Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym

Zakład Chemii MedycznejPomorski Uniwersytet Medyczny

Związki heterocykliczne

Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla

jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych

Atomy heterocykliczne:– azot– siarka– tlen– fosfor– bar– cynk– krzem

Związki heterocykliczne są:• szeroko rozpowszechnione w przyrodzie• aktywne biologicznie• niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne)

są toksyczne

Występują w:• cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil,

flawony, antocyjany• alkaloidach – atropinie i nikotynie• aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie• enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach• witaminach• wielu syntetycznych środkach leczniczych, np.

piramidon, akrydyna

• Z medycznego punktu widzenia największe znaczeniemają pierścienie heterocykliczne:

– pięcio- i sześcioczłonowe

– zawierające siarkę, azot i tlen

• Pierścienie pięcioczłonowe:

– zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot

– są płaskie

– mają charakter aromatyczny

Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe

Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe:

zawierające jeden heteroatom

zawierające dwa hetroatomy

produkty kondensacji z benzenem

.

Pirol i jego pochodne

• Pochodne pirolu:– pirolina– pirolidyna– prolina– hydroksyprolina

• Produkty kondensacji pirolu z benzenem: – indol – skatol – tryptofan – tryptamina – serotonina

• Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym:– dipirolometan – porfiryny– hem– hemoglobina – bilirubina– biliwerdyna

Pirol i jego pochodne.Układ porfinowy (1)

Układ porfinowy

Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2)

Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo,

występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny

i cytochromów.

Chlorofile: tetrapirole zawierające magnez,

występują jako barwniki centrów reakcji w

footsyntezie u roślin

i bakterii fotosyntetyzujących

Pirol i jego pochodne.Porfiryny (3)

Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej:- po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy)

- zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne

- zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii

- zastosowanie terapeutyczne w leczeniu m.in. zmian przednowotworowych, raka (skóry, przewodupokarmowego, szyjki macicy, pęcherza moczowego), AMD, grzybicy, trądziku

Aplikacja Akumulacja Naświetlanie

Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem

5-hydroksytryptofan serotonina

Serotonina (5-hydroksytryptamina):➢ biologicznie czynna amina, ➢ hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym ➢jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznejw melatoninę (jest niezbędna do snu)➢ jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizodydepresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt nawęglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowejniemowląt (spadek tętna i temperatury)

dekarboksylaza5-hydroksytryptofanu

Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami

histydyna histamina

Histydyna:▪element budowy enzymów hydrolitycznych.

Histamina (hormon tkankowy): ▪ występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. ▪ działa na receptory H1 powodując:

- zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych

- rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego

▪ działa na receptory H2 powodując:- przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca- zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku

Pierścienieheterocykliczne sześcioczłonowe

piran pirydyna pirazyna pirymidyna

Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy:- glukopiranoza- galaktopiranoza- mannopiranoza

Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne:- witamina B6, - nikotyna, - witamina PP, - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego)

Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1)

Pirymidyna:- sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl-1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3- jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych:

cytozyna uracyl tymina

Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2)

W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam- cytozyny laktym.

Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną.

Tautomeria keto-enolowa:❖wynika z przemieszczania się protonów H,❖sprawia, że zasady pirymidynowe występują:

❖w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub ❖laktymu (postać enolowa, -OH).

cytozyna uracyl tymina

Zasady purynowe i ich pochodne (1)

❖Puryny zawierają pierścień pirymidynowyskondensowany z pierścieniem imidazolowym.

❖W przyrodzie puryna nie występuje w wolnejpostaci, ale w formie aminowych i ketonowych(lub hydroksylowych) pochodnych.

❖Grupy aminowe przyłączone do aromatycznegopierścienia purynowego zachowują się podobnie jakgrupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzićw formę kationową po przyłączeniu H+.

Zasady purynowe i ich pochodne (2)

adenina guanina hipoksantyna

W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi:✓ guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe ✓ dominującą formą adeniny jest laktym

Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy.

Zasady purynowe i ich pochodne (3)Kwas moczowy

ksantyna kwas moczowy

➢ u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzącychz pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasównukleinowych➢ u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzioniei w moczu➢ około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodupokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe➢ trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się

w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe)➢ w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany

➢ łatwo ulega tautomerii keto-enolowej

Zasady purynowe i ich pochodne (4)

Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy):✓ kofeina występuje w ziarnach kawy✓ teofilina w liściach herbaty✓ teobromina w owocach kakaowych

Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne

teofilina kofeina teobromina(1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna)

Pierścienie skondensowane z heteroatomami

Ryboflawina - Witamina B2:• jest zbudowana z reszty rybitolu, którego

grupa hydroksylowa w pozycji 1 zostałazastąpiona izoalloksazyną (policyklicznyheterocykl)

• uczestniczy w: – procesach utleniania i redukcji, – w prawidłowym funkcjonowaniu układu

nerwowego, narządu wzroku– prawidłowym funkcjonowaniu błon

śluzowych, dróg oddechowych, śluzówkiprzewodu pokarmowego, nabłonka naczyń

krwionośnychi skóry (z witaminą A),

– przemianach aminokwasów i lipidów.

izoalloksazyna (flawina)

rybitol

Aktywnymi postaciami ryboflawiny są:

pirofosforan

adenina

D-ryboza

D-rybitol

flawina

mononukleotyd ryboflawiny (FMN)- powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny

dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD)- powstały wskutek reakcji FMN z ATP:

FMN + ATP → FAD + PPi (pirofosforan)

ortofosforan

- stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein – enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy

bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego)- uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2)

AMP

Przyczyny modyfikacji DNA

• działania czynników fizycznych np.: – promieniowania jonizującego – UV

• działania kancerogennych substancji chemicznych

• zmiany w metabolizmie komórek

• utleniania zasad azotowych przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy

Utlenianie zasad azotowych przez RFT

• Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek sąbardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka

• Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nieuszkadzają DNA

• OH. i 1O2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasadazotowych zmieniając ich strukturę

rozerwanie wiązań fosfodiestrowych

modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T

rozerwanie wiązania glikozydowego

przemiany reszty cukrowej

Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy

Adenina

Guanina

Atak OH. na N7 i C8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania

pierścienia imidazolowego

Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego

Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych

Zasady pirymidynowe – cytozyna i uracyl – wykazują wysoką

wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego

uracyl

5-hydroksyuracyl

5,6-dihydroksyuracyl

5-hydroksymetylouracyl

cytozyna

5,6-dihydroksycytozyna5-hydroksycytozyna

• Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może byćprzyczyną:– kancerogenezy, – bloku lub – spowolnienia replikacji

• Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania,w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasadna stałym dla danego osobnika poziomie

• Oksydacyjne produkty usuwane są przez:– wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale

N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej,endonukleaz

– usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy8-oksydGTP

– pęknięcia nici „zszywane” przy udziale ligaz

LITERATURA

Żak I. Chemia medyczna. SLAM, 2001.

http://biochigen.slam.katowice.pl/podrecznik.

html