(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1725253 RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2005 05723092.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 09.04.2014 Europejski Biuletyn Patentowy 2014/15 EP 1725253 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. A61K 38/48 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku:

Leki i metody leczenia bólu głowy

(30) Pierwszeństwo:

26.02.2004 US 789180 18.01.2005 US 39506

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

29.11.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/48

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

29.08.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/08

(73) Uprawniony z patentu:

ALLERGAN, INC., Irvine, US

(72) Twórca(y) wynalazku:

CATHERINE C. TURKEL, Newport Coat, US MITCHELL F. BRIN, Newport Beach, US

(74) Pełnomocnik:

PL/E

P 17

2525

3 T3

rzecz. pat. Urszula Bartnik POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa

Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

1

14/P34319PL00 EP 1 725 253

LEKI I METODY LECZENIA BÓLU GŁOWY

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania toksyny botulinowej typu A do leczenia

przewlekłych bólów głowy i zapobiegania im.

Wiele, jeśli nie większość, stanów chorobowych w organizmie powoduje ból. Ból

odczuwa się zasadniczo, kiedy na wolne zakończenia nerwowe stanowiące receptory bólu w

skórze, a także na pewne tkanki wewnętrzne działają mechaniczne, cieplne, chemiczne lub

inne szkodliwe bodźce. Receptory bólu mogą przekazywać sygnały przez neurony

dośrodkowe do ośrodkowego układu nerwowego, a zatem do mózgu.

Do przyczyn bólu mogą należeć stan zapalny, uraz, choroba, skurcz mięśni i początek

zaburzenia lub zespołu neuropatycznego. Brak skuteczności w leczeniu bólu może być

niszczący dla osoby go odczuwającej wskutek ograniczenia czynnościowego, zmniejszenia

ruchomości, zakłócania snu i radykalnego zakłócania jakości życia.

Skurcz mięśnia może prowadzić do stymulacji receptorów bólu czułych na bodźce

mechaniczne, co prowadzi do odczuwania bólu. W związku z tym ból może powstawać

wskutek skurczu mięśnia lub być jego wynikiem. Ponadto skurcz może stymulować receptory

bólu pośrednio przez ucisk naczyń krwionośnych, powodując niedokrwienie tkanki, która z

kolei uwalnia substancje wywołujące ból, które stymulują receptory bólu powodując

odczuwanie bólu. Co więcej, skurcz mięśnia może spowodować lokalne obniżenie pH, które

może być odczuwane jako sygnał bólu bądź może go wywoływać. W związku z tym ból może

stanowić efekt wtórny wobec skurczu mięśnia lub wzmożonego napięcia mięśni.

Ból zapalny może występować po uszkodzeniu tkanki, co może wynikać z zabiegu

operacyjnego, niekorzystnego bodźca fizycznego, chemicznego lub termicznego, bądź

zakażenia czynnikiem biologicznym. Po uszkodzeniu tkanki może ona uwalniać szereg

endogennych substancji wywołujących ból, na przykład bradykininę i histaminę. Substancje

wywołujące ból mogą wiązać się z receptorami na zakończeniach nerwów czuciowych i w ten

sposób inicjować dośrodkowe sygnały bólu.

Ponadto substancje wywołujące ból mogą być uwalniane z nocyceptywnych

zakończeń dośrodkowych, zaś neuropeptydy uwalniane z zakończeń czuciowych mogą

nasilać odpowiedź zapalną. W związku z tym w stanie zapalnym mogą narastać

peptydergiczne włókna obwodowe i zwiększać się ilość peptydu, przy czym wiele włókien

wykazuje współwystępowanie substancji P (SP) i peptydu związanego z genem kalcytoniny

(CGRP). Substancja P może indukować skurcz komórek śródbłonka, co z kolei powoduje

wynaczynienie osocza, wskutek czego inne substancje (bradykinina, ATP, histamina)

uzyskują dostęp do miejsca urazu i dośrodkowych zakończeń nerwowych. Uwalnianie

substancji P przez czuciowe zakończenie nerwowe może ponadto spowodować degranulację

komórki tucznej. Uważa się, że proces ten jest istotnym czynnikiem w neurogennych stanach

zapalnych wskutek uwalniania mediatorów reakcji zapalnej, takich jak histamina i serotonina,

i uwalniania enzymów proteolitycznych katalizujących syntezę bradykininy. Wydaje się, że

CGRP nie powoduje wynaczynienia osocza, jednak jest silnym czynnikiem rozszerzającym

naczynia, a także działa synergicznie z SP i innymi mediatorami reakcji zapalnej zwiększając

wynaczynienie osocza. Wszystkie powyższe mediatory reakcji zapalnej mogą uczulać

nocyceptory lub powodować ból.

2

Kolejnym etapem w przekazywaniu sygnałów czuciowych po aktywacji pierwszych

dośrodkowych neuronów czuciowych może być aktywacja neuronów projekcyjnych, które

przewodzą sygnał drogą rdzeniowo-wzgórzową do wyższych obszarów ośrodkowego układu

nerwowego, takich jak jądra wzgórza. Perikariony tych neuronów (w przeciwieństwie do

związanych z nerwami czaszkowymi) znajdują się w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego.

Tutaj znajdują się ponadto synapsy łączące neurony pierwsze dośrodkowe i projekcyjne. Róg

grzbietowy składa się z szeregu blaszek ułożonych jedna na drugiej, przy czym blaszka I jest

położona najbardziej grzbietowo, następnie blaszka II itd. Różne klasy pierwszych neuronów

dośrodkowych tworzą synapsy w różnych blaszkach. W przypadku pierwszych neuronów

dośrodkowych skórnych włókna C tworzą synapsy w blaszkach I i II, włókna A delta w

blaszkach I, II i V, zaś włókna A beta w blaszkach III, IV i V. Uważa się, że blaszki głębsze

(V-Vll, X) są związane ze szlakami czuciowymi z tkanek głębszych, takich jak mięśnie i

narządy wewnętrzne.

Głównymi neuroprzekaźnikami w synapsach między neuronami pierwszymi

dośrodkowymi i projekcyjnymi są substancja P, glutaminian, CGRP i neuropeptyd Y.

Wydajność przekazywania sygnałów przez te synapsy można zmienić poprzez szlaki

zstępujące i lokalne interneurony rdzenia kręgowego. Te neurony modulacyjne mogą

uwalniać szereg mediatorów o działaniu hamującym (np. peptydy opioidowe, glicyna) lub

wzbudzającym (np. tlenek azotu, cholecystokinina), dzięki czemu występuje mechanizm

zwiększania lub zmniejszania odczuwania bodźców.

Mimo że ból zapalny jest zasadniczo odwracalny i ustępuje, kiedy uszkodzona tkanka

zostanie odbudowana lub bodziec wywołujący ból zostanie usunięty, aktualne metody

leczenia bólu zapalnego mają wiele wad i braków. Oznacza to, że typowe doustne,

pozajelitowe lub miejscowe podanie leku przeciwbólowego do leczenia objawów bólu lub, na

przykład, antybiotyku do leczenia czynników sprawczych bólu zapalnego może powodować

szeroką dystrybucję ustrojową leku i niepożądane efekty uboczne. Ponadto aktualna terapia

bólu zapalnego jest obciążona krótkim okresem skuteczności leku, co wymaga częstego

podawania leku z możliwością rozwoju oporności na lek, rozwoju przeciwciał i/lub

uzależnienia od leku i nałogu, przy czym wszystkie one są niekorzystne. Ponadto częste

podawanie leku zwiększa koszty schematu leczenia ponoszone przez pacjenta i może

wymagać, aby pacjent pamiętał o przestrzeganiu schematu dawkowania.

Do przykładów terapii stanu zapalnego i bólu mięśni należą niesteroidowe leki

przeciwzapalne (NLPZ), w tym aspiryna i ibuprofen, oraz opioidy, takie jak morfina.

