Lokalny układ renina-angiotensyna - nowy łącznik pomiędzy...

Folia Medica Lodziensia, 2011, 38/2:245-283

Adres do korespondencji: Dr hab. n.med. Mariusz Stasiołek. Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki; ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź, Polska; tel.: +48 42 2711715; fax: +48 42 2711343; e-mail: [email protected]

Lokalny układ renina-angiotensyna - nowy łącznik

pomiędzy mózgiem a tarczycą?

Renin-angiotensin system – new link between brain and thyroid?

MARIUSZ STASIOŁEK i ANDRZEJ LEWIŃSKI

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Streszczenie Układ renina-angiotensyna (ang. renin-angiotensin system, RAS) jest jednym z najbardziej efektywnych systemów regulacyjnych ludzkiego organizmu. Badania ostatnich lat znacznie poszerzyły wiedzę na temat struktury i funkcji RAS. Opisane zostały alternatywne szlaki enzymatyczne i nowe aktywne metabolity angiotensyny oraz specyficzne dla nich receptory. Powstała również koncepcja swoistych dla poszczególnych tkanek i narządów lokalnych układów RAS. Niniejsza praca skoncentrowana została na przedstawieniu lokalnego układu RAS ośrodkowego układu nerwowego i jego roli w rozwoju zaburzeń poznawczych oraz patogenezie demencji. Przedyskutowano również potencjalne znaczenie interakcji lokalnych układów RAS z hormonami tarczycy. Słowa kluczowe: układ renina-angiotensyna; ośrodkowy układ nerwowy; tarczyca; demencja; choroba Alzheimera

Abstract Renin-angiotensin system (RAS) belongs to the most effective regulatory circuits in human biology. Research-data generated in the last years considerably improved the understanding of RAS structure and function. Alternative enzymatic pathways have been described as well as new angiotensin-metabolites reacting with their specific receptors. An existence of local – tissue and organ specific RAS has been suggested in opposition to the classical hormonal system. This review has been focused on the local RAS of the central nervous system and its role in the development of cognitive dysfunction and in the pathogenesis

Nowe aspekty układu renina-angiotensyna w mózgu 246

of dementia. A potential interaction of local RAS and thyroid hormones was also discussed. Key words: renin-angiotensin system; central nervous system; thyroid; dementia; Alzheimer’s disease

Wstęp

W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się układowi renina-angiotensyna

(ang. renin-angiotensin-system; RAS) jako jednemu z najbardziej efektywnych

układów regulacyjnych ludzkiego organizmu. W kaskadzie hormonalnej RAS

angiotensynogen produkowany w wątrobie i wydzielany do krwi obwodowej

jest przekształcany enzymatycznie przez reninę do dekapeptydu angiotensyny I.

Angiotensyna I (ang. angiotensin - Ang) jest substratem dla związanej

ze śródbłonkiem błonowej metalloproteazy – enzymu konwertującego

angiotensynę (ang. angiotensin converting enzyme, ACE), który usuwa

2 aminokwasy z końca karboksylowego cząsteczki, powodując powstanie

oktapeptydu Ang II – molekuły uważanej za najbardziej aktywną składową

RAS. Angiotensyna II wywiera swoje efekty w różnych tkankach i organach

poprzez interakcję z dwoma głównymi podtypami receptorów związanych

z cząsteczką G: receptorem angiotensyny typu 1 i 2 (odpowiednio: AT1R

i AT2R) [1]. Przeprowadzone do tej pory badania sugerują, że większość

z „klasycznych” fizjologicznych efektów działania Ang II (regulacja ciśnienia

tętniczego krwi i czynności serca oraz kontrola gospodarki wodno-

elektrolitowej) odbywa się za pośrednictwem AT1R [2]. AT1R ze względu na

swoją dobrze opisaną zdolność do stymulowania proliferacji komórkowej, oraz

właściwości wazokonstryktywne, pro-zapalne, pro-apoptotyczne i oksydacyjne,

został zaproponowany również jako główny mediator niekorzystnych efektów

działania Ang II w warunkach patologicznych związanych z miażdżycą naczyń

tętniczych, przerostem lewej komory serca, nefropatią, retinopatią i innymi

chorobami [1, 3]. W zgodzie z danymi pochodzącymi z prac eksperymentalnych,

M. Stasiołek i A. Lewiński 247

farmakologiczna modulacja aktywności Ang II za pomocą inhibitorów ACE

(ang. ACE-inhibitors, ACE-I) lub antagonistów AT1R (ang. Angiotensin

Receptor Blocker, ARB) okazała się bardzo skutecznym środkiem terapii

w poważnych schorzeniach, takich jak nadciśnienie tętnicze, choroba

niedokrwienna serca, niewydolność serca i nerek [4]. W odróżnieniu od AT1R,

drugi z podstawowych receptorów Ang II – AT2R ulega wysokiej ekspresji

w tkankach płodowych, podczas gdy jego ekspresja w dorosłym organizmie

osiąga znacznie niższy poziom [5]. Jednakże wykazano, iż gęstość ekspresji

AT2R wzrasta w przebiegu licznych procesów patologicznych, a aktywacja tego

receptora wywiera przeciwne do AT1R działanie anty-proliferacyjne,

wazorelaksacyjne, anty-oksydacyjne, przeciwzapalne i anty-apoptotyczne, bez

istotnego wpływu na regulację ciśnienia tętniczego [6]. Przeciwstawna funkcja

AT1R i AT2R została potwierdzona również poprzez charakteryzację zwierząt

laboratoryjnych pozbawionych w wyniku manipulacji genetycznej ekspresji

odpowiednich receptorów [7, 8]. Zrozumienie funkcji regulacyjnej RAS zostało

w ostatnich latach znacznie skomplikowane poprzez odkrycie alternatywnych

szlaków enzymatycznych i nowych metabolitów angiotensyny ze specyficznymi

właściwościami biologicznymi, jak również nowych składników RAS

pełniących funkcję receptorową. Niedawno opisany enzym homologiczny do

ACE – ACE2 [9] może metabolizować Ang I do nonapetydu Ang (1-9), ale jego

główną aktywnością jest bardzo wydajna przemiana enzymatyczna cząsteczki

Ang II prowadząca do powstawania cząsteczki Ang (1-7) [10]. Wykazano, że

Ang-(1-7) wiąże się ze specyficznym dla siebie receptorem - nazywanym Mas

i wywiera efekty przeciwne do zależnych od aktywacji osi ACE - Ang II - AT1R

[11]. Kolejny szlak metaboliczny - związany z aminopeptydazą A i amino-

peptydazą N przekształca Ang I do Ang (2-8) a następnie do Ang (3-8),

cząsteczek określanych odpowiednio jako Ang III i Ang IV [12]. Ostatni z tych

krótkich peptydów angiotensyny posiada zdolność interakcji z AT1R i AT2R,

ale wykazuje również wysokie powinowactwo wiązania do nowego receptora

angiotensyny typu 4 (AT4R), który został ostatnio zidentyfikowany jako

regulowana insuliną aminopeptydaza (ang. insulin-regulated aminopeptidase,


IRAP) [13, 14]. Rosnące spektrum aktywnych biologicznie składowych RAS

obejmuje również receptor reniny i proreniny (ang. (pro)renin receptor, PRR) –

molekułę błonową, która po związaniu reniny lub proreniny nie tylko zwiększa

aktywność katalityczną enzymu, ale również inicjuje kaskadę przekaźnictwa

wewnątrzkomórkowego [15]. Konstytutywna nadekspresja ludzkiego PRR

w modelu zwierzęcym wiązała się z patologią nerek i mięśnia sercowego

w mechanizmie niezależnym od działania Ang II [16, 17]. Sugeruje się,

że również związana z błoną komórkową ACE inicjuje przekaźnictwo

wewnątrzkomórkowe po związaniu specyficznych dla siebie inhibitorów [18].

Poza rosnącą złożonością struktury RAS, dane badawcze uzyskane w ciągu

ostatnich dekad świadczą o bardzo szerokim rozpowszechnieniu ekspresji

poszczególnych składników RAS w organizmie [19, 20]. Wzorzec ten wykracza

znacznie poza klasyczny schemat układu hormonalnego. Na podstawie tych

obserwacji zaproponowano istnienie „tkankowych” czy też „lokalnych” układów

RAS, początkowo w układzie krążenia i ośrodkowym układzie nerwowym

[21, 22], a następnie w wielu innych tkankach i narządach włączając w to: serce,

skórę, układ trawienny, organy rozrodcze, tkankę tłuszczową, narządy zmysłów,

a także układ odpornościowy [1]. Właściwości funkcjonalne takich lokalnych

układów RAS zależą w dużej mierze od wzorca i nasilenia ekspresji składników

receptorowych i enzymatycznych oraz aktywnych metabolitów RAS

w poszczególnych tkankach.

Lokalny układ RAS w ośrodkowym układzie nerwowym

Zaangażowanie hormonalnego układu RAS oraz jego głównego mediatora

Ang II w regulację ciśnienia tętniczego oraz gospodarki wodno-elektrolitowej

stało się podłożem badań nad rolą składników RAS w ośrodkowej kontroli

funkcji układu sercowo-naczyniowego [23, 24]. Badania te, prowadzone

zarówno na zróżnicowanych modelach zwierzęcych jak i na ludzkich tkankach,

doprowadziły do charakteryzacji lokalnego układu RAS w OUN oraz do

przybliżenia mechanizmów jego udziału w fizjologii i procesach patologicznych


układu krążenia i innych narządów [25]. Ekspresja obu podstawowych typów

receptora Ang II – AT1R i AT2R jak również receptora AT4R została dobrze

udokumentowana na komórkach nerwowych w wielu regionach OUN zwierząt

doświadczalnych i człowieka. Co istotne, poszczególne obszary mózgu takie jak

kora czy też wybrane jądra wzgórza charakteryzują się specyficznym wzorcem

ekspresji tych receptorów, a wzorzec ten ulega modyfikacji w odpowiedzi na

różnego rodzaju bodźce patologiczne [25]. Również specyficzny dla Ang (1-7)

receptor Mas ulega ekspresji neuronalnej w licznych regionach OUN

obejmujących m.in. korę mózgu, wzgórze, ciało migdałowate i obszary pnia

mózgu związane z regulacją krążenia [26]. Pomimo potencjalnie

ogólnoustrojowego znaczenia aktywności neuronalnego układu RAS, również

ekspresja receptorów angiotensyny na komórkach glejowych [27, 28] może

spełniać bardzo istotną rolę w procesach regulacyjnych OUN na poziomie

lokalnym [29]. Poza obecnością składników receptorowych, idea w pełni

funkcjonalnego lokalnego układu RAS, jest warunkowana możliwością

niezależnej miejscowej syntezy aktywnych mediatorów tego systemu.

Jest to warunek istotny zwłaszcza w przypadku OUN, gdzie obecność bariery

krew-mózg w znacznym stopniu ogranicza dostępność obwodowych

produktów przemiany angiotensynogenu [30]. Należy jednak pamiętać,

iż w zlokalizowanych w bezpośrednim sąsiedztwie trzeciej i czwartej komory

mózgu tzw. narządach okołokomorowych (ang. circumventricular organs),

do których zaliczane są m.in.: część nerwowa przysadki, narząd naczyniowy

blaszki końcowej, szyszynka, pole najdalsze oraz narząd podsklepieniowy

i podspoidłowy, bariera krew-mózg w jej ścisłym rozumieniu nie występuje

[31]. Wymienione obszary OUN są potencjalnym miejscem „nakładania się”

aktywności ogólnoustrojowego - hormonalnego układu RAS na efekty

regulacyjne związane z auto- i para-krynnym działaniem produkowanych

miejscowo mediatorów.

