13. Związki heteroaromatyczne

Związki heterocykliczne

HN O S

NH O S

HN O S

HN O S

azyrydyna oksiran tiiran

azetydyna oksetan tietan

pirolidyna, azolidyna oksolan tiolan

(tetrahydropirol) (tetrahydrofuran) (tetrahydrotiofen)

piperydyna tetrahydropiran tion

Związki heterocykliczne

O

HN

O

HN

1

2

3 O

O

1

2

3

4

oksazyrydyna morfolina 1,4-dioksan

Możliwe są prawie dowolne kombinacje heteroatomów w cząsteczce, np.:

Poza nomenklaturą zwyczajową, przy tworzeniu nazw związków

heterocyklicznych używamy następujących przedrostków: aza

(N), oksa (O), tia (S), np.:

2-oksabicyklo[3.3.0]oktan

Heteroatom zastępuje atom węgla!!!

Związki heterocykliczne

X X

X X

Układy naprężone, reaktywne – po

otwarciu pierścienia otrzymywane są 1,2

lub 1,3-dipodstawione związki.

Typowy charakter amin drugorzędowych

czy (tio)eterów.

Para elektronowa jest jednak znacznie bardziej „eksponowana”, w

związku z tym zmieniają się właściwości fizykochemiczne.

Np.: THF miesza się z wodą w dowolnych proporcjach, natomiast eter

dietylowy rozpuszcza się w wodzie jedynie w ~ 10 %.

Tlenowe zw. heterocyklicze (THF, dioksan) są świetnymi

rozpuszczalnikami – mieszają się zarówno z organicznymi jak i

wodnymi roztworami.

Układy aromatyczne

NHN

Układy

aromatyczne z 6

elektronami p:

Podobnie ze związkami zawierającymi

heteroatomy (sprzężenie z elektronem

lub parą elektorów orbitalu p):

pirol pirydyna

Związki heteroaromatyczne

YX

YX

Y

X

Y

X

Y

X

XX

...itd.

Możliwe prawie dowolne kombinacje, także skoniugowanie z innymi

układami aromatycznymi i heteroaromatycznymi.

Ale po kolei ...

monopodstawione

5-cioczłonowe, dipodstawione

6-cioczłonowe,

dipodstawione

5-cioczłonowe układy heteroaromatyczne

pirol furan tiofen

Hybrydyzacja heteroatomu sp2 (para elektronowa na orbitalu p),

budowa cząsteczki płaska (lub prawie płaska, stabilizacja

mezomeryczna.

5-cioczłonowe układy heteroaromatyczne

OHN S

-H

Energia

rezonansu

(kJ/mol): 10 70 90 122 151

Podobne do anionu

cyklopentadienowego

O O O O O

Para elektronowa heteroatomu „rozpraszana” jest na cały układ:

Właściwości fizykochemiczne

Skutek: znaczne osłabienie elektroujemnego charakteru heteroatomów,

np.: moment dipolowy (porównanie do heterocyklicznych analogów)

O

O

HN

HN

1,7 D

0,7 D

2,0 D

1,8 D

Odwrócenie polaryzacji cząsteczki pirolu !!!

Właściwości kwasowo-zasadowe

Pirol jest też bardzo słabą zasadą (znacznie słabszą niż aminy, ~

10 rzędów). Protonowanie zmienia hybrydyzację i niszczy efekt

mezomeryczny.

Substytucja elektrofilowa w 5-członowych związkach

heteroaromatycznych

Oczywiście jest ułatwiona - w porównaniu do benzenu pierścień jest

znacznie bardziej aktywny poprzez efekt mezomeryczny z udziałem pary

elektronowej heteroatomu.

Względna reaktywność: pirol > furan > tiofen >> benzen

Np.:

S+ CH3C(O)ONO2

Ac2O

-10 C

S NO2+

S

NO270% 15%

Inne:

acylowanie (bezwodnik octowy / BF3)

sulfonowanie (H2SO4)

bromowanie (Br2)

itd...

Wpływ skierowujący heteroatomu

Struktury rezonansowe kompleksu s:

X E

H

X

H

E

Pozycja 2:

(3 struktury)

Pozycja 3:

(2 struktury)

Inne (5-cioczłonowe)

Jeden atom tlenu, jeden azotu: oksazole

Dwa atomy azotu (azole):

Skoniugowane z pierścieniem benzenowym:

Pirydyna

N

Hybrydyzacja sp2, ale (inaczej niż w pirolu) 1 elektron na orbitalu p do

sekstetu aromatycznego.

Wolna para elektronowa na sp2, zatem pirydyna nie traci charakteru

zasadowego, podobnie jak w przypadku amin.

