RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/235778.pdf · nego...

RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1633368

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.05.2004 04753550.5 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 16.11.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/46 EP 1633368 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. A61K 31/57 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61M 11/00 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku:

Zdolne do tworzenia piany kompozycje farmaceutyczne i sposób leczenia zaburzenia

PL/E

P 16

3336

8 T3

(30) Pierwszeństwo:

28.05.2003 US 445487

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

15.03.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/11

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

30.04.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/04

(73) Uprawniony z patentu:

STIEFEL LABORATORIES, INC., Wilmington, US

(72) Twórca(y) wynalazku:

KARL F. POPP, Schodack Landing, US EDWARD R. YUHAS, Yonkers, US

(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk

PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 130

Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

EP-1633368B1PL

1

Opis

Tło wynalazku1. Dziedzina wynalazku[0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest układ dostarczania zdolny do tworzenia piany. Przedmio-

tem niniejszego wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna i sposób leczenia chorób, zaburzeń lub

stanów z zastosowaniem układu dostarczania według wynalazku. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest

również sposób wytwarzania i dostarczania kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki. Jak-

kolwiek układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki można wykorzystywać do podawania szerokiego

zakresu leków do tkanki nabłonkowej w leczeniu wielu chorób, zaburzeń lub stanów, to układy dostarczania

leków zdolne do tworzenia pianki według wynalazku są szczególnie użyteczne do leczenia chorób atakują-

cych skórę ssaków i błony śluzowe, które to leczenie obejmuje podawanie lub wprowadzanie środka czyn-

nego farmaceutycznie, który zmienia wygląd, stan metaboliczny i czynnościowy, przenikalność i/lub stan

zdrowia organizmu.

2. Tło wynalazku[0002] Postaci dawkowania zdolne do tworzenia pianki są znane w dziedzinie jako odpowiednie do miej-

scowego podawania ssakom. Jednakże, pianki są znane ponadto jako lotne postaci dawkowania, które nie

wykazują dużej trwałości.

Trwałość piany

[0003] Piany są układami nietrwałymi termodynamicznie. Ze względu na bardzo duże pole powierzchni

piany charakteryzują się energią powierzchniową o znacznej wartości. Zatem do osiągnięcia pewnego racjo-

nalnego stopnia trwałości piany umożliwiającego utrzymanie się piany przez rozsądny okres, potrzebny jest

środek aktywujący powierzchnię.

[0004] Dobre środki emulgujące są zasadniczo również korzystnymi środkami pianotwórczymi, ponieważ

czynniki wpływające na trwałość emulsji przeciw koalescencji kropelek i trwałości piany przeciw załamywaniu

się pęcherzy są podobne. Trwałość piany zależy od trzech głównych czynników: (1) tendencji ciekłych bło-

nek do wysychania i stawania się cieńszymi; (2) tendencji pękania pęcherzy jako wynik przypadkowego za-

kłócenia; i (3) zmiany wielkości pęcherzy. Inne czynniki, które mogą mieć znaczący wpływ za trwałość piany

obejmują odparowywanie i dyfuzję gazu przez membrany cieczy.

Ociekanie piany

[0005] Początkowo ociekanie piany ma miejsce zasadniczo na skutek przepływu grawitacyjnego umożliwia-

jącego bańkom gazu bliższe wzajemne usytuowanie. Środki pianotwórcze odrywają ważna rolę na tym eta-

pie ograniczając przepływ grawitacyjny do poziomu, przy którym lokalne zakłócenia i w konsekwencji pęka-

nie błon jest zminimalizowane.

[0006] Gdy błony pomiędzy pęcherzami gazu osiągają grubość rzędu mikrometrów, przepływ grawitacyjny

staje się niezwykle powolny. Gdy ściany pęcherzy stają się dostatecznie cienkie aby być przepuszczalne,

gaz w mniejszych pęcherzykach dyfunduje do sąsiednich pęcherzyków wyrównując ciśnienie i tworząc więk-

sze pęcherzyki. Spontaniczny proces powoduje wzrost średniego rozmiaru pęcherzyków bez pękania błon.

Dominujący mechanizm ociekania zatem angażuje ciecz, która jest wypchnięta przez mechanizm kapilarny

w pozycję pomiędzy błonowego kontaktu znanego jako krawędzie Plateau, gdzie ciecz ma stosunkowo

dużą objętość, występując w całej pianie. Końcowy, trwały równowagowo produkt jest delikatny, o strukturze

plastra miodu, w którym błony oddzielające mają płaskie powierzchnie.

EP-1633368B1PL

2

[0007] Ociekanie pian sprawia, że ciekłe błony oddzielające pęcherze gazu stają się cieńsze. Zwykle pro-

wadzi to do pękania błon.

Pękanie błon

[0008] Oprócz ociekania piany, trwałość błony zależy od zdolności ciekłych błon do przeciwstawiania się

nadmiernemu miejscowemu pocienianiu i pękaniu powstającym na skutek przypadkowych zakłóceń. Wiele

czynników może wpływać na to w różnym stopniu i w zależności od konkretnego rodzaju określonej piany.

[0009] Na przykład, wówczas gdy błony są poddawane miejscowemu rozciąganiu następującemu na skutek

pewnych zewnętrznych zakłóceń, mającemu miejsce wzrostowi pola powierzchni będzie towarzyszyć spa-

dek nadmiarowego stężenia powierzchniowego środka pianotwórczego i miejscowy wzrost napięcia po-

wierzchniowego. Cząsteczki środka powierzchniowo czynnego wymagają upływu określonego czasu na

dyfuzję do tego obszaru powierzchni, tak aby przywrócić poprzednie napięcie powierzchniowe. To zwiększo-

ne napięcie powierzchniowe może utrzymywać się dostatecznie długo powodując, że zakłócony region błon

powraca do swojej poprzedniej grubości, stabilizując pianę.

[0010] Nacisk, który powoduje powstawanie regionów o wyższym napięciu powierzchniowym zawsze jest

obecny w błonach piany. Ciekła błona jest płaska po jednej stronie i zakrzywiona wypukle po drugiej, gdzie

ciecz zbiera się w przerwach pomiędzy pęcherzykami. Wypukła krzywizna powoduje powstawanie sił kapi-

larnych, znanych jako efekt Laplacea, co daje skutek wysysania cieczy z połączonych błon piany, tak że

ciecz wewnątrz płynie nieprzerwanie od bardziej płaskich do bardziej zakrzywionych części błon. Wraz z

płynięciem cieczy błony są rozciągane, nowe powierzchnie o wyższym napięciu powierzchniowym są two-

rzone i wytwarzany jest przepływ przeciwny styczny do powierzchni powodujący odbudowę pocienionych

części, w procesie znanym jako efekt Marangoniego. W ten sposób błony piany są stale w stanie przepływu

i przepływu przeciwnego, przy czym jeden przyczynia się do powstania warunków, których powstawania

przeciwdziała drugi.

[0011] Pękanie ciekłych błon oddzielając pęcherze prowadzi do koalescencji pęcherzy i całkowicie niszczy

strukturę piany.

Zmiany rozmiaru pęcherzy

[0012] Zmiany rozmiarów pęcherzy mogą prowadzić do pocienienia lameli i mogą powodować mechaniczne

wstrząsy, które skutkują pękaniem błon. W miarę jak piana starzeje się, małe pęcherze stają się mniejsze i

duże pęcherze rosną bardziej. Zjawisko to występuje, ponieważ ciśnienie w małym pęcherzu jest większe niż

w pęcherzu dużym. Różnica ciśnień pomiędzy dwoma pęcherzami wzrasta aż do całkowitego zniknięcia

mniejszego pęcherza. Wynikające przegrupowanie pęcherzy w pianie mogłoby prowadzić do zwiększonej

możliwości mechanicznego wstrząsu i następującego pękania błon i koalescencji.

Reologia powierzchni

[0013] Reologia jest nauką o deformacji i płynięciu materii. Mechaniczne właściwości błon powierzchnio-

wych piany mają znaczący wpływ na trwałość piany. Po pierwsze wysoka lepkość cieczy spowalnia szyb-

kość rozpadu piany. Jednakże wysoka lepkość powoduje także silne spowolnienie przepływu z objętości

cieczy bliżej do powierzchni, i konsekwentnie ociekanie z grubych błon jest znacząco szybsze niż z cienkich

błon, co ułatwia osiągnięcie błon o jednolitej grubości. Po drugie elastyczność powierzchni ułatwia utrzyma-

nie błon o jednolitej grubości. Jednak występowanie sztywnych, zagęszczonych błon powierzchniowych jest

decydujące dla trwałości piany, zawdzięczając to bardzo małym zmianom na powierzchni, przez co takie

błony wykazują elastyczność.

EP-1633368B1PL

3

[0014] Wiele opisów patentowych Stanów Zjednoczonych udzielonych uprzednio ujawnia zastosowanie

pianek i musów jako kompozycji farmaceutycznych lub kosmetycznych, jako układów dostarczania leków i

do ochrony skóry. Większość z tych patentów dotyczy konkretnych formulacji zawierających specjalne leki

do leczenia poszczególnych chorób. Reprezentatywne w tym zakresie wiedzy przedstawiono następujące

patenty Stanów Zjednoczonych.

[0015] Dole i in., w opisie patentowym US nr 4,847,068, ujawniają do ochrony skóry kompozycję w postaci

musu aerozolowego zawierającego olej mineralny, emulgator, wodę i gaz wytłaczający.

[0016] Schmidt i in., w opisie patentowym US nr 5,002,680, ujawniają do oczyszczania skóry aerozolową

emulsję tworzącą mus zawierającą koncentrat, łagodny nie zawierający mydła anionowy lub amfoteryczny

środek powierzchniowo czynny, polimerowy wypełniacz, środek nawilżający, który korzystnie stanowi glice-

ryna, wodę i gaz wytłaczający.

[0017] Lins, w opisie patentowym US nr 5,167,950, ujawnia wysoko alkoholowy mus aerozolowy o działaniu

przeciwdrobnoustrojowym zawierający węglowodorowy gaz wytłaczający, etanol lub alkohol izopropylowy,

zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie polimerowy czynnik żelowy, amfifilowy układ składający się z przy-

najmniej jednego alkoholu z grupą węglowodorową posiadającą od 16 do 22 atomów węgla i przynajmniej

jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny.

[0018] Seki i in., w opisie patentowym US nr 5,397,564, ujawniają aerozolową piankę typu sorbetu do miej-

scowego stosowania, zwłaszcza do chłodzenia skóry, zawierającą wodę, niższy alkohol, skroplone gazy

ziemne i eter dimetylowy.

[0019] Lisboa i in., w opisie patentowym US nr 5,679,324, ujawniają nisko drażniąca i Nisko palną aerozo-

lową piankową kompozycję zapachową, która tworzy szybko łamiącą się pianę zawierającą środek po-

wierzchniowo czynny, gaz wytłaczający, substancję zapachową, substancję zagęszczającą i nośnik kosme-

tyczny.

[0020] Vinski i in., w opisie patentowym US nr 6,030,931, ujawniają piankową kompozycję oczyszczającą

wolną od nierozpuszczalnych w wodzie emolientów, zawierającą anionowy środek powierzchniowo czynny i

amfoteryczny środek powierzchniowo czynny, opakowaną w nie aerozolowy dozownik.

[0021] Osborne, w opisie patentowym US nr 6,060,085, ujawniają półstałą wodną żelową kompozycję far-

maceutyczną dostosowaną do leczenia trądziku i opryszczkowych zmian chorobowych. Kompozycja obej-

muje rozpuszczony lek, który ma zdolność przenikania warstwy zrogowaciałej naskórka i staje się dostępny

ogólnoustrojowo oraz lek w stanie mikrocząstek, który nie przenika łatwo przez warstwę zrogowaciałą na-

skórka.

[0022] Jones i in., w opisie patentowym US nr 6,126,920, ujawniają sposób leczenia chorób skóry za pomo-

cą kompozycji zawierającej kortykosteroid jako substancji czynnej; szybko łamiący się środek pianotwórczy

zawierający alkohol alifatyczny, alkohol tłuszczowy, wodę, czynnik aktywujący powierzchnię; gaz wytłaczają-

cy; i środek buforujący.

[0023] Mohammadi, w opisie patentowym US nr 6,264,964, ujawniają piankowy produkt kosmetyczny za-

wierający pojemnik z końcówką wylotową i mechanizmem spieniającym, usieciowany nie emulgujący ela-

stomer polisiloksanowy i polimer karboksywinylowy.

[0024] Każda z zastrzeżonych formulacji wykazuje pewne niedogodności i/lub niedostatki. Zatem pozostaje

potrzeba w stanie techniki ulepszenia formulacji zawierających środek terapeutycznie czynny, który bardziej

skutecznie obierze jako cel komórki tkanki nabłonkowej do leczenia ich chorób, zaburzeń lub stanów. Niniej-

szy wynalazek dotyczy potrzeby zapewnienia przynajmniej jednego z następujących ulepszeń: poprawione-

EP-1633368B1PL

4

go dostarczania środka(ów) terapeutycznie czynnego(ych), zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, po-

prawionej łatwości stosowania przez pacjenta i zredukowanej degradacji środka(ów) terapeutycznie czynne-

go(ych). Ponadto przedmiot niniejszego wynalazku może korzystnie działać na wygląd, stan metaboliczny i

czynnościowy, lub przenikalność tkanki lub żywego organizmu, skutkując poprawą stanu zdrowia żywego

organizmu kosztem jego antagonistów, takich jak organizmy patogenne lub inne stany chorobowe angażują-

ce komórki.

[0025] Dalsze dokumenty dotyczące kompozycji farmaceutycznych, takie jak opis WO-A-95/27376 ujawnia

kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki zawierającą kortykosteroid jako substancję czynną,

szybko łamiący się środek pianowy, gaz wytłaczający i czynnik buforujący. EP-A-0 5309 327 ujawnia kom-

pozycję farmaceutyczną zawierającą kwas bifenylooctowy (ang. felbinac). Zwłaszcza kompozycja farmaceu-

tyczna do miejscowego podawania zawiera kwas 4-bifenylooctowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną

sól lub ester. W nośniku, który jest przystosowany do tworzenia szybko łamiącej się piany, kompozycje

utrzymuje się pod ciśnieniem. Ponadto opis patentowy FR-A-2820038 dotyczy kompozycji dermatologicznej

zawierającej sfingoid lub jego pochodną.