Synteza głównego substratu wszystkich łańcuchów enzymatycznych

związanych z RAS – angiotensynogenu została stwierdzona w OUN zarówno

w przypadku komórek glejowych, jak i neuronów [32, 33]. W badaniach


doświadczalnych wykazano, iż miejscowa produkcja angiotensynogenu

ma znaczenie w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego

częściowo w mechanizmie związanym z modulacją wydzielania wazopresyny

[34], który to efekt z kolei może być wynikiem zmiany ekspresji receptorów

Ang II (AT1R i AT2R) w OUN zarówno w narządach okołokomorowych,

jak i w ośrodkach znajdujących się w chronionej barierą krew-mózg

wewnętrznej strefie OUN [35].

Istnieją również dane pozwalające sądzić, że OUN jest miejscem lokalnej

produkcji reniny. Obok reniny uwalnianej do krwi obwodowej i przestrzeni

zewnątrzkomórkowej, w mózgu człowieka zidentyfikowano izoformę reniny,

która – ze względu na różnice w procesie transkrypcji – nie posiada cząsteczki

sygnałowej oraz części tzw. prosegmentu. Zmiany te powodują odpowiednio:

zablokowanie sekrecji i wyłącznie wewnątrzkomórkową lokalizację cząsteczki

oraz jej konstytutywną aktywność enzymatyczną, nie wymagającą wcześniejszej

obróbki propeptydu [36]. Badania na modyfikowanych genetycznie zwierzętach

pozbawionych ekspresji uwalnianej zewnątrzkomórkowo reniny wykazały, że ta

podstawowa forma reniny jest niezbędna do rozwoju i podtrzymywania funkcji

nerek oraz do regulacji ciśnienia tętniczego [37]. Co ciekawe, opublikowane

ostatnio wyniki badań nad zwierzętami pozbawionymi ekspresji uwalnianej

zewnątrzkomórkowo reniny specyficznie w neuronach i komórkach glejowych,

wykazały, iż tego typu modyfikacja genetyczna nie ma wpływu na funkcję

układu sercowo-naczyniowego, gospodarkę wodno-elektrolitową, regulację

łaknienia oraz procesy metaboliczne [38]. Dane te mogą świadczyć

o zaangażowaniu reniny w inne procesy regulowane przez lokalny układ RAS

w mózgu lub też przemawiać za dominująca rolą wewnątrzkomórkowej

izoformy tego enzymu. Współwystępowanie reniny i jej substratu –

angiotensynogenu na poziomie komórkowym wykazano m.in. w przypadku

części gruczołowej przysadki [39], czy też obszarów mózgu zaangażowanych

w regulację ciśnienia tętniczego, takich jak: ciało migdałowate, dogłowowy

brzuszno-boczny obszar rdzenia kręgowego (ang. rostral ventrolateral medulla,

RVML), twór siatkowaty [40].


Wysoki poziom ekspresji mRNA dla niedawno opisanego receptora reniny

- PRR stwierdzono obok nerek, wątroby i trzustki także w licznych obszarach

ludzkiego mózgu [41]. Ekspresję białka PPR potwierdzono zarówno na

komórkach pochodzenia glejowego jak i na neuronach [42, 43]. Na podstawie

badań immunohistochemicznych wskazujących na obecność PRR w przednim

płacie przysadki a także w jądrze nadwzrokowym i okołokomorowym

podwzgórza, gdzie PRR występował wspólnie z wazopresyną i oksytocyną [44],

sugerowano, że PRR może brać udział w regulacji gospodarki wodno-

elektrolitowej i funkcji układu krążenia. Sugestie te znalazły odzwierciedlenie

w badaniach doświadczalnych na zwierzętach [45]. Niedawno, znaczenie PRR

w patogenezie chorób naczyniowych u ludzi zostało potwierdzone poprzez

wykazanie pozytywnej korelacji jednego z polimorfizmów genu tego receptora

z lakunarnym udarem mózgu oraz przerostem lewej komory serca w populacji

japońskich kobiet [46]. Badania mechanizmów molekularnych związanych

z PRR wykazały, że ligacja tego receptora w komórkach nerwowych wiąże się

z aktywacją dróg przekaźnictwa zależnych od izoform kinazy proteinowej

aktywowanej mitogenem (ang. mitogen-activated protein kinase, MAPK) -

ERK1 i ERK2 [43]. Bardzo ważnym jest fakt, iż mutacja genu PRR, związana

z zaburzeniami aktywacji właśnie tych szlaków przekaźnictwa

wewnątrzkomórkowego, została stwierdzona u pacjentów ze związanym

z chromosomem X upośledzeniem umysłowym i padaczką, co implikuje

znaczenie PRR w rozwoju mózgu oraz w procesach kognitywnych [47]. Zgodnie

z powyższym, rola PRR w procesie różnicowania komórek neuronalnych została

potwierdzona w doświadczeniach in vitro z użyciem linii szczurzych komórek

neuroendokrynnych wykazujących ekspresję zmutowanego genu PRR [48].

Przyjmuje się, iż istotną rolę w funkcjonowaniu układu RAS w OUN mogą

odgrywać również alternatywne w stosunku do reniny szlaki przemiany

angiotensynogenu [25, 49]. Interesujące dane przyniosły badania nad funkcją

w OUN jednej z proteaz serynowych – toniny. Enzym ten posiada zdolność

produkcji Ang II bezpośrednio z angiotensynogenu jak również z produktów

jego przemiany takich jak Ang I czy tetradekapeptyd Ang (1-14) [50, 51].


Obecność toniny została wykazana w licznych obszarach mózgu zwierząt

laboratoryjnych, jednakże z wyraźnymi różnicami nasilenia w specyficznych

regionach, osiągając najwyższy poziom aktywności enzymatycznej

w archicerbellum, pośredni m.in. w przysadce mózgowej i wzgórzu, a najniższy

w hippokampie [52]. Badania czynnościowe sugerują zaangażowanie toniny

w regulację funkcji układu sercowo-naczyniowego oraz gospodarki wodno-

elektrolitowej w mechanizmie zależnym od produkcji Ang II [53, 54].

Alternatywnym dla reniny elementem enzymatycznym zaangażowanym w szlaki

przemiany angiotensynogenu w centralnym i obwodowym układzie nerwowym

mogą być również proteazy o aktywności zbliżonej do katepsyny D [55-57] lub

katepsyna G [58], aczkolwiek brak jest wystarczających danych na temat

znaczenia funkcjonalnego tych enzymów in vivo.

Obecność kolejnych istotnych składników enzymatycznych układu RAS -

ACE oraz ACE2 została także potwierdzona w różnych strukturach OUN.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach oraz u ludzi wykazano, iż ACE

w OUN preferencyjnie ulega ekspresji na neuronach i komórkach śródbłonka

naczyń [59, 60]. Wysoką ekspresję tego enzymu stwierdzano m.in.

w specyficznych regionach narządów okołokomorowych oraz jąder podstawy,

w tym w istocie czarnej [60-63]. Również w przypadku ACE2 wydaje się,

iż enzym ten jest produkowany w OUN głównie przez elementy komórkowe

ściany naczyń mózgowych oraz neurony, chociaż badania in vitro wykazują

również jego obecność w komórkach glejowych [64, 65]. Ekspresję i aktywność

ACE2 stwierdzano w rozmaitych obszarach OUN, m.in. w korze, jądrach

podstawy i regionach mózgu odpowiedzialnych za regulację krążenia [65-67].

Istnieje wiele danych na to, że Ang II poza pełnieniem roli ligandu dla

specyficznych receptorów, podlega w OUN dalszym przemianom, zależnym

m.in. od aminopeptydazy A i aminopeptydazy N, prowadzącym odpowiednio

do powstawania neuroaktywnych peptydów Ang III i Ang IV [12]. Podobnie jak

w wypadku „klasycznych” składników enzymatycznych RAS, ekspresję

i aktywność wspomnianych aminopeptydaz stwierdzono w rozmaitych

regionach mózgu zwierząt doświadczalnych i ludzi, także i w tym wypadku -


zwłaszcza w regionach odpowiedzialnych za regulację układu sercowo-

naczyniowego [68-70]. Pozostaje to w zgodzie z postulowaną rolą Ang III i IV

w kontroli ciśnienia tętniczego poprzez interakcję z AT1R [71]. Istotnym jest

jednak fakt, iż znaczny poziom ekspresji aminopeptydazy N stwierdzono

również w regionach mózgu związanych z czynnościami poznawczymi

oraz w jądrach podstawy [70], co koreluje z dystrybucją receptora AT4R

oraz z wynikami badań doświadczalnych świadczących o zaangażowaniu

Ang IV w procesy pamięci i uczenia się oraz w regulacji przekaźnictwa

dopaminergicznego [14, 72].

Rola lokalnego układu RAS w OUN w regulacji układu krążenia

Przedstawiona powyżej w dużym uproszczeniu złożona struktura układu

RAS oraz skomplikowana funkcja poszczególnych składników tego systemu

w OUN wymaga dalszych intensywnych badań w wielu obszarach.

Zgromadzone do tej pory dane pozwalają jednak na formułowanie pewnych

uogólnień dotyczących roli RAS w centralnej regulacji układu sercowo-

naczyniowego. Na podstawie dotychczasowych obserwacji przyjmuje się,

iż Ang II poprzez wiązanie receptorów AT1R zlokalizowanych w obszarach

mózgu zaangażowanych w regulację krążenia (m.in. RVLM) [73] powoduje

wzrost ciśnienia tętniczego związany z kilkoma mechanizmami fizjologicznymi

obejmującymi: (i) modulację aktywności unerwienia współczulnego serca

i nerek; (ii) zmianę czułości baroreceptorów serca i dużych naczyń; (iii) wzrost

wydzielania wazopresyny; (iv) wpływ na poczucie pragnienia [67, 74]. Rosnąca

liczba prac wskazuje na to, że wspomniane efekty aktywności osi ACE – Ang II

- AT1R mogą być w OUN w pewnym stopniu równoważone wiązaniem Ang II

z receptorem AT2R, jak również aktywnością alternatywnego szlaku

metabolizmu angiotensynogenu związanego z ACE2 i jego głównego produktu –

Ang (1-7). Uważa się, że Ang (1-7) wywiera przeciwne do Ang II działanie


na układ krążenia, m. in. poprzez odmienny wpływ na odruch z baroreceptorów

i wydzielanie neuroprzekaźników we włóknach współczulnych [75-77].

Znaczenie lokalnego układu RAS w OUN w procesach poznawczych

Kolejnym intensywnie badanym aspektem aktywności lokalnego układu

RAS w OUN jest jego rola w patologii demencji. Uważa się, że poprzez

zaangażowanie w kontrolę mózgowego przepływu krwi, a także lokalnych

procesów oksydacyjnych i przebiegu miejscowej reakcji zapalnej, układ RAS

może mieć bardzo istotne znaczenie w rozwoju i przebiegu różnego rodzaju

zaburzeń poznawczych [78]. Wykazanie, iż polimorfizmy ludzkiego genu ACE

mogą wiązać się z różnicami w aktywności katalitycznej tego enzymu [79],

wywołało znaczne zainteresowanie potencjalnym zaangażowaniem zmienności

genetycznej składników RAS w etiopatogenezę chorób naczyniowych [80],

a w dalszej kolejności również otępienia, zwłaszcza w przebiegu choroby

Alzheimera (ang. Alzheimer’s Disease, AD). Najwięcej uwagi poświęcono

polimorfizmowi intronu 16 znajdującego się na chromosomie 17 genu ACE.

