawroty głowy i jest częstozwiązane z pogorszeniem funkcjipoznawczych (np. pogorszeniem pamięci).Inne objawy ubocznego działaniaantycholinergicznego obejmują suchość w ustach, pogorszenie ostrości wzroku,zatrzymanie moczu, zaburzenia perystaltykijelit i tachykardię.50

• Objawy te są wywoływane przezzmniejszoną aktywność cholinergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym i sąszczególnie wyraźne u osób w wiekupodeszłym i u pacjentów z otępieniem.49,51

• Z powodu swojego działaniaantycholinergicznego klozapina możeupośledzać perystaltykę jelit, co powodujeryzyko wystąpienia działań niepożądanychrozpoczynających się od zaparć,a mogących prowadzić nawet do zaburzeńdrożności jelit, nagromadzenia kału,porażennej niedrożności jelit.52

• Ze względu na profil receptorowysertindolu, z niską aktywnością wobecreceptorów cholinergicznych i histaminowych, możliwość wywoływaniaprzez sertindol sedacji i pogorszenia funkcjipoznawczych może być uznana jakoznikoma.53

• Oprócz działania antycholinergicznegoklozapina często ma również działanieparadoksalne, polegające na nadmiernymślinieniu się. Zaobserwowano, że klozapina i jej główny metabolit mają zróżnicowanedziałanie na różne podtypy receptorówmuskarynowych, sięgające od pełnegodziałania agonistycznego, poprzez działanieczęściowo agonistyczne do działaniaantagonistycznego. Uważa się, że zanadmierną produkcję śliny w trakcieleczenia klozapiną odpowiada działanieagonistyczne wobec receptorów M4.

13,54

Działanie antycholinergiczne

13

Częste występowanie EPS w trakcieleczenia lekami klasycznymi:

• Około 50-75% pacjentów przyjmującychklasyczne leki przeciwpsychotycznedoświadcza EPS takich jak:2

- akatyzja,

- parkinsonizm,

- dystonie/późne dystonie,

- dyskinezy/późne dyskinezy (TD - tardivedyskinesia).

• EPS są związane z cierpieniem,ograniczeniem funkcjonowania,zwiększonym ryzykiem występowaniaobjawów negatywnych, zaburzeńpoznawczych i pogorszeniem współpracy.2

Zmniejszenie częstości występowaniaEPS związane z leczeniem lekamiatypowymi

• Leczenie lekami atypowymi jest związaneze znacznie mniejszym ryzykiemwystępowania EPS niż w przypadkustosowania leków klasycznych.16

• EPS są powodowane przez nadmierneblokowanie receptorów dopaminowych D2.Uważa się, że korzystny profil działanialeków atypowych jest powodowanydodatkowym działaniem na receptoryinnych szlaków neuroprzekaźnikowych(patrz strony 6-7).2,5,8

Występowanie EPS w trakcie leczeniaposzczególnymi lekami atypowymi

• Ryzyko wystąpienia EPS jest zależne odrodzaju stosowanego lekuprzeciwpsychotycznego, dawki i obecnościschorzeń neurologicznych.3

• Risperidon, olanzapina i ziprasidonprowadzą do zależnego od dawkizwiększenia ilości EPS;2 dawka risperidonupowyżej 10 mg/dziennie związana jest z częstością występowania EPS zbliżoną do tej podczas leczenia haloperidolem.55

• W ostatnio wykonanej metaanalizieklozapina była jedynym lekiem atypowymwywołującym mniej EPS niż niskodawkowane leki klasyczne, wyniki nie byłyjednak jednoznaczne dla risperidonu,kwetiapiny, brak było wystarczającychdanych dla zipasidonu i sertindolu.17

• Ponadto klozapina związana jest z potencjalnie śmiertelnym ryzykiemwywołania agranulocytozy u 1% pacjentów(patrz strona 22).7

• Dostępne obecnie dane wskazują,że sertindol, kwetiapina, aripiprazol i klozapina, podawane w dawkachterapeutycznych, nie różnią się od placeboze względu na częstość występowania EPS(Tabela 4).2

Uboczne objawy pozapiramidowe

14

• Sertindol wywoływał istotnie mniej EPS niżhaloperidol we wszystkich badanychdawkach (8-24 mg/dziennie)20, a w innymbadaniu powodował objawy EPS o takimnasileniu jak podczas podawania placebo.56

• Mniejsze nasilenie EPS może być związane z niższym ryzykiem samobójstwa i poprawąwspółpracy pacjenta.