Właściwości fizykochemiczne

Nie zachodzi wzbogacenie pierścienia w ładunek ujemny. Przeciwnie,

elektroujemność atomu azotu powoduje polaryzację cząsteczki, zgodnie

ze strukturami rezonansowymi:

2,2 D 1,2 D

NHN

N N N N

Moment dipolowy jest zwiększony w porównaniu do analogicznego

związku heterocyklicznego:

Pirydyna dobrze rozpuszcza się w wodzie.

Właściwości kwasowo-zasadowe

Pirydyna zachowuję się jak typowa zasada. Może być protonowana.

Podobnie jak aminy może być alkilowana tworząc sole pirydyniowe.

Nie traci przy tym charakteru aromatycznego!

Zasadowość: pirol

Substytucja elektrofilowa w pirydynie

Zachodzi wyjątkowo trudno, w bardzo ostrych warunkach i z niską

wydajnością, np.:

H2SO4 / SO3N

230oC, 24 h

N

SO3H

Wpływ skierowujący – oczywiście w pozycję 3 !

Co zrobić aby ułatwić substytucję? Utlenić pirydynę...

Substytucja elektrofilowa w pirydynie

H2O2N

70oC, AcOH

N

O

Utlenienie osłabia

elektroujemny wpływ atomu

azotu na pierścień

aromatyczny pirydyny:

N-tlenek pirydyny

N N

O O

itd...

N

O

itd...

Odwraca się również wpływ skierowujący.

Substytucja nukleofilowa

NaNH2 / NH3N NCl NH2

Halogenopochodne związków heteroaromatycznych są reaktywne w

substytucji nukleofilowej pierścienia.

Konieczna obecność bardzo mocnej zasady / nukleofila.

Zachodzi także dla pochodnych aromatycznych np. dla

halogenopochodnych benzenu. Proponowany mechanizm przebiega

na drodze eliminacji-addycji przez produkt przejściowy – benzyn.

Reakcja Cziczibabina.

Inne (6-cioczłonowe)

pirymidynapirydazyna

N

N N

HN

puryna

NN

N

N

pirazyna

N

N

NN

chinolina izochinolina

Dwa atomy azotu (diazyny):

Pirydyna skoniugowana z pierścieniem benzenowym:

... lub inne „dowolne” kombinacje, np.:

Tautomeria pochodnych pirydyny

NHNOH O

Hydroksylowe pochodne heteroaromatycznych związków azotu

istnieją w przewadze tautomeru „keto”.

Uwidacznia się to w strukturach zasad nukleinowych: guaniny,

cytozyny, tyminy i uracylu !

Zasady nukleinowe

puryny pirymidyny

guanina (G) cytozyna (C)

adenina (A) tymina (T) uracyl (U)

Rybonukleotyd

zasada nukleinowaryboza (cukier)

fosforan

Deoksyrybonukleotyd – H w pozycji 2’

Wiązanie fosforodiestrowe

koniec 5’

koniec 3’

Watson Crick, pary zasad

Nagroda Nobla, 1953

Podwójna helisa

Występowanie w przyrodzie

nikotyna

Związki zasadowe, fizjologicznie

aktywne – alkaloidy, np.:

otrzymywane z roślin.

ALKALOIDY KORY CHINOWEJ – chinina

Chlorowodorek chininy znajduje zastosowanie jako lek

przeciwmalaryczny, przeciwbólowy i przeciwgorączkowy.

Chinina jest także powszechnie stosowanym pomocnikiem chiralnym, a

także strukturalną podstawą do konstrukcji chiralnych katalizatorów.

Alkaloidy i aminokwasy

Alkaloidy: pochodne pirydyny (np. nikotyna), tropanu (atropina,

kokaina), chinoliny (chinina), izochinoliny (alkaloidy opium i kurary),

indolu (strychnina), puryny (np. kofeina, teobromina, teofilina),

alkaloidy terpenoidowe i steroidowe (tomatyna).

kofeina teobromina

Aminokwasy: histydyna oraz tryptofanSkatol - silny zapach fekaliów

(w małych stężeniach ma

raczej przyjemny, kwiatowy

zapach). Wykorzystywany w

przemyśle perfumeryjnym

oraz jako dodatek smakowy

do papierosów.

Histamina

Powstaje w organizmie w wyniku dekarboksylacji histydyny,

mediator procesów zapalnych i neuroprzekaźnik.

Leki przeciwhistaminowe – blokujące lub odwracające oddziaływanie

histaminy z receptorem, do łagodzenia reakcji alergicznych.

emedastyna desloratadyna