Zespół nerczycowy i nefrytyczny od objawu do rozpoznania

Marian Klinger Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny

Transplantacyjnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - I

Skąpoobjawowa: białkomocz (0.15-3.0 g/24h), krwinkomocz > 2 erytrocytów w dużym polu widzenia w odwirowanym osadzie moczu lub > 10 x 10₆ komórek/L, erytrocyty zwykle dysmorficzne

Makroskopowy krwiomocz: brązowo-czerwonawy kolor moczu (bez skrzepów i dolegliwości bólowych), typowo współistniejący z zakażeniem, najczęściej górnych dróg oddechowych, w okresach między atakami krwinkomocz białkomocz

Zespół nerczycowy: białkomocz > 3.5 g/dobę dobę (dorośli), > 40 mg/h/m² (dzieci), hipoalbuminemia < 35g/L, obrzęki, hipercholesterolemia, lipiduria

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - II

Zespół nefrytyczny: skąpomocz, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, białkomocz zwykle < 3 g/dobę, umiarkowane obrzęki, nadciśnienie, nagły początek, przebieg samoograniczający: popaciorkowcowe kzn

Gwałtownie postępujące kzn: rozwój niewydolności nerek w ciągu dni/tygodni, białkomocz zwykle < 3g/dobę, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, ciśnienie tętnicze często prawidłowe, objawy zapalenia naczyń

Zaawansowane przewlekłe kzn: nadciśnienie, białkomocz ~3g/dobę, ubytek filtracji, zmniejszona wielkość nerek

Submikroskopowe kzn

Nefropatia błoniasta

Submikroskopowe kzn

FSGS

Nefropatia IgA

Błoniastorozplemowe kzn

Ostre poinfekcyjne kzn

Półksiężycowe kzn

Etiologia zespołu nerczycowego zależnie od wieku

Office Urine Dipstick

Trace 15 mg/dl

1+ 30 mg/dl

2+ 100 mg/dl

3+ 300 mg/dl

4+ 2000 mg/dl

Białkomocz – interpretacja testów paskowych

Ślad

Jakościowa i ilościowa ocena nerczycowego białkomoczu

• ZN z selektywnym białkoczem: stosunek klirensu IgG (160 kd) do klirensu transferyny (88 kd) < 0.1 – submikroskopowe KZN

• Szacowanie dobowej utraty białka na podstawie badania jednorazowej próbki moczu: białko 500 mg/dl do kreatyniny 100 mg/dl – białkomocz dobowy 5 g

Definicja

Zespół nerczycowy [ZN] charakteryzuje się białkomoczem przekraczającym 3,5 g/ 1,73 m2 (50 mg/kg), lipidurią, hipoalbuminemią (poniżej 30 g/l), hiperlipidemią, obrzękami i przesiękami do jam ciała.

Występowanie obrzęków łączy się zwykle z utratą białka przekraczającą 5 g/ 24h i stężeniem albumin w surowicy 25 G/L.

Ciężki ZN – nieuchronnym następstwem tzw. masywnego białkomoczu > 10 g/dobę

Często już dane anamnestyczne pozwalają na postawienie wstępnego rozpoznania przyczyny ZN. Pierwszymi czynnikami ukierunkowującymi mogą być wiek i rasa. U dzieci najczęstszą przyczyną ZN jest submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek, u dorosłych odpowiednio są to nerkowe powikłania cukrzycy, FSGS. W wyższych przedziałach wiekowych rośnie częstość skrobiawicy i ZN na podłożu schorzeń nowotworowych. Dla ustaleniu rozpoznania istotne jest także uwzględnienie chorób towarzyszących ZN.