Polimorfizm ten, polegający na insercji bądź delecji 287 par zasad repetytywnej

sekwencji Alu (odpowiednio allel „I” lub „D” polimorfizmu indel ACE), został

skorelowany z aktywnością ACE, zarówno wewnątrzkomórkową jak i mierzoną

w surowicy krwi obwodowej. Najwyższa aktywność ACE opisywana jest

u osobników będących homozygotami allelu D (genotyp D/D), pośrednia

charakterystyczna jest dla heterozygot, a najniższe wartości stwierdza się

w przypadku homozygot I/I [79]. Początkowe badania przeprowadzone

w populacjach europejskich, północno-amerykańskich i azjatyckich wykazały

zwiększoną częstość występowania allelu „I” u chorych z AD w porównaniu

z populacją ogólną [81-84]. Jednakże, w przebiegu dalszych analiz

genetycznych w poszczególnych grupach pacjentów z AD stwierdzano obok

dominacji allelu „I” [85, 86] również podwyższoną częstość występowania

allelu „D” [84, 87, 88], a także zupełny brak związku AD z polimorfizmem indel


ACE [89-92]. Także i badania prospektywne oceniające ryzyko zachorowania

na AD przyniosły przeciwstawne rezultaty. Sleegers i współpracownicy

w trakcie około sześcioletniej obserwacji stwierdzili zwiększone ryzyko

zachorowania na AD u kobiet będących homozygotami I/I polimorfizmu indel

ACE. Co ciekawe, w badaniu tym obserwowano również zmniejszenie objętości

struktur mózgu zaangażowanych w procesy pamięciowe (hippokampa

i ciała migdałowatego) u homozygot I/I, nie wykazujących prezentacji

klinicznej AD [93]. W przeciwieństwie do tego, wyniki dziesięcioletniej

obserwacji około 900 uczestników MRC Cognitive Function and Ageing Study

nie wykazały wpływu polimorfizmu indel ACE na stopień ryzyka rozwoju

demencji [94]. Istotnym jest fakt, iż zaburzona dystrybucja alleli polimorfizmu

indel ACE wykazywała w niektórych z badań wyraźną korelację z obecnością

poszczególnych alleli genu APOE, uważanego za podstawowy genetyczny

czynnik ryzyka AD [95], co podkreśla możliwość występowania złożonych

interakcji pomiędzy poszczególnymi czynnikami genetycznymi i może

częściowo tłumaczyć przeciwstawne wyniki poszczególnych badań.

Analogiczne do wspomnianych powyżej badania genotypu pacjentów

z demencją naczyniową nie wykazały wyraźnego związku z zaburzeniami

dystrybucji polimorfizmu indel ACE [96, 97]. Natomiast analiza zaburzeń

funkcji poznawczych związanych z fizjologicznym procesem starzenia oraz

u pacjentów z tzw. łagodnymi zaburzeniami poznawczymi sugeruje związek

allelu „D” z nieprawidłowościami specyficznych funkcji kognitywnych [98-100]

oraz w niektórych przypadkach z nasileniem towarzyszących objawom

klinicznym zmian struktury mózgowia [101]. Jednakże, podobnie jak

w przypadku chorych z AD, zależności te nie były stwierdzane we wszystkich

badanych populacjach [102, 103].

Zaangażowanie w patogenezę demencji sugerowano również w badaniach

nad innymi niż indel polimorfizmami ACE [104, 105] oraz polimorfizmami

genów kodujących angiotensynogen i reninę [106, 107].

W piśmiennictwie brak jest wystarczających danych na temat korelacji

polimorfizmów genów kodujących składniki RAS z nasileniem zmian


neurodegeneracyjnych w OUN chorych z AD [108, 109]. Badania

neuropatologiczne wykazały jednak u pacjentów z AD zwiększoną aktywność

i immunoreaktywność ACE w wybranych obszarach mózgowia, m.in.

w czołowej i ciemieniowej korze mózgowej, hipokampie oraz jądrach

podkorowych [60, 63, 109-111]. Enzym ten był zlokalizowany przede

wszystkim w neuronach i ścianach naczyń krwionośnych, a poziom jego

ekspresji korelował pozytywnie z nasileniem angiopatii amyloidowej [60, 109].

Badania immunohistochemiczne kory mózgu pacjentów z AD sugerują również

wzmożoną ekspresję innych składników RAS takich jak Ang II, AT1R i AT2R

[111, 112]. Wzmożoną ekspresję ACE obserwowano również w mózgach

zwierząt laboratoryjnych w szczurzym modelu AD wywoływanym poprzez

stereotaktyczne wstrzyknięcie białka beta-amyloidu (Aβ)1-42 do hippokampa

[113]. Zastosowanie w tym modelu AD substancji z grupy ACE-I – perindoprilu

poprawiało istotnie procesy uczenia się i pamięci. Na poziomie

histopatologicznym u leczonych ACE-I zwierząt stwierdzono istotne obniżenie

aktywności ACE w mózgu z towarzyszącą redukcją akumulacji amyloidu [113].

Obserwacje te pozostają w opozycji z doniesieniami na temat roli ACE

w przemianach białka Aβ. W eksperymentach in vitro stwierdzono, że neurony

zwiększają ekspresję ACE w odpowiedzi na stymulację Aβ [109]. Wykazano

także, iż ACE działa hamująco na agregację Aβ, spowalnia powstawanie fibryli

amyloidowych oraz zmniejsza cytotoksyczność Aβ [114] w mechanizmie

zależnym preferencyjnie od aktywności N-końcowej domeny katalitycznej

enzymu i związanej z nią enzymatycznej degradacji cząsteczki Aβ [114-118].

Wszystkie z przedstawionych efektów ACE były hamowane przez ACE-I,

co prowadziło do agregacji i akumulacji amyloidu po zastosowaniu tych leków

w warunkach in vitro [114, 115]. W przeciwieństwie do wyników uzyskanych

in vitro większość z badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych AD,

podobnie jak wspomniana powyżej praca Hou i współpracowników [113],

nie wykazała wzrostu akumulacji amyloidu w związku ze zmniejszoną lokalną

aktywnością ACE w OUN. Eksperymenty przeprowadzone na zwierzętach

laboratoryjnych pozbawionych ekspresji ACE w mózgu nie wykazały wpływu


tej modyfikacji genetycznej na poziom Aβ [119]. Podobnie zastosowanie ACE-I

u zwierząt z konstytutywną ekspresją ludzkiego Aβ nie wywoływało wzrostu

akumulacji ani rozpuszczalnych ani nierozpuszczalnych postaci amyloidu [119,

120], co sugeruje funkcjonowanie w lokalnym środowisku OUN niezależnych

od ACE układów enzymatycznych o dominującej roli w metabolizmie białka

Aβ, związanych np. z neprelizyną czy też konwertazą endoteliny [119].

W przeprowadzonej niedawno analizie preparatów autopsyjnych mózgów

pacjentów z zespołem Down’a nie potwierdzono korelacji pomiędzy

aktywnością ACE a stopniem akumulacji złogów amyloidu, co pozostaje

w sprzeczności z sugerowanym przez doświadczenia in vitro wzrostem ekspresji

i aktywności neuronalnej ACE w odpowiedzi na białko Aβ [109, 121].

Co ciekawe, zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, także i u pacjentów

z zespołem Down’a nagromadzenie Aβ w OUN korelowało pozytywnie

z aktywnością neprylizyny [121]. Podczas gdy obserwowany w badaniach

in vitro bezpośredni wpływ mózgowej ACE oraz stymulacji receptorów

angiotensyny [122] na przemiany i agregację Aβ wydają się mieć wątpliwe

znaczenie in vivo [123-127], badania na modelach zwierzęcych z zastosowaniem

ACE-I oraz ARB sugerują zaangażowanie kaskady ACE - Ang II - AT1R

w etiopatogenezę zaburzeń poznawczych poprzez wpływ na: (i) parametry

mózgowego przepływu krwi [124, 128]; (ii) reakcje zapalne [124, 126, 129];

(iii) procesy oksydacyjne [124, 125, 127, 128]; (iv) pobudzenie mikrogleju

i astrocytów [125, 129]; (v) wydzielanie czynników troficznych istotnych dla

oligodendrogleju [129]; (vi) funkcje bariery krew-mózg [130]; oraz (vii)

regulację produkcji acetylocholiny [131]. Istotnym jest fakt, iż w powyższych

badaniach, zarówno efekt kliniczny jak i wpływ na parametry komórkowe,

biochemiczne i molekularne po zastosowaniu preparatów z grupy ACE-I lub

ARB, związane były ze zdolnością penetracji podawanych substancji do OUN

zwierząt doświadczalnych i nie były uzależnione od działania hipotensyjnego

tych farmaceutyków [125, 127, 129-132]. Obserwacje te sugerują, iż lokalny

układ RAS w OUN pełni w etiopatogenezie zaburzeń poznawczych rolę

dominującą i niezależną w stosunku do układu RAS hormonalnego. W pełnym


zrozumieniu mechanizmów działania leków modyfikujących funkcję układu

RAS w OUN należy jednak uwzględnić ich interakcje z innymi układami

regulacyjnymi. Ma to znaczenie zwłaszcza w przypadku substancji z grupy

ARB, takich jak telmisartan, który wykazuje wysoką zdolność do aktywacji

receptora z rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory

peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) typu

gamma (PPAR-γ). Uważa się, że w przypadku ARB o takiej charakterystyce, ich

efekt na funkcje poznawcze jest przynajmniej częściowo uwarunkowany

interakcją z receptorem PPAR-γ [133] i wywoływanym w ten sposób

oddziaływaniem m.in. na procesy oksydacyjne i zapalne, aktywność komórek

glejowych [129] oraz mózgowy przepływ krwi [124].

W odróżnieniu od dość dobrze udokumentowanej roli receptora AT1R,

znaczenie AT2R w zaburzeniach poznawczych pozostaje obiektem sprzecznych

doniesień. W zależności od zastosowanego modelu doświadczalnego

stwierdzano zarówno pozytywny [134, 135] jak i negatywny [136] wpływ

aktywacji AT2R na różnego rodzaju funkcje poznawcze u zwierząt

doświadczalnych, co może z jednej strony przemawiać za funkcją tego receptora

jako uzupełniającego modulatora efektu wywoływanego przez inne receptory

układu RAS, z drugiej natomiast strony może świadczyć o istnieniu odmiennych

mechanizmów patologicznych w poszczególnych modelach doświadczalnych

demencji.

Olbrzymi wpływ na procesy poznawcze wydają się również wywierać

składniki układu RAS spoza klasycznej osi ACE - Ang II - AT1R/AT2R.

Powstający w wyniku metabolizmu Ang II heksapeptyd Ang IV, oprócz roli

w centralnej regulacji układu krążenia, stanowi jeden z istotnych elementów

procesu uczenia się i pamięci [137]. Wykazano, iż podawanie Ang IV lub jej

analogów wpływa korzystnie na przebieg różnego rodzaju zwierzęcych modeli

zaburzeń poznawczych [138-140]. Jak to już wspomniano powyżej, specyficzny

dla Ang IV receptor został zidentyfikowany jako aminopeptydaza IRAP.

Z uwagi na to, iż enzym ten - tożsamy z oksytocynazą - bierze udział

w metabolizmie wazopresyny i oksytocyny, uważa się, że zahamowanie jego


aktywności katalitycznej w wyniku wiązania Ang IV może zwiększać

dostępność tych neuroprzekaźników w OUN i tym samym wpływać na procesy

poznawcze [13, 141, 142]. Postuluje się także wzajemne, specyficzne

dla konkretnych regionów mózgu, interakcje przekaźnictwa Ang IV z różnymi

podtypami receptorów dopaminergicznych jako mechanizm regulacji

specyficznych funkcji kognitywnych [143, 144]. Badania nad analogami Ang IV

pozbawionymi zdolności wiązania z innymi receptorami angiotensynowymi

sugerują również, iż przynajmniej część ze swojej aktywności w zakresie funkcji

poznawczych Ang IV wywiera poprzez interakcję z receptorem AT1R [145].