NLPZ łagodzą ból hamując wytwarzanie prostaglandyn uwalnianych przez

uszkodzoną tkankę. Wykazano, że prostaglandyny są obwodowymi mediatorami bólu i

reakcji zapalnej, jak w chorobach zapalnych stawów, zaś zmniejszenie ich stężenia przynosi

pacjentom ulgę. Sugeruje się, że prostaglandyny są związane z pośredniczeniem w

przekazywaniu bólu w rdzeniu kręgowym i mózgu, co może wyjaśniać działanie

przeciwbólowe NLPZ w niektórych stanach bólowych niezwiązanych ze stanem zapalnym

lub uszkodzeniem tkanek obwodowych. Prostaglandyny, jednak, są jedynie jednym z kilku

mediatorów bólu. W związku z tym NLPZ mają aktywność maksymalną, powyżej której

zwiększenie dawki nie powoduje dodatkowego łagodzenia bólu. Ponadto mogą mieć efekty

uboczne ograniczające ich użyteczność. Na przykład NLPZ mogą powodować podrażnienie

przewodu pokarmowego, zaś długotrwałe stosowanie może prowadzić do rozwoju rozległego

owrzodzenia przewodu pokarmowego. Dotyczy to szczególnie pacjentów w wieku

podeszłym, którzy często stosują NLPZ w dolegliwościach związanych z zapaleniem stawów.

3

Działanie terapeutyczne opioidów występuje w rdzeniu kręgowym. Opioidy

zmniejszają wydajność neurotransmisji między neuronami pierwszymi dośrodkowymi

(głównie włókna C) i projekcyjnymi. Dokonują tego powodując długotrwałą hiperpolaryzację

obu elementów tych synaps. Stosowanie opioidów skutecznie łagodzi większość postaci bólu

ostrego i przewlekłego bólu nowotworowego. Znanych jest, jednak, szereg postaci

przewlekłego bólu nowotworowego, które częściowo lub całkowicie nie reagują na

znieczulenie opioidowe, szczególnie związanych z uciskiem nerwu, np. przez tworzący się

guz. Opioidy mają niestety także niepożądane efekty uboczne, w tym: (1) depresja układu

oddechowego, (2) zaparcia i (3) działanie psychoaktywne, w tym sedacja i euforia. Te efekty

uboczne występują w przypadku dawek podobnych do wywołujących znieczulenie, dlatego

ograniczają dawki, które można podawać pacjentom. Ponadto opioidy, takie jak morfina i

heroina, są dobrze znanymi narkotykami, które prowadzą do uzależnienia fizycznego, które

wiąże się także z rozwojem tolerancji. Z rozwojem tolerancji dawka leku niezbędna do

wywołania tego samego działania przeciwbólowego zwiększa się w czasie. Może to

prowadzić do stanu, w którym dawki niezbędne do złagodzenia bólu są groźne dla życia

wskutek powyższych efektów ubocznych.

Mimo że ból spowodowany przez stan zapalny i skurcz mięśni może zostać

zapoczątkowany przez stymulację mechaniczną lub chemiczną pierwszego neuronu

czuciowego/wolnego zakończenia neuronu, ból neuropatyczny nie wymaga początkowego

bodźca działającego na obwodowe, wolne zakończenie nerwowe. Ból neuropatyczny jest

uporczywym lub przewlekłym zespołem bólowym, który może wynikać z uszkodzenia układu

nerwowego, nerwów obwodowych, zwoju korzenia tylnego, korzenia tylnego lub

ośrodkowego układu nerwowego.

Do zespołów bólu neuropatycznego należą allodynia, różne nerwobóle, na przykład

neuralgia poopryszczkowa i trójdzielna, ból fantomowy oraz kompleksowe zespoły bólu

regionalnego, na przykład odruchowa dystrofia współczulna i kauzalgia. Kauzalgia

charakteryzuje się często samoistnym piekącym bólem z przeczulicą bólową i allodynią.

Brakuje niestety dostępnej metody odpowiedniego, przewidywalnego i swoistego

leczenia rozwiniętego bólu neuropatycznego (Woolf C. i wsp., Neuropathic Pain: Aetiology,

Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancet 1999; 353:1959-64), ponieważ obecne

metody leczenia bólu neuropatycznego polegają jedynie na próbach pomocy pacjentowi

poprzez terapię psychologiczną lub zajęciową, a nie przez złagodzenie lub zniesienie

odczuwanego bólu.

Na przykład obecne metody leczenia bólu neuropatycznego obejmują podawanie

znieczulenia regionalnego skierowanego na punkty spustowe, nerwy obwodowe, sploty,

korzenie tylne i współczulny układ nerwowy. Postępowanie takie jednak ma jedynie

krótkotrwałe działanie antynocyceptywne. Ponadto metody leczenia znieczulającego o

dłuższym okresie działania, na przykład blokady przez wstrzyknięcie fenolu lub krioterapia,

powodują znaczne ryzyko nieodwracalnych zaburzeń czynnościowych. Ponadto długotrwałe

podawanie nadtwardówkowe lub dooponowe (łącznie „dordzeniowe”) leków, na przykład

klonidyny, steroidów, opioidów lub midazolamu, powoduje znaczne efekty uboczne i ma

wątpliwą skuteczność.

Ból głowy

Loder i wsp. opublikowali pracę przeglądową dotyczącą zastosowania toksyny

botulinowej w leczeniu przewlekłego bólu głowy (Clinical journal of pain, tom 18, nr 6,

4

Suppl, (2002), strony S169-176).

Ból głowy jest bólem w obszarze głowy, na przykład owłosionej skóry głowy, twarzy,

czoła lub szyi. Ból głowy może mieć charakter pierwotny lub wtórny. Pierwotny ból głowy

nie jest spowodowany innym stanem. Z kolei wtórny ból głowy wynika z choroby lub stanu

medycznego, na przykład choroby, zakażenia, urazu, udaru lub innej nieprawidłowości.

Dlatego w przypadku wtórnego bólu głowy występuje pierwotne zaburzenie powodujące ból

głowy jako objaw tego pierwotnego zaburzenia. Napięciowy ból głowy jest najczęstszą

postacią pierwotnego bólu głowy, przy czym napięciowe bóle głowy stanowią około 90%

wszystkich przypadków bólu głowy. Napięciowy ból głowy występuje często w okolicy

czoła, tyłu głowy i karku lub w obu tych obszarach. Opisuje się go jako uczucie napięcia, jak

gdyby głowa znajdowała się w imadle. Częsta jest bolesność barków lub szyi. W

napięciowym bólu głowy rzadko występują nudności.

Migrenowe bóle głowy to nawracające bóle głowy, które mogą być jedno- lub

dwustronne. Migrenowe bóle głowy mogą występować z objawami prodromalnymi lub bez

nich. Aura migrenowa może składać się z objawów neurologicznych, takich jak zawroty

głowy, szumy uszne, mroczki, światłowstręt lub scyntylacje wzrokowe (np. jasne,

zygzakowate linie). Migreny bez aury występują najczęściej, stanowiąc ponad 80%

wszystkich migren.

Szacuje się, że na bóle migrenowe cierpi 10-20% populacji. Szacuje się, że 6%

mężczyzn i 15-17% kobiet w Stanach Zjednoczonych ma migrenę. Migreny występują

najczęściej u kobiet, przy czym stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 3:1.

Około 2% wszystkich bólów głowy to bóle wtórne. Na przykład szyjnopochodny ból

głowy to ból głowy wynikający z zaburzeń w okolicy szyi, na przykład nieprawidłowości w

obrębie mięśni szyi, które mogą wynikać z długotrwałej nieprawidłowej postawy ciała,

zapalenia stawów, urazów górnego odcinka kręgosłupa lub zaburzenia odcinka szyjnego

kręgosłupa. Zatokowy ból głowy jest inną postacią wtórnego bólu głowy. Zatokowy ból

głowy może być spowodowany przez stan zapalny i/lub zakażenie zatok przynosowych.

Polekowy ból głowy

Ból głowy występujący codziennie lub niemal codziennie może występować u nawet

5% osób w niektórych populacjach. Uważa się, że za połowę przypadków może odpowiadać

długotrwałe nadużywanie leków na ból głowy. Powodują go wszystkie proste leki

znieczulające i prawdopodobnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, ergotamina i tryptany.