STRESZCZENIE WYNALAZKU[0026] Niniejszy wynalazek dotyczy układu dostarczania zdolnego do tworzenia pianki jak określony w za-

strzeżeniu 1, kompozycji farmaceutycznej zgodnie z zastrzeżeniem 11 oraz zastosowania skutecznej ilości

kompozycji farmaceutycznej zgodnie z zastrzeżeniem 23. Korzystne wykonania wynalazku są objęte za-

strzeżeniami zależnymi.

[0027] Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje zawierające i sposoby zastosowania nowego

układu dostarczania zdolnego do tworzenia pianki obejmującego:

(i) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego,

płynnego alkoholu C1-C6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej

pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów,

eteru dimetylowego i ich mieszanin;

(ii) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego

eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka po-

wierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosfo-

ranowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfote-

rycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksame-

rowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo

czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej poli-

siloksanu, sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mie-

szanin;

(iii) gaz wytłaczający; i

(iv) kwas w ilości mającej wpływ na pH układu dostarczania wybrany z grupy składającej się z:

(a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu

mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipu-

rowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego,

kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu

tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru i

solwatu;

EP-1633368B1PL

5

(b) alfa hydroksykwasu o wzorze I:

(Ra) (Rb) C (OH) COOH I

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wy-

brane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycz-

nej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C1-C25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy

z Ra i Rb może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ;

(c) alfaketokwasu o wzorze II:

(Ra) COCOO (Rb) II

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z

grupy składającej się H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzio-

nej lub cyklicznej grupy C1-C25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym Ra może być ewentualnie pod-

stawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla;

(d) kwasu o wzorze III:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwaty, przy czym

n oznacza liczbę całkowitą 0-6;

X oznacza H, OH lub NH2,

każdy Y oznacza H lub OH,

lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub

5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów)

tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N;

Z oznacza H, CH3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH,

lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub


tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i

(e) ich mieszanin.

[0028] W korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmującej:

(A) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie do-

puszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i

(B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający:

(i) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera:

(a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego,

płynnego C1-C6 alkilu lub rozgałęzionego alkoholu alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej eteru


eteru dimetylowego, i ich mieszanin; i

(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego



ranowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, an amfote-

EP-1633368B1PL

6




siloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mie-

szanin;

(ii) gaz wytłaczający; i

(iii) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z:





tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub

solwatu;


(Ra) (Rb) C(OH)COOH I

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z

grupy składającej się z H, F, Cl, Br, i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej,

rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C1-C25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z Ra i Rb może

być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH;


(Ra) COCOO (Rb) II




stawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla;


lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwaty, przy czym











(e) ich mieszanin.

EP-1633368B1PL

7

[0029] W dalszym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceu-

tyczna obejmująca:



(B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający:


(a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego,

alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksa-

nodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego, i ich mieszanin; i

(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z laureth-4, PEG-2 dilau-

rynianu, kwasu stearynowego, laurylosiarczanu sodu, sodowego sulfobursztynianu dioktylu, kokoamfo-

propionianu, poloksameru 188, meroksapolu 258, trietanoloaminy, dimetikonu, polisorbatu 60, monoste-

arynianu sorbitolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin;


(iii) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z: kwasu octowego,

kwasu acetylosalicylowego, kwasu adypinowego, kwasu askorbinowego, kwasu asparaginowego, kwasu

benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu

etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu gluta-

rowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego,

kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malono-

wego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu

szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu sa-

licylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu winowego, kwasu tio-

glikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, aminokwasów pochodzenia

naturalnego i syntetycznego, ich pochodnych, i ich mieszanin.

[0030] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja far-

maceutyczna posiadająca wyjściowe stężenie środka terapeutycznego obejmująca:



(B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający:


(a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, płynnego gazu wytłaczającego,

płynnego C1-C6 alkilu lub rozgałęzionego alkoholu alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej po-

chodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, ete-

ru dimetylowego, i ich mieszanin; i

(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybraną z grupy składającej się z polioksyetylenowanego



ranowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, an amfote-




EP-1633368B1PL

8


szanin;







tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru

lub solwatu;


(Ra) (Rb)C(OH)COOH I


grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej,




(Ra) COCOO (Rb) II


grupy składającej się z H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałę-

zionej lub cyklicznej grupy C1-C25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym Ra może być ewentualnie

podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla;


lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym







Z oznacza H, CH3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z nie oznaczają oba OH,

lub Y i Z razem tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 człono-

wy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pier-

ścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i

(e) ich mieszanin,

przy czym wspomniana kompozycja utrzymuje stężenie produktu(ów) rozpadu mniejsze niż około 5% stęże-

nia wyjściowego środka czynnego terapeutycznie.

EP-1633368B1PL

9

[0031] W innym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia choroby,

zaburzenia lub stanu u potrzebującego tego ssaka, obejmujący podawanie temu ssakowi skuteczniej ilości

kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, która to kompozycja zawiera:

(i) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopusz-

czalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i

(ii) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera:


płynnego C1-C6 alkilu lub alkoholu rozgałęzionego alkilu, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej

sorbitolu, węglanu propylenu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów,

eteru dimetylowego i ich mieszanin; i

(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowana-

nego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka po-





czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej po-

lisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich

mieszanin;


(iv) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z:






lub solwatu;




grupy składającej się H, F, Cl, Br, i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej,


być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ;


(Ra)COCOO(Rb) II




stawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadająca od 1 do 9 atomów węgla;


EP-1633368B1PL

10












(f) ich mieszanin.

[0032] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób traktowa-

nia stanu u potrzebującego tego ssaka, obejmujący podawanie temu ssakowi skuteczniej ilości kompozycji

farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, która to kompozycja zawiera:


czalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów;


(a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego,

alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksa-

nodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; i

(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z laureth-4, PEG-2 dilau-

rynianu, kwasu stearynowego, laurylosiarczanu sodowego, sodowego sulfobursztynianu dioktylu, koko-

amfopropionianu, poloksameru 188, meroksapolu 258, trietanoloaminy, dimetikonu, polisorbatu 60, mo-

nostearynianu sorbitolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin;


(iv) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z kwasu octowego,


benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu

etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu gluta-

rowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego,

kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malono-

wego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu

szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu sa-

licylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu winowego, kwasu tio-

glikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, aminokwasów pochodzenia

naturalnego i syntetycznego, ich pochodnych, i ich mieszanin.

EP-1633368B1PL

11

[0033] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarza-

nia kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, obejmujący etapy:

(A) zmieszanie skutecznej ilości jednego lub więcej środka czynnego terapeutycznie lub jego farmaceu-

tycznie dopuszczalnej wolnej zasady, soli lub solwatu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem za-

wierającym:






(b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z tłuszczowego polioksy-

etylenowananego eteru, tłuszczowego polioksyetylenowanego estru, kwasu tłuszczowego, środka po-







szanin; i

(ii) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z:






lub solwatu;


(Ra) (Rb) C (OH) COOH I






(Ra) COCOO (Rb) II






EP-1633368B1PL

12
















(e) ich mieszanin; i

(B) zapakowanie tej mieszaniny w opakowanie odpowiednie do przechowywania i dostarczania tej mie-

szaniny.

[0034] W dalszym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest to sposób dostarczania

kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki z opakowania obejmujący dostarczenie siły, za

pomocą środków mechanicznych, wyrzucającej tę kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki,

zawierającą:
















szanin; i

EP-1633368B1PL

13






tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub

solwatu;



lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane

z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, pro-

stej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C1-C25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z Ra i Rb

może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ;


(Ra)COCOO(Rb) II











5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, O, S lub N;





(e) ich mieszaniny.

SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKUOkreślenia[0035] Stosowane niniejszym określenie „aerozol” oznacza ciśnieniową postać dawkowania zawierającą

jeden lub więcej składników i która po wzbudzeniu emituje dyspersję ciekłych i/lub stałych produktów w ga-

zowym medium. Postać dawkowania jest pakowana pod ciśnieniem w odpowiednie opakowanie wyposażo-

ne w zespół zaworu. Gdy zawór jest otwarty, ciśnienie wewnętrzne wypiera aerozol przez zawór.

EP-1633368B1PL

14

[0036] Stosowane niniejszym określenie „czynnik przeciwpienny” lub „inhibitor pianki” odnosi się do roz-

puszczonego środka powierzchniowo czynnego, dyspersji twardych cząstek lub dyspersji miękkich cząstek,

które utrudniają tworzenie się pianki lub zaburzają jej trwałość. Hamowanie wytwarzania pianki lub redukcja

jej trwałości można realizować poprzez dodanie nierozpuszczalnej cieczy, która, dzięki działaniu sił napięcia

powierzchniowego, jest zdolna do spontanicznego rozprzestrzeniania się ponad powierzchnią błony po-

wstającej piany. Rozprzestrzenianie się nierozpuszczalnej substancji jest tak gwałtowne, że rozciągająca się

ciecz pociąga za sobą znajdującą się pod nią błonę, tak że powstaje otwór w błonie, która jest w ten sposób

niszczona. Zazwyczaj obecne są nośniki niewodne, nawet gdy środek przeciwpienny występuje w postaci

stałej. Inhibitor pianki zwykle dostarcza pianki cechującej się szybką łamliwością.

[0037] Stosowane niniejszym określenie „wpływanie” odnosi się do sposobu wywierania skutku na aktyw-

ność biologiczną, działanie, zdrowie lub stan organizmu, w którym taka aktywność jest utrzymywana,

wzmacniana, obniżana lub poddawana działaniu w sposób zgodny z ogólnym stanem zdrowia i dobrym sa-

mopoczuciem organizmu.

[0038] Stosowane niniejszym określenie „wzmocnienie” aktywności biologicznej, działania, zdrowia lub sta-

nu organizmu odnosi się do sposobu zwiększania, umacniania, wzmacniania lub polepszania.

[0039] Stosowane niniejszym określenie „nabłonek” lub „nabłonkowy” odnosi się do warstwy komórek two-

rzących naskórek skóry i powierzchniową warstwę błon śluzowych i surowiczych. Komórki naskórka odgry-

wają głównie funkcje zabezpieczania, wchłaniania i wydzielania. Komórki naskórka często znajdują się w

bliskim sąsiedztwie naczyń krwionośnych, jednakże nie są generalnie bezpośrednio zasilane krwią.

[0040] Stosowane niniejszym określenie „piana” odnosi się do grubej dyspersji gazu w cieczy, w której obję-

tość gazu jest znacznie większa niż objętość cieczy. Zatem piana stanowi szczelnie upakowany zbiór pęche-

rzyków gazu, oddzielonych wzajemnie cienką błoną cieczy (lamele). Istnienie i trwałość pianki zależy od

powierzchniowej warstwy cząsteczek substancji rozpuszczonej. Na powierzchni cieczy cząsteczki występują

w stanie równowagi dynamicznej, w której czyste siły przyciągające wywierane przez masę cieczy powodują

ruch cząsteczek w kierunku powierzchni; ten ruch jest równoważony przez zwykłą dyfuzję powrotną do roz-

puszczonej warstwy powierzchniowej. Ta równowaga powoduje, że warstwa powierzchniowa ma stale

mniejszą gęstość niż płyn w masie, co wytwarza stan napięcia na powierzchni. Napięcie może być w pew-

nym stopniu zmniejszane przez absorpcję obcych cząsteczek pochodzących z masy roztworu lub z fazy

gazowej.

[0041] Stosowane niniejszym określenie „izomery” odnosi się do różnych związków, które mają takie same

wzory cząsteczkowe. „Stereoizomery” stanowią izomery, które różnią się tylko sposobem ułożenia atomów w

przestrzeni. „Enancjomery” stanowią parę stereoizomerów, które są nie nakładającymi się na siebie wzajem-

nie lustrzanymi odbiciami. „Diastereoizomery” stanowią stereoizomery, które nie są wzajemnie swoimi odbi-

ciami lustrzanymi. Określenie „mieszanina racemiczna” oznacza mieszaninę zawierającą równe części poje-

dynczych enancjomerów. Określenie „mieszanina nieracemicza” dotyczy mieszaniny zawierającej nierówne

części pojedynczych enancjomerów lub stereoizomerów.

[0042] Stosowane niniejszym określenie „farmaceutycznie dopuszczalne wolne zasady, sole, estry lub sol-

waty” dotyczy wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów przedmiotowego związku(ów), który posiada taką

samą aktywność biologiczną i który jest albo biologicznie albo w inny sposób niepożądany. Sól, ester lub

solwat mogą być utworzone, na przykład, z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami. Nieograniczające

przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas octowy, kwas acetylosalicylowy, kwas adypinowy, kwas

alginowy, kwas askorbinowy, kwas asparaginowy, kwas benzoesowy, kwas benzenosulfonowy, kwas wodo-

EP-1633368B1PL

15

rosiarczynowy, kwas borowy, kwas butanowy, kwas kamforowy, kwas kamforosulfonowy, kwas węglowy,

kwas cytrynowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas diglukonowy, kwas dodecylsulfonowy, kwas etano-

sulfonowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas glicerynowy, kwas glicerynofosforowy, glicynę, kwas

glukoheptanowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glutarowy, kwas glikolowy, kwas heptanowy,

kwas heksanowy, kwas hipurowy, kwas bromowodorowy, kwas chloroworodorowy, kwas jodowodorowy,

kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas mig-

dałowy, kwas metanosulfonowy, kwas śluzowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenowy, kwas nikoty-

nowy, kwas nitrowy, kwas szczawiowy, kwas pelargononowy, kwas fosforowy, kwas propionowy, sacharynę,

kwas salicylowy, kwas sorbinowy, kwas bursztynowy, kwas siarkowy, kwasu winowy, kwas tiocyjanowy,

kwas tioglikolowy, kwas tiosiarkowy, kwas tosylowy, kwas undecylenowy, etanoloaminę, aminokwasy po-

chodzenia naturalnego i syntetycznego. Nieograniczające przykłady soli zasadowych, estrów lub solwatów

obejmują sole amonowe; sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu; sole metali ziem alkalicz-

nych, takie jak sole wapnia i magnezu; sole z zasadami organicznymi, sole z dicykloheksyloaminą; metylo-D-

glukaminą; i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Ponadto, grupy zawierające zasa-

dowy azot można poddawać przekształceniu do czwartorzędowych soli z wykorzystaniem takich czynników

jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany, takie

jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki

decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilowe, takie jak bromek benzylu lub fenetylu; i inne. W

ten spsoób otrzymuje się produkty rozpuszczalne w wodzie lub w oleju albo zdolne do tworzenia dyspersji.