Szczególne uboczne objawyneurologiczne

• Przewaga leków atypowych w porównaniu z lekami klasycznymi w zapobieganiuposzczególnym objawom neurologicznym(dyskinezy, akatyzja, złośliwy zespółneuroleptyczny) nie jest pewna.3

• Akatyzja i rzadki, ale potencjalnieśmiertelny, złośliwy zespół neuroleptyczny,może pojawiać się w przypadku terapiiprawie każdym lekiem atypowym,włączając klozapinę.3

• Badania wykazały niższą częstośćwystępowania późnych dyskinez w przypadku stosowania leków atypowychw porównaniu z lekami klasycznymi.3

• Ostatnio wykonane badania wskazują,że u pacjentów, którzy doświadczalipóźnych dyskinez i innychpóźnopojawiających się zaburzeńruchowych, zmiana leczenia na sertindolmoże prowadzić do zmniejszenia nasileniatych niepożądanych objawów.57

Tabela 4. Względne ryzykowywoływania EPS przez leki atypowe3

Lek atypowy

Klozapina

Kwetiapina

Sertindol

Aripiprazol

Olanzapina

Ziprasidon

Risperidon

Ryzyko występowania EPS

0

0

0

0

+

+

++

15

• Objawy depresyjne są częste w schizofrenii.Występowanie zespołu depresyjnego osiągaczęstość od 25% do 60% w populacjiklinicznej.2

• Samobójstwo jest głównym powodemprzedwczesnej śmierci pacjentów chorychna schizofrenię.2

• Badania wskazują, że akatyzja i zbliżone doniej objawy uboczne związane z leczeniemlekami atypowymi są potencjalnie istotnymczynnikiem ryzyka podjęcia próbysamobójczej.2

• Możliwość związku pomiędzy zmniejszonączęstością EPS, a zmniejszonym ryzykiempodejmowania prób samobójczych, możewskazywać na ogólnie mniejszą częstośćprób samobójczych w trakcie leczeniaatypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.2

• Dane wskazują, że leki atypowe wykazująwiększą skuteczność w zapobieganiusamobójstwom niż leki klasyczne, aleskuteczność tego działania jest zależna odstosowanego leku. Porównania wyników z baz danych badań klinicznych wskazują na niskie wskaźniki samobójstw w trakcieleczenia olanzapiną i risperidonem,a szczególnie podczas leczenia klozapiną i sertindolem.2

• Różnice w skuteczności leków atypowych w zapobieganiu samobójstwom byływiązane z zależną od stosowanego lekupoprawą całościowego funkcjonowaniapacjenta. Poprawa ta jest zależna odzauważalnego zmniejszenia nasileniaobjawów psychotycznych, zaburzeńpoznawczych, objawów depresyjnych orazzwiększonej zdolności do pracy i funkcjonowania społecznego.53

Objawy afektywne i samobójstwa

16

• Sedacja jest dobrze poznanym objawemubocznym klasycznych lekówprzeciwpsychotycznych, wywoływanymprzez wpływ na wiele układówneuroprzekaźnikowych, szczególnie nareceptory histaminowe H1.

1,2,50

• Dodatkowo, nawet selektywni antagoniścireceptorów D2 mogą wywoływać sedacjęprowadzącą do zaburzeń funkcjipoznawczych, takich jak zaburzenia uwagi.Objawy te nie muszą jednak konieczniewykazywać wzajemnej korelacji.2

• Nadmierna senność jest najbardziejzaznaczona we wczesnym okresie leczenia.2

• Początkowo powodowanie sedacji może byćużyteczne u pacjentów cierpiących nabezsenność; jednak długo utrzymująca sięsedacja może przeszkadzać pacjentowi i byćpotencjalnie groźna z powodu pogarszaniazdolności do osądu, myślenia i sprawnościruchowej.

• Dane zamieszczane w StanachZjednoczonych w informacji o lekuwskazują, że nadmierna senność jestpowszechnie zgłaszana w badaniachklinicznych leków atypowych. Występujeona z częstością 5-39%, z niższymiwartościami dla risperidonu i aripiprazolu i najwyższymi wartościami dla olanzapiny i klozapiny (Tabela 5).2 Olanzapina możejednak powodować zarówno zwiększonąsenność jak i zaburzać sen.50

• Dane wskazują, że leczenie niskimi dawkamiamisulprydu i sertindolem jest związane z niskim ryzykiem występowanianadmiernej senności.2 Nasilenie sennościzbliżone do tego w trakcie podawaniaplacebo było opisywane podczas leczeniasertindolem, co jest prawdopodobniezwiązane z jego niskim powinowactwem doreceptorów histaminowych H1.

2,58

• Pacjenci otrzymujący leki atypowe powinnibyć ostrzegani przed wykonywaniemczynności wymagających pełnej uwagi i sprawności umysłowej. Leczenie klozapinąi kwetiapiną jest szczególnie związane z ryzykiem wywoływania senności.W trakcie podawania leków należy unikaćwspółużywania substancji nasilającychsenność, takich jak alkohol.