Ze względu na potencjalne zastosowania terapeutyczne, trwają obecnie prace

nad analogami Ang IV o bardziej jednolitym i wybiórczym od cząsteczki

macierzystej mechanizmie działania [146-148].

Należy również wspomnieć, że istnieją dane na zaangażowanie

w procesach pamięciowych związanego z ACE2 alternatywnego szlaku

przemiany angiotensynogenu. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono,

iż Ang (1-7) poprzez wiązanie specyficznego dla siebie receptora Mas moduluje

zjawisko długotrwałego wzmocnienia synaptycznego w mechanizmie

związanym najprawdopodobniej z regulacją aktywności poszczególnych

izoform syntazy tlenku azotu [149, 150].

Na przeciwległym biegunie w stosunku do doniesień na temat znaczenia

wybiórczej modulacji poszczególnych elementów lokalnego RAS

w zaburzeniach poznawczych znajduje się ostatnio opublikowana praca Dong

i współpracowników [151]. Autorzy wykazali, że ingerencja w początkowe

etapy łańcucha przemian układu RAS za pomocą bezpośredniego inhibitora

aktywności reniny, powodowała poprawę funkcji poznawczych u zwierząt

z przewlekłym niedokrwieniem mózgu, a efekt kliniczny, podobnie

jak w przypadku leków z grupy ACE-I czy ARB, związany był z hamowaniem

procesów oksydacyjnych oraz aktywacji komórek glejowych [151].

Wpływ substancji farmakologicznych modulujących aktywność RAS

(ACE-I i ARB) na zaburzenia poznawcze u ludzi oceniany był w licznych

populacjach pacjentów - w większości przyjmujących powyższe leki w ramach


terapii nadciśnienia tętniczego i innych chorób naczyniowych [152]. Wyniki

części z powyższych badań sugerują protekcyjny wpływ stosowania ACE-I na

spadek czynności poznawczych i/lub ryzyko wystąpienia demencji [153, 154].

Podobnie jak w eksperymentach laboratoryjnych, również i w badanych

populacjach pacjentów zaobserwowano, iż pozytywny efekt kognitywny

związany był przede wszystkim z lekami penetrującymi do OUN, takimi jak

captopril czy perindopril [155, 156]. Niestety nie wszystkie badania kliniczne

korelują przyjmowanie ACE-I z pozytywnym wpływem na funkcje poznawcze

i rozwój otępienia [157-160]. Analogiczny brak spójności wyników dotyczy

badań klinicznych nad efektem kognitywnym leków z grupy ARB [161-164].

Jednakże na podstawie analiz porównawczych dwóch opisywanych grup

terapeutycznych wydaje się, że efekt wywierany na funkcje poznawcze przez

ARBs może przewyższać efekt związany ze stosowaniem ACE-I [165-167].

Podsumowując, wiarygodna ocena wpływu farmakologicznej modulacji

RAS na funkcje poznawcze wymaga kolejnych badań klinicznych obejmujących

długoletnią obserwację jednolitych grup pacjentów i oceniających szeroki zakres

parametrów. Ze względu na coraz większą ilość danych wskazujących związek

przewlekłego nadciśnienia i zmian naczyniowych OUN z rozwojem zmian

kognitywnych w różnych typach demencji, w tym również w chorobie

Alzheimera [168], konieczne jest również dokładne różnicowanie uzyskiwanych

wyników z niespecyficznym efektem obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lokalny układ RAS jako mediator aktywności hormonów tarczycy

Układ RAS nie jest jedynym ogólnoustrojowym systemem regulacyjnym,

którego aktywność wiązana jest z kontrolą czynności poznawczych. Hormony

tarczycy (ang. thyroid hormones, TH) warunkują prawidłowy rozwój

i funkcjonowanie OUN od najwcześniejszych etapów wieku embrionalnego

po dorosłość [169-171], a zaburzenia funkcji gruczołu tarczowego uważane są

za jedną z najważniejszych hormonalnych przyczyn zarówno odwracalnych


zaburzeń kognitywnych jak i trwałych zmian prowadzących do rozwoju

demencji [169, 172-175]. Sugeruje się, że u podstaw działania TH na funkcje

poznawcze może leżeć wpływ tych hormonów na produkcję i przemiany

metaboliczne amyloidu [176, 177], przebieg stresu oksydacyjnego,

neuroprzekaźnictwo cholinergiczne [178], a także regionalny mózgowy

przepływ krwi [179]. Podobieństwo mechanizmów komórkowych

i molekularnych oddziaływania TH i RAS na funkcje poznawcze rodzi pytanie,

czy istnieje współzależność tych dwóch układów regulacyjnych na poziomie

lokalnego mikrośrodowiska obszarów OUN?

Interakcje TH i lokalnych układów RAS były badane w różnych narządach,

ze szczególnym uwzględnieniem serca i układu naczyniowego, zarówno u ludzi

jak i z zastosowaniem doświadczalnych modeli zwierzęcych. Już pierwsze

badania wykazały jednoznacznie, że stan tyreometaboliczny wpływa na

aktywność enzymatycznych składników RAS mierzoną w surowicy krwi

pacjentów z różnymi schorzeniami tarczycy [180-182]. Obserwacje te zostały

potwierdzone w kolejnych grupach pacjentów. W znacznej większości badań

stwierdzono, że aktywność reniny i ACE w surowicy krwi korelują pozytywnie

ze stężeniem TH i mogą być modulowane poprzez suplementację TH lub też

leczenie przeciwtarczycowe [183-186]. Podobnie wyniki doświadczeń

laboratoryjnych z zastosowaniem modeli zwierzęcych, wskazują na regulacyjny

wpływ TH na ekspresję i aktywność enzymów układu RAS – reniny, ACE

i innych angiotensynaz [187-189], a także na ekspresję angiotensynogenu [190,

191] i receptorów angiotensyny (AT1R and AT2R) [192, 193] zarówno in vivo,

jak i in vitro. Co istotne, wpływ TH na składowe RAS został zademonstrowany

w różnych tkankach i narządach w tym w sercu, wątrobie, nerce a także

w mózgu [194-196]. W niektórych przypadkach wykazano, iż oddziaływanie TH

na funkcję układu RAS ma charakter specyficzny narządowo [192, 197],

co sugeruje istotne znaczenie opisywanych interakcji w lokalnych systemach

regulacyjnych. Zgodnie z powyższym, coraz więcej danych wskazuje na to, że

niektóre z patofizjologicznych efektów TH są wywierane poprzez modulację

aktywności układu RAS w tkankach docelowych. W eksperymentalnym modelu


wywołanego przez TH przerostu serca stwierdzono lokalną nadekspresję

składowych RAS w mięśniu sercowym [198]. Co więcej, obserwowany w tym

modelu patologiczny efekt TH mógł być zniesiony lub złagodzony poprzez

farmakologiczną blokadę ACE i/lub AT1R [198-200]. Szczegółowa analiza

związanych z powyższymi obserwacjami mechanizmów molekularnych

wykazała, że hipertroficzny wpływ TH na kardiomiocyty był mediowany przez

oba podstawowe receptory Ang II - AT1R i AT2R, a efekt ten był zależny

od szlaku przekaźnictwa komórkowego związanego z kinazami PI3K/Akt

[201, 202]. Ostatnio modulacja ekspresji AT1R i AT2R przez wolne rodniki

i metabolity tlenku azotu została zaproponowana jako dodatkowy element

kaskady TH – RAS w miokardium [203]. Ścisła interakcja TH i lokalnego

układu RAS została również zademonstrowana w zwierzęcym modelu przerostu

mięśnia sercowego wywołanego przez Ang II [204], w badaniach nad

mięśniówką gładką ścian naczyń krwionośnych [205], jak również

w indukowanym nadczynnością tarczycy przeroście nerek [206]. Istotnym jest

fakt, że składowe układu RAS mogą również wywierać wielopoziomowe

działanie regulacyjne na funkcję TH. Wykazano, że Ang II bierze udział

w kontroli ekspresji dejodynazy jodotyroniny w tkankach obwodowych [207],

podczas gdy w OUN neurony angiotensynergiczne uczestniczą w regulacji

wydzielania TSH [208]. Niestety niewiele więcej wiadomo na temat

współoddziaływania TH i RAS lokalnie w strukturach mózgu, a znaczenie tych

interakcji w przebiegu procesów poznawczych i etiopatogenezie demencji nie

zostało do tej pory poznane. Stanowi to bez wątpienia poważną lukę w wiedzy

na temat przyczyn, sposobów diagnozowania i leczenia schorzeń z tej grupy.

W tym miejscu należy zaznaczyć, że układ RAS jest istotnym elementem

procesów regulacyjnych związanych także z innymi czynnikami hormonalnymi.

Na uwagę zasługują m.in. badania prowadzone w łódzkim ośrodku

endokrynologicznym, wskazujące na istnienie skomplikowanych zależności

pomiędzy aktywnością układu RAS a efektem biologicznym hormonów

estrogenowych, zarówno na poziomie centralnym – w podwzgórzu i przysadce,

jak i obwodowo – w narządach rodnych [209-213].


Podsumowanie

Układ RAS ze względu na swoje znaczenie fizjologiczne oraz dostępność

farmakologicznych modulatorów aktywności jego poszczególnych składników,

jest obszarem badawczym stanowiącym potencjalne źródło bardzo istotnych

zastosowań zarówno diagnostycznych, jak i leczniczych w wielu jednostkach

chorobowych - w tym schorzeniach przewlekłych o niejasnej etiologii

i ograniczonych możliwościach terapeutycznych, takich jak AD i inne demencje.

Piśmiennictwo

1. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems.

Physiol Rev. 2006; 86:747-803.

2. Shi L, Mao C, Xu Z, Zhang L. Angiotensin-converting enzymes and drug

discovery in cardiovascular diseases. Drug Discov Today. 2010; 15: 332-341.

3. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. International union

of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev. 2000; 52:

415-472.

4. Hanif K, Bid HK, Konwar R. Reinventing the ACE inhibitors: some old and new

implications of ACE inhibition. Hypertens Res. 2010; 33: 11-21.

5. Matsubara H, Sugaya T, Murasawa S, Nozawa Y, Mori Y, Masaki H i wsp.

Tissue-specific expression of human angiotensin II AT1 and AT2 receptors and

cellular localization of subtype mRNAs in adult human renal cortex using in situ

hybridization. Nephron. 1998; 80: 25-34.

6. Steckelings UM, Larhed M, Hallberg A, Widdop RE, Jones ES, Wallinder C

i wsp. Non-peptide AT2-receptor agonists. Curr Opin Pharmacol. 2011; 11:

187-192.

7. Benigni A, Corna D, Zoja C, Sonzogni A, Latini R, Salio M i wsp. Disruption

of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J Clin Invest. 2009;

119: 524-530.

8. Benndorf RA, Krebs C, Hirsch-Hoffmann B, Schwedhelm E, Cieslar G, Schmidt-

Haupt R i wsp. Angiotensin II type 2 receptor deficiency aggravates renal injury

and reduces survival in chronic kidney disease in mice. Kidney Int. 2009; 75:

1039-1049.


9. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human

homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression

as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000; 275:

33238-33243.

10. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N i wsp.

A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2)

converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res. 2000; 87: E1-9.

11. Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I

i wsp. Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled

receptor Mas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 8258-8263.

12. Wright JW, Harding JW. Important role for angiotensin III and IV in the brain

renin-angiotensin system. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 96-124.

13. Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T i wsp.