Tryptany są grupą leków tryptaminowych stosowanych w leczeniu bólu głowy. Tryptany

działają przez wiązanie z receptorami 5-HT1B i 5-HT1D serotoniny w naczyniach

krwionośnych czaszki (powodując ich zwężenie) i późniejsze hamowanie uwalniania

neuropeptydu prozapalnego. Tryptany są więc agonistami receptorów 5HT (1B/1D) i często

przepisuje się je w leczeniu migrenowego bólu głowy. Lekami z grupy tryptanów są

sumatryptan (Imitrex®, Imigran®), zolmitryptan (Zomig®), naratryptan (Amerge®,

Naramig®), ryzatryptan (Maxalt®), almotryptan (Axert®), frowatryptan (Frova®) i

eletryptan (Relpax®).

Polekowy ból głowy występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (w stosunku 5:1) i u

niektórych dzieci. Jako definicję polekowego bólu głowy proponuje się regularne

przyjmowanie trzech lub więcej tabletek leków przeciwbólowych na dobę lub środków

odurzających lub ergotaminy przez więcej niż dwa dni w tygodniu w celu opanowania lub

5

złagodzenia bólu głowy. Częstym i prawdopodobnie kluczowym czynnikiem w polekowym

bólu głowy jest wyprzedzające stosowanie leków w przewidywaniu, a nie w związku z bólem

głowy. Polekowy ból głowy zazwyczaj nie powstaje, kiedy leki przeciwbólowe przyjmuje się

regularnie w związku z innym wskazaniem, na przykład przewlekłym bólem pleców lub

chorobą reumatyczną, czyli musi wpierw występować ból głowy.

Podejrzenie rozpoznania polekowego bólu głowy opiera się na objawach i

szczegółowym przebiegu stosowania leków, w tym leków dostępnych bez recepty. Wielu

pacjentów z polekowym bólem głowy stosuje duże dawki leku: średnio 35 dawek tygodniowo

w jednym badaniu i sześć różnych leków. Wcześniej czy później tacy pacjenci proszą o

przepisanie „czegoś silniejszego”, zgłaszając się do lekarza pierwszego kontaktu. Polekowy

ból głowy potwierdza się jednak zazwyczaj tylko wtedy, gdy objawy zmniejszają się po

odstawieniu leków. Ból głowy jest przytłaczający i występuje, a często najbardziej się nasila

po przebudzeniu rano. Może nasilać się po wysiłku fizycznym. Rzadko towarzyszą mu

nasilone nudności i wymioty. Typowy przebieg rozpoczyna się od sporadycznych bólów

głowy nawet 10 lat wcześniej (częściej typu migrenowego niż napięciowego), leczonych

lekiem przeciwbólowym lub innym doraźnym. Z upływem czasu incydenty bólu głowy stają

się częstsze, podobnie jak przyjmowanie leków, aż oba mają miejsce codziennie. W stadium

końcowym, nieosiąganym przez wszystkich pacjentów, ból głowy utrzymuje się przez całą

dobę, oscylując wraz ze stosowaniem leków co kilka godzin. Ta przemiana trwa kilka tygodni

lub znacznie dłużej, w zależności głównie, ale nie wyłącznie od przyjmowanego leku.

Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy definiuje polekowy ból głowy (ang.

Medication Overuse Headache - MOH) jako przewlekły ból głowy (częstość bólu głowy > 15

dni w miesiącu) po przyjęciu leków przeciwbólowych lub ergotaminowych (ponad 15-krotnie

w miesiącu przez co najmniej 3 miesiące), który ustępuje po odstawieniu terapii. Opisuje się

go jako samopodtrzymujący, rytmiczny cykl przyjmowania leków na ból głowy przebiegający

z codziennym lub niemal codziennym bólem głowy oraz niepowstrzymanym i

przewidywalnym stosowaniem leków przynoszących natychmiastową ulgę. Dowody

potwierdzające występowanie MOH są szeroko publikowane w literaturze medycznej.

Nie wyjaśniono w pełni patogenezy MOH. Pewne dowody wskazują, że może mieć

znaczenie zwiększenie poziomu receptorów serotoniny i następnie zmniejszenie poziomu

serotoniny, który powraca do normy po zaprzestaniu długotrwałego stosowania leków

przeciwbólowych. Z rozwojem MOH wiązano ponadto następujące czynniki: supresja

endorfin, zaburzenia ośrodkowych receptorów opioidowych, zaburzenie supresji lub

ograniczenie już częściowo zahamowanego lub nieprawidłowego układu

antynocyceptywnego, zmiany gęstości i czynności postsynaptycznych receptorów

neuronowych i aktywacja nocyceptywnych komórek włączających w części brzusznej rdzenia

przedłużonego, które umożliwiają nocyceptywną odpowiedź odruchową. Częstą manifestacją

jest pacjent z incydentami migreny z aurą lub bez w wywiadzie, który zgłasza zwiększoną

częstość bólu głowy i rozwój międzynapadowego napięciowego bólu głowy, który w końcu

przekształca się w codzienny lub niemal codzienny ból głowy utrzymujący się przez dłuższe

okresy. W tym okresie u pacjentów może występować naprzemiennie ból głowy migrenowy i

napięciowy. Mogą ponadto występować behawioralne i psychiczne choroby towarzyszące,

stanowiące czynniki komplikujące. Pacjenci często nie doszacowują stosowanych leków

przeciwbólowych i stosują jednocześnie wiele klas leków. Początkowo złagodzenie bólu daje

wzmocnienie ujemne, zaś w niektórych przypadkach zmiany nastroju wskutek stosowania

leków przeciwbólowych zawierających barbiturany i kofeinę mogą dać wzmocnienie

dodatnie, co prowadzi do nadmiernego stosowania. Często występuje tolerancja,

charakteryzująca się zwiększeniem stosowania bez uwzględnienia potencjalnych

6

niekorzystnych skutków, i objawy odstawienne po nagłym odstawieniu, które powodują

zwiększenie częstości i nasilenia bólów głowy przy zmniejszeniu skuteczności leku

przeciwbólowego. Jednocześnie stosowane leki zapobiegawcze są stosunkowo mało

skuteczne, a równocześnie pacjent przyjmuje nadmierne ilości leków doraźnych, tak że

postępowaniem z wyboru jest całkowite odstawienie leku na ból głowy. Detoksykacja

przebiega zazwyczaj powoli w ciągu nawet 8 do 12 tygodni i w najcięższych przypadkach

może wymagać hospitalizacji.

Nadmierne stosowanie leków w bólu głowy („MOH”) zostało niedawno uznane za

rozpoznanie specyficznego zaburzenia według International Classification of Headache

Disorders, wydanie 2., opublikowano w dodatku 1, Cephalalgia 2004: tom 24, strony 94-95,

przy czym stwierdzono jednoznacznie, że pacjenci z MOH rzadko reagują na inne leki

zapobiegawcze, jeśli jednocześnie nadużywają doraźnych leków przeciwbólowych.

Toksyna botulinowa

Do rodzaju Clostridium należy ponad sto dwadzieścia siedem gatunków,

klasyfikowanych na podstawie morfologii i funkcji. Beztlenowa, Gram-dodatnia bakteria

Clostridium botulinum wytwarza silną neurotoksynę polipeptydową (toksynę botulinową)

powodującą chorobę wywołującą porażenie nerwów u ludzi i zwierząt – botulizm. Zarodniki

Clostridium botulinum występują w glebie i mogą rozwijać się w pojemnikach z żywnością

niewłaściwie wysterylizowanych i zamkniętych w ramach domowego wyrobu konserw, który

jest przyczyną wielu przypadków botulizmu. Objawy botulizmu pojawiają się zazwyczaj 18

do 36 godzin po spożyciu żywności zakażonej hodowlą lub zarodnikami Clostridium

botulinum. Najwidoczniej toksyna botulinowa przechodzi przez błonę śluzową przewodu

pokarmowego w stanie nieosłabionym i atakuje obwodowe neurony ruchowe. Objawy

zatrucia toksyną botulinową mogą postępować od trudności w chodzeniu, połykaniu i

mówieniu do porażenia mięśni oddechowych i zgonu.

