LEKI PRZECIWDEPRESYJNE, NORMOTYMICZNE, ANKSJOLITYCZNE

Andrzej Czernikiewicz

CO NALEŻY WIEDZIEĆ O LEKACH PRZECIWDEPRESYJNYCH?

3

Czy leczyć depresję?Tak, bo:

• Jest najczęstszą chorobą przewlekłą - 50 mln ludzi chorych na świecie.

• W 2020 r. będzie najczęstszą przyczyną przedwczesnych zgonów.

• Efektywność terapii antydepresyjnej jest najlepsza z wszystkich przewlekłych zaburzeń psychicznych.

• Roczne koszty terapii depresji to w USA około 44 mld $ rocznie - „przemysł antydepresyjny”.

Wg Moranta- 1997

20… lat temu

5

Idealny LPD

Skuteczny we wszystkich klinicznych typach depresji

Skuteczny w terapii depresji na podłożu organicznym

Efektywny we wszystkich grupach wiekowych O szybkim początku działania Bez objawów ubocznych Skuteczny u większości chorych Ułatwiający współpracę

6

Wybór leku przeciwdepresyjnego jest empiryczny i zwykle opiera się na:

Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPDStanie klinicznym chorego (psychicznym i

somatycznym)Spodziewanym profilu objawów ubocznych LPDRyzyku interakcji z innymi lekamiCenie leku

7

JAKI POWINIEN BYĆ LEK ANTYDEPRESYJNY Bezpieczny O niskim profilu objawów ubocznych Skuteczny Koszty raczej niskie I inne

8

LPD - skuteczność

LPD są skuteczne u 65-75% pacjentów z depresją

Właściwą ocenę skuteczności LPD można dokonać po 4-6 tygodniach podawania leku we właściwej dawce

KORELACJA POPRAWY PO LPD LUB PLACEBO A POCZĄTKOWE NASILENIE DEPRESJI HDRS

9

PIĘĆ PRZYKAZAŃ PROMUJĄCYCH PRZYJMOWANIE LEKÓW ANTYDEPRESYJNYCH

Leki antydepresyjne nie uzależniają Jeśli leki są zapisane do codziennego przyjmowania należy

je przyjmować 7 dni w tygodniu Zauważenie poprawy może zająć nawet pierwsze 4 tygodnie

leczenia Nie przerywaj leczenia, zanim nie skonsultujesz tego ze

swoim terapeutą, nawet jeżeli od kilku dni/tygodni czujesz się już całkiem dobrze

Niewielkie objawy uboczne występują przy większości leków, ale trwają zwykle krótko. Jeśli uważasz, że trwają zbyt długo, lub nie są „niewielkie” zapytaj się o to swojego terapeuty.

JAK DŁUGO LECZYĆ DEPRESJĘ

Wszyscy pacjenci z remisją po epizodzie depresyjnym co najmniej 6 miesięcy*

Co najmniej 2 lata, gdy**: Przewlekły epizod (> 2 lata) Ciężki epizod (z aktywnością suicydialną; z cechami

psychotycznymi) Lekooporni Częste epizody (dwa epizody w ciągu ostatnich dwu

lat) Zaburzenie depresyjne nawracające (co najmniej 3

epizody w ciągu życia) Wiek podeszły (po 65 r.ż.)

INNE EBP ZASADY TERAPII DEPRESJI

Dawka LAD w fazie podtrzymującej powinna być taka sama jak w fazie ostrej**

Przy odstawianiu LAD dawka powinna być zmniejszana stopniowo celem uniknięcia objawów z dyskontynuacji***

Wiedza psychoedukacyjna, szczególnie o zwiastunach nawrotu powinna być monitorowana co 3 miesiące***

CBT może być użyteczna w zapobieganiu nawrotom** Współistniejące zaburzenia somatyczne i psychiczne

powinny być leczone w fazie podtrzymującej LAD***

UWAGA

NAPĘDŁAKNIENIE ANHEDONIA

NASTRÓJSEN

OBSESJELĘKNEGATYWNE MYŚLI

NA

DA

5HT

14

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY MECHANIZM DZIAŁANIA PRESKORN-1999