Sedacja i nadmierna senność

Tabela 5.Występowanie sedacji w trakcieleczenia lekami atypowymi na podstawiedanych zamieszczanych w informacji o leku2

Sertindol

Amisulpryd

Aripirazol

Risperidon

Ziprasidon

Olanzapina

Kwetiapina

Klozapina

Brak sedacji

Sedacja łagodna

Sedacja łagodna

Sedacja łagodna

Sedacja łagodna

Sedacja umiarkowana

Sedacja umiarkowana

Sedacja znaczna

17

• Przyrost masy ciała może pogarszaćwspółpracę i zwiększać ryzyko wystąpieniachorób serca, chorób naczyń obwodowych i cukrzycy.2,59

• Sedacja, brak aktywności, specyficzneczynniki związane z obecnością chorobypsychicznej oraz działanie leków nareceptory histaminowe H1 i serotoninowe5-HT2C są czynnikami ryzyka dla wzrostumasy ciała;3 szczególnie u dzieci.60

• Przyrost masy ciała jest częstym objawemubocznym związanym z leczeniem lekamiatypowymi i jest uważany za istotnyklinicznie, jeśli przekracza 7% początkowejmasy ciała.2,3,59

• Badania wskazują na znaczne różnice w ryzyku przyrostu masy ciała pomiędzylekami atypowymi.2,61

• Klozapina i olanzapina są związane zeszczególnie wysokim ryzykiem wzrostumasy ciała, dla risperidonu i sertindoluryzyko to jest pośrednie, podczas gdy dlaamisulprydu, aripiprazolu i ziprasidonuryzyko przyrostu masy ciała jest niskie(Tabela 6).1-3,50,61,62

• W badaniu EIRE, 75% pacjentówotrzymujących olanzapinę wskazało naprzyrost masy ciała jako objaw ubocznyleczenia, w porównaniu do 53% pacjentówprzyjmujących risperidon i 40% spośródpacjentów przyjmujących haloperidol.63

• Modyfikacja diety i ćwiczenia fizyczne sąwskazane, ale mogą nie być skuteczne w zapobieganiu przyrostowi masy ciała.

• Niektóre atypowe leki przeciwpsychotycznemogą być związane ze zwiększonymryzykiem występowania hiperglikemii i cukrzycy, ze znacznymi różnicamipomiędzy lekami.3,52,62

• W badaniu oceniającym wpływ lekówatypowych (klozapiny, olanzapiny,risperidonu) i haloperidolu na poziomglukozy i cholesterolu u pacjentów zeschizofrenią stwierdzono podwyższonestężenia glukozy w trakcie leczeniaklozapiną, olanzapiną i haloperidolem oraz podwyższone stężenie cholesterolu w trakcie leczenia klozapiną i olanzapiną.64

Zaburzenia metaboliczne: przyrostmasy ciała, hiperglikemia, zaburzenialipidowe

Tabela 6. Szacunkowy wzrost masyciała po 10 tygodniach leczenia lekiematypowym.61

Lek

Klozapina

Olanzapina

Sertindol

Risperidon

Ziprasidon

Średni wzrost masy ciała w kg

4,45

4,15

2,92

2,10

0,04

18

• Badania wskazują, że ryzyko wystąpieniahiperlipidemii i cukrzycy w trakcie leczeniaolanzapiną jest odpowiednio 3.4 i 4.2 razywiększe niż w trakcie leczenia lekamiklasycznymi oraz 0.81 i 1.6 razy większe niżw trakcie leczenie risperidonem.3

• Całościowe dane wskazują na najwyższeryzyko wystąpienia zaburzeń metabolizmuglukozy i lipidów w trakcie leczeniaolanzapiną, pośrednie ryzyko w trakcieleczenia kwetiapiną i risperidonem oraz nanajniższe ryzyko w trakcie leczeniaaripiprazolem i ziprasidonem; danedostępne dla aripiprazolu i ziprasidonu niesą jednak jeszcze w pełni wystarczające, zaśdane dotyczące risperidonu i kwetiapinywykazują pewne rozbieżności.65

• Doświadczenia kliniczne z sertindolem niewskazują na podwyższone ryzykowystępowania cukrzycy. W badaniachkrótkoterminowych, tylko u 4% pacjentówleczonych sertindolem stwierdzono istotneklinicznie podwyższenie stężenia glukozy(powyżej 175 mg/dl) w porównaniu z 2%pacjentów w trakcie podawania placebo.2

• Wielu ekspertów rekomenduje regularneoznaczenia poziomu glukozy i lipidów (co6-12 miesięcy) u pacjentów otrzymującychleki przeciwpsychotyczne.59

Więcej o monitorowaniu zdrowia fizycznegou pacjentów ze schizofrenią na stronieinternetowej www.lundbeck.pl

19

• Wydzielanie prolaktyny jest kontrolowaneprzez złożone mechanizmy, w którychdopamina odgrywa rolę głównej substancjihamującej.62

• Dwu-, a nawet trzykrotne zwiększeniestężenia prolaktyny występuje u pacjentówotrzymujących klasyczne lekiprzeciwpsychotyczne w wyniku blokowaniaukładu dopaminowego. Prowadzi to dozmniejszonej sekrecji hormonów płciowychi szeregu objawów ubocznych:1,59,62

- u kobiet: zaburzenia cyklumiesiączkowego, mlekotok, obrzęk piersi,zaburzenia seksualne,

- u mężczyzn: zaburzenia libido, zaburzeniaerekcji, ginekomastia,

- długoterminowo: zmniejszona gęstośćkości, zaburzenia sercowo-naczyniowe,depresja.

