Związki heterocykliczne · 2019-12-05 · Związki heterocykliczne Cykliczne związki organiczne,...
Transcript of Związki heterocykliczne · 2019-12-05 · Związki heterocykliczne Cykliczne związki organiczne,...
Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym
Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny
Związki heterocykliczne
Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla
jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych
Atomy heterocykliczne:
– azot – siarka – tlen – fosfor – bar – cynk – krzem
Związki heterocykliczne są: • szeroko rozpowszechnione w przyrodzie • aktywne biologicznie • niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne)
są toksyczne
Występują w: • cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil,
flawony, antocyjany • alkaloidach – atropinie i nikotynie • aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie • enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach • witaminach • wielu syntetycznych środkach leczniczych, np.
piramidon, akrydyna
• Z medycznego punktu widzenia największe znaczenie
mają pierścienie heterocykliczne:
– pięcio- i sześcioczłonowe
– zawierające siarkę, azot i tlen
• Pierścienie pięcioczłonowe:
– zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot
– są płaskie
– mają charakter aromatyczny
Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe
Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe: zawierające jeden heteroatom zawierające dwa hetroatomy produkty kondensacji z benzenem .
Pirol i jego pochodne
• Pochodne pirolu: – pirolina – pirolidyna – prolina – hydroksyprolina
• Produkty kondensacji pirolu z benzenem: – indol – skatol – tryptofan – tryptamina – serotonina
• Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym: – dipirolometan – porfiryny – hem – hemoglobina – bilirubina – biliwerdyna
Pirol i jego pochodne.Układ porfinowy (1)
Układ porfinowy
Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2)
Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo,
występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny
i cytochromów.
Chlorofile: tetrapirole
zawierające magnez, występują jako barwniki
centrów reakcji w footsyntezie
u roślin i bakterii fotosyntetyzujących
Pirol i jego pochodne.Porfiryny (3)
Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej: - po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy)
- zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne
- zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii
- zastosowanie terapeutyczne w leczeniu m.in. zmian przednowotworowych, raka (skóry, przewodu pokarmowego, szyjki macicy, pęcherza moczowego), AMD, grzybicy, trądziku
Aplikacja Akumulacja Naświetlanie
Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem
5-hydroksytryptofan serotonina
Serotonina (5-hydroksytryptamina): biologicznie czynna amina, hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznej w melatoninę (jest niezbędna do snu) jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizody depresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt na węglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowej niemowląt (spadek tętna i temperatury)
dekarboksylaza 5-hydroksytryptofanu
Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami
histydyna histamina
Histydyna: element budowy enzymów hydrolitycznych.
Histamina (hormon tkankowy): występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. działa na receptory H1 powodując: - zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych - rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego działa na receptory H2 powodując: - przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca - zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku
Pierścienie heterocykliczne sześcioczłonowe
piran pirydyna pirazyna pirymidyna
Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy: - glukopiranoza - galaktopiranoza - mannopiranoza Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne: - witamina B6, - nikotyna, - witamina PP, - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego)
Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1)
Pirymidyna: - sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl -1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3 - jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych:
cytozyna uracyl tymina
Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2)
W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam - cytozyny laktym. Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną.
Tautomeria keto-enolowa: wynika z przemieszczania się protonów H, sprawia, że zasady pirymidynowe występują:
w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub laktymu (postać enolowa, -OH).
cytozyna uracyl tymina
Zasady purynowe i ich pochodne (1)
Puryny zawierają pierścień pirymidynowy skondensowany z pierścieniem imidazolowym.
W przyrodzie puryna nie występuje w wolnej postaci, ale w formie aminowych i ketonowych (lub hydroksylowych) pochodnych.
Grupy aminowe przyłączone do aromatycznego pierścienia purynowego zachowują się podobnie jak grupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzić w formę kationową po przyłączeniu H+.
Zasady purynowe i ich pochodne (2)
adenina guanina hipoksantyna
W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi: guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe dominującą formą adeniny jest laktym Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy.
Zasady purynowe i ich pochodne (3) Kwas moczowy
ksantyna kwas moczowy
u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzących z pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasów nukleinowych u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzionie i w moczu około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodu pokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe) w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany łatwo ulega tautomerii keto-enolowej
Zasady purynowe i ich pochodne (4)
Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy): kofeina występuje w ziarnach kawy teofilina w liściach herbaty teobromina w owocach kakaowych
Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne
teofilina kofeina teobromina (1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna)
Pierścienie skondensowane z heteroatomami
Ryboflawina - Witamina B2: • jest zbudowana z reszty rybitolu, którego
grupa hydroksylowa w pozycji 1 została zastąpiona izoalloksazyną (policykliczny heterocykl)
• uczestniczy w: – procesach utleniania i redukcji, – w prawidłowym funkcjonowaniu układu
nerwowego, narządu wzroku – prawidłowym funkcjonowaniu błon
śluzowych, dróg oddechowych, śluzówki przewodu pokarmowego, nabłonka naczyń
krwionośnych i skóry (z witaminą A),
– przemianach aminokwasów i lipidów.
izoalloksazyna (flawina)
rybitol
Aktywnymi postaciami ryboflawiny są:
pirofosforan
adenina
D-ryboza
D-rybitol
flawina
mononukleotyd ryboflawiny (FMN) - powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny
dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) - powstały wskutek reakcji FMN z ATP:
FMN + ATP → FAD + PPi (pirofosforan)
ortofosforan
- stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein – enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy
bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego) - uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2)
AMP
Przyczyny modyfikacji DNA
• działania czynników fizycznych np.:
– promieniowania jonizującego – UV
• działania kancerogennych substancji chemicznych • zmiany w metabolizmie komórek • utleniania zasad azotowych przez rodnik hydroksylowy
i tlen singletowy
Utlenianie zasad azotowych przez RFT
• Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek są
bardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka
• Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nie uszkadzają DNA
• OH. i 1O2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasad azotowych zmieniając ich strukturę
rozerwanie wiązań fosfodiestrowych
modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T
rozerwanie wiązania glikozydowego
przemiany reszty cukrowej
Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy
Adenina
Guanina
Atak OH. na N7 i C8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania
pierścienia imidazolowego
Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego
Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych
Zasady pirymidynowe – cytozyna i uracyl – wykazują wysoką
wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego
uracyl
5-hydroksyuracyl
5,6-dihydroksyuracyl
5-hydroksymetylouracyl
cytozyna
5,6-dihydroksycytozyna 5-hydroksycytozyna
• Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może być przyczyną: – kancerogenezy, – bloku lub – spowolnienia replikacji
• Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania,
w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasad na stałym dla danego osobnika poziomie
• Oksydacyjne produkty usuwane są przez:
– wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej, endonukleaz
– usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy 8-oksydGTP
– pęknięcia nici „zszywane” przy udziale ligaz
LITERATURA
Żak I. Chemia medyczna. SLAM, 2001.
http://biochigen.sum.edu.pl/?r=site/art&id=18