Nieselektywni antagoniści wychwytu zwrotnego i receptorów NA i 5-HT (MRNrAs):

amitryptylina, imipramina, amoksapina, klomipramina, doksepina, trimipramina

Selektywni antagoniści wychwytu zwrotnego NA (NSRISs):

desimipramina, maprotylina, nortryptylina, protryptylina

15

TLPD Stahl - 2000

TLPDTLPDSRISRI

NRINRI

M-ACh

16

TLPDZALETY I WADY

Skuteczne Znane od lat Nieliczne interakcje

z lekami AP Tanie

Kardiotoksyczne Liczne

przeciwwskazania Ryzyko zatrucia Objawy uboczne –

działanie na receptor muskarynowy

Możliwość złej współpracy

17

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY MECHANIZM DZIAŁANIA PRESKORN-1999

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5-HT):

Citalopram, Escitalopram Sertralina Paroksetyna Fluwoksamina Fluoksetyna

18

SSRI’s - wspólne cechy

Szeroki indeks terapeutyczny

minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy

minimalny wpływ na układ krążenia

nie obniżają progu drgawkowego

Niewielkie ryzyko zmiany fazy

dobra tolerancja dobra współpraca małe ryzyko

teratogenności możliwy negatywny

wpływ na funkcje psychoseksualne

19

SSRI - OBJAWY UBOCZNE

DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY

HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI

ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE CYP450

20

OBJAWY UBOCZNE PO SSRI WYSTĘPUJĄCE U >10% LECZONYCH HARVEY & PRESKORN -1996

11-15% 16-20% 21-25%

26-30%

citalopram

fluoksetyna Nudności, niepokój

fluwoksamina zaparcia senność nudności

paroksetyna zmęczenie Senność, nudności

sertalina nudności

21

FLUOKSETYNA STAHL - 2000

SSRISSRISRISRI

NRINRI5-HT2c5-HT2c

CYP 2D6CYP 2D6

CYP 3A3,4CYP 3A3,4

22

CITALOPRAM STAHL - 2000

SRISRI CITALOPRAM

23

PRAKTYCZNA WSKAZÓWKA

Jeśli nie brać pod uwagę bezpośredniej ceny leku, lekami przeciwdepresyjnymi pierwszego wyboru w terapii depresji niepsychotycznej są SSRI, ze względu na bezpieczeństwo ich stosowania i profil objawów ubocznych

Bazire-1999

24

Inhibitory monoaminooxydazy (IMAO)

Nieselektywne: phenelzyna, trancylpromina

Selektywne: selegilina

Selektywne, odwracalne inhibitory MAO A (RIMA): moklobemid

25

Mechanizm działania IMAO

MAO-A

5-HT NA

MAO-B

DA

depresja

Choroba Parkinsona

RIMA

selegilina

26

RIMAZALETY WADY

Skuteczne przy terapii depresji atypowej

Mała liczba interakcji Bezpieczne w terapii osób w

wieku podeszłym Brak dysfunkcji seksualnych Lek z wyboru w terapii fobii

socjalnej Dawkowanie – 300-600

mg/p.d./BID

Mniej skuteczne w terapii depresji typowej

27

WENLAFAKSYNA

SNRI Wysoka skuteczność antydepresyjna Forma ER Dawkowanie – 75-225 mg p.d.

28

TIANEPTYNAZALETY WADY

Znaczący efekt przeciwlękowy Brak niebezpiecznych

interakcji Dobrze tolerowana przez

osoby w wieku podeszłym Skuteczna w terapii depresji

alkoholowej Dawkowanie – 2-3 x 12.5 mg

Mniejsza efektywność przeciwdepresyjna w porównaniu z TLPD i SSRI

29

Inne LPD Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny:

wenlafaksyna, milnacipram Inhibitory wychwytu zwrotnego katecholamin: bupropion Alfa-2 antagoniści (NASSA): mirtazapina Antagoniści receptorów 5-HT-2A i inhibitory wychwytu

zwrotnego serotoniny: trazodon, nefazodon Agoniści wychwytu zwrotnego serotoniny: tianeptyna Antagoniści receptorów MT-1, MT-2: agomelatyna