Toksyna botulinowa typu A jest najbardziej zabójczym znanym naturalnym środkiem

biologicznym. Około 50 pikogramów dostępnej w sprzedaży toksyny botulinowej typu A

(oczyszczonego kompleksu neurotoksyny)1 stanowi LD50 u myszy (tzn. 1 jednostka). Jedna

jednostka preparatu BOTOX® zawiera około 50 pikogramów (około 56 attomoli) kompleksu

toksyny botulinowej typu A. Co ciekawe, w przeliczeniu na mole toksyna botulinowa typu A

jest około 1,8 miliarda razy bardziej zabójcza od błonicy, około 600 milionów razy bardziej

zabójcza od cyjanku sodu, około 30 milionów razy bardziej zabójcza od toksyny kobry i

około 12 milionów razy bardziej zabójcza od cholery. Singh, Critical Aspects of Bacterial

Protein Toxins, strony 63-84 (rozdział 4) publikacji Natural Toxins II, red. B.R. Singh i wsp.,

Plenum Press, New York (1976) (w której podana wartość LD50 toksyny botulinowej typu A

wynosząca 0,3 ng, czyli 1 j., została skorygowana w związku z tym, że około 0,05 ng

preparatu BOTOX® równa się 1 jednostce). Jedną jednostkę (j.) toksyny botulinowej

definiuje się jako LD50 po wstrzyknięciu dootrzewnowym samicom myszy Swiss Webster o

masie ciała 18 do 20 gramów.

Wyróżnia się siedem ogólnie różnych immunologicznie neurotoksyn botulinowych,

stanowiących odpowiednio serotypy neurotoksyny botulinowej A, B, C1, D, E, F i G, przy

czym każdy charakteryzuje się neutralizacją przez przeciwciała swoiste wobec typu.

Poszczególne serotypy toksyny botulinowej różnią się gatunkami zwierząt, które atakują, oraz

nasileniem i czasem trwania wywoływanego przez nie porażenia. Stwierdzono na przykład, że

toksyna botulinowa typu A jest ponad 500-krotnie silniejsza niż toksyna botulinowa typu B,

na podstawie wskaźnika porażenia u szczura. Ponadto stwierdzono, że toksyna botulinowa

7

typu B jest nietoksyczna u naczelnych w dawce 480 j./kg, czyli około 12 razy większej od

wartości LD50 w przypadku toksyny botulinowej typu A u naczelnych. Moyer E i wsp.,

Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, rozdział 6, strony 71-85

publikacji „Therapy With Botulinum Toxin” , red. Jankovic, J. i wsp. (1994), Marcel Dekker,

Inc. Wydaje się, że toksyna botulinowa wiąże się silnie z cholinergicznymi neuronami

ruchowymi, przemieszcza się do neuronu i blokuje uwalnianie acetylocholiny. Dodatkowy

wychwyt może mieć miejsce przez receptory o niskim powinowactwie, a także wskutek

fagocytozy i pinocytozy.

Niezależnie od serotypu wydaje się, że mechanizm cząsteczkowy zatrucia toksyną jest

podobny i obejmuje co najmniej trzy etapy lub stadia. W pierwszym etapie procesu toksyna

wiąże się z błoną presynaptyczną docelowego neuronu poprzez swoiste oddziaływanie

między łańcuchem ciężkim (łańcuchem H) a receptorem na powierzchni komórki; uważa się,

że receptor ten różni się w zależności od typu toksyny botulinowej i toksyny tężcowej.

Wydaje się, że istotne znaczenie w kierowaniu toksyny na powierzchnię komórki ma segment

z końcem karboksylowym łańcucha H, Hc.

W etapie drugim toksyna przechodzi przez błonę plazmatyczną zatrutej komórki.

Toksyna jest wpierw otaczana przez komórkę poprzez endocytozę za pośrednictwem

receptorów i tworzy się endosom zawierający toksynę. Następnie toksyna opuszcza endosom i

przechodzi do cytoplazmy komórki. Uważa się, że w tym etapie pośredniczy segment z

końcem aminowym łańcucha H, HN, który uruchamia zmianę konformacji toksyny w

odpowiedzi na pH około 5,5 lub niższe. Wiadomo, że endosomy zawierają pompę protonową

zmniejszającą pH w ich wnętrzu. Zmiana konformacji odsłania reszty hydrofobowe w

toksynie, dzięki czemu może ona wbudować się w błonę endosomalną. Następnie toksyna

(lub co najmniej łańcuch lekki) przemieszcza się przez błonę endosomalną do cytoplazmy.

Wydaje się, że ostatni etap mechanizmu aktywności toksyny botulinowej polega na

redukcji wiązania dwusiarczkowego łączącego łańcuch ciężki (łańcuch H) z łańcuchem

lekkim (łańcuch L). Cała aktywność toksyczna toksyn botulinowej i tężcowej znajduje się w

łańcuchu L holotoksyny; łańcuch L jest endopeptydazą cynkową (Zn++), która selektywnie

trawi białka niezbędne do rozpoznawania i wiązania pęcherzyków zawierających

neuroprzekaźniki z powierzchnią cytoplazmatyczną błony plazmatycznej, a także łączenia

pęcherzyków z błoną plazmatyczną. Neurotoksyna tężcowa i toksyna botulinowa typów B, D,

F i G powodują degradację synaptobrewiny (inaczej białka błonowego związanego z

pęcherzykami (VAMP)), białka błonowego synaptosomu. Większość VAMP występującego

na powierzchni cytoplazmatycznej pęcherzyka synaptycznego jest usuwana w wyniku

dowolnego z tych procesów trawienia. Toksyna botulinowa serotypów A i E trawi SNAP-25.

Dawniej uważano, że toksyna botulinowa serotypu C1 trawi syntaksynę, jednak stwierdzono,

że trawi syntaksynę i SNAP-25. Każda z toksyn botulinowych tnie w sposób swoisty inne

wiązanie, oprócz toksyny botulinowej typu B (i toksyny tężcowej), które tną to samo

wiązanie. Każdy z tych procesów trawienia blokuje proces wiązania pęcherzyka z błoną, a

więc nie dopuszcza do egzocytozy zawartości pęcherzyka.

Toksyny botulinowe stosuje się w warunkach klinicznych w leczeniu zaburzeń

nerwowo-mięśniowych przebiegających z nadaktywnością mięśni szkieletowych (tzn.

zaburzeń ruchowych). W 1989 r. kompleks toksyny botulinowej typu A został zarejestrowany

przez Agencję Żywności i Leków USA (FDA) w leczeniu kurczu powiek, zeza i połowiczego

kurczu twarzy. Następnie toksyna botulinowa typu A została także zarejestrowana przez FDA

w leczeniu dystonii szyjnej oraz linii gładzizny, zaś toksyna botulinowa typu B została

zarejestrowana w leczeniu dystonii szyjnej. Wydaje się, że serotypy toksyny botulinowej inne

8

niż typ A mają niższą siłę działania i/lub krótszy czas aktywności w porównaniu do toksyny

botulinowej typu A. Działanie kliniczne toksyny botulinowej typu A podanej do mięśni

obwodowych występuje zazwyczaj w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięcia. Typowy czas

trwania łagodzenia objawów po jednym wstrzyknięciu domięśniowym toksyny botulinowej

typu A wynosi średnio około trzech miesięcy, jednak donoszono o znacznie dłuższych

okresach aktywności terapeutycznej.