Evidence that the angiotensin IV (AT(4)) receptor is the enzyme insulin-regulated

aminopeptidase. J Biol Chem. 2001; 276: 48623-48626.

14. Stragier B, De Bundel D, Sarre S, Smolders I, Vauquelin G, Dupont A i wsp.

Involvement of insulin-regulated aminopeptidase in the effects of the renin-

angiotensin fragment angiotensin IV: a review. Heart Fail Rev. 2008; 13:

321-337.

15. Nguyen G. Renin and prorenin receptor in hypertension: what's new? Curr

Hypertens Rep. 2011; 13: 79-85.

16. Kaneshiro Y, Ichihara A, Sakoda M, Takemitsu T, Nabi AH, Uddin MN i wsp.

Slowly progressive, angiotensin II-independent glomerulosclerosis in human

(pro)renin receptor-transgenic rats. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1789-1795.

17. Burcklé CA, Jan Danser AH, Müller DN, Garrelds IM, Gasc JM, Popova E i wsp.

Elevated blood pressure and heart rate in human renin receptor transgenic rats.

Hypertension. 2006; 47: 552-556.

18. Kohlstedt K, Busse R, Fleming I. Signaling via the angiotensin-converting

enzyme enhances the expression of cyclooxygenase-2 in endothelial cells.

Hypertension. 2005; 45: 126-132.

19. Allen AM, O'Callaghan EL, Hazelwood L, Germain S, Castrop H, Schnermann J

i wsp. Distribution of cells expressing human renin-promoter activity in the brain

of a transgenic mouse. Brain Res. 2008; 1243: 78-85.


20. Jouquey S, Mathieu MN, Hamon G, Chevillard C. Effect of chronic treatment

with trandolapril or enalapril on brain ACE activity in spontaneously

hypertensive rats. Neuropharmacology. 1995; 34: 1689-1692

21. Ganten D, Hermann K, Unger T, Lang RE. The tissue renin-angiotensin systems:

focus on brain angiotensin, adrenal gland and arterial wall. Clin Exp Hypertens

A. 1983; 5: 1099-1118.

22. Dzau VJ. Vascular angiotensin pathways: a new therapeutic target. J Cardiovasc

Pharmacol. 1987; 10 Suppl 7: S9-16.

23. Bickerton RK, Buckley JP. Evidence for a Central Mechanism in Angiotensin

Induced Hypertension. Proc Soc Exp Biol Med. 1961; 106: 834-836

24. Cuadra AE, Shan Z, Sumners C, Raizada MK. A current view of brain renin-

angiotensin system: Is the (pro)renin receptor the missing link? Pharmacol Ther.

2010; 125: 27-38.

25. von Bohlen und Halbach O, Albrecht D. The CNS renin-angiotensin system. Cell

Tissue Res. 2006; 326: 599-616.

26. Becker LK, Etelvino GM, Walther T, Santos RA, Campagnole-Santos MJ.

Immunofluorescence localization of the receptor Mas in cardiovascular-related

areas of the rat brain. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293: H1416-1424.

27. Sumners C, Tang W, Zelezna B, Raizada MK. Angiotensin II receptor subtypes

are coupled with distinct signal-transduction mechanisms in neurons and

astrocytes from rat brain. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 7567-7571.

28. Fogarty DJ, Sánchez-Gómez MV, Matute C. Multiple angiotensin receptor

subtypes in normal and tumor astrocytes in vitro. Glia. 2002; 39: 304-313.

29. Danielyan L, Lourhmati A, Verleysdonk S, Kabisch D, Proksch B, Thiess U

i wsp. Angiotensin receptor type 1 blockade in astroglia decreases hypoxia-

induced cell damage and TNF alpha release. Neurochem Res. 2007; 32:

1489-1498.

30. Harding JW, Sullivan MJ, Hanesworth JM, Cushing LL, Wright JW. Inability

of [125I]Sar1, Ile8-angiotensin II to move between the blood and cerebrospinal

fluid compartments. J Neurochem. 1988; 50: 554-557.

31. Duvernoy HM, Risold PY. The circumventricular organs: an atlas of comparative

anatomy and vascularization. Brain Res Rev. 2007; 56: 119-147.

32. Deschepper CF, Bouhnik J, Ganong WF. Colocalization of angiotensinogen

and glial fibrillary acidic protein in astrocytes in rat brain. Brain Res. 1986; 374:

195-198.


33. Richoux JP, Bouhnik J, Clauser E, Corvol P. The renin-angiotensin system

in the rat brain. Immunocytochemical localization of angiotensinogen in glial

cells and neurons. Histochemistry. 1988; 89: 323-331.

34. Schinke M, Baltatu O, Böhm M, Peters J, Rascher W, Bricca G i wsp. Blood

pressure reduction and diabetes insipidus in transgenic rats deficient in brain

angiotensinogen. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 3975-3980.

35. Monti J, Schinke M, Böhm M, Ganten D, Bader M, Bricca G. Glial

angiotensinogen regulates brain angiotensin II receptors in transgenic rats

TGR(ASrAOGEN). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280:

R233-R240.

36. Sinn PL, Sigmund CD. Identification of three human renin mRNA isoforms from

alternative tissue-specific transcriptional initiation. Physiol Genomics. 2000; 3:

25-31.

37. Xu D, Borges GR, Grobe JL, Pelham CJ, Yang B, Sigmund CD. Preservation

of intracellular renin expression is insufficient to compensate for genetic loss

of secreted renin. Hypertension. 2009; 54: 1240-1247.

38. Xu D, Borges GR, Davis DR, Agassandian K, Sequeira Lopez ML, Gomez RA

i wsp. Neuron- or glial-specific ablation of secreted renin does not affect renal

renin, baseline arterial pressure, or metabolism. Physiol Genomics. 2011; 43:

286-294.

39. Vila-Porcile E, Corvol P. Angiotensinogen, prorenin, and renin are Co-localized

in the secretory granules of all glandular cells of the rat anterior pituitary:

an immunoultrastructural study. J Histochem Cytochem. 1998; 46: 301-311.

40. Lavoie JL, Cassell MD, Gross KW, Sigmund CD. Adjacent expression of renin

and angiotensinogen in the rostral ventrolateral medulla using a dual-reporter

transgenic model. Hypertension. 2004; 43: 1116-1119.

41. Nguyen G, Delarue F, Burcklé C, Bouzhir L, Giller T i wsp. Pivotal role

of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses

to renin. J Clin Invest. 2002; 109: 1417-1427.

42. Juillerat-Jeanneret L, Celerier J, Chapuis Bernasconi C, Nguyen G, Wostl W,

Maerki HP i wsp. Renin and angiotensinogen expression and functions in growth

and apoptosis of human glioblastoma. Br J Cancer. 2004; 90: 1059-1068.

43. Shan Z, Cuadra AE, Sumners C, Raizada MK. Characterization of a functional

(pro)renin receptor in rat brain neurons. Exp Physiol. 2008; 93: 701-708.


44. Takahashi K, Hiraishi K, Hirose T, Kato I, Yamamoto H, Shoji I i wsp.

Expression of (pro)renin receptor in the human brain and pituitary, and

co-localisation with arginine vasopressin and oxytocin in the hypothalamus.

J Neuroendocrinol. 2010; 22: 453-459.

45. Shan Z, Shi P, Cuadra AE, Dong Y, Lamont GJ, Li Q i wsp. Involvement

of the brain (pro)renin receptor in cardiovascular homeostasis. Circ Res. 2010;

107: 934-938.

46. Hirose T, Hashimoto M, Totsune K, Metoki H, Hara A, Satoh M i wsp.

Association of (pro)renin receptor gene polymorphisms with lacunar infarction

and left ventricular hypertrophy in Japanese women: the Ohasama study.

Hypertens Res. 2011; 34: 530-535.

47. Ramser J, Abidi FE, Burckle CA, Lenski C, Toriello H, Wen G i wsp. A unique

exonic splice enhancer mutation in a family with X-linked mental retardation and

epilepsy points to a novel role of the renin receptor. Hum Mol Genet. 2005; 14:

1019-1027.

48. Contrepas A, Walker J, Koulakoff A, Franek KJ, Qadri F, Giaume C, i wsp.

A role of the (pro)renin receptor in neuronal cell differentiation. Am J Physiol

Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297: R250-R257.

49. Baltatu OC, Campos LA, Bader M. Local renin-angiotensin system and

the brain--a continuous quest for knowledge. Peptides. 2011; 32: 1083-1086.

50. Grisé C, Boucher R, Thibault G, Genest J. Formation of angiotensin II by tonin

from partially purified human angiotensinogen. Can J Biochem. 1981; 59:

250-255.

51. Pesquero JL, Boschcov P, Oliveira MC, Paiva AC. Effect of substrate size

on tonin activity. Biochem Biophys Res Commun. 1982; 108: 1441-1446.

52. Lopes ES, Sumitani M, Juliano L, Beraldo WT, Pesquero JL. Distribution of

tonin- and kallikrein-like activities in rat brain. Brain Res. 1997; 769: 152-157.

53. Araujo RC, Lima MP, Lomez ES, Bader M, Pesquero JB, Sumitani M i wsp.

Tonin expression in the rat brain and tonin-mediated central production

of ngiotensin II. Physiol Behav. 2002; 76: 327-333.

54. Cardoso CC, Alenina N, Ferreira AJ, Qadri F, Lima MP, Gross V i wsp.

Increased blood pressure and water intake in transgenic mice expressing rat tonin

in the brain. Biol Chem. 2010; 391: 435-441.


55. Hackenthal E, Hackenthal R, Hilgenfeldt U. Purification and partial

characterization of rat brain acid proteinase (isorenin). Biochim Biophys Acta.

1978; 522: 561-573.

56. Imboden H, Patil J, Nussberger J, Nicoud F, Hess B, Ahmed N i wsp.

Endogenous angiotensinergic system in neurons of rat and human trigeminal

ganglia. Regul Pept. 2009; 154: 23-31.

57. Patil J, Schwab A, Nussberger J, Schaffner T, Saavedra JM, Imboden H.

Intraneuronal angiotensinergic system in rat and human dorsal root ganglia.

Regul Pept. 2010; 162: 90-98.

58. Phillips MI, Speakman EA, Kimura B. Levels of angiotensin and molecular

biology of the tissue renin angiotensin systems. Regul Pept. 1993; 43: 1-20.

59. Koshiya K, Kato T, Tanaka R, Kato T. Brain peptidases: their possible neuronal

and glial localization. Brain Res. 1984; 324: 261-270.

60. Miners JS, Ashby E, Van Helmond Z, Chalmers KA, Palmer LE, Love S i wsp.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) levels and activity in Alzheimer's disease,

and relationship of perivascular ACE-1 to cerebral amyloid angiopathy.

Neuropathol Appl Neurobiol. 2008; 34: 181-193.

61. Mendelsohn FA, Chai SY, Dunbar M. In vitro autoradiographic localization

of angiotensin-converting enzyme in rat brain using 125I-labelled MK351A.

J Hypertens Suppl. 1984; 2: S41-S44.

62. Strittmatter SM, Lo MM, Javitch JA, Snyder SH. Autoradiographic visualization

of angiotensin-converting enzyme in rat brain with [3H]captopril: localization

to a striatonigral pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81: 1599-1603.

63. Arregui A, Perry EK, Rossor M, Tomlinson BE. Angiotensin converting enzyme

in Alzheimer's disease increased activity in caudate nucleus and cortical areas.

J Neurochem. 1982; 38: 1490-1492.

64. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis GJ, van Goor H. Tissue

distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus.

A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004; 203: 631-637.

65. Doobay MF, Talman LS, Obr TD, Tian X, Davisson RL, Lazartigues E.

Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression

of the brain renin-angiotensin system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.