• Hiperprolaktynemia występuje z częstością60% u kobiet i 40% u mężczyznotrzymujących neuroleptyki klasyczne lubrisperidon.3

• Leczenie risperidonem i amisulprydem jestzwiązane z wyższym, zależnym od dawkiwystępowaniem hiperprolaktynemii niż w przypadku leczenia innymi lekamiatypowymi, szczególnie leczeniaaripiprazolem i klozapiną.62

• Zwłaszcza risperidon jest uważany za leksilniej zwiększający stężenie prolaktyny niżleki klasyczne. Risperidon jest związany

z większym nasileniem zaburzeń czynnościseksualnych oraz większym zmniejszeniemgęstości kości u kobiet w okresiepremenopauzalnym niż leki klasyczne i inneleki atypowe.1,25,62

• Leczenie klozapiną i kwetiapiną prowadzi do minimalnego wzrostu stężeniaprolaktyny, a leczenie olanzapiną doprzejściowego zwiększenia poziomuprolaktyny, wynikającego częściowo z wpływu olanzapiny na inne receptory niż tylko receptory dopaminowe.1,3,62

• Aripiprazol jest częściowym agonistądopaminergicznym, z tego powodu jegowpływ na wydzialanie prolaktyny jestznikomy.5

• Sertindol nie powodował istotnegoklinicznie podwyższenia stężenia prolaktynyw badaniach krótko i długoterminowych(czas trwania jeden rok).

• Zaburzenia czynności seksualnychwystępują często u pacjentów zeschizofrenią, szczególnie u mężczyzn. Mogąone powstawać w wyniku choroby lub jejleczenia.66

• Objawy uboczne związane z czynnościamiseksualnymi mogą znacząco wpływać nawspółpracę i są często powodem znacznegocierpienia pacjenta.2

Hiperprolaktynemia i zaburzeniaczynności seksualnych

20

• W badaniu nad klasycznymi lekamiprzeciwpsychotycznymi częstośćwystępowania zaburzeń czynnościseksualnych wśród mężczyzn i kobietwynosiła 16-37%, uwzględniając zaburzeniaorgazmu, erekcji i ejakulacji.67

• Zaburzenia czynności seksualnychwystępują jako bezpośrednie następstwoantagonizmu dopaminergicznego oraz w wyniku wpływu leczenia na stężenieprolaktyny.66,67

• Częstość występowania zaburzeń czynnościseksualnych i wpływ na poziom prolaktynysą różne w zależności od stosowanego leku,jak już opisano powyżej.

• Częstość występowania zaburzeń czynnościseksualnych w trakcie leczenia risperidonemjest porównywalna do tej występującejpodczas leczenia lekami klasycznymi.Leczenie klozapiną i ziprasidonem jestzwiązane z mniejszą liczbą zaburzeńczynności seksualnych, zaś mężczyźniotrzymujący sertindol nie zgłaszali anizmiany libido, ani wpływu leczenia naerekcje lub przeżywanie orgazmu,doświadczając jedynie zmniejszeniaobjętości ejakulatu.53,58,66

• Ryzyko wystąpienia zaburzeń czynnościseksualnych powinno być rozważane przywyborze metody leczeniafarmakologicznego.66

21

• Stosowanie klozapiny jest wartościowąmetodą leczenia w prowadzeniu pacjentówze schizofrenią. Jednak, w odróżnieniu odinnych leków atypowych leczenie klozapinąjest związane z rzadkim, ale niebezpiecznymdziałaniem ubocznym, powodowaniemagranulocytozy.16

• Podczas leczenia klozapiną pacjentów,u których nie monitoruje się liczbyleukocytów, agranulocytoza możewystępować z częstością 0.7-1%.3,52 Ryzykowystąpienia agranulocytozy jest najwyższew początkowych miesiącach leczenia.3

• Występowanie agranulocytozy i związanej z nią śmiertelności znacznie spadło odwprowadzenia rygorystycznych zasadmonitorowania liczby leukocytów u pacjentów przyjmujących leczenieprzeciwpsychotyczne.52

Występowanie innych objawówubocznych w trakcie leczenia klozapiną

• Z powodu działania na wiele miejscreceptorowych, leczenie klozapiną jestzwiązane z szeregiem dodatkowych działańniepożądanych:

- zwiększonym ryzykiem występowaniazapalenia mięśnia sercowego (†19/10 tys.), szczególnie podczas dwóchpierwszych miesięcy leczenia. W rzadkichprzypadkach to powikłanie leczenia możebyć śmiertlne,3

- rzadkimi przypadkami śmiertelnej późnejkardiomiopatii (†10/10 tys.),3

- zależnym od dawki ryzykiemwywoływania napadów padaczkowych(5% przy dawce 600 mg/dziennie lubwyższej),3

- ośrodkowym działaniem toksycznym w postaci powodowania gorączki i majaczenia (jak podczas złośliwegozespołu neuroleptycznego),3

- ortostatycznymi (posturalnymi) spadkamiciśnienia, szczególnie u osób w wiekupodeszłym z ograniczeniami rezerwysercowo-naczyniowej.50,52

Agranulocytoza i inne objawyniepożądane leczenia klozapiną

22

Polskie zalecenia Konsultanta Krajowego w Dziedzinie Psychiatrii są dostępne także na stronie internetowej www. lundbeck.pl w części poświęconej monitorowaniuzdrowia fizycznego u chorych ze schizofrenią.