[0043] Stosowane niniejszym określenie „gaz wytłaczający” dotyczy substancji, która zapewnia ciśnienie w

kompozycji aerozolu co wymusza wypływ kompozycji z opakowania, w którym ta kompozycja jest przecho-

wywana, gdy zawór pojemnika jest otwarty. Gazy wytłaczające także oddziałują na postać wypływającej

kompozycji, tj. pianki, pary lub sprayu. Występują dwa powszechnie stosowane typy gazu wytłaczającego,

skroplone gazy i sprężone gazy.

[0044] Stosowane niniejszym określenie „środek powierzchniowo czynny” lub „surfaktant” dotyczą rozpusz-

czalnej substancji, która ma silną tendencję do koncentracji na powierzchniowej warstwie pianki. Odpowied-

nio środek powierzchniowo czynny będzie zmniejszał międzyfazowe napięcie powierzchniowe w stosunkowo

niskich temperaturach, umożliwiając łatwiejszy proces emulgowania. Ponadto środek powierzchniowo czyn-

ny, zatem będzie stabilizował pianę przez zwiększanie powierzchni i lepkości objętościowej układu, co redu-

kuje ociekanie piany, i przez tworzenie silnego międzyfazowej błony naokoło pęcherzy opóźnienie koale-

scencji, jeśli pęcherze wejdą w kontakt.

Układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki[0045] Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki, które

obejmują:

(i) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się wody, lotnego gazu wytłaczającego, płyn-

nego alkoholu C1-C6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej po-

chodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, ete-

ru dimetylowego i ich mieszanin;

(ii) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego

eteru tłuszczowy, polioksyetylenowanego estru tłuszczowe, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo

czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego

kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka

EP-1633368B1PL

16

powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejono-

wego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej

ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbi-

tanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin;

(iii) gaz wytłaczający;







lub solwatu;






może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH;


(Ra)COCOO(Rb) II















5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, O, S lub N; i (e) ich mieszaniny.

EP-1633368B1PL

17

[0046] Niniejszy układ dostarczania zdolny do tworzenia piany według wynalazku może tworzyć różne ro-

dzaje pianki do podawania do komórek nabłonka u ssaka. Na przykład niniejszy układ dostarczania zdolny

do tworzenia piany może tworzyć pianki rozcieńczone zawierające prawie kuliste pęcherzyki gazu oddzielo-

ne przez raczej grube błony stosunkowo lepkiej cieczy. Podobnie niniejszy układ dostarczania zdolny do

tworzenia piany może tworzyć pianki stężone, które stanowią w przeważającej części fazę gazową i zawiera-

ją wieloboczne pęcherzyki gazu oddzielone cienkimi ciekłymi błonami. Stężona piana może powstawać z

bardziej rozcieńczonej pianki jako wynik ociekania cieczy lub może powstawać bezpośrednio z cieczy o

stosunkowo małej lepkości.

[0047] Odpowiednio niniejszy układ dostarczania zdolny do tworzenia piany nadaje trwałość piance przez

poprawę rozpływalności. Rozpływalność jest funkcją napięcia powierzchniowego kompozycji. Wzrostowi

napięcia powierzchniowego towarzyszy wzrost pola powierzchni. Odpowiednio przewiduje się, że niniejsza

kompozycja według wynalazku zawierająca jeden lub więcej środek powierzchniowo czynny, tak że wytwa-

rza większe napięcie powierzchniowe, będzie poprawiać rozpływalność kompozycji. Taka poprawiona roz-

pływalność umożliwia lepszy kontakt pomiędzy aktywnym produktem leczniczym zawartym w pianie a tkan-

ką, do której piana jest dostarczana.

[0048] Stosowana kompozycja występuje początkowo w postaci pianki. Piana jest łamana w temperaturze

fizjologicznej do utworzenia cieczy umożliwiając nasycenie leczonych miejsc środkiem terapeutycznie czyn-

nym. Taki układ zapewnia polepszony kontakt i penetrację środka terapeutycznie czynnego do komórek

warstwy nabłonkowej. Ponieważ kompozycja według wynalazku jest dostarczana w postaci pianki, właści-

wości kompozycji sprawiają, że jest ona wygodniejsza w użyciu i łatwiejsza do kontroli fizycznej. Kompozycja

zdolna do tworzenia pianki ulega łatwo rozpadowi w czasie rozpływania i ogrzewania w temperaturze ciała,

zapewniając właściwe pokrycie miejsc do leczenia bez przedwczesnego odparowania rozpuszczalnika.

[0049] Ponadto przewiduje się, że układ dostarczania zdolny do tworzenia piany według niniejszego wyna-

lazku utrzymuje stężenie produktu(ów) rozpadu mniej niż około 5% wyjściowego stężenia środka terapeu-

tycznie czynnego w niej zawartego, lub mniej niż 5% jak umieszczono na etykiecie, którekolwiek jest bardziej

rygorystyczne. W korzystnym wykonaniu niniejsza kompozycja według wynalazku może utrzymywać stęże-

nie produktu(ów) rozpadu mniej niż około 2% wyjściowego stężenia środka terapeutycznie czynnego. Z

uwagi na to, należy zauważyć, że te układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki utrzymują stężenie

produktu(ów) rozpadu mniej niż dopuszczalny limit rozpadu produktu(ów) ustalony przez Międzynarodową

Radę Harmonizacji Technicznych Wymagań dla Rejestracji Leków do Stosowania dla Ludzi (ICH). Ponadto,

adnotacje umieszczone na etykiecie stosowane do obliczenia ilości mniejszej niż 10% produktów rozpadu na

etykiecie są przeznaczone do zawarcia, że ilość składnika czynnego rzeczywiście wprowadzonego do pro-

duktu potwierdza te adnotacje na etykiecie, tj. każda ilość pozostająca w granicach zgodnie z ustaleniami.

Przewiduje się również podobne wymagania trwałości produktu do stosowania weterynaryjnego.

[0050] W korzystnym wykonaniu układ dostarczania zdolny do tworzenia piany według niniejszego wyna-

lazku może ewentualnie ponadto zawierać inhibitor piany do zapobiegania rozprzestrzeniania się pianki.

Środki przeciwpienne (inhibitory piany) działają przeciwko różnym czynnikom promującym trwałość pianki.

Odpowiednio, jeśli pożądane jest szybkie złamanie pianki do stanu ciekłego, tak jak w pianie szybko łamią-

cej się, i/lub poprawiona rozpływalność, to do formulacji pianki według niniejszego wynalazku można doda-

wać inhibitory pianki.

Kompozycje farmaceutyczne[0051] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna obejmująca:

EP-1633368B1PL

18


puszczalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i

(B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający:














szanin;








lub solwatu;


(Ra)(Rb)C(OH)COOH I





(c) alfa ketokwasu o wzorze II:

(Ra)COCOO(Rb) II






EP-1633368B1PL

19












(e) ich mieszaniny.

Środki aktywne

[0052] Przykładami substancji terapeutycznie czynnych i ich farmaceutycznie dopuszczalnych wolnych za-

sad, soli, estrów lub solwatów użytecznych do kompozycji według niniejszego wynalazku, ale nie ogranicza-

jąc się do wymienionych, mogą być wybrane z grupy składającej się ze steroidów, środków przeciwgrzybi-

czych, środków przeciwdrobnoustrojowych, moczników, ich soli i ich pochodnych, środków terapeutycznych

przeciwnowotworowych, środków do leczenia zapalnych chorób kości, środków przeznaczonych do ochrony

skóry, do zmiany jej wyglądu lub poprawy szybkości gojenia ran, i ich mieszanin.

[0053] W korzystnym wykonaniu wspomniany steroid stanowi kortykosteroid, który działa korzystnie zmie-

niając wygląd, stan metaboliczny i czynnościowy, przenikalność albo zdrowie organizmu. Kortykosteroidy

stanowią hormony steroidowe wytwarzane przez korę gruczołu nadnerczowego. Korzystne kortykosteroidy

użyteczne do kompozycji według niniejszego wynalazku, ale nie ograniczając się do wymienionych, obejmu-

ją dipropionian alklometazonu, amcinonid, dipropionian beklametazonu, benzoesan betametazonu, dipropio-

nian betametazonu, walerianian betametazonu, budezonid, propionian klobetazolu, butyran klobetazolu,

octan kortyzonu, dezonid, dezoksymetazon, dioctan diflorazonu, walerianian diflukortolonu, acetonid flukloro-

lonu, piwalinian flumetazonu, acetonid fluocynolonu, fluocynonid, fluokortin butylu, preparaty fluokortolonu,

octan fluprednidenu, flurandrenolid, flurandrenolon, propionian flutykazonu, halcynonid, propionian halobeta-

zolu, hydrokortyzon, octan hydrokortyzonu, butyran hydrokortyzonu, propionian hydrokortyzonu, walerianian

hydrokortyzonu, octan metyloprednizolonu, furanian mometazonu, chlorowodorek pramoksyny, octan pred-

nizonu, walerianian prednizonu, acetonid triamcinolonu, i ich mieszanin.

[0054] W innym korzystnym wykonaniu wspomniany środek terapeutyczny lub jego farmaceutycznie do-

puszczalna wolna zasada, sól lub solwat stanowi środek przeciwgrzybiczy, który nie ograniczając się do

wymienionych, może obejmować wybrany z grupy składającej się z imidazoli, hydroksypirydonów, triazoli,

alliloamin, pochodnych kwasu undecylenowego, tolnaftatu, haloproginy, pirydynotionów, kliochinolu, i ich

mieszanin.

[0055] Korzystne środki przeciwgrzybicze użyteczne do kompozycji według niniejszego wynalazku, ale nie

ograniczając się do wymienionych, obejmują amfoterycynę B, azotan butokonazolu, cyklopiroksolaminę,

klindamycynę, kliochinol, klotrymazol, ekonazol, azotan ekonazolu, flukonazol, flucytozynę, gryzeofulwinę,

itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, mikronazol, naftyfinę, nystatynę, disiarczek omadyny, sulkonazol, terbi-

nafinę, terkonazol, tiokonazol, tolnaftate, trójacetynę, kwas undecylenowy, pirytionian cynku i ich mieszaniny.

EP-1633368B1PL

20

[0056] W innym korzystnym wykonaniu wspomniany środek terapeutyczny lub jego farmaceutycznie do-

puszczalna wolna zasada, sól lub solwat stanowi środek przeciwdrobnoustrojowy, który nie ograniczając się

do wymienionych, może obejmować wybrany z grupy składającej się z amikacyny, bacytracyny, kolistyny,

gentamycyny, kanamycyny, metronidazolu, mupirocyny, neomycyny, netylmycyny, polimyksyny B, strepto-

mycyny, tobramycyny, fenoli i krezoli, takich jak 2,4-dichloro-sym-metaksylenol, parachlorometaksylenol i

parachlorometakrezol, bisfenoli, takich jak heksachlorofen, dichlorofen, bitionol, triklozan i fentichlor, salicy-

loanilidów, takich jak 4’,5-dibromsalicyloanilid, 3’,4’,5-trichlorosalicyloanilid, 3’,4’,5-tribromosalicyloanilid i

3,5,dibromo-3’-trifluorometylo-salicyloanilid, karbanilidów, takich jak trichlorokarbanilid i 3-trifluorometylo-4-4’-

dichlorokarbanilid, czwartorzędowych związków amonowych, takich jak chlorek alkilo-

dimetylobenzyloamonu, chlorek alkilo-trimetyloamonu, bromek alkilotrimetyloamonu, bromek cetylo-

trimetyloamonu, bromek B-fenoksyetylo-dimetylo-dodecyloamonu, chlorek p-tert-oktylofenoksyetoksyetylo-

dimetylo-benzyloamonu, bromek tetradecylo-pirydynium, bromek cetylopirydynium, chlorek cetylopirydynium,

bromek di-(n-oktylo)-dimetyloamonu, bromek alkilo-izochinolinium, chlorek 1-(3-chloroallilo)-3-5-7-triaza-1-

azonioadamantanu i chlorheksydyny (1,6-di(N-p-chlorofenyloguanidyno)heksan), 2-bromo-2-nitropropano-

1,3-diolu, mocznika imidazonidylu, etanolu, alkoholu izopropylowego i ich mieszanin.