Jakkolwiek wydaje się, że wszystkie serotypy toksyny botulinowej hamują uwalnianie

neuroprzekaźnika acetylocholiny na połączeniu nerwowo-mięśniowym, następuje to przez

wpływ na różne białka neurosekrecyjne i/lub trawienie tych białek w różnych miejscach. Na

przykład botulina typów zarówno A, jak i E trawi białko związane z synaptosomem

(SNAP-25) o masie 25 kilodaltonów (kD), jednak ich docelowe sekwencje aminokwasowe w

tym białku różnią się. Toksyny botulinowe typów B, D, F i G działają na białko związane z

pęcherzykami (VAMP, inaczej synaptobrewina), przy czym każdy serotyp trawi białko w

innym miejscu. Stwierdzono wreszcie, że toksyna botulinowa typu C1 trawi zarówno

syntaksynę, jak i SNAP-25. Te różnice mechanizmu działania mogą wpływać na względną

siłę działania i/lub czas trwania działania różnych serotypów toksyny botulinowej. Wydaje

się, że substrat dla toksyny botulinowej można odnaleźć w wielu różnych rodzajach komórek.

Patrz np. Biochem J 1;339 (pt 1):159-65:1999 i Mov Disord, 10 (3):376:1995 (komórki B

wysepek trzustkowych zawierają co najmniej SNAP-25 i synaptobrewinę).

Masa cząsteczkowa cząsteczki białka toksyny botulinowej w przypadku wszystkich

siedmiu znanych serotypów toksyny botulinowej wynosi około 150 kD. Co ciekawe, toksyny

botulinowe są uwalniane przez bakterie Clostridium jako kompleksy zawierające cząsteczkę

białka toksyny botulinowej o masie 150 kD z towarzyszącymi białkami innymi niż toksyna.

Zatem kompleks toksyny botulinowej typu A może zostać wytworzony przez bakterię

Clostridium w formach 900 kD, 500 kD i 300 kD. Wydaje się, że toksyny botulinowe typów

B i C1 są wytwarzane wyłącznie jako kompleks 700 kD lub 500 kD. Toksyna botulinowa typu

D jest wytwarzana jako kompleksy zarówno 300 kD, jak i 500 kD. Wreszcie toksyny

botulinowe typów E i F są wytwarzane wyłącznie jako kompleksy o masie około 300 kD.

Uważa się, że kompleksy te (o masie cząsteczkowej powyżej 150 kD) zawierają białko

hemaglutyninę inną niż toksyna oraz białko inne niż hemaglutynina inne niż toksyna i

nietoksyczne. Te dwa białka nietoksyczne (które wraz z cząsteczką toksyny botulinowej

stanowią odpowiedni kompleks neurotoksyny) mogą działać zapewniając trwałość przed

denaturacją cząsteczki toksyny botulinowej i ochronę przed kwasami trawiennymi po

spożyciu toksyny. Jest ponadto możliwe, że większe (o masie cząsteczkowej przekraczającej

około 150 kD) kompleksy toksyny botulinowej mogą powodować spowolnienie dyfuzji

toksyny botulinowej z miejsca wstrzyknięcia domięśniowego kompleksu toksyny

botulinowej.

Badania in vitro wskazują, że toksyna botulinowa hamuje uwalnianie zarówno

acetylocholiny, jak i norepinefryny indukowane przez kationy potasu z hodowli pierwotnych

komórek tkanki pnia mózgu. Donoszono ponadto, że toksyna botulinowa hamuje indukowane

uwalnianie zarówno glicyny, jak i glutaminianu z hodowli pierwotnych neuronów rdzenia

kręgowego oraz że toksyna botulinowa w preparatach synaptosomów z mózgu hamuje

uwalnianie każdego z neuroprzekaźników acetylocholiny, dopaminy, norepinefryny

(Habermann E., i wsp., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit

Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51 (2);522-527:1988),

CGRP, substancji P i glutaminianu (Sanchez-Prieto, J., i wsp., Botulinum Toxin A Blocks

Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem

165;675-681:1897. Dzięki temu, jeśli stosuje się odpowiednie stężenie, uwalnianie większości

9

neuroprzekaźników wywoływane przez bodziec jest blokowane przez toksynę botulinową.

Patrz np. Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic

Science and Medicine, Toxicon 35 (9);1373-1412, str. 1393; Bigalke H., i wsp., Botulinum A

Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons

in Culture, Brain Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and

Botulinum A Toxin of the release of [3H]Noradrenaline and [

3H]GABA From Rat Brain

Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H., i wsp., Tetanus Toxin and Botulinum

A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate

Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol

316;244-251:1981 i Jankovic J. i wsp., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc.,

(1994), strona 5.

Toksynę botulinową typu A można otrzymać przez założenie i prowadzenie hodowli

Clostridium botulinum w fermentorze, a następnie zebranie i oczyszczenie mieszaniny po

fermentacji za pomocą znanych procedur. Wszystkie serotypy toksyny botulinowej są

początkowo syntetyzowane jako nieaktywne białka jednołańcuchowe, które muszą być

trawione lub przecinane przez proteazy, aby uzyskać neuroaktywność. Szczepy bakterii

wytwarzające toksyny botulinowe serotypów A i G mają endogenne proteazy, więc serotypy

A i G można odzyskiwać z hodowli bakteryjnych głównie w formie aktywnej. Z kolei toksyny

botulinowe serotypów C1, D i E są syntetyzowane przez szczepy nieproteolityczne i dlatego

są zazwyczaj nieaktywne po odzyskaniu z hodowli. Serotypy B i F są wytwarzane zarówno

przez szczepy proteolityczne, jak i nieproteolityczne, dlatego można je odzyskać w formie

aktywnej lub nieaktywnej. Jednak nawet szczepy proteolityczne wytwarzające na przykład

serotyp toksyny botulinowej B trawią jedynie część wytworzonej toksyny. Dokładna

proporcja cząsteczek przeciętych do nieprzeciętych zależy od długości inkubacji i temperatury

hodowli. Dlatego pewien odsetek każdego preparatu, na przykład toksyny botulinowej typu B,

będzie prawdopodobnie nieaktywny, co prawdopodobnie odpowiada za znaną, znacznie

niższą siłę działania toksyny botulinowej typu B w porównaniu do toksyny botulinowej typu

A. Występowanie nieaktywnych cząsteczek toksyny botulinowej w preparacie klinicznym

przyczynia się do ogólnej zawartości białek w preparacie, co wiązano ze zwiększoną

antygenowością bez wpływu na skuteczność kliniczną. Wiadomo ponadto, że toksyna

botulinowa typu B ma po wstrzyknięciu domięśniowym krótszy okres aktywności i ponadto

mniejszą moc działania niż toksyna botulinowa typu A na tym samym poziomie dawki.

Wysokiej jakości krystaliczną toksynę botulinową typu A można wytworzyć ze

szczepu Hall A Clostridium botulinum; ma następujące właściwości: ≥3 X 107

j./mg,

A260/A278 poniżej 0,60 i charakterystyczny układ prążków w elektroforezie na żelu. Do

otrzymania krystalicznej toksyny botulinowej typu A można wykorzystać znany proces

Shantza, co opisano w Shantz, E.J., i wsp., Properties and use of Botulinum toxin and Other

Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56;80-99:1992. Zasadniczo kompleks

toksyny botulinowej typu A można wyizolować i oczyścić po fermentacji beztlenowej

hodowli Clostridium botulinum typu A w odpowiedniej pożywce. Można także zastosować

znane procesy po oddzieleniu białek nietoksycznych, aby otrzymać czyste toksyny

botulinowe, takie jak na przykład: oczyszczona toksyna botulinowa typu A o masie

cząsteczkowej około 150 kD i swoistej sile działania 1-2 X 108 LD50 j./mg lub większej;

oczyszczona toksyna botulinowa typu B o masie cząsteczkowej około 156 kD i swoistej sile

działania 1-2 X 108 LD50 j./mg lub większej oraz oczyszczona toksyna botulinowa typu F o

masie cząsteczkowej około 155 kD i swoistej sile działania 1-2 X 107 LD50 j./mg lub

większej.