Etiologia

Poranne obrzęki wokół oczu u dziecka z ciężkim ZN

Masywne nerczycowe obrzęki z podskórnymi pęcherzami

Obrzęki problem od zarania ludzkości

Sumerowie IV w p.n.e w inwokacji do bóstwa Narduk: możesz zesłać karę puchliny, z której nie wyleczą żadne zaklęcia

Obrzękom poświęcona jest jedna z ksiąg Hipokratesa (V-IV w p.n.e.) ze wzmianką o obrzękach obejmujących całe ciało

O obrzękach mowa jest w ewangelii św. Łukasza, w której opisano uzdrowienie obrzękniętego człowieka przez Jezusa w domu Faryzeuszów

Areteus z Cappadocii (I w. n.e) powiązał obrzęki z ostrymi i przewlekłymi chorobami nerek

Historia ciąg dalszy

W 1722 roku szwajcarski pediatra Teodor Zwinger po raz pierwszy powiązał obrzęki nerczycowe z nerkami i przypisał ich powstanie uszkodzeniu cewek nerkowych.

W początkach XIX wieku stwierdzono obecność koagulującej substancji w moczu chorych z ZN. Wkrótce potem William Wells wykazał, że białko obecne w moczu pochodzi z krwi.

Richard Bright (1789-1858) powiązał albuminurię z chorobą nerek.

John Bostock, r. 1827: ZN – choroba polegająca na niezdolności zatrzymywania albumin we krwi i ich ucieczce przez nerki

W 1872 roku Teodor Krebs odkrył zmiany w kłębuszku nerkowym, które określił jako glomerulonephritis

Epidemiologia ZN

1.1-1.2 nowych zachorowań rocznie w populacji 100 tys. dorosłych chorych w wieku 20 – 75 lat

Źródło: Czeski Rejestr Biopsji Nerek [4004 biopsji ; NDT 2004 19:3040-3049]

Polski rejestr kłębuszkowych zapaleń nerek

Patogeneza nerczycowych obrzęków

Teoria niedopełnionego łożyskia naczyniowego (underfilling) w oligowolemicznym ZN – kluczowe zaburzenie – spadek ciśnienia onkotycznego z wtórnym zwiększeniem resorpcji sodu i wody w kanalikach zbiorczych i głębokich nefronach rdzeniowych – mniejszość chorych ( 23 –30%) z najgłębszą hipoalbuminemią < 20g/l

Teoria przepełnionego łożyska naczyniowego (overflow) w ZN z prawidłową lub zwiększoną objętością krążącego osocza – ponad 70% chorych z umiarkowaną hipoalbuminemią 20 – 30 g/l – kluczowe zaburzenie – wewnątrznerkowy defekt wydalania sodu i wody, m.in. oporność na ANP w rdzeniowych cewkach zbiorczych

Patogeneza nerczycowych obrzęków Przelewanie nadmiaru

wody Niedopełnione łożysko

naczyniowe

Zaburzenia humoralne w zespole nerczycowym

Patofizjologia rozwoju nerczycowych obrzęków

Eric J. Siddall and Jai Radhakrishnan Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012)

Korowe cewki zbiorcze – miejsce reabsorpcji sodu w ZN

Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012

Mechanizmy retencji sodu w zespole nerczycowym

Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012

Zasady leczenia nerczycowych obrzęków

• Ograniczenie soli w diecie do 3-4 g NaCl (50-70 mmol/Na)

• Kilkugodzinny wypoczynek w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami –– przemieszczenie ok. 400 ml płynu z tkanki śródmiąższowej do przestrzeni wewnątrznaczyniowej

• Lżejsze obrzęki – tiazydy, amilorid, spironolakton

• Ciężkie obrzęki utrudniające poruszanie – diuretyki pętlowe: furosemid, torasemid, bumetanid

• Stopniowe usuwanie obrzęków – ubytek wagi o ok. 0.5 kg/dobę

Przypomnienie przyczyn słabszej efektywności furosemidu w ZN

• Furosemid krąży związany z albuminami i wydzielany jest do światła cewek bliższych przez transportery organicznych anionów. Ciężka hipoalbuminemia mniej furosemidu dostarczonego do miejsca sekrecji

• W płynie cewkowym furosemid ulega wiązaniu przez albuminy mniej dociera do miejsca działania części grubej ramienia wstępującego pętli Henlego. Ocenia się, że przy stężeniu albumin w moczu > 4 g/l wiążą one 1/2 do 2/3 dostępnego w płynie cewkowym furosemidu. Dlatego dawki furosemidu muszą być w ZN 2-3 x wyższe, żeby dostarczyć wystarczającą ilość niezwiązanego leku do miejsca działania