Tabela 7. Zasady zapobiegania śmiertelnej agranulocytozie u pacjentówotrzymujących klozapinę48,52

Pełne badanie morfologii krwi, zebranie wywiadu i badanie fizykalne przed rozpoczęciem leczenia

Pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku chorób serca i nieprawidłowościami w badaniuprzedmiotowym serca powinni zostać skierowani do specjalisty w celu dalszej oceny,z uwzględnieniem badania EKG.

Pacjenci powinni otrzymać leczenie klozapiną tylko jeżeli korzyści leczenia klozapiną znacznieprzewyższają jego ryzyko.

Stosowanie klozapiny powinno być ograniczone do:

- pacjentów ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają lub nie tolerują leczenia innymi lekamiprzeciwpsychotycznymi oraz pacjentów z psychozą w przebiegu choroby Parkinsona, u którychzawiodły inne metody leczenia,

- pacjentów z prawidłowym wynikiem oznaczenia liczby leukocytów we krwi (WBC*‡3.5 x 109/l;ANC**‡2.0 x 109/l).

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy infekcji mogące świadczyć o neutropenii(gorączka, zapalenie gardła, objawy grypopodobne).

*WBC - całkowita liczba leukocytów; **ANC- bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilii)

23

(1) Serretti A, De RD,Lorenzi C, Berardi D. Newantipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr Med Chem2004; 11:343–58.

(2) Lublin H, Eberhard J, Levander S. Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a reviewof the new generation antipsychotics. Int ClinPsychopharmacol 2005; 20:183–98.

(3) Gardner DM,Baldessarini RJ,Waraich P.Modern antipsychotic drugs: a criticaloverview. CMAJ 2005; 172:1703–11.

(4) Seeman P. Atypical antipsychotics:mechanism of action. Can J Psychiatry 2002;47:27–38.

(5) Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, LiebermanJA. Treatments for schizophrenia:a criticalreview of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. MolPsychiatry 2005; 10:79–104.

(6) Kapur S, Seeman P. Does fast dissociationfrom the dopamine d(2)receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A newhypothesis.Am J Psychiatry 2001; 158:360–9.

(7) Tarsy D, Baldessarini RJ, Tarazi FI. Effects of newer antipsychotics on extrapyramidalfunction. CNS Drugs 2002; 16:23–45.

(8) Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antipsychoticshave similar pharmacological characteristics?A review of the evidence.Neuropsychopharmacology 1998; 18:63–101.

(9) Leysen JE. Receptor profiles of antipsychotics.In: Ellenbroek BA, Cools AR, editors. Atypicalantipsychotics.Basel:Birkhäuser Velag,2000:191–213.

(10) Mamo D, Kapur S, Shammi CM,Papatheodorou G, Mann S, Therrien F,Remington G. A PET study of dopamine D2and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophrenia treated withtherapeutic doses of ziprasidone.Am J Psychiatry 2004; 161:818–25.

(11) Wadenberg ML, Ahlenius S. Antipsychotic-likeprofile of combined treatment with racloprideand 8-OH-DPAT in the rat: enhancement of antipsychotic-like effects without catalepsy.J Neural Transm Gen Sect 1991; 83:43–53.

(12) Yokoi F, Grunder G, Biziere K, Stephane M,Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A,Bramer S, Wong DF. Dopamine D2 and D3receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 2002;27:248–59.

(13) Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I,Donohue EM, Spalding TA,Smith TT et al.The role of M1 muscarinic receptor agonismof N-desmethylclozapine in the unique clinicaleffects of clozapine. Psychopharmacology(Berl) 2004; 177:207–16.

(14) Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L,Chergui K, Curet O, Oblin A, Gonon F, Carter C,Benavides J, Scatton B. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypicaldopamine D2/D3 receptor antagonist withboth presynaptic and limbic selectivity.J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:83–97.

(15) PDSP database.Available at:http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php

Bibliografia

24

(16) Geddes J, Freemantle N, Harrison P,Bebbington P. Atypical antipsychotics in thetreatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ2000; 321:1371–6.

(17) Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W.New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics:asystematic review and meta-analysis. Lancet2003; 361:1581–9.

(18) Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553–64.

(19) Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, SwartzMS, Rosenheck RA, Perkins DO et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. NEngl J Med 2005; 353:1209–23.

(20) Daniel DG,Wozniak P, Mack RJ, McCarthy BG.Long-term efficacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in the treatmentof schizophrenia. The Sertindole Study Group.Psychopharmacol Bull 1998; 34:61–9.