Toksyny botulinowe i/lub kompleksy toksyny botulinowej można otrzymać z List

10

Biological Laboratories, Inc., Campbell, Kalifornia; Centre for Applied Microbiology and

Research, Porton Down, Wielka Brytania; Wako (Osaka, Japonia), Metabiologics (Madison,

Wisconsin), a także Sigma Chemicals z St Louis, Missouri. Czystą toksynę botulinową można

także wykorzystać do otrzymania kompozycji farmaceutycznej.

Podobnie jak ogólnie w przypadku enzymów aktywność biologiczna toksyn

botulinowych (stanowiących peptydazy wewnątrzkomórkowe) zależy co najmniej w części od

ich konformacji trójwymiarowej. Dlatego toksyna botulinowa typu A ulega detoksyfikacji

przez ciepło, różne substancje chemiczne, rozciąganie powierzchni i schnięcie powierzchni.

Ponadto wiadomo, że rozcieńczenie kompleksu toksyny otrzymanego w wyniku znanej

hodowli, fermentacji i oczyszczania do stężenia toksyny bardzo znacznie niższego,

stosowanego przy otrzymywaniu kompozycji farmaceutycznych, powoduje szybką

detoksykację toksyny, jeśli nie występuje odpowiedni stabilizator. Rozcieńczenie toksyny od

ilości miligramowych do roztworu zawierającego nanogramy na mililitr jest znacznie

utrudnione wskutek szybkiego zaniku swoistej toksyczności przy takim znacznym

rozcieńczeniu. Ponieważ toksyna może zostać wykorzystana po miesiącach lub latach od

otrzymania kompozycji farmaceutycznej zawierającej toksynę, można toksynę ustabilizować

za pomocą stabilizatora, na przykład albuminy i żelatyny.

Dostępną w sprzedaży kompozycję farmaceutyczną zawierającą toksynę botulinową

sprzedaje się pod nazwą handlową BOTOX® (dostępna w Allergan, Inc., Irvine, Kalifornia).

BOTOX® składa się z oczyszczonego kompleksu toksyny botulinowej typu A, albuminy i

chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej próżniowo. Toksynę botulinową typu A wytwarza

się z hodowli szczepu Hall Clostridium botulinum w pożywce zawierającej N-Z aminę i

ekstrakt drożdżowy. Kompleks toksyny botulinowej typu A oczyszcza się z płynu

hodowlanego przez seryjne wytrącanie kwasem kompleksu krystalicznego składającego się z

aktywnego białka toksyny o dużej masie cząsteczkowej i związanego białka hemaglutyniny.

Kompleks krystaliczny rozpuszcza się ponownie w roztworze zawierającym chlorek sodu i

albuminę oraz filtruje jałowo (0,2 mikrona) przed suszeniem próżniowym. Wysuszony

próżniowo produkt przechowuje się w zamrażarce w temperaturze równej lub niższej od -5°C.

Przed wstrzyknięciem domięśniowym BOTOX® można rozpuścić w jałowej,

niekonserwowanej soli fizjologicznej. Jedna fiolka preparatu BOTOX® zawiera około 100

jednostek (j.) oczyszczonego kompleksu neurotoksyny toksyny botulinowej typu A, 0,5

miligrama albuminy z surowicy ludzkiej i 0,9 miligrama chlorku sodu w postaci jałowej,

suszonej próżniowo bez środka konserwującego.

Do rozpuszczenia suszonego próżniowo preparatu BOTOX® stosuje się jałową sól

fizjologiczną bez środka konserwującego (0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) pobierając

odpowiednią ilość rozcieńczalnika do strzykawki w odpowiednim rozmiarze. Ponieważ

BOTOX® może ulegać denaturacji wskutek spienienia lub podobnego gwałtownego

mieszania, rozcieńczalnik wstrzykuje się do fiolki stopniowo. Ze względu na jałowość

BOTOX® podaje się korzystnie w ciągu czterech godzin od wyjęcia fiolki z zamrażarki i

rozpuszczenia. W tym okresie czterech godzin rozpuszczony BOTOX® można

przechowywać w lodówce w temperaturze około 2°C do około 8°C. Stwierdzono, że

rozpuszczony, chłodzony w lodówce BOTOX® zachowuje siłę działania przez co najmniej

około dwóch tygodni. Neurology, 48:249-53:1997.

Donoszono, że toksynę botulinową typu A wykorzystywano w warunkach klinicznych w

następujący sposób:

(1) około 75-125 jednostek preparatu BOTOX® na wstrzyknięcie domięśniowe (w wiele

mięśni) w leczeniu dystonii szyjnej;

11

(2) 5-10 jednostek preparatu BOTOX® na wstrzyknięcie domięśniowe w leczeniu linii

gładzizny (zmarszczek nad brwiami) (5 jednostek wstrzykiwanych domięśniowo w mięsień

podłużny nosa i 10 jednostek wstrzykiwanych domięśniowo w każdy z mięśni marszczących

brwi);

(3) około 30-80 jednostek preparatu BOTOX® w leczeniu zaparć przez wstrzyknięcie w

mięsień łonowo-odbytniczy;

(4) około 1-5 jednostek na mięsień wstrzykiwanego domięśniowo preparatu BOTOX® w

leczeniu kurczu powiek przez wstrzyknięcie w część boczną przedtarczkową mięśnia

okrężnego oka w powiekę górną i część boczną przedtarczkową mięśnia okrężnego oka w

powiekę dolną;

(5) w leczeniu zeza w mięśnie gałki ocznej wstrzykiwano domięśniowo około 1-5 jednostek

preparatu BOTOX®, przy czym wstrzykiwana ilość zależała od wielkości mięśnia, do którego

wstrzykiwano, i zakresu pożądanego porażenia (tzn. wielkości pożądanej korekty wady

wzroku),

(6) w leczeniu spastyczności kończyn górnych po udarze przez wstrzyknięcie domięśniowe

preparatu BOTOX® w pięć następujących różnych mięśni zginaczy kończyny górnej:

(a) flexor digitorum profundus: 7,5 j. do 30 j.

(b) flexor digitorum sublimus: 7,5 j. do 30 j.

(c) flexor carpi ulnaris: 10 j. do 40 j.

(d) flexor carpi radialis: 15 j. do 60 j.

(e) biceps brachii: 50 j. do 200 j. Wstrzyknięcia w każdy z pięciu wskazanych mięśni

wykonywano podczas tego samego zabiegu, dzięki czemu pacjent otrzymywał od 90 j. do 360

j. preparatu BOTOX® w mięsień zginacz kończyny górnej we wstrzyknięciu domięśniowym

podczas każdego zabiegu,

(7) w leczeniu migreny, wstrzyknięcie w okostną czaszki (symetrycznie w mięśnie gładzizny,

czoła i skroni) 25 j. preparatu BOTOX® dało znaczne korzyści jako postępowanie

profilaktyczne w migrenie w porównaniu do podłoża (stwierdzono obniżenie wskaźników

częstości migreny, nasilenia maksymalnego, towarzyszących wymiotów i stosowania leków

doraźnych w okresie trzech miesięcy po wstrzyknięciu 25 j.).

Ponadto toksynę botulinową podawaną domięśniowo stosuje się w leczeniu drżenia u

pacjentów z chorobą Parkinsona, jakkolwiek donoszono, że wyniki nie były bardzo

zadowalające. Marjama-Jyons, J., i wsp., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs &

Aging 16 (4);273-278:2000.

Wiadomo, że toksyna botulinowa typu A może wykazywać skuteczność przez

maksymalnie 12 miesięcy (European J. Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150:1999), a w

niektórych przypadkach nawet 27 miesięcy, w leczeniu gruczołów, na przykład w leczeniu

nadpotliwości. Patrz np. Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck

Surg 1996;114 (3):507 i The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Jednak typowy okres

trwania działania po wstrzyknięciu domięśniowym preparatu Botox® wynosi około 3 do 4

miesięcy.