Schemat kłębuszka nerkowego

glomerulus

afferent arteriole

efferent arteriole

distil convoluted tubule

proximal convoluted tubule

capsular

space

Glomerulus, a knot of capillaries

afferent

arteriole

efferent arteriole

venuole

Bowman’s capsule

proximal

tubule

distil

tubule

loop of Henle

ascending loop

descending loop

Collecting duct

to renal pelvis

capillary net

FFarmakokinetyka furosemidu w ZN - tor przeszkód z krwi obwodowej do miejsca działania

Clinical Condition Dose of furosemide

(mg)

intravenous Oral

Renal Insufficiency

ClCr < 50 80 160

Renal Insufficiency

ClCr < 20 200 400

Nephrotic Syndrome 120 240

Cirrhosis 40 80

Congestive Heart

Failure 40-80 80-160

Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.

Maksymalne dawki diuretyków pętlowych

Sytuacja kliniczna Dawka furosemidu w mg

Dożylnie Doustnie

GFR < 50 ml/min

GFR < 20 ml/min

Zespół nerczycowy

Marskość wątroby

Zastoinowa niewydolność serca

Izolowany krwinkomocz – rokowanie wieloletnie, kohorta – 286 chorych

(Toronto)

10-letnie zagrożenie ubytkiem filtracji = zero

Wilmer et al.., JASN, 2003, 14, 3217

Wpływ wielkości białkomoczu na spadek filtracji w przebiegu KZN

Wyjściowy białkomocz (g/d)

Spadek GFR

Wyjściowy białkomocz (g/d)

( Spadek GFR

Wilmer, W. A. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:3217-3232

Spadek filtracji u hipotetycznego pacjenta – początek choroby w 25 r. życia

RENINA

ANGIOTENSYNOGEN

RI

ANGIOTENSYNA I KATEPSYNA G

TONINA, TPA,

CHYMAZA

ANGIOTENSYNA II

AT1 AT2

skurcz naczyń

zatrzymanie sodu

proliferacja

dysfunkcja śródbłonka

włóknienie

stres oksydacyjny

rozkurcz naczyń

wydalanie sodu

efekt antyproliferacyjny

poprawa funkcji

śródbłonka hamowanie

włóknienia

ARB

ACEI ACE

(KININAZA

II)

BRADYKININA

METABOLITY

rozkurcz

naczyń

ACEI

Chun, M. J. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2169-2177

Przeżycie nerkowe chorych na FSGS – wpływ uzyskania remisji

Przeżycie %

Zespół nefrytyczny – wnikliwa obserwacja, ubytek GFR z różną dynamiką: dni, tygodnie, miesiące, lata

Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177-3183

Pr

zeżycie

n

erkowe

w

zależn

ości o

d

wi

el

kości b

iałkomo

czu

Nefropatia IgA

Przeżycie n

erko

we

Nefropatia IgA

• Najczęstsze rozpoznanie biopsyjne – wg Polskiego Rejestru – 16%, Rejestr Czeski – 12.9% zespołów nerczycowych (2 pozycja po submikroskopowym KZN), 17% zespołów nefrytycznych (najczęstsza przyczyna)

• Kliniczne czynniki zagrożenia postępującym ubytkiem GFR: nerczycowy białkomocz, nadciśnienie tętnicze, wyjściowy ubytek filtracji kłębuszkowej (punkt niepowrotu GFR < 30 ml/min)

• Morfologiczne wskaźniki zagrożenia: rozległość stwardnienia kłębuszków i zaniku cewek, obszar śródmiąższowego zwłóknienia, intensywność złogów IgA

Wiadomo, że kluczowym zaburzeniem w nefropatii IgA jest niedostateczna galaktozylacja w regionie zawiasowym IgA1, co zwiększa jej immunogenność i nadaje cechy autoantygenu. Zaburzenie to jest dziedziczone w sposób dominujący i zwiększone ilości niedogalaktozowanej IgA1 wykrywa się w krążeniu u zdrowych członków rodzin osób chorujących na nefropatię IgA. Żeby ta wrodzona nieprawidłowość przekształciła się w chorobę zajść muszą kolejne zjawiska. Dojść musi do wytworzenia autoprzeciwciał skierowanych wobec niedostatecznie galaktozowanej IgA1.