0.6

0.4

0.2

0

praw

dopo

dobi

eńst

wo

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

pozycja reboksetyna pozycja mirtazapinapozycja bupropion pozycja duloksetyna

0.6

0.4

0.2

0

praw

dopo

dobi

eńst

wo

pozycja fluoksetyna pozycja milnacipranpozycja fluwoksamina pozycja wenlafaksyna

0.6

0.4

0.2

0

praw

dopo

dobi

eńst

wo

pozycja paroksetyna pozycja citaloprampozycja sertralina pozycja escitalopram

skutecznośćtolerancja

Metaanaliza skuteczności i tolerancji 12 LPD

Cipriani A. i in, Lancet 2009

KLASYFIKACJA MEDALOWA

ESCITALOPRAM 1 1 -

MIRTAZAPINA 1 - -

SERTRALINA - 1 -

WENLAFAKSYNA - - 1

BUPROPION - - 1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI

TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY

I-RZUTU SSRI (escytalopram*), SNRI**, agomelatyna, mirtazapina, bupropion

1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI ATYPOWEJTERAPIA REKOMENDACJE POZIOM

REFERENCYJNY

I-RZUTU fluoksetyna, sertralina, moklobemid

2

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI MELANCHOLIITERAPIA REKOMENDACJE POZIOM

REFERENCYJNY

I-RZUTU mirtazapina, paroksetyna, wenlafaksyna

1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI PSYCHOTYCZNYMITERAPIA REKOMENDACJE POZIOM

REFERENCYJNY

I-RZUTU ELDolanzapina lub risperidon + SSRI lub SNRI

12

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z SEZONOWYMI

TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY

I-RZUTU terapia światłem, fluoksetyna, bupropion SR*

1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI LĘKOWYMITERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY

I-RZUTU escytalopram, citalopram, mirtazapinamoklobemidsertralinaparoksetyna, wenlafaksynaagomelatyna

1

WSPÓŁCZYNNIK REMISJI ROŚNIE, ALE GŁÓWNIE W 1 LUB DRUGIM ETAPIE TERAPII

1.

2.

3.

4.

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

33%

57%

63%

67%

Skumulowany współczynnik remisji

STANDARDY TERAPII ZABURZENIA AFEKTYWNEGO DWUBIEGUNOWEGO

40

Jaki powinien być „lek normotymiczny”?[Schatzberg-2001]

Efekt antymaniakalny Efekt antydepresyjny Możliwość zapobiegania epizodom: maniakalnym,

depresyjnym Niewielkie ryzyko „szybkiej zmiany fazy” Terapia objawów rezydualnych

Brak ryzyka precypitacji epizodu manii Brak ryzyka precypitacji depresji

Łatwość stosowania „przyjazne” monitorowanie Niewielkie objawy uboczne Poprawa współpracy Zalety farmakoekonomiczne

41

Ryzyko samobójstwa po przerwaniu kuracji litem[Mueller i Oerlinghausen i in.-1992]

Kuracja litem

Przerwanie kuracji litem

risk ratiop<

Zachowania suicydialne

9,3% 85,7% 9,3p<0,01

Samobójstwa

1,8% 35,7% 19,3p<0,01

42

Objawy uboczne po lekach o możliwym działaniu normotymicznym [Schatzberg-2001; Taylor i Patton-2002]

LIT wagi, drżenia, objawy ze strony układu pokarmowego, funkcji tarczycy, dysfunkcje poznawcze

WALPROINIANY wagi, zaburzenia wątrobowe

KARBAMAZEPINA WBC, RBC; zmiany skórne, nudności

KLOZAPINA wagi, AIHG, sedacja, agranulocytoza, ślinotok

OLANZAPINA wagi, AIHG, sedacja

WŁAŚCIWE DAWKI I STĘŻENIATerapia maniidawki

Leczenie Pod-trzymującedawki

Lek Początkowa Niskadocelowa

Wysoka docelowa

Niska Wysoka

CBZ (mg) 400+-100 600+-200 1400+-400

CBZ (g/mL) 6,1+-2,6 12,6+-4,2 5,7+-1,5 10,8+-2,2

VAL (mg) 750+-375 750+-375 2750+-1000

VAL (g/mL) 58,9+-14,9 120+-16,6 56,6+-12 109+-17

Lit (mg) 900+-300 900+-300 2100+-600

Lit(mEq/L) 0,7+-0,1 1,2+-0,1 0,6+-0,1 1,1+-0,1

43

44

Dwie klasy normotymików – klasa A Stabilizują nastrój podwyższony (ABOVE) Redukują manię, zapobiegają manii, nie powodują depresji

Lit Walproiniany Karbamazepina Olanzapina Risperidon Kwetiapina

etap 1: monoterapia 1Awęglan litu, walproinian, ALAP z wyjątkiem

olanzapiny i klozapiny

Próba innej monoterapii

Częściowa odpowiedź

Odpowiedź :kontynuacja terapii

etap 2: skojarzenie 2 leków węglan litu, walproinian, ALAP (ale nie 2

ALAP, nie klozapina i arypiprazol)

odpowiedź:kontynuacja terapii

1B: Olanzapinalub CBZ†

częściowa odpowiedź lub brak odpowiedzi:

przejście do kolejnego etapu

Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005;66:870-886.