2007; 292: R373-R381.


66. Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL. Quantitative mRNA expression

profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS

Lett. 2002; 532: 107-110.

67. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2: central regulator

for cardiovascular function. Curr Hypertens Rep. 2010; 12: 170-175.

68. Felix D, Harding JW. Manipulation of aminopeptidase activities: differential

effects on iontophoretically applied angiotensins in rat brain. J Hypertens Suppl.

1986; 4: S398-S401.

69. de Mota N, Iturrioz X, Claperon C, Bodineau L, Fassot C, Roques BP i wsp.

Human brain aminopeptidase A: biochemical properties and distribution in brain

nuclei. J Neurochem. 2008; 106: 416-428.

70. Noble F, Banisadr G, Jardinaud F, Popovici T, Lai-Kuen R, Chen H i wsp. First

discrete autoradiographic distribution of aminopeptidase N in various structures

of rat brain and spinal cord using the selective iodinated inhibitor [125I]RB 129.

Neuroscience. 2001; 105: 479-488.

71. Cesari M, Rossi GP, Pessina AC. Biological properties of the angiotensin

peptides other than angiotensin II: implications for hypertension and

cardiovascular diseases. J Hypertens. 2002; 20: 793-799.

72. Stragier B, Sarre S, Vanderheyden P, Vauquelin G, Fournié-Zaluski MC, Ebinger

G i wsp. Metabolism of angiotensin II is required for its in vivo effect on

dopamine release in the striatum of the rat. J Neurochem. 2004; 90: 1251-1257.

73. Phillips MI, Shen L, Richards EM, Raizada MK. Immunohistochemical mapping

of angiotensin AT1 receptors in the brain. Regul Pept. 1993; 44: 95-107.

74. Phillips MI, Sumners C. Angiotensin II in central nervous system physiology.

Regul Pept. 1998; 78: 1-11.

75. Campagnole-Santos MJ, Diz DI, Santos RA, Khosla MC, Brosnihan KB, Ferrario

CM. Cardiovascular effects of angiotensin-(1-7) injected into the dorsal medulla

of rats. Am J Physiol. 1989; 257: H324-H329.

76. Oliveira DR, Santos RA, Santos GF, Khosla M, Campagnole-Santos MJ.

Changes in the baroreflex control of heart rate produced by central infusion

of selective angiotensin antagonists in hypertensive rats. Hypertension. 1996; 27:

1284-1290.

77. Gironacci MM, Valera MS, Yujnovsky I, Peña C. Angiotensin-(1-7) inhibitory

mechanism of norepinephrine release in hypertensive rats. Hypertension. 2004;

44: 783-787.


78. Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y, Kanno H, Senba I i wsp. Continuous

activation of renin-angiotensin system impairs cognitive function

in renin/angiotensinogen transgenic mice. Hypertension. 2009; 53: 356-362.

79. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F.

An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene

accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990; 86:

1343-1346.

80. Zintzaras E, Raman G, Kitsios G, Lau J. Angiotensin-converting enzyme

insertion/deletion gene polymorphic variant as a marker of coronary artery

disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2008; 168: 1077-1089.

81. Kehoe PG, Russ C, McIlory S, Williams H, Holmans P, Holmes C i wsp.

Variation in DCP1, encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer

disease. Nat Genet. 1999; 21: 71-72.

82. Alvarez R, Alvarez V, Lahoz CH, Martínez C, Peña J, Sánchez JM i wsp.

Angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase DNA

polymorphisms and late onset Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg

Psychiatry. 1999; 67: 733-736.

83. Hu J, Miyatake F, Aizu Y, Nakagawa H, Nakamura S, Tamaoka A i wsp.

Angiotensin-converting enzyme genotype is associated with Alzheimer disease in

the Japanese population. Neurosci Lett. 1999; 277: 65-67.

84. Narain Y, Yip A, Murphy T, Brayne C, Easton D, Evans JG i wsp. The ACE gene

and Alzheimer's disease susceptibility. J Med Genet. 2000;37: 695-697.

85. Kölsch H, Jessen F, Freymann N, Kreis M, Hentschel F, Maier W i wsp. ACE I/D

polymorphism is a risk factor of Alzheimer's disease but not of vascular

dementia. Neurosci Lett. 2005; 377: 37-39.

86. Wang B, Jin F, Yang Z, Lu Z, Kan R, Li S i wsp. The insertion polymorphism

in angiotensin-converting enzyme gene associated with the APOE epsilon 4 allele

increases the risk of late-onset Alzheimer disease. J Mol Neurosci. 2006; 30:

267-271.

87. Farrer LA, Sherbatich T, Keryanov SA, Korovaitseva GI, Rogaeva EA, Petruk S

i wsp. Association between angiotensin-converting enzyme and Alzheimer

disease. Arch Neurol. 2000; 57: 210-214.

88. Richard F, Fromentin-David I, Ricolfi F, Ducimetière P, Di Menza C, Amouyel P

i wsp. The angiotensin I converting enzyme gene as a susceptibility factor for

dementia. Neurology. 2001; 56: 1593-1595.


89. Buss S, Müller-Thomsen T, Hock C, Alberici A, Binetti G, Nitsch RM i wsp.

No association between DCP1 genotype and late-onset Alzheimer disease. Am J

Med Genet. 2002; 114: 440-445.

90. Carbonell J, Allen R, Kalsi G, McQuillin A, Livingston G, Katona C i wsp.

Variation in the DCP1 gene, encoding the angiotensin converting enzyme ACE,

is not associated with increased susceptibility to Alzheimer's disease. Psychiatr

Genet. 2003; 13: 47-50.

91. Seripa D, Forno GD, Matera MG, Gravina C, Margaglione M, Palermo MT

i wsp. Methylenetetrahydrofolate reductase and angiotensin converting enzyme

gene polymorphisms in two genetically and diagnostically distinct cohort

of Alzheimer patients. Neurobiol Aging. 2003; 24: 933-939.

92. Nirmal S, Tripathi M, Shastri SS, Sagar R, S V. Association of Angiotensin-

converting enzyme insertion(i)/deletion (d) genotype in Alzheimer's disease

patients of north Indian population. Int J Neurosci. 2011; 121: 557-561.

93. Sleegers K, den Heijer T, van Dijk EJ, Hofman A, Bertoli-Avella AM, Koudstaal

PJ i wsp. ACE gene is associated with Alzheimer's disease and atrophy

of hippocampus and amygdala. Neurobiol Aging. 2005; 26: 1153-1159.

94. Keage HA, Matthews FE, Yip A, Gao L, McCracken C, McKeith IG i wsp.

APOE and ACE polymorphisms and dementia risk in the older population over

prolonged follow-up: 10 years of incidence in the MRC CFA Study. Age Ageing.

2010; 39: 104-111.

95. Lucatelli JF, Barros AC, Silva VK, Machado Fda S, Constantin PC, Dias AA

i wsp. Genetic influences on Alzheimer's disease: evidence of interactions

between the genes APOE, APOC1 and ACE in a sample population from the

South of Brazil. Neurochem Res. 2011; 36: 1533-1539.

96. Pandey P, Pradhan S, Modi DR, Mittal B. MTHFR and ACE gene

polymorphisms and risk of vascular and degenerative dementias in the elderly.

Brain Cogn. 2009; 71: 295-299.

97. Liu H, Liu M, Li W, Wu B, Zhang SH, Fang Y, i wsp. Association of ACE I/D

gene polymorphism with vascular dementia: a meta-analysis. J Geriatr Psychiatry

Neurol. 2009; 22: 10-22.

98. Richard F, Berr C, Amant C, Helbecque N, Amouyel P, Alpérovitch A. Effect

of the angiotensin I-converting enzyme I/D polymorphism on cognitive decline.

The EVA Study Group. Neurobiol Aging. 2000; 21): 75-80.


99. Bartrés-Faz D, Junqué C, Clemente IC, López-Alomar A, Valveny N, López-

Guillén A i wsp. Angiotensin I converting enzyme polymorphism in humans with

age-associated memory impairment: relationship with cognitive performance.

Neurosci Lett. 2000; 290: 177-180.

100. Zhang Z, Deng L, Bai F, Shi Y, Yu H, Yuan Y i wsp. Alteration of resting brain

function by genetic variation in angiotensin converting enzyme in amnestic-type

mild cognitive impairment of Chinese Han. Behav Brain Res. 2010; 208:

619-625.

101. Zhang Z, Deng L, Bai F, Shi Y, Yu H, Yuan Y i wsp. ACE I/D polymorphism

affects cognitive function and gray-matter volume in amnestic mild cognitive

impairment. łagodne zaburzenia poznawcze Behav Brain Res. 2011; 218:

114-120.

102. Liu ME, Tsai SJ, Lu T, Hong CJ, Chen MC, Lin SL i wsp. No association of

angiotensin I converting enzyme I/D polymorphism with domain-specific

cognitive function in aged men without dementia. Neuromolecular Med. 2011;

13: 212-216.

103. Visscher PM, Tynan M, Whiteman MC, Pattie A, White I, Hayward C, i wsp.

Lack of association between polymorphisms in angiotensin-converting-enzyme

and methylenetetrahydrofolate reductase genes and normal cognitive ageing

in humans. Neurosci Lett. 2003; 347: 175-178.

104. Meng Y, Baldwin CT, Bowirrat A, Waraska K, Inzelberg R, Friedland RP i wsp.

Association of polymorphisms in the Angiotensin-converting enzyme gene with

Alzheimer disease in an Israeli Arab community. Am J Hum Genet. 2006; 78:

871-877.

105. Helbecque N, Codron V, Cottel D, Amouyel P. An age effect on the association

of common variants of ACE with Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2009; 461:

181-184.

106. Hajjar I, Kritchevsky S, Newman AB, Li R, Yaffe K, Simonsick EM i wsp. Renin

angiotensin system gene polymorphisms modify angiotensin-converting enzyme

inhibitors' effect on cognitive function: the health, aging and body composition

study. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 1035-1042.

107. Taylor A, Ezquerra M, Bagri G, Yip A, Goumidi L, Cottel D i wsp. Alzheimer

disease is not associated with polymorphisms in the angiotensinogen and renin

genes. Am J Med Genet. 2001; 105: 761-764.


108. Chalmers KA, Culpan D, Kehoe PG, Wilcock GK, Hughes A, Love S. APOE

promoter, ACE1 and CYP46 polymorphisms and beta-amyloid in Alzheimer's

disease. Neuroreport. 2004; 15: 95-98.

109. Miners S, Ashby E, Baig S, Harrison R, Tayler H, Speedy E i wsp. Angiotensin-

converting enzyme levels and activity in Alzheimer's disease: differences in brain

and CSF ACE and association with ACE1 genotypes. Am J Transl Res. 2009; 1:

163-177.

110. Barnes NM, Cheng CH, Costall B, Naylor RJ, Williams TJ, Wischik CM.

Angiotensin converting enzyme density is increased in temporal cortex from

patients with Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol. 1991; 200: 289-292.

111. Savaskan E, Hock C, Olivieri G, Bruttel S, Rosenberg C, Hulette C i wsp.

Cortical alterations of angiotensin converting enzyme, angiotensin II and AT1

receptor in Alzheimer's dementia. Neurobiol Aging. 2001; 22: 541-546.

112. Ge J, Barnes NM. Alterations in angiotensin AT1 and AT2 receptor subtype

levels in brain regions from patients with neurodegenerative disorders.

Eur J Pharmacol. 1996; 297: 299-306.

113. Hou DR, Wang Y, Zhou L, Chen K, Tian Y, Song Z i wsp. Altered angiotensin-

converting enzyme and its effects on the brain in a rat model of Alzheimer

disease. Chin Med J (Engl). 2008; 121: 2320-2323.