(21) Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms:a path analytic approach to a double-blind,placebo-and haloperidol-controlled clinicaltrial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;154:466–74.

(22) Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR,Chouinard G. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirectdrug effects on negative symptoms inschizophrenic patients.A re-evaluation of theNorth American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245:45–9.

(23) Peuskens J, Bech P, Moller HJ, Bale R, Fleurot O,Rein W. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride study group.Psychiatry Res 1999; 88(2):107–17.

(24) Winans E. Aripiprazole. Am J Health SystPharm 2003; 60(23):2437–45.

(25) Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH,Andersen SW, Beasley C, Jr.et al. Double-blindcomparison of olanzapine versus risperidonein the treatment of schizophrenia and otherpsychotic disorders.J Clin Psychopharmacol1997; 17:407–18.

(26) Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D.A comparisonof the relative safety, efficacy and tolerabilityof quetiapine and risperidone in outpatientswith schizophrenia and other psychoticdisorders: the quetiapine experience withsafety and tolerability (QUEST) study. ClinTher 2001; 23:1839–54.

(27) Azorin JM, Strub N, Loft H. A double-blind,controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderate-to-severe schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(1):49–56.

(28) Lis S, Krieger S, Gallhofer B,Torre P, Mittoux A,Menard F. Sertindole is superior to haloperidolin cognitive performance in patients withschizophrenia: A comparative study. Eur Neuropsychopharmacol 2003;13(Suppl.4):S323–S324.

(29) Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH.A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapineand risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8:457–72.

25

(30) Meltzer HY. Multireceptor atypical antipsychotic drugs. In: Ellenbroek BA, CoolsAR, editors. Atypical antipsychotics.Basel: Birkhäuser Verlag, 2000:191–213.

(31) Keefe RSE, Young,CA, Rock SL, Purdon SE,Gold JM et al. One-year double-blind studyof the neurocognitive efficacy of olanzapine,risperidone and haloperidol in schizophrenia.Schizophr Res 2006; 81:1–15.

(32) Harvey PD, Meltzer H, Simpson GM, PotkinSG, Loebel A et al. Improvement in cognitivefunction following a switch to ziprasidonefrom conventional antipsychotics, olanzapineor risperidone in outpatients with schizophrenia.Schizophr Res 2004; 66:101–13.

(33) Rodefer JS. The effects of antipsychotics onreversing PCP-induced deficits in a rodentattentional set-shifting task. Presented at the 13th Biennial Winter Workshop onSchizophrenia Research, Davos, February 2006.

(34) Green MF, Marshall BD, Jr., Wirshing WC,Ames D, Marder SR, McGurk S et al. Doesrisperidone improve verbal working memoryin treatment-resistant schizophrenia? Am JPsychiatry 1997; 154:799–804.

(35) Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P,Hoptman M, Sheitman B et al. Neurocognitiveeffects of clozapine, olanzapine, risperidone,and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder.Am J Psychiatry 2002; 159:1018–28.

(36) Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone,and olanzapine on cognitive function in schizophrenia.Schizophr Bull 1999; 25:233–55.

(37) Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A,Addington D, David SR et al. Neuropsychologicalchange in early phase schizophrenia during12 months of treatment with olanzapine,risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia.Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249–58.

(38) Harvey PD, Siu CO,Romano S. Randomized,controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely illinpatients with schizophrenia or schizoaffectivedisorder. Psychopharmacology (Berl) 2004;172:324–32.

(39) Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W.Neuropsychological change in patients withschizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26:137–49.

(40) Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J,Hoff AL, Mahurin R et al.Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res2002; 53:239–48.

(41) Hale A. Sertindole: a clinical efficacy profile.Int J Psychiatry Clin Pract 2002;6(Suppl.1):S21–S26.

(42) Li Z, Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY.Aripiprazole,a novel antipsychotic drug, preferentiallyincreases dopamine release in the prefrontalcortex and hippocampus in rat brain.Eur J Pharmacol 2004; 493:75–83.

(43) Swainston HT, Perry CM.Aripiprazole: a reviewof its use in schizophrenia and schizoaffectivedisorder. Drugs 2004; 64:1715–36.

26

(44) Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment onneuropsychological test performance. BiolPsychiatry 1994; 36:717–25.

(45) Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY.A comparison of the effect of clozapine withtypical neuroleptics on cognitive function in neuroleptic-responsive schizophrenia.Schizophr Res 1999; 37:1–11.

(46) Fujii DE, Ahmed I, Jokumsen M, Compton JM.The effects of clozapine on cognitive functioning in treatment-resistant schizophrenic patients.J Neuropsychiatry ClinNeurosci 1997; 9:240–5.

(47) Purdon SE, Labelle A, Boulay L. Neuropsychologicalchange in schizophrenia after 6 weeks of clozapine. Schizophr Res 2001; 48:57–67.