[0057] W innym korzystnym wykonaniu wspomniany środek terapeutycznie czynny lub jego farmaceutycz-

nie dopuszczalna wolna zasada, sól lub solwat stanowi środek do pielęgnacji skóry. Korzystnie środek do

pielęgnacji skóry jest wybrany z grupy składającej się z olejów i wosków węglowodorowych, silikonów, po-

chodnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu, pochodnych cholesterolu, di- i tri-glicerydów, olejów roślin-

nych, pochodnych olejów roślinnych, ciekłych nie podlegających trawieniu olejów, takich jak opisane przez

Mattsona, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych US nr 3,600,186, i przez Jandaceka i in., w opisach

patentowych Stanów Zjednoczonych US nr 4,005,195 i 4,005,196, z których wszystkie są włączone w cało-

ści jako odnośniki, oraz mieszanek ciekłych podlegających trawieniu lub nie podlegających trawieniu olejów

ze stałymi poliestrami polioli, takich jak opisane przez Jandaceka, opis patentowy Stanów Zjednoczonych

US nr 4,797,300, i przez Lettona, opis patentowy Stanów Zjednoczonych US nr 5,306,514, 5,306,516 i

5,306,515, z których wszystkie są włączone w całości jako odnośniki, oraz estrów acetoglicerydów, estrów

alkilowych, estrów alkenylowych, lanoliny i jej pochodnych, trójglicerydów mleka, estrów wosku, pochodnych

wosku pszczelego, steroli, fosfolipidów i ich mieszanin.


nie dopuszczalna wolna zasada, sól lub solwat stanowi środek pochłaniający promieniowanie UV/ chroniący

przed słońcem. Korzystnie środek pochłaniający promieniowanie UV/ chroniący przed słońcem jest wybrany

z grupy składającej się z kwasu p-aminobenzoesowego i jego pochodnych (estrów etylu, izobutylu, glicery-

ny), kwasu p-dimetyloaminobenzoesowego i jego pochodnych (estrów etylu, izobutylu, gliceryny), o-

aminobenzoesanów i ich pochodnych (estrów metylu, mentylu, fenylu, benzylu, fenyloetylu, linalilu, terpenylu

i cykloheksylu), salicylanów (estrów amylu, fenylu, benzylu, mentylu, glycerylu i dipropyleno-glikolu), po-

chodnych kwasu cynamonowego (estrów mentylu i benzylu; alfafenylocynamononitrylu; cynamoilopirogro-

nianu butylu, p-metoksycynamonianu 2-etyloheksylu, p-metoksycynamonianu izo-amylu), pochodnych kwa-

su dihydroksycynamonowego (umbeliferonu, metylo-umbeliferonu, metyloaceto-umbeliferonu), pochodnych

kwasu trihydroksycynamonowego (eskuletyny, metyloeskuletyny, dafnetyny), węglowodów (difenylobutadie-

nu, stilbenu), dibenzalacetonu, benzalacetofenonu, naftosulfonianów (soli sodowych kwasów 2-naftolo-3,6-

disulfonowego i 2-naftolo-6,8-disilfonowego) lub pochodnych organicznych benzofenonu (2,4-

dihydroksybenzofenonu, 2,2’,4,4’-tetrahydroksybenzofenonu, 2-hydroksy-4-metoksybenzofenonu, kwasu 2-

EP-1633368B1PL

21

hydroksy-4-metoksybenzofenono-5-sulfonowego, 2,2’-dihydroksy-4,4’-dimetoksybenzofenonu, 2,2’-

dihydroksy-4-metoksybenzofenonu, 2,2’-dihydroksy-4,4’-dimetoksy-5,5’-disulfobenzofenonu disodu), tlenku

cynku, ditlenku tytanu i ich mieszanin.


nie dopuszczalna wolna zasada, sól lub solwat stanowi mocznik lub jego sól lub jego pochodną. W szcze-

gólnie korzystnym wykonaniu wspomniany środek terapeutycznie czynny lub jego farmaceutycznie dopusz-

czalna wolna zasada, sól, ester lub solwat stanowi mieszanina mocznika lub jego sól lub pochodną i dodat-

kowy środek terapeutycznie czynny jak tu przedstawiono.

[0060] Inne środki terapeutycznie czynne powszechnie znane jako użyteczne do sporządzania miejscowych

kompozycji farmaceutycznych są również brane pod uwagę jako wchodzące w zakres niniejszego wynalaz-

ku.

Rozpuszczalniki

[0061] Jednym z głównych zastosowań rozpuszczalników zawartych w kompozycjach według niniejszego

wynalazku jest przeniesienie środka terapeutycznie czynnego do roztworu z gazem wytłaczającym. Często

konieczne jest stosowanie rozpuszczalnika w celu otrzymania jednorodnej mieszaniny tych składników.

Rozpuszczalniki także wspomagają wytwarzanie aerozolu o pożądanym rozmiarze cząstek i pomagają

zmniejszyć prężność par gazu wytłaczającego.

[0062] Przykładami rozpuszczalników użytecznych do kompozycji według niniejszego wynalazku, ale nie

ograniczając się do wymienionych, mogą być te wybrane z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wy-

tłaczającego, płynnego alkoholu C1-C6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego,

eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksa-

nów, eteru dimetylowego i ich mieszanin.

[0063] Korzystne lotne gazy wytłaczające użyteczne jako rozpuszczalniki do stosowania kompozycji według

niniejszego wynalazku obejmują, ale nie ograniczając się do wymienionych, węglowodorowe gazy wytłacza-

jące, takie jak propan, izopropan, n-butan i izobuten, związki węgla z chlorem i fluorem (CFCs), hydrofluoro-

alkany (HFAs) i eter dimetylowy.

[0064] W szczególnie korzystnym wykonaniu wspomniany rozpuszczalnik kompozycji jest wybrany z grupy

składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego, alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu, wę-

glanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich

mieszanin.

[0065] Inne rozpuszczalniki powszechnie znane jako użyteczne do sporządzania kompozycji zdolnych do

tworzenia pianki są również brane pod uwagę jako wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.

Środki powierzchniowo czynne

[0066] Większość aerozolowych produktów w postaci piany sporządza się ze środkami powierzchniowo

czynnymi rozpuszczalnymi w wodzie lub tworzącymi wodne dyspersje. Zatem produkty aerozolowe będą

tworzyły pianę przy uwalnianiu, jeśli nie będą obecne znaczące ilości środków zapobiegających pienieniu.

[0067] W układach dostarczania pianki można stosować szeroki zakres środków powierzchniowo czynnych.

Środki powierzchniowo czynne stosowane według wynalazku obejmują kwasy tłuszczowe lub ich farmaceu-

tycznie dopuszczalne sole oraz ich mieszaniny.

[0068] W referencyjnym wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi polioksyetylenowany eter tłusz-

czowy. Polioksyetylenowane etery tłuszczowe szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą obejmować te

o wzorze:

EP-1633368B1PL

22

CH3 (CH2) xCH2 (OCH2CH2) nOH,

w którym n oznacza 4-8 i x oznacza 6-20, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Laureth-4 i jego farma-

ceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne pod tym względem. Inne konkretne polioksyetyle-

nowane etery tłuszczowe użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują laureth-9, unde-

ceth-9, ceteth-1, ceteareth-2, steareth-1, steareth-2, steareth-21, stearynian PEG-2, stearynian PEG-6, dilau-

rynian PEG-8, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

[0069] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi polioksyetyle-

nowany ester tłuszczowy. Polioksyetylenowane estry tłuszczowe szczególnie użyteczne w kompozycjach

mogą obejmować te o wzorze:

H3C(CH2)xC(O)(OCH2CH2)nOC(O)(CH2)yCH3,

w który n oznacza 2-90, x oznacza 6-20 i y oznacza 6-20 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dilau-

rynian PEG-2 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne pod tym względem. Inne

konkretne polioksyetylenowane estry tłuszczowe użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku

obejmują laurynian PEG-150, distearynian PEG-150, estry kwasów tłuszczowych z oleju kokosowego z

PEG-78 gliceryną, estry kwasów tłuszczowych z oleju kokosowego z PEG-30 gliceryną, ceteth-1, ceteth-2,

ceteth-6, ceteth-10, ceteth-12, ceteareth-2, ceteareth-6, ceteareth-10, ceteareth-12, steareth-1, steareth-2,

steareth-6, steareth-10, steareth-12, stearynian PEG-2, stearynian PEG-4, stearynian PEG-6, stearynian

PEG-10, stearynian PEG-12, stearynian PEG-20 gliceryny , estry kwasów tłuszczowych z łoju z PEG-80

gliceryną, stearynian PEG-10 gliceryny, estry kwasów tłuszczowych z oleju kokosowego z PEG-80 glicery-

ną, estry kwasów tłuszczowych z łoju z PEG-200 gliceryną, dilaurynian PEG-8, distearynian PEG-10 ich

farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich mieszaniny.

[0070] Zgodnie z wynalazkiem środek powierzchniowo czynny stanowi kwas tłuszczowy. Korzystne kwasy

tłuszczowe użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku mogą obejmować kwas laurylowy, kwas

mirystynowy, kwas palmitynowy, kwasu stearynowy, kwas arachidowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas

linolenowy, kwas eleostearynowy, kwas arachidonowy, kwas izostearynowy, kwas hydroksystearynowy,

kwas rycynolowy, kwas behenowy, kwas erukowy, kwas lanolinowy, ich farmaceutycznie dopuszczalnych

soli oraz ich mieszanin. Kwas stearynowy jest szczególnie korzystny pod tym względem.

[0071] W innym korzystnym wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi siarczanowany kwas tłusz-

czowy. Siarczanowane kwasy tłuszczowe szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą obejmować te o

wzorze:

H3C(CH2)nCH2OSO3X,

w którym n oznacza 10-22 i X oznacza H, Li, Na lub K i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Laurylosiar-

czanu sodu i inne ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne pod tym względem. Inne

konkretne środki powierzchniowo czynne siarczanowanych kwasów tłuszczowych użyteczne w kompozycji

według niniejszego wynalazku obejmują eter laurylo(3)siarczanowy sodu (ang. sodium laureth(3) sulfate),

laurylosiarczan amonu, eter laurylo(3)siarczanowy amonu, laurylosiarczan potasu, eter laury-

lo(3)siarczanowy potasu, laurylosiarczan TEA, eter laurylo(3)siarczanowy TEA i ich farmaceutycznie do-

puszczalne sole oraz ich mieszaniny.

[0072] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi fosforanowa-

ny kwas tłuszczowy. Środki powierzchniowo czynne fosforanowanych kwasów tłuszczowych szczególnie

użyteczne w kompozycjach mogą obejmować te o wzorze:

H3C(CH2)nCH2OPO3X,

EP-1633368B1PL

23

w którym n oznacza 10-22 i X oznacza Be, Mg lub Ca oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

[0073] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi sulfoburszty-

nian. Sulfobursztynianowe środki powierzchniowo czynne szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą

obejmować te o wzorze:

w którym

R1 i R2 oznaczaja niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C9 alkilowy, prosty lub rozgałęziony

łańcuch C2-C9 alkenylowy lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C9 alkinylowy; i

X oznacza H, Li, Na lub K oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Sodowy sulfobursztynian dioktylu

lub sodowy sulfobursztynian dietyloheksylu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie

korzysytne pod tym względem. Inne konkretne sulfobursztynianowe środki powierzchniowo czynne uży-

teczne w kompozycjach obejmują bis(2-etyloheksylo)sulfobursztynian sodowy, N-

oktadecylosulfobursztynian disodowy, laurylosulfobursztynian disodowy, laurylosulfobursztynian diamo-

nowy, N-(1,2-dikarboksyetylo)-N-oktadecylosulfobursztynian tetrasodowy, sodowy sulfobursztynian diok-

tylu, oleamido-MEA-sulfobursztynian disodu,

ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich mieszaniny.

[0074] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu surfaktant stanowi amfoteryczny środek powierzch-

niowo czynny. Amfoteryczne środki powierzchniowo czynne szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą


w którym

R1 oznacza kwas tłuszczowy;

R2 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkoholu C1-C9 alkilowego, prosty lub rozgałęziony łańcuch

alkoholu C1-C9 alkenylowego lub prosty lub rozgałęziony łańcuch alkoholu C1-C9 alkinylowego; i

X oznacza H, Li, Na lub K i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Kokoamfopropionian jest szczególnie

korzystny pod tym względem. Zwłaszcza sól sodowa kokoamfopropionianu jest szczególnie korzystna.

Inne konkretne amfoteryczne środki powierzchniowo czynne użyteczne w kompozycji według niniejszego

wynalazku obejmują kwas kokoamfokarboksypropionowy, kokoamfokarboksypropionian, kokoamfoglicy-

nian, kokoamfokarboksyglicynian, kokoamfooctan, kokoamfodioctan, kokoamfodipropionian, glicyniany

alkilu, propioniany, imidazoliny, amfoalkilosulfoniany, kwasy N-alkiloaminopropionowe, kwasy N-

alkiloiminodipropionowe, imidazolokarboksylany, N-alkilobetainy, amidopropylobetainy, sarkozyniany,

tlenki amin, sulfobetainy, sultainy, lauramfokarboksyglicyniany, lauramfopropionian, stearamfo-glicyniany,

tallowamfopropionian, tallowamfoglicynian, oleoamfoglicynian, heksanoamfoglicynian, oktanoamfopro-

pionian, oktanoamfokarboksyglicynian, kokoiloimidazolinę, lauryloimidazolinę, stearyloimidazolinę, behe-

nyloimidazolinę, behenylohydroksyetyloimidazolinę, oktanoamfopropylosulfonian, kokoamfopropylosulfo-

EP-1633368B1PL

24

nian, stearamfopropylo-sulfonian, oleoamfo-propylosulfonian, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich

mieszaniny.

[0075] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi niejonowy

surfaktant poloksamer. Niejonowe środki powierzchniowo czynne poloksamerowe szczególnie użyteczne w

kompozycjach mogą obejmować te o wzorze:

w którym

x oznacza 8-75;

y oznacza 30-35; i

z oznacza 8-75 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Poloksamer 188 i jego farmaceutycznie do-

puszczalne sole są szczególnie korzystne pod tym względem. Inne konkretne niejonowe środki po-

wierzchniowo czynne poloksamerowe użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują

Poloksamer 124, Poloksamer 237, Poloksamer 338, Poloksamer 407, Pluronik, Supronik, Synperonik,

Monolan, Lutrol, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

[0076] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi niejonowy

surfaktant meroksapolowy. Niejonowe środki powierzchniowo czynne meroksapolowe szczególnie użyteczne

w kompozycji według niniejszego wynalazku mogą obejmować te o wzorze:

w którym

x oznacza 18-21;

y oznacza 7-163; i

z oznacza 18-21 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Meroksapol 258 i jego farmaceutycznie do-

puszczalne sole są szczególnie korzystne pod tym względem. Inne konkretne niejonowe środki po-

wierzchniowo czynne meroksapolu użyteczne w kompozycjach obejmują Meroksapol 105, Meroksapol

108, Meroksapol 171, Meroksapol 172,

[0077] Meroksapol 174, Meroksapol 178, Meroksapol 251, Meroksapol 252, Meroksapol 254, Meroksapol

255, Meroksapol 311, Meroksapol 312, and Meroksapol 314, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich

mieszaniny.

[0078] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi pochodna

ropy naftowej. Środki powierzchniowo czynne pochodne ropy naftowej szczególnie użyteczne w kompozy-

cjach obejmują te wybrane z grupy składającej się z oleju mineralnego, wosku, wosk mikrokrystaliczny i pro-

dukty destylacji.