114. Hu J, Igarashi A, Kamata M, Nakagawa H. Angiotensin-converting enzyme

degrades Alzheimer amyloid beta-peptide (A beta ); retards A beta aggregation,

deposition, fibril formation; and inhibits cytotoxicity. J Biol Chem. 2001; 276:

47863-47868.

115. Hemming ML, Selkoe DJ. A myloid beta-protein is degraded by cellular

angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol

Chem. 2005; 280: 37644-37650.

116. Oba R, Igarashi A, Kamata M, Nagata K, Takano S, Nakagawa H.

The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades

Alzheimer amyloid beta-peptide. Eur J Neurosci. 2005; 21: 733-740.

117. Sun X, Becker M, Pankow K, Krause E, Ringling M, Beyermann M i wsp.

Catabolic attacks of membrane-bound angiotensin-converting enzyme

on the N-terminal part of species-specific amyloid-beta peptides.

Eur J Pharmacol. 2008; 588: 18-25.


118. Zou K, Maeda T, Watanabe A, Liu J, Liu S, Oba R i wsp. Abeta42-to-Abeta40-

and angiotensin-converting activities in different domains of angiotensin-

converting enzyme. J Biol Chem. 2009; 284: 31914-31920.

119. Eckman EA, Adams SK, Troendle FJ, Stodola BA, Kahn MA, Fauq AH i wsp.

Regulation of steady-state beta-amyloid levels in the brain by neprilysin and

endothelin-converting enzyme but not angiotensin-converting enzyme. J Biol

Chem. 2006; 281: 30471-30478.

120. Hemming ML, Selkoe DJ, Farris W. Effects of prolonged angiotensin-converting

enzyme inhibitor treatment on amyloid beta-protein metabolism in mouse models

of Alzheimer disease. Neurobiol Dis. 2007; 26: 273-281.

121. Miners JS, Morris S, Love S, Kehoe PG. Accumulation of insoluble amyloid-β

in down's syndrome is associated with increased BACE-1 and neprilysin

activities. J Alzheimers Dis. 2011; 23: 101-108.

122. Wang J, Ho L, Chen L, Zhao Z, Zhao W, Qian X i wsp. Valsartan lowers brain

beta-amyloid protein levels and improves spatial learning in a mouse model

of Alzheimer disease. J Clin Invest. 2007; 117: 3393-3402.

123. Ferrington L, Miners JS, Palmer LE, Bond SM, Povey JE, Kelly PA i wsp.

Angiotensin II-inhibiting drugs have no effect on intraneuronal Aβ or oligomeric

Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Am J Transl

Res. 2011; 3: 197-208.

124. Tsukuda K, Mogi M, Iwanami J, Min LJ, Sakata A, Jing F i wsp. Cognitive

deficit in amyloid-beta-injected mice was improved by pretreatment with

a low dose of telmisartan partly because of peroxisome proliferator-activated

receptor-gamma activation. Hypertension. 2009; 54: 782-787.

125. Dong YF, Kataoka K, Tokutomi Y, Nako H, Nakamura T, Toyama K i wsp.

Perindopril, a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, prevents

cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease. FASEB J. 2011;

25: 2911-2920.

126. Danielyan L, Klein R, Hanson LR, Buadze M, Schwab M, Gleiter CH i wsp.

Protective effects of intranasal losartan in the APP/PS1 transgenic mouse model

of Alzheimer disease. Rejuvenation Res. 2010; 13: 195-201.

127. Takeda S, Sato N, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Niisato K, i wsp.

Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive

impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension.

2009; 54: 1345-1352.


128. Tota S, Kamat PK, Saxena G, Hanif K, Najmi AK, Nath C. Central angiotensin

converting enzyme facilitates memory impairment in intracerebroventricular

streptozotocin treated rats. Behav Brain Res. 2012; 226: 317-330.

129. Washida K, Ihara M, Nishio K, Fujita Y, Maki T, Yamada M i wsp.

Nonhypotensive dose of telmisartan attenuates cognitive impairment partially

due to peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation in mice

with chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2010; 41: 1798-1806.

130. Pelisch N, Hosomi N, Ueno M, Nakano D, Hitomi H, Mogi M i wsp. Blockade

of AT1 receptors protects the blood-brain barrier and improves cognition in Dahl

salt-sensitive hypertensive rats. Am J Hypertens. 2011; 24: 362-368.

131. Yamada K, Horita T, Takayama M, Takahashi S, Takaba K, Nagata Y i wsp.

Effect of a centrally active angiotensin converting enzyme inhibitor, perindopril,

on cognitive performance in chronic cerebral hypo-perfusion rats. Brain Res.

2011; 1421: 110-120.

132. Yamada K, Uchida S, Takahashi S, Takayama M, Nagata Y, Suzuki N i wsp.

Effect of a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril,

on cognitive performance in a mouse model of Alzheimer's disease. Brain Res.

2010; 1352: 176-186.

133. Mogi M, Li JM, Tsukuda K, Iwanami J, Min LJ, Sakata A i wsp. Telmisartan

prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation. Biochem

Biophys Res Commun. 2008; 375: 446-449.

134. Jing F, Mogi M, Sakata A, Iwanami J, Tsukuda K, Ohshima K i wsp. Direct

stimulation of angiotensin II type 2 receptor enhances spatial memory. J Cereb

Blood Flow Metab. 2011; doi: 10.1038/jcbfm.2011.133.

135. Sakata A, Mogi M, Iwanami J, Tsukuda K, Min LJ, Fujita T i wsp. Sex-different

effect of angiotensin II type 2 receptor on ischemic brain injury and cognitive

function. Brain Res. 2009; 1300: 14-23.

136. Kerr DS, Bevilaqua LR, Bonini JS, Rossato JI, Köhler CA, Medina JH, i wsp.

Angiotensin II blocks memory consolidation through an AT2 receptor-dependent

mechanism. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179: 529-535.

137. Braszko JJ, Kupryszewski G, Witczuk B, Wiśniewski K. Angiotensin II-(3-8)-

hexapeptide affects motor activity, performance of passive avoidance and

a conditioned avoidance response in rats. Neuroscience. 1988; 27: 777-783.


138. Olson ML, Olson EA, Qualls JH, Stratton JJ, Harding JW, Wright JW.

Norleucine1-Angiotensin IV alleviates mecamylamine-induced spatial memory

deficits. Peptides. 2004; 25: 233-241.

139. Wright JW, Clemens JA, Panetta JA, Smalstig EB, Weatherly LA, Kramár EA

i wsp. Effects of LY231617 and angiotensin IV on ischemia-induced deficits

in circular water maze and passive avoidance performance in rats. Brain Res.

1996; 717: 1-11.

140. Olson ML, Cero IJ. Intrahippocampal Norleucine¹-Angiotensin IV mitigates

scopolamine-induced spatial working memory deficits. Peptides. 2010; 31:

2209-2215.

141. Ponikowski J, Owczarczyk I, Pawlikowski M. Aktywność cystynoaminopepty-

dazy surowicy krwi u chorych psychicznie. Psychiatria Polska. 1972; 6: 439-443.

142. Rasmussen TE, Pedraza-Díaz S, Hardré R, Laustsen PG, Carríon AG, Kristensen

T. Structure of the human oxytocinase/insulin-regulated aminopeptidase gene and

localization to chromosome 5q21. Eur J Biochem. 2000; 267: 2297-2306.

143. Braszko JJ. Participation of D 1-4 dopamine receptors in the pro-cognitive effects

of angiotensin IV and des-Phe 6 angiotensin IV. Neurosci Biobehav Rev. 2010;

34: 343-350.

144. Braszko JJ. (+)-UH 232, a partial agonist of the D3 dopamine receptors,

attenuates cognitive effects of angiotensin IV and des-Phe(6)-angiotensin IV

in rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2010; 20: 218-225.

145. De Bundel D, Demaegdt H, Lahoutte T, Caveliers V, Kersemans K, Ceulemans

AG i wsp. Involvement of the AT1 receptor subtype in the effects of angiotensin

IV and LVV-haemorphin 7 on hippocampal neurotransmitter levels and spatial

working memory. J Neurochem. 2010; 112: 1223-1234.

146. Andersson H, Demaegdt H, Vauquelin G, Lindeberg G, Karlén A, Hallberg M

i wsp. Disulfide cyclized tripeptide analogues of angiotensin IV as potent and

selective inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). J Med Chem.

2010; 53: 8059-8071.

147. Gard PR, Olivier G, Golding B, Bourner C, Dang T, Haliru H i wsp. Assessment

of biological activity of novel peptide analogues of angiotensin IV. J Pharm

Pharmacol. 2011; 63: 565-571.


148. Albiston AL, Diwakarla S, Fernando RN, Mountford SJ, Yeatman HR, Morgan B

i wsp. Identification and development of specific inhibitors for insulin-regulated

aminopeptidase as a new class of cognitive enhancers. Br J Pharmacol. 2011;

164(1): 37-47.

149. Hellner K, Walther T, Schubert M, Albrecht D. Angiotensin-(1-7) enhances LTP

in the hippocampus through the G-protein-coupled receptor Mas. Mol Cell

Neurosci. 2005; 29: 427-435.

150. Staschewski J, Kulisch C, Albrecht D. Different Isoforms of Nitric Oxide

Synthase Are Involved in Angiotensin-(1-7)-Mediated Plasticity Changes

in the Amygdala in a Gender-Dependent Manner. Neuroendocrinology. 2011;

doi: 10.1159/000328128

151. Dong YF, Kataoka K, Toyama K, Sueta D, Koibuchi N, Yamamoto E i wsp.

Attenuation of brain damage and cognitive impairment by direct renin inhibition

in mice with chronic cerebral hypoperfusion. Hypertension. 2011; 58: 635-642.

152. Duron E, Hanon O. Antihypertensive treatments, cognitive decline, and dementia.

J Alzheimers Dis. 2010; 20: 903-914.

153. Fransen M, Anderson C, Chalmers J, Chapman N, Davis S, MacMahon S i wsp.

Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on disability and

dependency in 6105 patients with cerebrovascular disease: a randomized

controlled trial. Stroke. 2003; 34: 2333-2338.

154. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, Lonn E, Rangoonwala B i wsp. Heart

outcomes prevention evaluation Use of ramipril in preventing stroke: double

blind randomised trial. BMJ. 2002; 324: 699-702.

155. Ohrui T, Matsui T, Yamaya M, Arai H, Ebihara S, Maruyama M i wsp.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of Alzheimer's disease

in Japan. J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 649-650.

156. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, Matsui T, Maruyama M, Niwa K i wsp.

Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression.

Neurology. 2004; 63: 1324-1325.

157. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B i wsp.

The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results

of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875-886.


158. Skoog I, Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B i wsp. Effect

of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and

cardiovascular outcomes: Study on COgnition and Prognosis in the Elderly

(SCOPE). Am J Hypertens. 2005; 18: 1052-1059.

159. Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C i wsp. Incident

dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly

Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo

controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 683-689.

160. Sink KM, Leng X, Williamson J, Kritchevsky SB, Yaffe K, Kuller L i wsp.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults

with hypertension: results from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern

Med. 2009; 169: 1195-1202.

161. Tedesco MA, Ratti G, Mennella S, Manzo G, Grieco M, Rainone AC i wsp.

Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and

quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1999; 12: 1130-1134.

162. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Derosa G, Pasotti C, Fogari E i wsp. Influence

of losartan and atenolol on memory function in very elderly hypertensive patients.

J Hum Hypertens. 2003; 17: 781-785.

163. Anderson C, Teo K, Gao P, Arima H, Dans A, Unger T i wsp. Renin-angiotensin

system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular

disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies.