(48) Alphs LD,Anand R. Clozapine:the commitmentto patient safety.J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl.12):39–42

(49) Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL, Snow LR,Worley MA, Lescouflair E. Antipsychoticmedications and the elderly: effects oncognition and implications for use. DrugsAging 2001; 18:45 –61.

(50) Stanniland C, Taylor D. Tolerability of atypicalantipsychotics. Drug Saf 2000; 22:195–214.

(51) Jessen F, Kucharski C, Fries T, Papassotiropoulos A,Hoenig K, Maier W et al. Sensory gating deficit expressed by a disturbed suppressionof the P50 event-related potential in patientswith Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry2001; 158:1319–21.

(52) Clozaril Summary of Product Characteristics.2005.

(53) Perquin L, Steinert T. A review of the efficacy,tolerability and safety of sertindole in clinicaltrials. CNS Drugs 2004; 18(Suppl.2):19–30.

(54) Zorn SH, Jones SB, Ward KM and Liston DR.Clozapine is a potent and selective muscarinicM4 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1994;15:R1-R2

(55) Owens DG. Extrapyramidal side effects andtolerability of risperidone:a review.J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl.):29–35.

(56) Kasper S, Quiner S, Pezawas L. A review of the benefit: risk profile of sertindole. Int JPsychiatry Clin Pract 1998; 2(Suppl.2):S59–S64.

(57) Perquin LN. Treatment with the new antipsychotic sertindole for late-occurringundesirable movement effects.Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:335–8.

(58) Kasper S. Sertindole:safety and tolerabilityprofile. Int J Psychiatry Clin Pract 2002;6(Suppl.1):27–32.

(59) Csernansky JG, Schuchart EK. Relapse and rehospitalisation rates in patients with schizophrenia: effects of second generationantipsychotics.CNS Drugs 2002; 16:473–84.

(60) Safer DJ. A comparison of risperidone-inducedweight gain across the age span. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:429–36.

(61) Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP,Cappelleri JC, Infante MC et al.Antipsychotic-induced weight gain:a comprehensive research synthesis.Am J Psychiatry 1999; 156:1686–96.

(62) Emsley R, Oosthuizen P. Evidence-basedpharmacotherapy of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7:219–38.

27

(63) Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia M,Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP,Fernandez I et al. Weight gain in patientswith schizophrenia treated with risperidone,olanzapine, quetiapine or haloperidol: resultsof the EIRE study.Schizophr Res 2003; 62:77–88.

(64) Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L,Sheitman B, McEvoy JP et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patientswith schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry2003; 160:290–6.

(65) Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65:267–72.

(66) Cutler AJ. Sexual dysfunction and antipsychotictreatment. Psychoneuroendocrinology 2003;28(Suppl.1):69–82.

(67) Peuskens J, Sienart P, de Hert M. Sexual dysfunction: the unspoken side effect of antipsychotics.Eur Psychiatry 1998;13(Suppl.1):23S–30S.

(68) Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, DanielDG, Mack RJ, Wozniak PJ et al. Controlled,dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia.Sertindole Study Group.Am J Psychiatry1997; 154:782–91.

28

Informacji o leku udziela:Lundbeck Poland Sp. z o.o.ul. Krzywickiego 34, 02-078 Warszawatel. (0-22) 626 93 00fax (0-22) 626 93 01

SER

4/20

08/1

www.lundbeck.pl

Serdolect® (sertindol) - skrócona informacja o leku.

Proszę zapoznać się także z pełną wersją Charakterystyki ProduktuLeczniczego 8.

Postać farmaceutyczna: Serdolect®, tabletki powlekane zawierająceodpowiednio 4 mg, 12 mg i 16 mg. Wskazania: Leczenie schizofrenii.Ze względu na bezpieczeństwo dotyczące układu krążenia, sertindolnależy stosować wyłącznie u pacjentów nie tolerujących przynajmniejjednego innego leku przeciwpsychotycznego. Preparatu Serdolect nienależy stosować w sytuacjach nagłych, w celu szybkiego złagodzeniaobjawów u pacjentów z ostrymi zaburzeniami. Przestawianie z innego leku przeciwpsychotycznego: Leczenie powinno byćrozpoczynane zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki,z równoczesnym zaprzestaniem stosowania innych doustnych lekówprzeciwpsychotycznych lub w miejsce następnej iniekcji leku w formie depot. Monitorowanie EKG: Obowiązkowo należywykonywać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, po osiągnięciudawki docelowej po około 3 tygodniach lub osiągnięciu dawki 16 mg,a następnie po 3 miesiącach. Badanie należy powtarzać co 3 miesiące.Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli; Doustnie, raz na dobę,z posiłkami lub niezależnie od posiłków. W przypadkach, gdywymagane jest działanie uspokajające (sedacja), można podawać w skojarzeniu z benzodiazepiną. U wszystkich pacjentów stosowaniesertindolu należy rozpoczynać od dawki 4 mg na dobę. Dawkę należyzwiększać o 4 mg po 4-5 dniach stosowania każdej z dawek aż doosiągnięcia optymalnej dobowej dawki podtrzymującej wynoszącejod 12 do 20 mg. Dawkę maksymalną wynoszącą 24 mg na dobęmożna stosować tylko w wyjątkowych wypadkach. Osoby starsze(>65. r.ż.); Leczenie powinno być rozpoczęte jedynie pobezpośrednim badaniu układu krążenia. U pacjentów w podeszłymwieku wskazane może być wolniejsze ustalanie dawki i stosowaniemniejszej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież (<18. r.ż.); Niezaleca się. Ponowne ustalanie dawki w przypadkach wcześniejszegoprzerwania leczenia: U pacjentów, którzy nie otrzymywali sertindoluprzez okres krótszy niż tydzień, nie jest wymagane powtórne ustalaniedawki i można ponownie zastosować ustaloną dawkę podtrzymującą.W innych przypadkach wskazane jest postępowanie zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki. Przeciwwskazania: Lekarzstosujący sertindol musi być świadomy wymagań bezpieczeństwa.Nadwrażliwość na sertindol lub którykolwiek z pozostałychskładników preparatu. Niewyrównana hipokaliemia, niewyrównanahypomagnezemia. Istotna pod względem klinicznym choroba układukrążenia w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatiaprzerostowa, zaburzenia rytmu serca lub bradykardia (<50 uderzeń naminutę). Nie wolno rozpoczynać u pacjentów z wrodzonym zespołemwydłużonego odstępu QT lub z wywiadem rodzinnym dotyczącym