[0079] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi amina alifa-

tyczna. Środki powierzchniowo czynne amin alifatycznych szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą


EP-1633368B1PL

25

w którym

R1, R2, i R3 oznacza każdy niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C9 alkilowy, i ich farmaceu-

tycznie dopuszczalne sole. Trietanoloaminy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie ko-

rzystne pod tym względem. Inne konkretne środki powierzchniowo czynne amin alifatycznych użyteczne

w kompozycjach obejmują triizopropanoloaminę, trimetanoloaminę, tributanoloaminę, propanolo-

dietanoloaminę, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

[0080] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi pochodna

polisiloksanu. Pochodne polisiloksanu szczególnie użyteczne w kompozycjach mogą obejmować te o wzo-

rze:

w którym

x oznacza 2-500; i

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, i R8 oznacza każdy niezależnie H, prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C22 alki-

lowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C22 alkenylowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C22 alkinylo-

wy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C22 alkoksylowy, C6-C14 aryl, C6-C22 alkilo-podstawiony aryl lub C6-

C22 arylo podstawiony aryl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dimetikon i jego farmaceutycz-

nie dopuszczalne sole są szczególnie użyteczne pod tym względem. Inne konkretne polisiloksany uży-

teczne w kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują poli(dimetylosiloksan) (PDMS), cyklometi-

kon, metikon heksometylowy, polimetylo-hydrosiloksan (PMHS), cyklotetra(metylohydrosiloksan) (D4H),

dietylopolisiloksan, high molecular weight dimetikon o dużej masie cząsteczkowej, mieszane C1-C30 alki-

lopolisiloksany, dimetikon fenylowy, dimetikonol, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

Dla specjalisty w tej dziedzinie będzie wiadome, że każdy ze wspomnianych polisiloksanów lub pochodna

polisiloksanu może być stosowana jako rozpuszczalnik.

[0081] W innym stanowiącym odniesienie wykonaniu środek powierzchniowo czynny stanowi ester sorbita-

nowy kwasu tłuszczowego. Estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego szczególnie użyteczne w kompozycjach

obejmują polisorbat 60, monostearynianu sorbitolu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Inne konkretne

estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego użyteczne w kompozycjach obejmują laurynian sorbitolu, oleinian

sorbitolu, palmitynian sorbitolu, stearynian sorbitolu, trioleinian sorbitolu, seskwioleinian sorbitolu, monoizo-

stearynian sorbitolu, seskwiizostearynian sorbitolu, trilaurynian sorbitolu, tristearynian sorbitolu, diizosteary-

nian sorbitolu, dioleinian sorbitolu, seskwistearynian sorbitolu, triizostearynian sorbitolu, polisorbat 20, poli-

sorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, polisorbat 81, polisorbat 85, polisorbat

120, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

EP-1633368B1PL

26

[0082] W szczególnie korzystnym wykonaniu wspomniany środek powierzchniowo czynny kompozycji jest

wybrany z grupy składającej się z laureth-4, PEG-2 dilaurynianu, kwasu stearynowego, laurylosiarczanu

sodu, sodowego sulfobursztynianu dioktylu, kokoamfopropionianu, poloksameru 188, meroksapolu 258,

trietanoloaminy, dimetikonu, polisorbatu 60, monostearynianu sorbitolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych

soli i ich mieszanin.

[0083] Inne środki powierzchniowo czynne powszechnie znane jako użyteczne do sporządzania kompozycji

zdolnych do tworzenia pianki są również brane pod uwagę jako wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.

Inne środki powierzchniowo czynne obejmują, na przykład, te wymienione w CTFA Cosmetic Ingredient Dic-

tionary, Edycja Druga, The Cosmetic Toiletry and Fragrance Association, Inc., 1133 Fifteenth Street, N.W.,

Washington, D.C. 20005, 1977.

Gazy wytłaczające

[0084] Gdy gaz wytłaczający stanowi skroplony gaz lub mieszanina skroplonych gazów, często spełnia on

podwójną funkcję jako gaz wytłaczający i rozpuszczalnik lub nośnik stężonego produktu. Jeśli gaz wytłacza-

jący styka się z powietrzem, może on gwałtownie odparować z powodu zmniejszenia ciśnienia, pozostawia-

jąc produkt stężony w postaci przenoszonych w powietrzu kropelek cieczy lub suchych cząstek albo może

pozostawać z kropelkami produktu jako jego rozpuszczalnik.

[0085] Gazy wytłaczające stosowane w kompozycji według niniejszego wynalazku mogą obejmować, na

przykład, te wybrane z klasy węglowodorów (np. propan, izobutan, n-butan i ich mieszaniny) lub gazu ziem-

nego naftowego, związków węgla z chlorem i fluorem (CFCs), hydrofluoroalkanów (HFA), eteru dimetylowe-

go, propanu-izobutanu, nierozpuszczalnych sprężonych gazów (np. powietrze, tlen, wodór i azot), rozpusz-

czalnych sprężonych gazów (np. dwutlenek węgla i tlenek azotu), chlorku metylenu i ich mieszanin. W ko-

rzystnym wykonaniu gaz wytłaczający stanowi lotny gaz wytłaczający jakim jest eter dimetylowy.

[0086] Inne gazy wytłaczające powszechnie znane jako użyteczne do sporządzania kompozycji zdolnych do

tworzenia pianki są również brane pod uwagę jako wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.

[0087] Stosowane w aerozolach sprężone gazy, w porównaniu do skroplonych gazów, wykazują zalety,

którymi są brak zapachu, brak zabarwienia, niska toksyczność, niepalność, niska cena, większa stabilność

ciśnienia i przyjazność dla środowiska. Przy wyborze gazu wytłaczającego do stosowania w aerozolach

zgodnie z niniejszym wynalazkiem, korzyści powinny te być powinny być rozważone w stosunku do wad

skroplonych gazów, które obejmują gorszą charakterystykę wypływu, zmiany charakterystyki wypływu wraz z

upływem czasu stosowania, zwiększoną możliwość strat gazu, zawór i urządzenie przeciw zapychaniu się i

zwiększone ryzyko korozji.

Kwasy[0088] Kwasy użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują te, które wykazują pożąda-

ny wpływ na pH kompozycji. W szczególności stosowane są kwasy zapewniające w kompozycji według ni-

niejszego wynalazku utrzymanie odpowiedniego pH od około 2 do około 10. Odpowiednio skutecznych jest

wiele kwasów. Te kwasy mogą obejmować, na przykład, kwas askorbinowy, alfa hydroksykwasy, alfa keto-

kwasy, inne organiczne i nieorganiczne kwasy, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.

[0089] W korzystnym wykonaniu kwas stanowi alfa hydroksykwas o wzorze I:


lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lakton lub solwat, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z



EP-1633368B1PL

27

być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą od 1 do 9

atomów węgla.

[0090] Przykładowe alfa hydroksykwasy użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku, nie ograni-

czając się do wymienionych, obejmują kwas agarycynowy, kwas alonowy, kwas alfa hydroksylaurylowy,

kwas alfa hydroksymirystynowy, kwas alfa hydroksypalmitynowy, kwas alfa hydroksystearynowy, kwas alfa

hydroksyarachidonowy, kwas altronowy, kwas arabinowy, kwas, atromlekowy, kwas benzylowy, kwas cytra-

jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas izocytrynowy, kwas erytronowy, kwas galaktonowy, kwas, galaktoheptono-

wy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukuronowy, kwas glicerynowy,

kwas glikolowy, kwas gulonowy, kwas, 2-hydroksybutanowy, kwas 2-hydroksypentanowy, kwas 2-

hydroksyheksanowy, kwas, 2-hydroksyheptanowy, kwas 2-hydroksyaktanowy, kwas 2-hydroksynonanowy,

kwas 2-hydroksydekanowy, kwas, 2-hydroksyundekanowy, kwas idonowy, kwas mlekowy, kwas metylomle-

kowy, kwas fenylomlekowy, kwas 3-(2’-hydroksyfenylo)mlekowy, kwas 3-(4’-hydroksyfenylo)mlekowy, kwas

liksonowy, kwas jabłkowy, kwasu migdałowy,kwas 4-chloromigdałowy, kwas 4-hydroksymigdałowy, kwas

3,4-dihydroksymigdałowy, kwas 3-hydroksy-4-metoksymigdałowy, kwas 4-hydroksy-3-metoksymigdałowy,

kwas mannowy, kwas śluzowy, kwas rybonowy, kwas sacharynowy, kwas talonowy, kwas winowy, kwas

tartronowy, kwas, tioglikolowy, kwas treonowy, kwas ksylonowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

[0091] W dalszym korzystnym wykonaniu kwas stanowi alfa ketokwas o wzorze II:

(Ra)COCOO(Rb) II

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester lub solwat, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z



podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla.

[0092] Przykładowe alfa ketokwasy użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku, nie ogranicza-

jąc się do wymienionych, obejmują kwas benzoilomrówkowy, kwas metylobenzoilomrówkowy, kwas etylo-

benzoilomrówkowy, kwas glikoksylowy, 2-ketoetanolan metylu, kwas 2-ketobutanowy, kwas 2-

ketopentanowy, kwas 2-ketoheksanowy, kwas 2-ketoheptanowy, kwas 2-ketooktanowy, 2-ketooktanian me-

tylu, kwas 2-ketodekanowy, kwas pirogronowy, pirogronian metylu, pirogronian etylu, pirogronian propylu,

kwas fenylopirogronowy, fenylopirogronian metylu, fenylopirogronian etylu i ich farmaceutycznie dopuszczal-

ne sole.

[0093] W innym korzystnym wykonaniu kwas stanowi kwas o wzorze III:

lub jego farmaceutyczna sól, ester lub solwat, w którym







EP-1633368B1PL

28

Z oznacza H, CH3, NH, NH2, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają

OH,



tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N. Należy zauważyć w tym wzgłedzie, gdy kwas o

wzorze III zawiera grupę NH2 lub azot w pierścieniu heterocyklicznym, kwas ten zachowuje się jak sub-

stancja amfoteryczna lub pseudoamfoteryczna. Ponadto rozważa się, że grupa karboksylowa w kwasie o

wzorze III może być zastąpiona przez grupę fosforową, fosfonową, sulfonową, sulfonową, sulfinową i

siarczanową.

[0094] Przykładowe kwasy o wzorze III użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku, nie ograni-

czając się do wymienionych, obejmują kwas octowy, kwas adypinowy, alaninę, asparaginę, kwas asparagi-

nowy, kwas benzoesowy, cysteinę, cystynę, kwas glutaminowy, glutaminę, kwas glutarowy, glicynę, glicylo-

glicynę, histydynę, glicylo-histydynę, leucynę, izoleucynę, lizynę, 5-hydroksylizynę, kwas malonowy, kwas

pelargonowy, fenyloalaninę, prolinę, 3-hydroksyprolinę, 4-hydroksyprolinę, kwas propionowy, kwas salicylo-

wy, serynę, kwas bursztynowy, treoninę, tryptofan, tyrozynę, walinę i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

[0095] Inne amfoteryczne lub pseudoamfoteryczne związki mogą być ewentualnie stosowane w kompozy-

cjach według niniejszego wynalazku w celu osiągnięcia pożądanego działania na pH kompozycji. Takie inne

związki, nie ograniczając się do wymienionych, mogą obejmować homocysteinę, homocystynę, homoserynę,

ornitynę, cytrulinę, kreatynę, kwas 3-aminopropanowy, teaninę, kwas 2-aminobutanowy, kwas 4-

aminobutanowy, etanoloaminę, kwas 2-amino-2-metylopropanowy, kwas 2-metylo-3-aminopropanowy, kwas

2,6-diaminopimelinowy, kwas 2-amino-3-fenylobutanowy, fenyloglicynę, kanawaninę, kanalinę, 4-

hydroksyargininę, 4-hydroksyornitynę, homoargininę, 4-hydroksyhomoargininę, β-lizynę, kwas 2,4-

diaminobutanowy, kwas 2,3-diaminopropanowy, 2-metyloserynę, 3-fenyloserynę, betainę, argininę, histydy-

nę, taurynę, cysteinę, kwas sulfinowy, glicylo-histydynę, kokoamfoglycinę, kokoamfopropionian, kokoamfo-

propylosulfonian, fosfattdyloetanoloamina, fosfatydyloserynę, sfingomielinę, steramidoetyl dietanoloaminy,

stearamidopropyl dimetylaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

[0096] Dalsze przykładowe dodatkowe kwasy użyteczne w kompozycji według niniejszego wynalazku w

celu osiągnięcia pożądanego działania na pH kompozycji, nie ograniczając się do wymienionych, obejmują

kwas chinowy, kwas izocytrynowy, kwas tropowy, kwas tretokanowy, kwas 3-chloroctowy, kwas cerebrono-

wy, kwas cytrajabłkowy, kwas agarycynowy, kwas 2-hydroksynerwonowy, kwas aleurytowy, kwas acetylosa-

licylowy, kwas borowego, kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas

glicerynofosforowy, kwas hipurowy, kwas chlorowodorowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas

nitrowy, kwas fosforowy, kwas sorbinowy, kwas siarkowy, kwas tiosiarkowy, kwas undecylenowy, kwas pan-

totenowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

[0097] Każdy z tych kwasów może być obecny w kompozycji według niniejszego wynalazku w postaci wol-

nego kwasu, laktonu lub estru albo w postaci soli utworzonej z zasadą organiczną lub zasadą nieorganiczną.

[0098] W szczególnie korzystnym wykonaniu wspomniany kwas użyteczny w kompozycji według niniejsze-

go wynalazku jest wybrany z grupy składającej się z kwasu octowego, kwasu acetylosalicylowego, kwasu

adypinowego, kwasu askorbinowego, kwasu asparaginowego, kwasu benzoesowego, kwasu borowego,

kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego,

kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu glutarowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwa-

su glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego,

EP-1633368B1PL

29

kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfono-

wego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowe-

go, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu salicylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwa-

su siarkowego, kwasu winowego, kwasu tioglikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, eta-

noloaminy, aminokwasów pochodzenia naturalnego i syntetycznego, ich pochodnych oraz ich mieszanin.

[0099] Inne kwasy powszechnie znane jako użyteczne do sporządzania kompozycji zdolnych do tworzenia

pianki są również brane pod uwagę jako wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.