TIMA – ALGORYTM TERAPII EPIZODU MANII W PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1–2)

46

Dwie klasy normotymików – klasa B Stabilizują obniżony nastrój (BELOW) Redukują depresję, zapobiegają depresji, nie

powodują manii Lamotrygina Lit Olanzapina Kwetiapina

TIMA – ALGORYTM TERAPII DEPRESJI W PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1–3)

etap 1

etap 2

etap 3

Poziom litu ≥ 0.8 mEq/L(kontynuacja)

Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005;66:870-886.

Normotymik + LTG LTG

częściowa odpowied lub brak odpowiedzi

OFC or QTP

Skojarzenie Li, LTG, QTP, lub OFC

Bez normotymiku, wywiad z ciężkimi epizodami manii

Bez normotymiku, bez wywiadu z

ciężkimi epizodami manii

Terapia Litem

Normotymik

odpowiedź: kontynuacja

terapii

odpowiedź: kontynuacja

terapii

częściowa odpowied lub brak odpowiedzi

48

Co obok leków w terapii ChAD?[Montgomery i Cassano-2000]

Wspólna z pacjentem i jego bliskimi decyzja terapeutyczna

Psychoedukacja Zapewnienie wsparcia rodziny Rozpoznawanie zwiastunów nawrotu Wiara w możliwość leczenia Nauka życia z chorobą

Colom i wsp. 2000

WSPÓŁPRACA PACJENTÓW EUTYMICZNYCH

dobra27%

średnia13%

brak60%

3 PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ W TERAPII CHAD – 3 PROBLEMY, O KTÓRYCH NALEŻY PAMIĘTAĆ PRZY PSYCHOEDUKACJI CHAD (a) zaburzenie dwubiegunowe jest przewlekłą

chorobą, z licznymi nawrotami, o bardzo zróżnicowanym przebiegu;

(b) zły wgląd w przebiegu CHAD, utrudnia wykrycie nawrotu;

(c) nawet niewielkie zmiany nastroju mogą być zwiastunem nawrotu

Czernikiewicz 2004

ZASADNICZE CELE PSYCHOEDUKACJI W CHAD TO: Zapobieganie nawrotom psychozy i redukcja

objawów choroby w okresie pomiędzy jej zaostrzeniami poprzez poprawę mechanizmów radzenia sobie ze stresem;

Zachęcanie do systematycznego leczenia poprzez edukację o chorobie i dostarczanie wsparcia

Miklovitz i in. 2003

Frank-2002

IPRSTSen jako marker nastrojuStrukturalizacja codziennych czynnościPsychoterapia interpersonalna

FFT

FFT obejmuje rodziny chorych na CHAD po przebyciu ostatniego epizodu tej choroby.

Cykl terapii FFT trwa ok. 9 miesięcy i składa się z 21 jednogodzinnych sesji terapii psychosocjalnej (pierwszych 12 z nich to cesje co tydzień, kolejne to 6 sesji co 2 tygodnie, wreszcie ostatnie 3 z nich odbywają się raz w miesiącu).

FFT obejmuje pacjentów i wszystkich dostępnych członków chorego – małżonków, rodziców, rodzeństwo.

BDZ, „BENZOS”

55

Czym są benzodiazepiny?

Są to leki przeciwlękowe, wprowadzone w latach 60-ch XX wiekuMechanizm ich działania związany jest z ich wpływem na układ GABA-ergiczny w układzie limbicznymMają działanie przeciwlękowe, nasenne, przeciwdrgawkowe, miorelaksacyjneCharakteryzują się minimalną toksycznościąWszystkie powodują wzrost tolerancji i objawy uzależnienia

56

Jak zmniejszyć ryzyko uzależnienia od leku z grupy benzodiazepin?