Powodzenie stosowania toksyny botulinowej typu A w leczeniu różnych stanów

klinicznych doprowadziło do zainteresowania innymi serotypami toksyny botulinowej. Dwa

dostępne w sprzedaży preparaty toksyny botulinowej typu A do stosowania u ludzi to

BOTOX® dostępny w Allergan, Inc., Irvine, Kalifornia i Dysport® dostępny w Beaufour

Ipsen, Porton Down, Anglia. Preparat toksyny botulinowej typu B (MyoBloc®) jest dostępny

w Elan Pharmaceuticals, San Francisco, Kalifornia.

Oprócz działania farmakologicznego w obszarach obwodowych toksyny botulinowe

12

mogą ponadto mieć działanie hamujące w ośrodkowym układzie nerwowym. W pracy

Weigand i wsp., Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292,161-165 i Habermann,

Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56 wykazano, że toksyna botulinowa

może przechodzić do okolic kręgosłupa poprzez transport wsteczny. W związku z tym

toksyna botulinowa wstrzykiwana w okolicy obwodowej, na przykład domięśniowo, może

być transportowana wstecznie do rdzenia kręgowego.

Patent USA nr 5,989,545 ujawnia, że zmodyfikowaną neurotoksynę Clostridium lub

jej fragment, korzystnie toksynę botulinową, skoniugowaną chemicznie lub połączoną

metodami rekombinacji z określonym ugrupowaniem kierującym, można wykorzystać w

leczeniu bólu po podaniu preparatu do rdzenia kręgowego.

Donoszono, że stosowanie toksyny botulinowej w leczeniu różnych dolegliwości

spazmatycznych mięśni może ograniczyć depresję i stany lękowe w miarę zmniejszenia

kurczu mięśni. Murry T., i wsp., Spasmodic dysphoria; emotional status and botulinum toxin

treatment, Arch Otolaryngol

1994 Mar; 120 (3): 310-316; Jahanshahi M., i wsp., Psychological functioning before

and after treatment of torticollis with botulinum toxin, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;

55 (3): 229-231. Ponadto niemieckie zgłoszenie patentowe DE 101 50 415 A1 omawia

wstrzykiwanie domięśniowe toksyny botulinowej w leczeniu depresji i podobnych zaburzeń

afektywnych.

Zaproponowano stosowanie lub zastosowano toksynę botulinową w leczeniu ran skóry

(patent USA 6,447,787), różnych dysfunkcji nerwów autonomicznych (patent USA

5,766,605), napięciowego bólu głowy, (patent USA 6,458,365), migrenowego bólu głowy

(patent USA 5,714,468), zatokowego bólu głowy (zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny

429069), bólu pooperacyjnego i bólu trzewnego (patent USA 6,464,986), nerwobólu

(zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 630,587), na porost włosów i utrzymanie włosów

(patent USA 6,299,893), schorzeń zębów (tymczasowe zgłoszenie patentowe USA, numer

kolejny 60/418,789), fibromialgii (patent USA 6,623,742), różnych zaburzeń skóry

(zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 10/731973), choroby lokomocyjnej (zgłoszenie

patentowe USA, numer kolejny 752,869), łuszczycy i zapalenia skóry (patent USA

5,670,484), urazów mięśni (patent USA 6,423,319), różnych nowotworów (patent USA

6,139,845), zaburzeń mięśni gładkich (patent USA 5,437,291), opadnięcia kącika ust (U.S.

6,358,917), zespołów ucisku na nerw (zgłoszenie patentowe USA 2003 0224019), różnych

zaburzeń przekazywania impulsów (zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 423,380),

trądziku (WO 03/011333) i zapalenia neurogennego (patent USA 6,063,758).

Znane są implanty do kontrolowanego uwalniania toksyny (patrz np. patenty USA

6,306,423 i 6,312,708), a także przezskórne podawanie toksyny botulinowej (zgłoszenie

patentowe USA, numer kolejny 10/194,805).

Toksynę botulinową typu A wykorzystywano w leczeniu padaczki częściowej ciągłej,

postaci ogniskowej padaczki ruchowej. Bhattacharya K., i wsp., Novel uses of botulinum toxin

type A: two case reports, Mov Disord 2000; 15 (Suppl2):51-52.

Wiadomo, że toksynę botulinową można wykorzystywać do: osłabienia mięśnia

żującego lub gryzącego jamy ustnej, dzięki czemu można wyleczyć rany samoistne i powstałe

owrzodzenie (Payne M., i wsp., Botulinum toxin as a novel treatment for self mutilation in

Lesch-Nyhan syndrome, Ann Neurol 2002 Sep;52 (3 Supp 1):S157); umożliwienia wyleczenia

13

łagodnych zmian torbielowatych lub nowotworów (Blugerman G., i wsp., Multiple eccrine

hidrocystomas: A new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg 2003 May;29

(5):557-9); leczenia szczeliny odbytu (Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in

anal fissure, Int J Colorectal Dis 2002 Sep;17 (5):298-302 oraz leczenia pewnych postaci

atopowego zapalenia skóry (Heckmann M., i wsp., Botulinum toxin type A injection in the

treatment of lichen simplex: An open pilot study, J Am Acad Dermatol 2002 kw.;46

(4):617-9).

Ponadto toksyna botulinowa może mieć działanie zmniejszające indukowany ból

zapalny w szczurzym modelu działania formaliny. Aoki K., i wsp., Mechanisms of the

antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of peripheral and central nociceptive

processing, Cephalalgia 2003 wrz.;23 (7):649. Ponadto donoszono, że blokada nerwu przez

toksynę botulinową może powodować zmniejszenie grubości naskórka. Li Y, i wsp., Sensory

and motor denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous skin, Exp Neurol

1997;147:452-462 (patrz strona 459). Znane jest wreszcie podawanie toksyny botulinowej w

stopę w leczeniu nadmiernej potliwości stóp (Katsambas A., i wsp., Cutaneous diseases of the

foot: Unapproved treatments, Clin Dermatol 2002 lis.-grudzień;20 (6):689-699; Sevim, S., i

wsp., Botulinum toxin-A therapy for palmar and plantar hyperhidrosis, Acta Neurol Belg

2002 grudzień;102 (4): 167-70), spastyczności palców u stóp (Suputtitada, A., Local

botulinum toxin type A injections in the treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil

2002 paź.;81 (10):770-5), idiopatycznego chodu na palcach (Tacks, L, i wsp., Idiopathic toe

walking: Treatment with botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002;44 (Suppl

91):6) i dystonii stóp (Rogers J., i wsp., Injections of botulinum toxin A in foot dystonia,

Neurology 1993 kw.;43 (4 Suppl 2)).

Toksyna tężcowa, a także jej pochodne (tzn. z nienatywnym ugrupowaniem

kierującym), fragmenty, hybrydy i chimery także mogą być użyteczne terapeutycznie.

Toksyna tężcowa wykazuje wiele podobieństw z toksynami botulinowymi: zarówno toksyna

tężcowa, jak i toksyny botulinowe są polipeptydami wytwarzanymi przez blisko

spokrewnione gatunki Clostridium (odpowiednio Clostridium tetani i Clostridium botulinum).

Ponadto zarówno toksyna tężcowa, jak i toksyny botulinowe są białkami dwułańcuchowymi

składającymi się z łańcucha lekkiego (o masie cząsteczkowej około 50 kD) połączonego

kowalencyjnie jednym wiązaniem dwusiarczkowym z łańcuchem ciężkim (o masie

cząsteczkowej około 100 kD). Dlatego masa cząsteczkowa toksyny tężcowej i każdej z

siedmiu toksyn botulinowych (nieskompleksowanych) wynosi około 150 kD. Ponadto

zarówno w przypadku toksyny tężcowej, jak i toksyn botulinowych łańcuch lekki zawiera

domenę mającą wewnątrzkomórkową aktywność biologiczną (proteazy), zaś łańcuch ciężki

zawiera domeny wiążące receptor (immunogenne) i translokacji w błonie komórkowej.