[0100] Kwas w kompozycji według niniejszego wynalazku jest wybrany w celu utrzymania odpowiedniego

pH kompozycji od około 2 do około 10. Optymalne pH kompozycji, kwas jak i jego ilość do utrzymania tego

optymalnego pH, będzie różna w zależności od konkretnego środka terapeutycznie czynnego zawartego w

kompozycji. Optymalne pH dla każdego konkretnego środka czynnego, jak również wybór rodzaju i ilości

kwasu do osiągnięcia tego optymalnego pH, uważa się za będące w zakresie wiedzy ogólnie dostępnej dla

specjalisty w tej dziedzinie.

Dodatkowe składniki

[0101] Dodatkowo oprócz środka terapeutycznie czynnego i układu dostarczania zdolnego do tworzenia

pianki, preparaty farmaceutyczne zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać ponadto inne dozwolone, ewentu-

alne składniki znane specjaliście w tej dziedzinie jako odpowiednie do pian do stosowania miejscowego. Na

przykład, rozpuszczalne preparaty farmaceutyczne mogą ewentualnie zawierać ponadto jedną lub więcej

substancji konserwujących znanych w tej dziedzinie, takich jak kwas benzoesowy, kwas sorbinowy, metylo-

paraben, propyloparaben,kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), alkohol benzylowy, fenoksyetanol,

DMDM hydantoinę i imidazolidynylomocznik. Te substancje konserwujące mogą być obecne w ilości do oko-

ło 1% i korzystnie od około 0,05 do około 0,5% wag. kompozycji farmaceutycznej. Inne dodatkowe ewentu-

alne składniki mogą obejmować środki zagęszczające i zmieniające lepkość, takie jak dietanoloamid o dłu-

gim łańcuchu kwasu tłuszczowego, alkohole tłuszczowe (np. alkohol cetearylowy), chlorek sodu, siarczan

sodu, alkohol etylowy, hydroksyetyloceluloza i Karbomer; substancje koloryzujące, takie jak dowolny z barw-

ników FD&C lub D&C; substancje utleniające włosy (rozjaśniające), takie jak nadtlenek wodoru, sole perok-

soboranowe i sole nadsiarczanowe; środki do usuwania włosów, takie jak tioglikolany; środki zapachowe;

środki nawilżające, emolienty; plastyfikatory; stabilizatory; środki wpływające na szybkość wchłaniania przez

skórę; i substancje chelatujące, takie jak disodowy EDTA.

[0102] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można także pakować w oapkowania

odpowiednie do przechowywania i dostarczania tych kompozycji.

Sposoby leczenia

[0103] W niniejszym ujawnieniu opisano sposób leczenia choroby, zaburzenia lub stanu u potrzebującego

tego ssaka, obejmujący podawanie temu ssakowi skutecznej pianki kompozycji farmaceutycznej, przy czym

wspomniana kompozycja obejmuje:








EP-1633368B1PL

30








siloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich mie-

szanin;


(iv) kwas w ilości mającej wpływ na pH kompozycji wybrany z grupy składającej się z:





tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru

lub solwatu;








(Ra) COCOO (Rb) II














EP-1633368B1PL

31




(e) ich mieszanin.

[0104] Niniejsze kompozycje farmaceutyczne i układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki mogą być

stosowane do leczenia szerokiego zakresu dermatologicznych chorób, zaburzeń i stanów u ssaka, zwłasz-

cza chorób atakujących tkankę ssaka. Przykładami takich chorób, ale nie ograniczając się do wymienionych,

są egzema, egzema dziecięca, łuszczyca, łuszczyca owłosionej skóry głowy, atopowe zapalenie skóry,

opryszczkowate zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, neurodermit,

choroby świądowe, choroby grzybicze i oparzenie.

[0105] Na przykład, gdy stosuje się kortykosteroidy, zwłaszcza estry, w kompozycji według niniejszego wy-

nalazku, to kompozycje są skuteczne w leczeniu takich chorób skóry u ludzi jak egzema, egzema dziecięca,

atopowe zapalenie skóry, opryszczkowate zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapale-

nie skóry, neurodermit, łuszczyca, świąd i oparzenie.

[0106] Podobnie, gdy środki przeciwgrzybicze są stosowane w kompozycji według niniejszego wynalazku,

takie kompozycje są skuteczne w leczeniu chorób grzybiczych, włączając zakażenia grzybem skórnym, takie

jak grzybica ciała, grzybica stóp, grzybica paznokci, grzybica owłosionej skóry głowy, grzybica goleni i grzy-

bica grzybica skóry owłosionej brody; i zakażenia drożdżakami, takie jak zakażenie drożdżakowate i łupież

pstry. Inne choroby grzybicze są ponadto uważane za będące w zakresie niniejszego wynalazku.

[0107] Chorobą, która może być leczona z zastosowaniem kompozycji według niniejszego wynalazku jest

egzema.

[0108] Ponadto uważa się za będące w zakresie niniejszego wynalazku leczenie innych chorób dermatolo-

gicznych znanych w dziedzinie jako skutecznie leczone za pomocą kompozycji miejscowych.

[0109] W innym korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna zdolna do tworzenia pianki jest poda-

wana miejscowo do śluzówkowych komórek tkanki nabłonkowej ust, uszu, nozdrzy przednich, pochwy, cewki

moczowej lub odbytnicy. Jakkolwiek docelowe tkanki jamy ustnej lub nosa mogą być tkankami same w so-

bie, to doustne i donosowe preparaty mogą być wchłaniane i mogą wytwarzać działanie ogólnoustrojowe.

[0110] W pewnych przypadkach i do uzyskania lokalnego działania, leki są umieszczane w pochwie, cewce

moczowej lub odbytnicy. Działanie ogólnoustrojowe leku można uzyskać także po podawaniu dopochwo-

wym, do cewki moczowej lub doodbytniczym dzięki wchłanianiu leku z błon śluzowych w tych miejscach.

Aerozolowe pianki można stosować dopochwowo zasadniczo w ten sam sposób jak stosuje się kremy. Opa-

kowanie aerozolowe zawiera wkładane urządzenie wypełnione pianą. Wkładane urządzenie jest zawartością

umieszczone w pochwie, gdzie ta zawartość jest uwalniana po aktywacji trzpienia ruchomego. Podobnie w

preparatach pianki do cewki moczowej i do odbytnicy stosuje się wkładki do podawania pianki odpowiednio

do cewki moczowej lub kanału odbytnicy.

Sposoby wytwarzania

[0111] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

zdolnej do tworzenia pianki, obejmujący etapy:

(A) zmieszania skutecznej ilości jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceu-

tycznie dopuszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika za-

wierającego:


EP-1633368B1PL

32












siloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich mie-

szanin; i

(ii) kwas w ilości mającej wpływ na pH układu dostarczania wybrany z grupy składającej się z:





tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów

lub solwatów;


(Ra)(Rb)C(OH)COOH I






(Ra) COCOO (Rb) II






lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwat, w którym




EP-1633368B1PL

33








(e) ich mieszanin; i

(B) zapakowanie tej mieszaniny w opakowanie odpowiednie do przechowywania i dostarczania tej kom-

pozycji.

[0112] Kompozycje sporządzane zgodnie z tym sposobem są korzystnie w aerozolowej postaci dawkowania

odpowiedniej do podawania miejscowego. Odpowiednio takie sposoby wytwarzania mogą dodatkowo obej-

mować dalszy etap napełniania opakowania gazem wytłaczającym odpowiednim do skutecznego przepro-

wadzania aerozolowego dostarczania kompozycji z opakowania.

[0113] Skuteczność niniejszych farmaceutycznych aerozolowych formulacji zależy od osiągnięcia właściwe-

go połączenia formulacji, opakowania i zespołu zaworu.

Opakowanie[0114] Kompozycje farmaceutyczne zdolne do tworzenia pianki korzystnie pakuje się w opakowanie takie

jak opakowanie aerozolowe. Kompozycje można pakować w opakowanie stosując jednoetapowy lub wielo-

etapowy sposób napełniania powszechnie znane w tej dziedzinie.

[0115] Opakowanie musi być wybrane do dostarczania formulacji aerozolu o długim dopuszczalnym okresie

składowania. Odpowiednio opakowanie musi być chemicznie bierne w stosunku do przechowywanej w nim

kompozycji tak, aby nie ograniczało trwałości formulacji oraz integralności i funkcjonowania opakowania.

Ponadto opakowanie zdolny do wytrzymania ciśnienia wymaganego dla produktu, musi być odporne na ko-

rozję i musi być odporne na ewentualne zmiany fizyczne i chemiczne mogące dotyczyć produktu w nim

przechowywanego, na przykład, tworzenia cząstek zatykających otwór. Jest to szczególnie ważne, ponieważ

kompozycje według wynalazku zawierają środek powierzchniowo czynny i kwas, dwa komponenty znane

jako zwiększające ryzyko korozji.

[0116] Wybór odpowiedniego opakowania dla aerozolowego produktu opiera się na możliwości jego przy-

stosowania do sposobów wytwarzania, zgodności ze składnikami formulacji, zdolności utrzymania ciśnienia

wyznaczonego dla produktu, zainteresowanie wzorem i estetyczną atrakcyjnością ze strony wytwórcy oraz

koszt. Odpowiednie opakowania można wytwarzać, na przykład, ze stali, aluminium, szkła, tworzywa

sztucznego i ich połączeń. W celu zwiększenia zgodności z formulacją oraz łatwości obsługi w opakowa-

niach można ponadto stosować jedną lub więcej powłok zabezpieczających, takich jak, na przykład, powłoki

z azotanu sodu, benzoesanu sodu, m-nitrobenzoesanu amonu, morfoliny, Expoxol 9-5, n-

lauroylosarkozynianu sodu, powłoki fenolowe, epoksydowe i winylowe. Dowolne inne znane opakowania

aerozolowe i powłoki zabezpieczające można ponadto rozważać jako użyteczne pod tym względem.

[0117] Opakowanie może także zawierać dwie lub więcej komór pozwalających na podzielenie końcowej

kompozycji na osobne części, które są fizycznie oddzielone, aż do chwili dozowania z opakowania poprzez

zespół zaworu.

[0118] Zwyczajowe metody napełniania opakowań aerozolowych kompozycjami pianki obejmują znane

sposoby jak napełnianie metodą schładzania, metodą napełniania podzaworowego i metodą ciśnieniową

EP-1633368B1PL

34

(przez zawór). Takie sposoby napełniania opakowań aerozolowych są dobrze znane specjaliście w tej dzie-

dzinie i można je znaleźć w publikacjach The Aerosol Handbook (Wayne E. Dorland, Caldwell, NJ) i the

Handbook of Aerosol Technology, (R.E. Krieger, Malabar, FL), obu włączonych w całości jako odnośniki.

[0119] W metodzie schładzania oba koncentrat produktu oraz gaz wytłaczający muszą być schłodzone do

temperatury od -30° do -40°F. Schłodzony koncentrat produktu jest ilościowo dozowany do tak samo ochło-

dzonego opakowania aerozolowego, następnie wprowadza się skroplony ciekły gaz. Po wprowadzeniu wy-

starczającej ilości gazu wytłaczającego, na opakowanie nakłada się zespół zaworu.

[0120] W metodzie napełniania podzaworowego, stosuje się głowicę napełniającą, która tworzy wąskie za-

mknięcie na ścianie bocznej pojemnika. Głowica napełniająca posiada zawór znajdujący się nad opakowa-

niem w czasie wprowadzania gazu wytłaczającego pod ciśnieniem przez otwór.

[0121] W metodzie ciśnieniowej koncentrat produktu ilościowo umieszcza się w opakowaniu, umocowuje się

zespół zaworu na opakowaniu i pod ciśnieniem do opakowania, dozując poprzez trzpień zaworu, wprowadza

się skroplony gaz. Napełnianie metodą ciśnieniową jest najczęściej stosowane przy aerozolach farmaceu-

tycznych.

Zespół zaworu[0122] Zadaniem zespołu zaworu jest umożliwienie uwalniania zawartości opakowania w pożądanej postaci,

o pożądanej szybkości, i w przypadku zaworów dozujących, we właściwej ilości lub w odpowiedniej dawce.

Zatem zespół zaworu musi mieć udział w formowaniu produktu, który jest wytłaczany. W szczególności za-

wory aerozolowe do pian zwykle mają dysze dostarczające o dużej średnicy. Ponadto zespół zaworu umoż-

liwia kompozycji aerozolowej uwalnianie z opakowania w sposób ciągły lub w postaci odmierzanej dawki.

[0123] Materiały do produkcji zespołów zaworu muszą być obojętne w stosunku do formulacji aerozolowych

przez nie przechodzących. Wśród materiałów, które mogą być stosowane do produkcji różnych części zawo-

rów są tworzywa sztuczne, guma, aluminium, stal nierdzewna i ich mieszaniny. Zwykle zespół zaworu aero-

zolowego zbudowany jest z następujących części: głowicy uruchamiającej, trzpienia zaworu, uszczelki, sprę-

żyny, gniazda zaworu, korpusu i rurki zgłębnej. Zawory mogą być stosowane w celu umożliwienia emisji

produktu w pozycji pionowej opakowania, jak też w odwróconej. Wszystkie typy zespołów zaworu, znane

specjaliście z tej dziedziny, obejmujące zawory sprayowe, zawory z ruchomą uszczelką, zawory z odchylaną

uszczelką i zawory działające w pochyleniu, są uważane za odpowiednie do dostarczania kompozycji we-

dług niniejszego wynalazku.

[0124] Zawory dozujące są zaprojektowane do dostarczania określonych ilości produktu po każdym naci-

śnięciu zaworu. Zawory dozujące zwykle stosuje się, gdy formulacja stanowi silny lek lub w innych przypad-

kach, kiedy pożądane jest precyzyjne dozowanie. W układach zaworów dozujących pomocnicze komory

zaworu regulują ilość uwalnianego materiału pod względem objętości lub rozmiaru.

[0125] Zespół zaworu może ponadto spełniać zadanie elementu uławiającego dostarczanie kompozycji

farmaceutycznych zdolnych do tworzenia pianki według niniejszego wynalazku.

Sposoby dostarczania[0126] Ponadto ujawniono w niniejszym opisie sposób dostarczania kompozycji farmaceutycznych zdolnych

do tworzenia pianki z opakowania, który obejmuje zapewnienie siły wyrzucającej generowanej przez środki

mechaniczne do tej kompozycji, przy czym kompozycja farmaceutyczna zdolna do tworzenia pianki obejmu-

je:


czalnych zasad, soli, estrów lub solwatów;

EP-1633368B1PL

35













siloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mie-

szanin; i

(iii) kwas w ilości mającej wpływ na pH układu dostarczania wybrany z grupy składającej się z:





tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów

lub solwatów;


(Ra)(Rb)C(OH)COOH I






(Ra) COCOO (Rb) II










EP-1633368B1PL

36








(e) ich mieszanin.