Lancet Neurol. 2011; 10: 43-53.

164. Radaideh GA, Choueiry P, Ismail A, Eid E, Berrou JP, Sedefdjian A i wsp.

Eprosartan-based hypertension therapy, systolic arterial blood pressure

and cognitive function: analysis of Middle East data from the OSCAR study.

Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 491-495.

165. Davies NM, Kehoe PG, Ben-Shlomo Y, Martin RM. Associations of anti-

hypertensive treatments with Alzheimer's disease, vascular dementia, and other

dementias. J Alzheimers Dis. 2011; 26: 699-708.

166. Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE i wsp.

Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly

male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010;340: b5465. doi:

10.1136/bmj.b5465.


167. Hanon O, Berrou JP, Negre-Pages L, Goch JH, Nádházi Z, Petrella R i wsp.

Effects of hypertension therapy based on eprosartan on systolic arterial blood

pressure and cognitive function: primary results of the Observational Study

on Cognitive function And Systolic Blood Pressure Reduction open-label study.

J Hypertens. 2008; 26: 1642-1650.

168. de la Torre JC. Cerebrovascular and cardiovascular pathology in Alzheimer's

disease. Int Rev Neurobiol. 2009; 84: 35-48.

169. Tan ZS, Vasan RS. Thyroid function and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis.

2009; 16: 503-507.

170. Bernal J, Pekonen F. Ontogenesis of the nuclear 3, 5, 3'-triiodothyronine receptor

in the human fetal brain. Endocrinology. 1984; 114: 677-679.

171. Chan SY, Martín-Santos A, Loubière LS, González AM, Stieger B, Logan A

i wsp. The expression of thyroid hormone transporters in the human fetal cerebral

cortex during early development and in N-Tera-2 neurodifferentiation. J Physiol.

2011; 589: 2827-2845.

172. Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, Hofman A, Drexhage HA, Breteler MM.

Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study.

Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53: 733-737.

173. van Osch LA, Hogervorst E, Combrinck M, Smith AD. Low thyroid-stimulating

hormone as an independent risk factor for Alzheimer disease. Neurology. 2004;

62: 1967-1971.

174. Benseñor IM, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Subclinical hyperthyroidism

and dementia: the Sao Paulo Ageing & Health Study (SPAH). BMC Public

Health. 2010;10: 298.

175. Forti P, Olivelli V, Rietti E, Maltoni B, Pirazzoli G, Gatti R i wsp. Serum

Thyroid-Stimulating Hormone as a Predictor of Cognitive Impairment

in an Elderly Cohort. Gerontology. 2011; doi: 10.1159/000324522

176. Latasa MJ, Belandia B, Pascual A. Thyroid hormones regulate beta-amyloid gene

splicing and protein secretion in neuroblastoma cells. Endocrinology. 1998; 139:

2692-2698.

177. Ghenimi N, Alfos S, Redonnet A, Higueret P, Pallet V, Enderlin V. Adult-onset

hypothyroidism induces the amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein

processing in the rat hippocampus. J Neuroendocrinol. 2010; 22: 951-959.


178. Fu AL, Zhou CY, Chen X. Thyroid hormone prevents cognitive deficit

in a mouse model of Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2010; 58: 722-

729.

179. Kimura N, Kumamoto T, Masuda H, Hanaoka T, Hazama Y, Okazaki T i wsp.

Relationship between thyroid hormone levels and regional cerebral blood flow

in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2011; 25: 138-143.

180. Yotsumoto H, Imai Y, Kuzuya N, Uchimura H, Matsuzaki F. Increased levels

of serum angiotensin-converting enzyme activity in hyperthyroidism. Ann Intern

Med. 1982; 96: 326-328.

181. Nakamura Y, Takeda T, Ishii M, Nishiyama K, Yamakada M, Hirata Y i wsp.

Elevation of serum angiotensin-converting enzyme activity in patients with

hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 931-934.

182. Smallridge RC, Rogers J, Verma PS. Serum angiotensin-converting enzyme.

Alterations in hyperthyroidism, hypothyroidism, and subacute thyroiditis. JAMA.

1983; 250: 2489-2493.

183. Asmah BJ, Wan Nazaimoon WM, Norazmi K, Tan TT, Khalid BA. Plasma renin

and aldosterone in thyroid diseases. Horm Metab Res. 1997; 29: 580-583.

184. Grönhagen-Riska C, Fyhrquist F, Välimäki M, Lamberg BA. Thyroid hormones

affect serum angiotensin I converting enzyme levels. Acta Med Scand. 1985; 217:

259-264.

185. Kuzmits R, Schwarz M, Weissel M. Effects of variations in thyroid hormone

serum concentrations on serum ACE-activity. Horm Metab Res. 1985; 17:

528-531.

186. Mayr K, Stockhammer M. [Behavior of angiotensin converting enzyme

in diseases of the thyroid]. Wien Klin Wochenschr. 1988; 100: 203-208

187. Michel B, Grima M, Coquard C, Welsch C, Barthelmebs M, Imbs JL. Effects

of triiodothyronine and dexamethasone on plasma and tissue angiotensin

converting enzyme in the rat. Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8: 366-372.

188. Kobori H, Ichihara A, Suzuki H, Takenaka T, Miyashita Y, Hayashi M i wsp.

Role of the renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy induced in rats

by hyperthyroidism. Am J Physiol. 1997; 273: H593-H599.

189. Prieto I, Segarra AB, Vargas F, Alba F, de Gasparo M, Ramírez M.

Angiotensinase activity in hypothalamus and pituitary of hypothyroid, euthyroid

and hyperthyroid adult male rats. Horm Metab Res. 2003; 35: 279-281.


190. Ruiz M, Montiel M, Jimenez E, Morell M. Effect of thyroid hormones

on angiotensinogen production in the rat in vivo and in vitro. J Endocrinol. 1987;

115: 311-315.

191. Kjos T, Gotoh E, Tkacs N, Shackelford R, Ganong WF. Neuroendocrine

regulation of plasma angiotensinogen. Endocrinology. 1991; 129: 901-906.

192. Carneiro-Ramos MS, Silva VB, Santos RA, Barreto-Chaves ML. Tissue-specific

modulation of angiotensin-converting enzyme (ACE) in hyperthyroidism.

Peptides. 2006; 27: 2942-2949.

193. Chen K, Carey LC, Valego NK, Rose JC. Thyroid hormone replacement

normalizes renal renin and angiotensin receptor expression in thyroidectomized

fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293: R701-R706.

194. Segarra AB, Wangensteen R, Ramírez M, Banegas I, Hermoso F, Vargas F i wsp.

Atrial angiotensinase activity in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rats.

J Cardiovasc Pharmacol. 2006; 48: 117-120.

195. Chen K, Carey LC, Valego NK, Liu J, Rose JC. Thyroid hormone modulates

renin and ANG II receptor expression in fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr

Comp Physiol. 2005; 289: R1006-R1014.

196. Hong-Brown LQ, Deschepper CF. Effects of thyroid hormones on angio-

tensinogen gene expression in rat liver, brain, and cultured cells. Endocrinology.

1992;130: 1231-1237.

197. Marchant C, Brown L, Sernia C. Renin-angiotensin system in thyroid dysfunction

in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1993; 22: 449-455.

198. Kobori H, Ichihara A, Miyashita Y, Hayashi M, Saruta T. Local

renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac

hypertrophy. J Endocrinol. 1999; 160: 43-47.

199. Hu LW, Benvenuti LA, Liberti EA, Carneiro-Ramos MS, Barreto-Chaves ML.

Thyroxine-induced cardiac hypertrophy: influence of adrenergic nervous system

versus renin-angiotensin system on myocyte remodeling. Am J Physiol Regul

Integr Comp Physiol. 2003; 285: R1473-R1480.

200. Asahi T, Shimabukuro M, Oshiro Y, Yoshida H, Takasu N. Cilazapril prevents

cardiac hypertrophy and postischemic myocardial dysfunction in hyperthyroid

rats. Thyroid. 2001; 11: 1009-1015.


201. Carneiro-Ramos MS, Diniz GP, Nadu AP, Almeida J, Vieira RL, Santos RA

i wsp. Blockage of angiotensin II type 2 receptor prevents thyroxine-mediated

cardiac hypertrophy by blocking Akt activation. Basic Res Cardiol. 2010; 105:

325-335.

202. Diniz GP, Carneiro-Ramos MS, Barreto-Chaves ML. Angiotensin type 1 receptor

mediates thyroid hormone-induced cardiomyocyte hypertrophy through

the Akt/GSK-3beta/mTOR signaling pathway. Basic Res Cardiol. 2009; 104:

653-667.

203. Araujo AS, Diniz GP, Seibel FE, Branchini G, Ribeiro MF, Brum IS i wsp.

Reactive oxygen and nitrogen species balance in the determination of thyroid

hormones-induced cardiac hypertrophy mediated by renin-angiotensin system.

Mol Cell Endocrinol. 2011; 333: 78-84.

204. Wang B, Ouyang J, Xia Z. Effects of triiodo-thyronine on angiotensin-induced

cardiomyocyte hypertrophy: reversal of increased beta-myosin heavy chain gene

expression. Can J Physiol Pharmacol. 2006; 84: 935-941.

205. Fukuyama K, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Iino N, Masuda S i wsp.

Downregulation of vascular angiotensin II type 1 receptor by thyroid hormone.

Hypertension. 2003; 41: 598-603.

206. Kobori H, Ichihara A, Miyashita Y, Hayashi M, Saruta T. Mechanism

of hyperthyroidism-induced renal hypertrophy in rats. J Endocrinol. 1998; 159:

9-14.

207. Yonemoto T, Nishikawa M, Matsubara H, Mori Y, Toyoda N, Gondou A i wsp.

Type 1 iodothyronine deiodinase in heart - effects of triiodothyronine and

angiotensin II on its activity and mRNA in cultured rat myocytes. Endocr J. 1999;

46: 621-628.

208. Franci CR, Anselmo-Franci JA, McCann SM. Angiotensinergic neurons

physiologically inhibit prolactin, growth hormone, and thyroid-stimulating

hormone, but not adrenocorticoptropic hormone, release in ovariectomized rats.

Peptides. 1997; 18: 971-976.

209. Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Stępień H, Radek A. Effects of angiotensin II

on proliferation of estrogen-induced rat pituitary tumor and human prolactinoma

cells in vitro. Neuroendocrinol Lett. 1994; 16: 103-109.


210. Lachowicz-Ochędalska A, Rębas E, Kunert-Radek J, Fournie-Zaluski MC,

Pawlikowski M. Angiotensins II and IV stimulate the activity of tyrosine kinases

in estrogen-induced rat pituitary tumors Biochem Biophys Res Commun. 2002;

2297: 931-933.

211. Lachowicz A, Rębas E, Ochędalski T, Pawlikowski M. Angiotensin II changes

inositol-1, 4, 5 -trisphosphate content in the pituitary and hypothalamus but not

in cerebral cortex of the rat brain. Biol Signals. 1995; 4: 206-211.

212. Pawlikowski M, Grochal M, Kulig A, Zieliński K, Stępień H, Kunert-Radek J,

Mucha S. The effect of angiotensin II receptor antagonists on diethylstilbestrol-

induced vascular changes in the rat anterior pituitary gland: a quantitative

evaluation. Histol Histopathol. 1996; 11: 909-913.

213. Pawlikowski M, Mełeń-Mucha G, Mucha S. The involvement of the renin-

angiotensin system in the regulation of cell proliferation in the rat endometrium.

Cell Mol Life Sci. 1999; 55: 506-510.

Lokalny układ renina-angiotensyna - nowy łącznik pomiędzy...

Documents

Transcript of Lokalny układ renina-angiotensyna - nowy łącznik pomiędzy...