Ø       Po pierwsze należy pamiętać, że stosowanie tych leków w depresji jest tylko wspomagające do stosowanych leków podstawowych – środków przeciwdepresyjnych, i musi być ograniczone w czasie. Należy wybierać te benzodiazepiny, które dzięki długiemu czasowi półtrwania można stosować raz dziennie, najlepiej jedna kapsułka czy tabletka dziennie . Taka charakterystyka farmakokinetyczna ułatwia dawkowanie, ale przede wszystkimi nie powoduje szybkiego wzrostu tolerancji, co z kolei ułatwia odstawienie leku i zmniejsza ryzyko uzależnienia.

57

Co robić w sytuacji kiedy okazuje się, iż pacjent jest już uzależniony od

benzodiazepiny?

       Pacjenci z wysoką tolerancją (przyjmujący od dawna wysokie dawki leku), z powodu zagrożenia napadami drgawkowymi powinni być detoksykowani w warunkach szpitalnych. Nagłe odstawienie benzodiazepin stwarza poważne ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych (padaczkowych), a nawet zagrożenie dla życia.

58

Jak długo stosować benzodiazepiny w

terapii lęku?Ø       Nawet stosowanie długo działających benzdiazepin musi być ograniczone w czasie. Nie ma przyczyn racjonalnych w odniesieniu do benzodiazepin, szczególnie tych krótko działających, do dłuższego, niż 8 tygodni stosowania tych leków.

59

Dlaczego pacjenci nadużywają BDA?

60

Od których benzodiazepin najłatwiej się uzależnić?

Ø       Od tych, które mają krótki okres działania, a więc największe ryzyko uzależnienia stwarzają (podaję nazwy leków dostępnych w polskich aptekach):Ø       ClonazepamØ       LorafenØ       RudotelØ       EstazolamØ       Należy jednak pamiętać, że nie ma leku z tej grupy, od którego po pewnym czasie nie wystąpi uzależnienie.

61

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZESPOŁU LĘKU PANICZNEGO

W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku panicznego wymagają leczenia skojarzonego: psycho- i farmakokterapii.

Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe (imipramina i klomipramina), oraz SSRI (zwłaszcza paroksetyna i citalopram) są efektywne w terapii zespołu lęku panicznego – wybór leku powinien opiera się na profilu jego objawów ubocznych.

Benzodiazepiny są skuteczne, ale wiążą się z bardzo wysokim ryzykiem uzależnienia i winny być stosowane tylko na początku terapii wraz z SSRI lub TLPD.

62

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZABURZENIA OBSESYJNO-KOMPULSYJNEGO (OCD).

W większości przypadków pacjenci z OCD wymagają leczenia skojarzonego: farmakoterapii i terapii kognitywno-behawioralnej.

Skuteczne w terapii OCD są tylko leki o działaniu serotoninergicznym, a więc SSRI, klomipramina i wenlafaksyna.

Pacjenci z OCD wymagają długotrwałej terapii wysokimi dawkami leków antydepresynych o działaniu serotoninergicznych.

Techniki augmentacyjne w terapii lekami serotoninergicznymi OCD mają ograniczoną skuteczność.

63

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZESPOŁU LĘKU UOGÓLNIONEGO

W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku uogólnionego wymagają przewlekłego stosowania leków antydepresyjnych – nie tylko ze względu na ich anksjolityczne działanie, ale również dlatego, że u ok. połowy osób z zespołem lęku uogólnionego występuje w jego przebiegu depresja..

Ze względu na mechanizm deficytu serotoninowego w patomechanizmie zespołu lęku uogólnionego za leki pierwszego rzutu w terapii tego zaburzenia uważa się dwa leki z grupy SSRI: paroksetynę i citalopram, a także wenlafaksynę, lek o działaniu sertonino- i noradrenergicznym.

64

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA FOBII SOCJALNEJ (ZESPOŁU LĘKU SPOŁECZNEGO)

Skuteczne w terapii fobii socjalnej są różne leki, natomiast za leki pierwszego rzutu uważa się leki z grupy SSRI, szczególnie paroksetynę, oraz lek z grupy RIMA – moklobemid.

Dwie inne grupy leków, o wysokiej efektywności terapii fobii socjalnej, niosą ze sobą znaczące ryzyko poważnych objawów ubocznych (klasyczne IMAO) lub uzależnienia (benzodiazepiny).

Pacjenci z fobią socjalną wymagają przewlekłej terapii – powinna ona trwać przez co najmniej 12 miesięcy.