[0127] Siła wyrzucająca stosowana do wydobywania kompozycji z opakowania może być generowane

przez ciśnienie przyłożone do układu aerozolowego dzięki użyciu jednego lub więcej skroplonych lub gazo-

wych propelentów. Alternatywnie, kompozycja może być wyrzucana z opakowania dzięki zastosowaniu

sprężonych gazów generowanych przez odpowiednie środki mechaniczne, takie jak działanie pompki lub

działanie ciśnienia w opakowaniu. Inne siły wyrzucające znane specjaliście w tej dziedzinie są ponadto uwa-

żane za objęte zakresem niniejszego wynalazku.

[0128] Po aktywacji zespołu zaworu tworzy się ciśnienie wywierane przez gaz wytłaczający wymuszające

wyrzucenie zawartości opakowania przez otwarty zawór. Ta siła wyrzucająca pozwala na dostarczenie kom-

pozycji według niniejszego wynalazku w postaci mgły o małej wielkości cząstek; aerozolu mokrego lub su-

chego o dużej wielkości cząstek; stabilnego strumienia; lub stabilnej lub łamanej pianki. Rozważane pianki

obejmują te przeznaczone do osadzania się na skórze lub wprowadzania do jam ciała, takie jak pianki dopo-

chwowe, pianki do cewki moczowej, pianki doustne i do uszu oraz pianki doodbytnicze.

[0129] Ciśnienie aerozolu jest decydujące dla jego działania. Może być kontrolowane przez 1) rodzaj i ilość

gazu wytłaczającego i 2) rodzaj i ilość materiału zawierającego koncentrat produktu. Zatem każda formulacja

jest jedyna w swoim rodzaju i konkretna ilość gazu wytłaczającego do zastosowania w produkcie aerozolo-

wym jest określana przez wykwalifikowanego specjalistę. Ogólnie pianki aerozolowe działają w zakresie od

około 10 do około 200 psig w 70° F, korzystnie w zakresie od około 13 do około 108 psig w 70° F i bardziej

korzystnie w zakresie około od około 20 and około 80 psig w 70° F. Ponadto pianki aerozolowe mogą zawie-

rać od około 1 do około 90% gazu wytłaczającego, korzystnie od około 2 do około 50% gazu wytłaczającego,

i bardziej korzystnie od około 2,5 do około 20% gazu wytłaczającego.

Zalety aerozolowych układów dostarczania[0130] Formułowane w postaci farmaceutycznych pianek aerozolowych kompozycje według niniejszego

wynalazku wykazują wiele właściwości, które można uznać za zalety w porównaniu z innymi typami postaci

dawkowania. Zalety te są następujące:

1. Dawka leku może być łatwo uwalniana z opakowania bez zanieczyszczenia lub narażenia pozostałej

części materiału.

2. Dzięki swojej szczelności opakowanie aerozolowe zabezpiecza środki lecznicze przed niekorzystnym

działaniem tlenu atmosferycznego i wilgoci. Będąc nieprzeźroczyste powszechnie stosowane opakowa-

nia aerozolowe chronią również przed niekorzystnym działaniem światła. To zabezpieczenie utrzymuje

się podczas stosowania i okresu przechowywania produktu. Jeśli produkt jest pakowany w warunkach

sterylnych, jałowość może być utrzymana w czasie okresu trwałości produktu.

3. Leki miejscowe można aplikować w postaci ustalonych, cienkich warstw do komórek tkanek nabłonko-

wych bez dotykania chorej strefy. Ten sposób aplikacji może zmniejszać podrażnienie czasem towarzy-

EP-1633368B1PL

37

szące mechanicznej (czubkiem palca) aplikacji preparatów miejscowych. Szybkie odparowanie gazu wy-

tłaczającego także dostarcza efektu ochłodzenia, odświeżenia.

4. Przez właściwą formulację i precyzję zaworu, fizyczną postać i rozmiar cząstek uwalnianie produktu

może być kontrolowane przyczyniając się do skuteczności leku. Na przykład oczekuje się, że lek do po-

dawania przezskórnego wykazuje większą skuteczność, gdy w kontakcie z komórkami tkanki nabłonko-

wej pozostaje przez dłuższy okres i jest transportowany w nośniku o polepszonej charakterystyce wchła-

niania.

5. Aplikacja aerozolu jest procesem „czystym”, wymagającym od użytkownika lekkiego lub w ogóle „umy-

cia rąk”.

6. Przez stosowanie zaworów dozujących dawkowanie może być kontrolowane.

Dawkowanie[0131] Odpowiednie poziomy dawkowania środków terapeutycznie czynnych rozważanych w niniejszym

wynalazku jest dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie. W leczeniu chorób, zaburzeń lub stanów rozwa-

żanych w niniejszym wynalazku znane są poziomy dawkowania w zakresie od około 0,001 mg do około

5,000 mg na kg masy ciała związku terapeutycznie czynnego lub kompozycji terapeutycznie czynnej. Zwykle

skuteczna ilość środka terapeutycznie czynnego wynosi ogólnie od około 0,1 mg do około 100 mg na kilo-

gram masy ciała pacjenta na dzień. Ponadto zrozumiałe jest, że w celu dostarczenia pożądanego działania

terapeutycznego, dawki środka terapeutycznie czynnego można podawać w postaci pojedynczych lub wielo-

krotnych jednostek dawkowania. Jeśli jest to wymagane, można stosować inne środki terapeutyczne w połą-

czeniu z ujawnionymi obecnie jako przedmiot niniejszego wynalazku.

[0132] Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać w pojedynczych lub wielokrotnych daw-

kach dziennie. W korzystnym wykonaniu kompozycję według niniejszego wynalazku podaje się od jednego

do trzech razy dziennie. Jeśli jest to pożądane, preferowanym trybem podawania jest rozpoczęcie od niskiej

dawki dwa razy dziennie i powolne dochodzenie do większych dawek. Liczba składników czynnych, która

może być łączona z materiałami nośników w celu sporządzania pojedynczych postaci dawkowania będzie

różnić się w zależności od leczonego pacjenta, rodzaju choroby, zaburzenia lub stanu oraz od rodzaju

składników czynnych.

[0133] Zrozumiałe jest jednakże, że konkretny poziom dawkowania dla każdego poszczególnego pacjenta

będzie zależał od wielu czynników znanych w dziedzinie, obejmujących aktywność konkretnego stosowane-

go związku; wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta; czasu podawania; szybkości

wydalania; połączenia leków; ciężkości konkretnej choroby do leczenia; i postaci podawania. Specjalista w

tej dziedzinie ma na uwadze różnorodność tych czynników i jest w stanie ustalić określone poziomy dawek

stosując nie więcej niż rutynowe eksperymenty.

[0134] Optymalne formulacje farmaceutyczne będą określone przez specjalistę w tej dziedzinie w zależno-

ści od uwarunkowań, takich jak konkretny lek lub kombinacja leków i pożądane dawkowanie. Patrz, na przy-

kład, publikacja „Remington’s Pharmaceutical Sciences”, edycja 18. (1990, Mack Publishing Co., Easton,

PA 18042), str. 1435-1712, którą włączono jako odnośnik. Takie formulacje mogą mieć wpływ na postać

fizyczną, trwałość, szybkość uwalniania in vivo i szybkość klirensu in vivo środka terapeutycznego.

PRZYKŁADY[0135] Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek i nie mają za zadanie jego ograniczenia. Jeśli

nie wskazano inaczej, wszystkie zawartości procentowe podano w stosunku do 100% wagowych kompozycji

końcowej.

EP-1633368B1PL

38

PRZYKŁAD 1[0136] Następujący przykład przedstawia sporządzanie kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia

pianki według niniejszego wynalazku:

% wag./wag.

Propionian klobetazolu 0,05

Poloksamer 188 1,60

Bufor kwas cytrynowy 0,15

Alkohol etylowy 60,0

Polisorbat 60 0,10

Glikol propylenowy 2,00

Oczyszczona woda 31,6

Gaz wytłaczający (Propan-Izobutan)

4,50

100,0%Sporządzanie kompozycji:

[0137]

1. Łączenie składników, z wyjątkiem gazu wytłaczającego, standardowymi sposobami tworzenia koncen-

tratu aerozolowego.

2. Następnie napełnianie koncentratem opakowania aerozolowego, takiego jak aluminiowa tuba.

3. Następnie wprowadzanie gazu wytłaczającego standardowymi technikami, takimi jak napełnianie przez

zawór lub metodą napełniania podzaworowego.



% wag./wag.

Walerianian betametazonu 0,10

Laureth-4 3,00

Bufor kwas fosforowy 0,20


Sodowy sulfobursztynian dietyloheksylu 1,00

Gliceryna 3,00


Gaz wytłaczający (Propan-Izobutan) 4,30

100,0%Sporządzanie kompozycji:

[0139]

1. Łączenie składników, z wyjątkiem gazu wytłaczającego, standardowymi sposobami do utworzenia

koncentratu aerozolowego.




EP-1633368B1PL

39



% wag./wag.

Cyklopiroksolamina 2,00

Alkohol izopropylowy 45,0

Alkohol benzylowy 1,00

Bufor kwasu sorbinowy 1,00

Dimetikon 1,00

Kokoamfopropionian sodu 3,50

Laurylosiarczanu sodu 0,50

Eter dimetylowy 2,00



100,0%Sporządzanie kompozycji:[0141]








% wag./wag.

Fosforan klindamycyny 2,40

Glikol propylenowy 5,00

Bufor kwas fosforowy 0,30


Alkohol izopropylowy 25,0

Izosorbid dimetylu 1,00

PEG-2 dilaurynian 4,00

Trietanoloamina do pH -4,5


Oczyszczona woda do bilansu

100,0%Sporządzanie kompozycji:[0143]




EP-1633368B1PL

40

3. Następnie wprowadzanie gazu wytłaczającego standardowymi technikami, takimi jak napełnianie

przez zawór lub metodą napełniania podzaworowego.

PRZYKŁAD 5[0144] Następujący przykład przedstawia w sposób ogólny sposoby stosowane wytwarzania kompozycji

według niniejszego wynalazku:

[0145] Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki prowadzi się konwencjonal-

nymi sposobami. Składniki, z wyjątkiem gazu wytłaczającego, łączy się z wytworzeniem koncentratu aerozo-

lowego. Jeśli specjalista sporządzający kompozycję tak wybierze, początkowo można łączyć mniejsze grupy

składników, tworząc dwie lub więcej faz, które następnie łączy się do uzyskania końcowego koncentratu

aerozolowego. Sporządzanie wielu faz jest szczególnie użyteczne, na przykład, gdy podzbiór składników

korzystnie łączy się przy podgrzewaniu lub schładzaniu do temperatury wyższej lub niższej niż temperatura

otoczenia, łączy się w pod- lub nad- ciśnieniu atmosferycznym lub łączy się w warunkach specjalnej atmos-

fery, tak jak czysty azot lub tlen.

[0146] Następnie, koncentrat wprowadza się do opakowania aerozolowego, takiego jak aluminiowa tuba, po

czym dodawany jest gaz wytłaczający z wykorzystaniem konwencjonalnych technik, takich jak napełnianie

przez zawór lub metoda napełniania podzaworowego. Końcowy aerozolowy system uwalniający dodatkowo

wykorzystuje odpowiednie zawory lub końcówki aplikacyjne, które pozwalają na dostarczenie leku do leczo-

nego obszaru, zewnętrznie lub wewnętrznie do jam ciała.

PRZYKŁAD 6[0147] Następujący przykład przedstawia w sposób ogólny sposoby stosowane do podawania kompozycji

według niniejszego wynalazku:

[0148] Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki podaje się miejscowo na skórę pacjenta,

który jest poddany leczeniu, konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie, uzyskuje się to przez stosowanie

zestawu aerozolowego. Taki zestaw aerozolowy przeznaczony do miejscowego dostarczania do komórek

tkanki nabłonkowej jest dogodny i często ma wpływ na lepszą współpracę z pacjentem. Preparaty miejscowe

mogą zatem być stosowane do pożądanej pola powierzchni z użyciem lub bez użycia końców palców, czy-

niąc ten proces mniej brudzącym niż większość innych typów preparatów miejscowych.

[0149] Do miejscowego podawania aerozolowych postaci dawkowania, pacjent powinien być poproszony po

pierwsze o dokładne umycie dotkniętej chorobą powierzchni i przetarcie jej do sucha. Produkt może być

następnie zastosowany bezpośrednio na leczoną powierzchnię lub może być wprowadzony na dłoń lub do

odpowiedniego naczynia, z którego materiał może być przeniesiony i manualnie zastosowany na leczoną

powierzchnię. Pacjent powinien pozwolić na wyschnięcie zastosowanego produktu i nie przykrywać po-

wierzchni bandażem lub ubraniem, jeśli lekarz nie zaleci inaczej. Pacjent powinien unikać przypadkowego

wprowadzenia lub doprowadzenia do kontaktu produktu z oczami lub ustami.

PRZYKŁAD 7[0150] Pacjent cierpiący na łuszczycę. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki według

niniejszego wynalazku, zawierającą jako środek terapeutycznie czynny kortykosteroid, podaje się pacjentowi

miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Ponadto, można było

oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polepszone dostarczanie kortykosteroidu,

zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwości stosowania przez pacjenta i zmniejszenia

degradacji kortykosteroidu podczas okresu przechowywania produktu.

EP-1633368B1PL

41

PRZYKŁAD 8[0151] Pacjent cierpiący na grzybicę stóp. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki według

niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny, podaje się

pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Ponadto

można było oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polepszone dostarczanie środ-

ka przeciwgrzybiczego, zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwości stosowania przez

pacjenta i zmniejszenia degradacji środka przeciwgrzybiczego podczas okresu przechowywania produktu.