tego zespołu lub u pacjentów z rozpoznanym nabytym wydłużeniemodstępu QT. Ciąża. Ciężka niewydolność wątroby. U pacjentówotrzymujących leki, które istotnie wydłużają odstęp QT: lekiprzeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol,dofetilid); niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna);niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna); niektóre lekiprzeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol); niektóre antybiotykichinolowe (np. gatyfloksacyna, moksyfloksacyna). W skojarzeniu z lekami o znanym silnym działaniu hamującym enzymy cytochromuP450: leki przeciwgrzybiczne z grupy „azoli“ (np. ketokonazol,itrakonazol); niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna,klarytromycyna); inhibitory proteazy HIV (np. indynawir); niektóre lekiblokujące kanały wapniowe (np. diltiazem, werapamil). Specjalneostrzeżenia: Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynnościwątroby. Ryzyko zaburzeń elektrolitowych; wymioty, biegunki, leczeniediuretynami powodującymi ubytek potasu. Choroba Parkinsona.Wiekpowyżej 65. r.ż. Pacjenci ze stwierdzonym wolnym metabolizmemprzy udziale CYP2D6. Drgawki w wywiadzie. Karmienie piersią.Leczenie agonistami dopaminy. Stosowanie niektórych leków SSRI(fluoksetyna, paroksetyna) silnych inhibitorów CYP2D6, leków o znanym działaniu indukującym na izoenzymy CYP, w szczególnościryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny i fenobarbitalu. Działanianiepożądane: >10% nieżyt nosa lub niedrożność nosa. 1-10%zawroty głowy, parestezje, obrzęk obwodowy, hipotoniaortostatyczna, duszność, suchość błony śluzowej jamy ustnej,zaburzenia wytrysku (zmniejszona objętość ejakulatu), zwiększeniemasy ciała, wydłużenie odstępu QT, obecność erytrocytów w moczu,obecność leukocytów w moczu. Przedawkowanie: Występowałyprzypadki śmiertelne. Jednakże pacjenci, którzy przyjęli, jak się szacuje,dawki do 840 mg, powrócili do zdrowia bez następstw. Zgodnie z doniesieniami, objawami podmiotowymi i przedmiotowymiprzedawkowania były: senność, niewyraźna mowa, częstoskurcz,niedociśnienie tętnicze i przemijające wydłużenie odstępu QT.Obserwowano przypadki torsade de pointes, często wtedy, gdy w skojarzeniu stosowano inne leki o znanym działaniu wywołującymten rodzaj częstoskurczu komorowego. Leczenie: Nie ma swoistegoantidotum dla sertindolu, a leku nie można usunąć z organizmu zapomocą dializy. Zaleca się zatem odpowiednie leczeniepodtrzymujące czynności organizmu. W przypadku wystąpienianiedociśnienia tętniczego i zapaści krążeniowej należy zastosowaćodpowiednie środki takie jak dożylnie podawane płyny. Należyzachować ostrożność podczas podawania adrenaliny i dopaminy,ponieważ stymulacja receptorów b-adrenergicznych w skojarzeniu z działaniem antagonistycznym sertindolu w stosunku do receptorów]1 może nasilić niedociśnienie tętnicze. Podmiot odpowiedzialnyposiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: H. LundbeckA/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Kopenhaga, Dania. Pozwolenie MZ nr 10892, 10893, 10894.

Włącz...

• Skuteczność• Poprawę funkcji poznawczych• Utrzymanie funkcji seksualnych

Wyłącz...

• Sedację• Nadmierny przyrost masy ciała• EPS