Nefropatia IgA - patogeneza

Jest przedmiotem nie do końca udowodnionych hipotez, jakie czynniki wyzwalają produkcję tych autoprzeciwciał. Przypuszcza się, że odpowiedzialne może być zjawisko molekularnej mimikry, związane z zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi, składnikami pożywienia. Mogą one zawierać niedogalaktozowane epitopy, które pobudzają śluzówkowe limfocyty B do wytwarzania przeciwciał. Te przeciwciała napotykają w krążeniu i mezangium niedogalaktozowaną IgA1, z którą łączą się w kompleksy immunologiczne, aktywujące proces zapalny. Opisany mechanizm wytwarzania autoprzeciwciał dobrze wyjaśnia fakt częstych zaostrzeń nefropatii IgA wskutek zakażeń wirusowych i bakteryjnych obejmujących śluzówkę górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego.

Nefropatia IgA - patogeneza

Pathogenesis of IgA nephropathy: a proposed multistep model of IgA nephropathy, demonstrating the interaction of genetics, environmental factors, and both innate and acquired immunity.

Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625

Dopełniającym, również genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem, ma być wędrówka, przemieszczenie wytwarzających przeciwciała wobec IgA1 plazmoblastów ze śluzówki dróg oddechowych i przewodu pokarmowego do krążenia systemowego z osiedleniem w szpiku kostnym. Powoduje to kontynuację wytwarzania przeciwciał mimo ustania stymulacji przez początkowy czynnik infekcyjny lub pokarmowy

Nefropatia IgA - patogeneza

Zhao i współpracownicy w czteroletniej prospektywnej obserwacji stwierdzili, że wysokie stężenia niedogalaktozowanej IgA1 w surowicy w momencie rozpoznania nefropatii IgA są dodatkowym, negatywnym czynnikiem rokowniczym, niezależnym od wielkości białkomoczu, nadciśnienia, wyjściowej filtracji kłębuszkowej i ciężkości zmian histologicznych

Nefropatia IgA - patogeneza

Z kolei Berthoux ze współpracownikami wykazał, że wysokie miano autoprzeciwciał wobec IgA1 w istotny sposób determinuje przeżycie ogólne i nerkowe chorych na nefropatię IgA. W grupie wysokiego miana autoprzeciwciał okres 10 lat bez konieczności dializoterapii przeżyło 56% chorych, natomiast przy niskim stężeniu przeciwciał odsetek wyniósł 80%

Nefropatia IgA - patogeneza

86 dorosłych chorych z potwierdzoną biopsyjnie nefropatią IgA , dobowa utrata

białka w zakresie od 1,0 do 3,5g/24h, stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 mg/dL

• Grupa Nr 1 – 43 chorych – steroidoterapia S

• Grupa Nr 2 - 43 chorych - placebo P

• + w obu grupach leki moczopędne,

• nadciśnieniowe

Claudio Pozzi, Claudio Ponticelli, Francesco Locatelli et al.

Cortocosteroid effectiveness in IgA nephropathy:

long-term results of a randomized, controlled trial.

J Am Soc Nephrol, 2004, 15, 157 – 163

Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA

• Czas trwania leczenia – 6 miesięcy

• Metyloprednizolon 1,0g i.v. codziennie przez 3 dni w 1, 3 i 5 miesiącu leczenia,

• Prednizon w dawce 0,5mg/kg.c. c. p.o. co drugi dzień przez 6 miesięcy

Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA

Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163

Przeżycie nerkowe oceniane na podstawie podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy

Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163

Ewolucja białkomoczu w 7-letniej obserwacji

• Ballardie, FW, Roberts IS:Controlled Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148

• 38 chorych na postępującą nefropatię IgA, wzrost stężenia kreatyniny w sur. w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie o co najmniej 15%