PRZYKŁAD 9[0152] Pacjent cierpiący na egzemę. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki według niniej-

szego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny, podaje się pa-

cjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Ponadto




PRZYKŁAD 10[0153] Pacjent cierpiący na egzemę dziecięcą. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki

według niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny,

podaje się pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowie-

nia. Ponadto można było oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polepszone do-

starczanie środka przeciwgrzybiczego, zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwości

stosowania przez pacjenta i zmniejszenia degradacji środka przeciwgrzybiczego podczas okresu przecho-

wywania produktu.

PRZYKŁAD 11[0154] Pacjent cierpiący na atopowe zapalenie skóry. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia

pianki według niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie

czynny, podaje się pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wy-

zdrowienia. Ponadto można było oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polepszo-

ne dostarczanie środka przeciwgrzybiczego, zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwo-

ści stosowania przez pacjenta i zmniejszenia degradacji środka przeciwgrzybiczego podczas okresu prze-

chowywania produktu.

PRZYKŁAD 12[0155] Pacjent cierpiący na opryszczkowate zapalenie skóry. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do two-

rzenia pianki według niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycz-

nie czynny, podaje się pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub

wyzdrowienia. Ponadto można było oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polep-

szone dostarczanie środka przeciwgrzybiczego, zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej

łatwości stosowania przez pacjenta i zmniejszenia degradacji środka przeciwgrzybiczego podczas okresu

przechowywania produktu.

PRZYKŁAD 13[0156] Pacjent cierpiący na kontaktowe zapalenie skóry. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia



EP-1633368B1PL

42





PRZYKŁAD 14[0157] Pacjent cierpiący na łojotokowe zapalenie skóry. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia







PRZYKŁAD 15[0158] Pacjent cierpiący na neurodermit. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki według

niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny, podaje się

pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Ponadto




PRZYKŁAD 16[0159] Pacjent cierpiący na świąd. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki według niniej-

szego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny, podaje się pa-

cjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Ponadto




PRZYKŁAD 17[0160] Pacjent cierpiący z powodu oparzenia. Kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki we-

dług niniejszego wynalazku, zawierającą środek przeciwgrzybiczy jako środek terapeutycznie czynny, podaje

się pacjentowi miejscowo. Można było oczekiwać u pacjenta poprawy jego/jej stanu lub wyzdrowienia. Po-

nadto można było oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie zapewniać polepszone dostarczanie

środka przeciwgrzybiczego, zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwości stosowania

przez pacjenta i zmniejszenia degradacji środka przeciwgrzybiczego podczas okresu przechowywania pro-

duktu.

Zastrzeżenia patentowe

1. Układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera:

(i) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego,

płynnego alkoholu C1-C6 alkilowego lub rozgałęzionego alkoholu alkilowego, alkoholu aromatycznego, ete-

rowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów,

eteru dimetylowego i ich mieszanin;

EP-1633368B1PL

43

(ii) środek powierzchniowo czynny stanowiący kwas tłuszczowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną

sól;

(iii) gaz wytłaczający wybrany z grupy składającej się z propanu-butanu, propanu-izobutanu-butanu,

izobutenu-butanu, gazu ziemnego, chlorofluoropochodnych węglowodorów (CFC’s), wodorofluoroalkanów

(HFA’s), eteru dimetylowego, propanu-izobutanu, izobutenu, sprężonego tlenu, sprężonego wodoru, sprężo-

nego azotu, sprężonego podtlenku azotu, chlorku metylenu, i ich mieszanin; i



mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipuro-

wego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu

szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowe-

go, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu;


(Ra)(Rb)C(OH)COOH I






(Ra) COCOO (Rb) II










lub X i Y ewentualnie razem tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocyklicz-

ny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej

atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N;


lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocyklicz-

ny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej

atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i

ich mieszanin.

EP-1633368B1PL

44

2. Układ dostarczania według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnik kompozycji jest wybrany z

grupy składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego, alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu,

węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich

mieszanin.

3. Układ dostarczania według zastrz. 1 albo 2, w którym środek powierzchniowo czynny kom-

pozycji stanowi kwas tłuszczowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wybrany z: kwasu laurylowego,

kwasu mirystynowego, kwasu palmitynowego, kwasu stearynowego, kwasu arachidowego, kwasu oleinowe-

go, kwasu linolowego, kwasu linolenowego, kwas eleostearynowego, kwasu arachidonowego, kwasu izoste-

arynowego, kwasu hydroksystearynowego, kwasu rycynolowego, kwasu behenowego, kwasu erukowego i

kwasu lanolinowego.

4. Układ dostarczania według zastrz. 3, w którym środek powierzchniowo czynny kompozycji

stanowi kwas stearynowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Układ dostarczania według dowolnego spośród zastrz. 1-4, w którym kwas jest wybrany z

grupy składającej się z kwasu octowego, kwasu acetylosalicylowego, kwasu adypinowego, kwasu askorbi-

nowego, kwasu asparaginowego, kwasu benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytry-

nowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego,

kwasu glukonowego, kwasu glutarowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutami-

nowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu

jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwa-

su nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sa-

charyny, kwasu salicylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu wino-

wego, kwasu tioglikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, ich pochodnych i

ich mieszanin.

6. Układ dostarczania według dowolnego spośród zastrz. 1-5, w którym wspomniana kompozy-

cja dodatkowo zawiera inhibitor piany.

7. Układ dostarczania według dowolnego spośród zastrz. 1-6, w którym układ dostarczania za-

pakowany jest w opakowanie odpowiednie do składowania i dostarczania układu dostarczania.

8. Układ dostarczania według zastrz. 7, w którym opakowanie jest wytworzone ze stali, alumi-

nium, szkła, tworzywa sztucznego i ich mieszanin.

9. Układ dostarczania według zastrz. 7 albo 8, w którym opakowanie ponadto zawiera jedną

lub więcej powłok zabezpieczających.

10. Układ dostarczania według dowolnego spośród zastrz. 7-9, w którym wspomniane opako-

wanie zawiera dwie lub więcej komór umożliwiających fizyczne podzielenie kompozycji na dwie osobne czę-

ści aż do chwili dozowania z opakowania poprzez zespół zaworu.

11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca:

(A) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farma-

ceutycznie dopuszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i

(B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający układ dostarczania zdolny do

tworzenia piany określony w dowolnym spośród zastrz.1-10.

12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, która jest skuteczna do leczenia choroby,

zaburzenia lub stanu u potrzebującego tego ssaka, gdy jest podawana do komórek tkanki nabłonkowej tego

ssaka.

EP-1633368B1PL

45

13. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego spośród zastrz. 11-12, w której środek tera-

peutycznie czynny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna wolna zasada, sól, ester lub solwat są wybrane z

grupy składającej się ze steroidów, środków przeciwgrzybiczych, środków przeciwdrobnoustrojowych, mocz-

ników i ich soli i ich pochodnych, środków terapeutycznych przeciwnowotworowych, środków do leczenia

zapalnych chorób kości, środków przeznaczonych do ochrony skóry, do zmiany jej wyglądu lub poprawy

szybkości gojenia ran i ich mieszanin.

14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, w której steroid stanowi kortykosteroid, który

jest wybrany z grupy składającej się z dipropionianu alklometazonu, amcinonidu, dipropionianu beklameta-

zonu, benzoesanu betametazonu, dipropionianu betametazonu, walerianianu betametazonu, budezonidu,

propionianu klobetazolu, butyranu klobetazolu, octanu kortyzonu, dezonidu, dezoksymetazonu, dioctanu

diflorazonu, walerianianu diflukortolonu, acetonidu fluklorolonu, piwalinianu flumetazonu, acetonidu fluocyno-

lonu, fluocynonidu, fluokortinu butylu, preparatów fluokortolonu, octanu fluprednidenu, flurandrenolidu, flu-

randrenolonu, propionianu flutykazonu, halcynonidu, propionianu halobetazolu, hydrokortyzonu, octanu hy-

drokortyzonu, butyranu hydrokortyzonu, propionianu hydrokortyzonu, walerianianu hydrokortyzonu, octanu

metyloprednizolonu, furanianu mometazonu, chlorowodorku pramoksyny, octanu prednizonu, walerianianu

prednizonu, acetonidu triamcinolonu i ich mieszanin.

15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, w której środek przeciwgrzybiczy jest wy-

brany z grupy składającej się z imidazoli, hydroksypirydonów, triazoli, alliloamin, pochodnych kwasu undecy-

lenowego, tolnaftatu, haloproginy, pirydynotionów, kliochinolu, i ich mieszanin.

16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, w której wspomniany środek przeciwgrzybi-

czy jest wybrany z grupy składającej się z amfoterycyny B, azotanu butokonazolu, cyklopiroksolaminy, klin-

damycyny, kliochinolu, klotrymazolu, ekonazolu, azotanu ekonazolu, flukonazolu, flucytozyny, gryzeofulwiny,

itrakonazolu, ketokonazolu, mikonazolu, mikronazolu, naftyfiny, nystatyny, disiarczku omadyny, sulkonazolu,

terbinafiny, terkonazoul, tiokonazolu, tolnaftatu, trójacetyny, kwas undecylenowego, pirytionianu cynku i ich

mieszanin.

17. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego spośród zastrz. 11-16, w której wspomniany

jeden lub więcej środek terapeutycznie czynny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna wolna zasada, sól,

ester lub solwat obejmuje mocznik lub jego sól lub pochodną, ewentualnie w kombinacji z dodatkowym środ-

kiem terapeutycznie czynnym.

18. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego spośród zastrz. 11-17, w której kompozycja

wykazuje stężenie produktu(ów) degradacji mniejsze niż około 5% wyjściowego stężenia kompozycji środka

terapeutycznie czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu.

19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, w której kompozycja wykazuje stężenie pro-

duktu(ów) degradacji mniejsze niż około 5% wyjściowego stężenia kompozycji środka terapeutycznie czyn-

nego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu.

20. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego spośród zastrz. 11-19, w której :

wspomniany rozpuszczalnik kompozycji jest wybrany z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego, alkoholu

benzylowego, izosorbidu dimetylu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisi-

loksanów, eteru dimetylowego lub ich mieszanin;

wspomniany środek powierzchniowo czynny kompozycji stanowi kwas tłuszczowy lub farmaceutycznie do-

puszczalna sól, wybrany z kwasu laurylowego, kwasu mirystynowego, kwasu palmitynowego, kwasu arachi-

dowego, kwasu oleinowego, kwasu linolowego, kwasu eleostearynowego, kwasu arachidonowego, kwasu

EP-1633368B1PL

46

izostearynowego, kwasu hydroksystearynowego, kwasu rycynolowego, kwasu behenowyego, kwasu eruko-

wego, kwasu lanolinowego i kwasu stearynowego, oraz

wspomniany kwas jest obecny w ilości mającej wpływ na pH kompozycji i jest wybrany z kwasu octowego,


benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu eta-

nosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu glutarowego,

glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego, kwasu chlo-

rowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu

migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwa-

su pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu salicylowego, kwasu sorbi-

nowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu winowego, kwasu tioglikolowego, kwasu tiosiar-

kowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, aminokwasów pochodzenia naturalnego i syntetycznego,

ich pochodnych lub ich mieszanin.

21. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego spośród zastrz. 11-19, w której :

wspomniany rozpuszczalnik kompozycji jest wybrany z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego alko-

holu C1-C6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu,

węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich

mieszanin;

wspomniany środek powierzchniowo czynny kompozycji stanowi kwas tłuszczowy lub jego farmaceutycznie

dopuszczalna sól;

wspomniany kwas w ilości mającej wpływ na pH układu dostarczania jest wybrany z grupy składającej się z:


mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipuro-

wego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu

szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowe-

go, kwasu undecylenowego, etanoloaminy lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu;






być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ;


(Ra) COCOO (Rb) II






EP-1633368B1PL

47





lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7

członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego

pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N;


lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7

członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego

pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; lub

(e) ich mieszanin,

przy czym wspomniana kompozycja utrzymuje stężenie produktu(ów) degradacji mniej niż 5% wyjściowego

stężenia środka terapeutycznie czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu.

22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 21, w której wspomniana kompozycja wykazuje

stężenie produktu(ów) degradacji mniej niż 2 % wyjściowego stężenia środka terapeutycznie czynnego lub

jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu.

23. Zastosowanie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki do

wytwarzania leku do leczenia choroby, zaburzenia lub stanu u potrzebującego tego ssaka, przy czym wspo-

mniana kompozycja farmaceutyczna zdolna do tworzenia pianki stanowi kompozycję farmaceutyczną jak

określono w dowolnym spośród zastrz. 11-22.

24. Zastosowanie według zastrz. 23, w którym wspomniana kompozycja farmaceutyczna zdolna

do tworzenia pianki jest w postaci kompozycji miejscowej odpowiedniej do podawania na skórę.

25. Zastosowanie według zastrz. 23 albo 24, w którym wspomniana kompozycja farmaceutycz-

na zdolna do tworzenia pianki jest w postaci kompozycji miejscowej odpowiedniej do podawania do śluzo-

wych komórek tkanki nabłonkowej ust, uszu, nozdrzy przednich, pochwy, cewki moczowej lub odbytnicy

ssaka.

26. Zastosowanie według dowolnego spośród zastrz. 23-25, w którym wspomniana choroba,

zaburzenie lub stan są wybrane spośród egzemy, egzemy dziecięcej, łuszczycy, łuszczycy owłosionej skóry

głowy, atopowego zapalenia skóry, opryszczkowego zapalenia skóry, kontaktowego zapalenia skóry, łojoto-

kowego zapalenia skóry, neurodermitu, świądu, choroby grzybiczej i oparzenia.

27. Zastosowanie według zastrz. 26, w którym wspomniana choroba jest wybrana spośród grzy-

bicy ciała, grzybicy stóp, grzybicy paznokci, grzybicy owłosionej skóry głowy, grzybicy goleni, grzybicy skóry

owłosionej brody, zakażenia drożdżakami lub łupieżu pstrego.

28. Zastosowanie według zastrz. 26, w którym wspomnianą chorobę stanowi egzema.

EP-1633368B1PL

48

Odnośniki cytowane w opisie

Poniższa lista cytowanych przez zgłaszającego odnośników ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Mimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie.

Dokumenty patentowe cytowane w opisie

Literatura niepatentowa, cytowana w opisie

RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/235778.pdf · nego...

Documents

Transcript of RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/235778.pdf · nego...