• Randomizacja do grup: otrzymującej leczenie immunosupresyjne i pozostawionej bez takiego leczenia

• Program immunosupresji: prednizon 40 mg/dobę, stopniowo obniżany do 10mg/dobę w ciągu 2 lat, cyklofosfamid początkowo 1.5 mg/kg/dobę, obniżany do 50 mg/dobę i zastępowany po 3 miesiącach azatiopryną 50 mg/dobę, podawaną co najmniej do 2 lat

Leczenie immunosupresyjne postępującej nefropatii IgA

Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148

Przeżycie n

erkow

e

Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148

Ballardie, F. W. J Am Soc Nephrol 2007;18:2806-2809

Algorytm postępowania terapeutycznego w nefropatii IgA zaproponowany przez Francisa Ballardie

Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625

Mykofenolan mofetilu - prolek kwasu mykofenolowego (MPA)

MPA - silny odwracalny inhibitor (dehydrogenazy inozynomonofosforanowej - IMPDH) podstawowego enzymu szlaku syntezy puryn de novo

Zahamowanie IMPDH - zmniejszenie liczby limfocytów T i B oraz upośledzenie ich funkcji

MMF – podstawowe informacje o mechanizmie działania

Resting

DC

MMF

Steroids

DC

Maturation

MECHANIZM DZIAŁANIA

SYGNAŁ 1

MMF hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych

B7

CD40

CD28

CD40L B7 CD28

MHC

T-cell

Growth

Factors

Signal 1: MHC/peptides

Recognition by TCR

Signal 2: Costimulation

MMF

Sirolimus

CsA

Tacrolimus

Muromonab-CD3

T-cell

Activation

SYGNAŁ 2

MMF hamuje glikozylację oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych (selektyn E i P) na błonach komórek immunologicznych oraz śródbłonku, przez co zmniejsza rekrutację limfocytów i monocytów do miejsca reakcji zapalnej

MECHANIZM DZIAŁANIA

T-cell

Proliferation

Signal 3:

IL-2R

IL-15

MMF

Daclizumab

Basiliximab

Sirolimus

SYGNAŁ 3

MMF:

hamuje wybiórczo proliferację limfocytów T i B

hamuje produkcję przeciwciał w odpowiedzi pierwotnej

hamuje proliferację komórek mięśni gładkich

indukuje apoptozę pobudzonych limfocytów T

MECHANIZM DZIAŁANIA

Mechanizm działania MMF

• Wybiórczo hamuje proliferację limfocytów B i T

• Hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych

• Indukuje apoptozę aktywowanych limfocytów T

• Hamuje glikozylację i ekspresję molekuł adhezyjnych (VLA-4)

• Hamuje proliferację mięśni gładkich

• Hamuje produkcję tlenku azotu (NO) i w konsekwencji uszkodzenie tkanek

• Zmniejsza produkcję przeciwciał przez limfocyty B, czyli hamuje pierwotną odpowiedź humoralną

Nowe możliwości dla polskich nefrologów

Mykofenolan mofetylu – 2012

Tacrolimus – 2013

Rytuksymab

Mykofenolan mofetylu – ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł

Steroidozależny i/lub cyklosporynozależny zespół nerczycowy

(dzieci i dorośli)

nefropatia toczniowa (dzieci i dorośli)

zapalenie naczyń (dzieci i dorośli)

nefropatia IgA (dzieci i dorośli)

Toczeń rumieniowaty układowy

Twardzina układowa

Tacrolimus -ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł

Idiopatyczny zespół nerczycowy lub toczniowe zapalenie nerek - w przypadkach nietolerancji cyklosporyny lub oporności na cyklosporynę

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych - FSGS

• FSGS - 13% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN (2 pozycja po nefropatii IgA), przyczyna 11% zespołów nerczycowych i 5.8% zespołów nefrytycznych wg Czeskiego Rejestru

• Znaczenie biopsji nerki: określenie typu histologicznego: biegunowy (ang. tip lesion) – najlepsza odpowiedź na leczenie prednizonem; zapadnięcie pętli naczyniowych kłębuszków (ang. collapsing) – częsta oporność na prednizon

• Różnicowanie między pierwotnym, idiopatycznym FSGS a postaciami wrodzonymi (defekty białek podocyta i błony szczelinowej i wtórnymi ( otyłość, nefropatia refluksowa, zakażenie wirusem HIV)

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków

Biopsja nerki typ FSGS,

czynniki rokownicze

Białkomocz subnerczycowy Zespół nerczycowy

ACEI lub/i ATB steroidy

Oporność

CsA i prednizon,

tacrolimus i prednizon,

cytostatyk alkilujący i prednizon

MMF

Overlap of different causal categories of FSGS. There is a complex interaction between different causes of FSGS. The overlap area conceptually indicates patients who may respond to treatment within the

overlapping areas of primary and secondary causations.

Bose B , and Cattran D CJASN 2014;9:626-632

FSGS – odpowiedź na prednizon i CNI

Earlier remission and lower incidence of relapse in patients with initial methylprednisolone use followed by prednisolone (mPSL+PSL group), compared with those with initial prednisolone use (PSL group).

Shinzawa M et al. CJASN 2014;9:1040-1048

Box plot of the number of NS relapses over 1 year of follow-up after rituximab administration, and during the year before rituximab administration in the study group as a whole (overall), and in different age

(children versus adults) and diagnosis (MCD/MesG...

Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863

Circulating B cells at the time of rituximab administration (day 0) and at different time points thereafter in participants with or without relapses of NS throughout the 1-year observation period.

Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863

Nefropatia błoniasta

• Nefropatia błoniasta – 9% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN, przyczyna 11.8% zespołów nerczycowych wg Czeskiego Rejestru (3 pozycja po submikroskopowym KZN i nefropatii IgA)

• Różnicowanie między postacią idiopatyczną i wtórnymi.

• Biopsja nerki i ocena czynników rokowniczych

Beck LH, Salant DJ, Kidney Int., 2010,765-770

Przyczyny pierwotnej i wtórnej nefropatii błoniastej

Naturalny przebieg pierwotnej nefropatii błoniastej

20 -30% samoistna remisja

30-40% utrzymujący się białkomocz

20-30% postępujący ubytek filtracji

Idiopatyczna nefropatia błoniasta –

odkryta tajemnica

N Engl J Med. 2009, 361: 11 -21

W ostatnich latach w ramach wielkiego projektu badań

genomu ludzkiego (genome-wide association study -

GWAS) wykazano, że predyspozycja do pierwotnej

nefropatii błoniastej wiąże się z określonymi

polimorfizmami receptora typu M dla fosfolipazy A2

(rs4664308), które powodują zwiększające

immunogenność zmiany konformacyjne w tym receptorze

oraz z właściwościami odpowiedzi immunologicznej,

których wyznacznikiem jest polimorfizm antygenu DQA1

(rs2187688), głównego układu zgodności tkankowej

(HLA). Przy współistnieniu w homozygotycznej formie

predysponujących polimorfizmów w obrębie receptora

PLA2R i antygenu DQ zagrożenie rozwoju nefropatii

błoniastej 78.5 krotnie większe niż pod nieobecność tych

polimorfizmów

Pierwotna nefropatia błoniasta -patogeneza

Proponuje się następujący ciąg zdarzeń

patogenetycznych, wywołujących pierwotną

nefropatię błoniastą, u osób z immunogennymi

epitopami PLA2R i predysponującymi cechami

odpowiedzi immunologicznej dochodzi do

wytwarzania autoprzeciwciał wobec PLA2R,

głównie w klasie IgG4. Przeciwciała te są

hipogalaktozowane i wskutek tej właściwości mają

- po związaniu z antygenem na podocycie -

zdolność aktywacji dopełniacza torem lektynowym.

Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza

U osób nie mających homozygotycznej predyspozycji w

receptorze PLA2R i antygenie DQ do immunogennych

przekształceń receptora PLA2R mogą prowadzić zakażenia

wirusowe. Prawdopodobna jest również aktywacja przez

czynniki infekcyjne (bakteryjne i wirusowe) receptorów toll -

podobnych na komórkach dendrytycznych, które napływają

do kłębuszków nerkowych i po rozpoznaniu antygenu

PLA2R przekazują sygnał do wytwarzania autoprzeciwciał

limfocytom B w węzłach chłonnych. W Europie dostępny

jest już komercyjny test na oznaczenie przeciwciał anty

PLA2R w surowicy i w wielu ośrodkach, w tym w

kierowanym przez referenta, badania tych autoprzeciwciał

wykonywane są w codziennej praktyce klinicznej i

wykorzystywane przy podejmowaniu decyzji

terapeutycznych

Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza

Hladunewich, M. A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417-1422

Spadek filtracji o 50% u chorych bez nerczycowego białkomoczu (1), ze wzrostem do nerczycowego w przebiegu (2), z nerczycowym białkomoczem od

początku choroby (3) Odsete

k c

hory

ch z

e s

padkie

m

GF

R o

50%

Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Spontaniczna remisja zespołu nerczycowego w

przebiegu nefropatii błoniastej

Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Ewolucja białkomoczu u chorych, u których wystąpiła spontaniczna remisja

Czynniki zapowiadające samoistną remisję

Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Proteinuria and PLA2R antibody levels of all patients included in the study.

Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366

Nefropatia błoniasta – czynniki

rokownicze ● płeć-łagodniejszy przebieg u kobiet, cięższy u mężczyzn

● wiek-łagodniejszy przebieg u osób młodszych cięższy u osób starszych

● funkcja nerek-dobra prognoza jeśli prawidłowa, gorsza jeśli pogorszona

● dobra prognoza jeśli białkomocz < 4 g/dobę utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, zła jeśli białkomocz >8/ g dobę nie zmniejsza się przez ponad 6 miesięcy

● wydalanie IgG z moczem:<110 mg/g (<250 mg/24 godz.) kreatyniny łagodniejszy przebieg, >110 mg/g (>250 mg/24 godz.) kreatyniny cięższy przebieg

● beta-2 mikroglobulina w moczu <0,5 ug/min. korzystniejsza prognoza , >0,5 ug/min. mniej korzystna

● za korzystniejszym rokowaniem przemawia również wystąpienie remisji w porównaniu z brakiem remisji

Schemat naprzemiennego stosowania

prednizonu i cytostatyku alkilującego wg

C. Ponticellego i wsp.

● Jha, V. et al. : A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904

● Schemat terapii: metyloprednizolon 1g dożylnie przez 3 kolejne dni, następnie prednizolon 0.5 mg/kg/dobę przez 27 dni – miesiące: pierwszy, trzeci i piąty; cyklofosfamid doustnie 2 mg/kg/dobę, miesiące: drugi, czwarty i szósty

Jha, V. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904

Wpływ leczenia na przeżycie nerkowe i osiągnięcie remisji

F. C. Fervenza ,

S. Sethi , U.

Specks, Clin J

Am Soc Nephrol

3: 905-919,

2008

Pierwotna nefropatia błoniasta – rekomendacje terapeutyczne

Changes in PLA2R antibody levels and proteinuria after immunosuppressive therapy with all

three treatment protocols (calcineurin inhibitors [CNI], alkylating agents [Alk], rituximab

[RTX]) in patients treated with only one treatment regime.

Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366

Vivette D. D ’ Agati and Andrew S. Bomback, Kidney International (2012) 82, 379 – 381

Podsumowanie

● Personalizacja postępowania terapeutycznego

● Uwzględnianie indywidualnych klinicznych i

morfologicznych czynników rokowniczych

● Leczenie ciężkiego kłębuszkowego zapalenia

własnych nerek nie powinno być mniej intensywne

od zapobiegania odrzucaniu nerki przeszczepionej

Katedra Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej UM we Wrocławiu – Polsko - Niemiecko – Czeskie Sympozjum Nefrologiczne, 18 -20 wrzesień 2014 Serdecznie zapraszamy

Main topics: Glomerulonephritis Chronic kidney disease Dialysis Transplantation Special feature: Young Investigator Forum