Ponadto zarówno toksyna tężcowa, jak i toksyny botulinowe mają wysokie, swoiste

powinowactwo do receptorów gangliocydów na powierzchni presynaptycznych neuronów

cholinergicznych. Endocytoza toksyny tężcowej, w której pośredniczą receptory, przez

obwodowe neurony cholinergiczne powoduje transport wsteczny w aksonach, blokując

uwalnianie hamujących neuroprzekaźników z synaps ośrodkowych i porażenie spastyczne. Z

kolei endocytoza toksyny botulinowej, w której pośredniczą receptory, przez obwodowe

neurony cholinergiczne powoduje niewielki (jeśli w ogóle) transport wsteczny, hamowanie

egzocytozy acetylocholiny w zatrutych obwodowych neuronach ruchowych i porażenie

wiotkie.

Wreszcie toksyna tężcowa i toksyny botulinowe mają podobną biosyntezę i strukturę

cząsteczki. W związku z tym ogólna identyczność między sekwencjami białek toksyny

14

tężcowej i toksyny botulinowej typu A wynosi 34%, zaś w przypadku niektórych domen

funkcjonalnych wynosi ona aż 62%. Binz T. i wsp., The Complete Sequence of Botulinum

Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological

Chemistry 265 (16);9153-9158:1990.

Acetylocholina

W układzie nerwowym ssaków każdy rodzaj neuronu uwalnia zazwyczaj tylko jeden

typ neuroprzekaźnika drobnocząsteczkowego, jednak istnieją dowody wskazujące na to, że

ten sam neuron może uwalniać szereg neuroprzekaźników. Neuroprzekaźnik acetylocholiny

jest wydzielany przez neurony w wielu obszarach mózgu, jednak w szczególności przez

olbrzymie komórki piramidowe kory ruchowej, szereg różnych neuronów w jądrach

podstawnych, przez neurony ruchowe unerwiające mięśnie szkieletowe, neurony

przedzwojowe autonomicznego układu nerwowego (zarówno współczulnego, jak i

przywspółczulnego), przez włókna worka 1 włókna wrzeciona mięśniowego, przez neurony

zazwojowe przywspółczulnego układu nerwowego i niektóre neurony zazwojowe

współczulnego układu nerwowego. Zasadniczo jedynie zazwojowe włókna nerwowe

współczulne gruczołów potowych, mięśni napinających włosów i niektórych naczyń

krwionośnych są cholinergiczne, ponieważ większość neuronów zazwojowych współczulnego

układu nerwowego wydziela neuroprzekaźnik norepinefrynę. W większości przypadków

acetylocholina ma działanie pobudzające. Wiadomo jednak, że acetylocholina ma działanie

hamujące niektóre zakończenia obwodowych nerwów przywspółczulnych, na przykład

zmniejsza częstość akcji serca poprzez nerw błędny.

Sygnały odśrodkowe autonomicznego układu nerwowego są przekazywane do

organizmu przez współczulny lub przywspółczulny układ nerwowy. Neurony przedzwojowe

współczulnego układu nerwowego przebiegają od perikarionów przedzwojowych neuronów

współczulnych znajdujących się w rogu pośrednio-bocznym rdzenia kręgowego.

Przedzwojowe współczulne włókna nerwowe przebiegające od perikarionu łączą się

synapsami z neuronami zazwojowymi znajdującymi się w przykręgowym zwoju

współczulnym lub w zwoju przedkręgowym. Ponieważ neurony przedzwojowe zarówno

współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego są cholinergiczne, podawanie

acetylocholiny na zwoje pobudza zarówno współczulne, jak i przywspółczulne neurony

zazwojowe.

Acetylocholina powoduje aktywację dwóch typów receptorów: muskarynowych i

nikotynowych. Receptory muskarynowe występują we wszystkich komórkach efektorowych

stymulowanych przez neurony zazwojowe przywspółczulnego układu nerwowego, a także w

komórkach stymulowanych przez zazwojowe neurony cholinergiczne współczulnego układu

nerwowego. Receptory nikotynowe występują w rdzeniu nadnerczy, a także w zwojach

autonomicznych, czyli na powierzchni neuronu zazwojowego na synapsie między neuronami

przedzwojowymi i zazwojowymi we współczulnym, jak i przywspółczulnym układzie

nerwowym. Receptory nikotynowe występują w wielu nieautonomicznych zakończeniach

nerwowych, na przykład w błonach włókien mięśni szkieletowych na połączeniu

nerwowo-mięśniowym.

Acetylocholina jest uwalniana z neuronów cholinergicznych, kiedy małe,

przezroczyste pęcherzyki wewnątrzkomórkowe łączą się z błoną komórkową neuronu

presynaptycznego. Bardzo różnorodne nieneuronalne komórki wydzielnicze, na przykład

rdzenia nadnerczy (a także linia komórek PC12) i komórki wysepek trzustkowych, uwalniają

odpowiednio katecholaminy i hormon przytarczyc z dużych pęcherzyków o spoistym rdzeniu.

15

Linia komórek PC12 jest klonem szczurzych komórek guza chromochłonnego

wykorzystywanym szeroko jako model hodowli tkankowych w badaniach rozwoju układu

współczulno-nadnerczowego. Toksyna botulinowa hamuje uwalnianie obydwu rodzajów

związków z obu rodzajów komórek in vitro, permeabilizowanych (przez elektroporację) lub

przez bezpośrednie wstrzyknięcie toksyny do odnerwionej komórki. Ponadto wiadomo, że

toksyna botulinowa blokuje uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu w hodowlach

komórkowych synaptosomów korowych.

W mięśniu szkieletowym wskutek zbliżenia aksonów do komórek mięśniowych

tworzy się połączenie nerwowo-mięśniowe. Sygnał przekazywany przez układ nerwowy daje

potencjał czynnościowy na aksonie końcowym, z aktywacją kanałów jonowych i

wynikającym z tego uwalnianiem neuroprzekaźnika acetylocholiny z wewnętrzneuronowych

pęcherzyków synaptycznych, na przykład na ruchowych płytkach granicznych połączenia

nerwowo-mięśniowego. Acetylocholina przechodzi przez przestrzeń pozakomórkową wiążąc

się z białkowymi receptorami acetylocholiny na powierzchni płytki granicznej mięśnia. Jeśli

nastąpiło wystarczające związanie, potencjał czynnościowy komórki mięśniowej powoduje

zmiany w swoistych błonowych kanałach jonowych, co powoduje skurcz komórki

mięśniowej. Następnie komórki mięśniowe uwalniają acetylocholinę, która jest

metabolizowana przez cholinoesterazy w przestrzeni pozakomórkowej. Metabolity są

zawracane do aksonu końcowego, w którym są przetwarzane ponownie w acetylocholinę.

Potrzebna jest więc skuteczna metoda zapobiegania bólom głowy i lek do leczenia

zaburzeń wskutek nadużywania leku. Potrzebna jest ponadto metoda zwiększania

skuteczności tryptanu w leczeniu bólu głowy, ponieważ może ona umożliwić stosowanie

niższych dawek tryptanu.

STRESZCZENIE

Niniejszy wynalazek spełnia zapotrzebowanie i ujawnia metody skutecznego

zapobiegania przewlekłym bólom głowy przez miejscowe podawanie toksyny botulinowej

według zastrzeżenia 1.

Hipotetyczną przyczyną fizjologiczną skuteczności tego wynalazku, co wyjaśniono

dokładniej poniżej, jest zmniejszenie, hamowanie lub zniesienie sygnału czuciowego

(dośrodkowego) z obszarów obwodowych do ośrodkowego układu nerwowego (w tym

mózgu), który jest postrzegany przez pacjenta jako ból lub który powoduje rozwój zaburzeń

związanych z nadużywaniem leków. Taki bólowy sygnał czuciowy można osłabić lub znieść

działając na podskórne neurony czuciowe małą dawką toksyny botulinowej typu A.

Dawka toksyny botulinowej typu A według niniejszego wynalazku jest mniejsza od

ilości toksyny botulinowej typu A, którą zastosowano by do porażenia mięśnia, ponieważ

celem metody według niniejszego wynalazku nie jest porażenie mięśnia, ale zmniejszenie

bólowych sygnałów czuciowych od neuronów czuciowych znajdujących się w mięśniu lub na

nim, czy też w skórze lub pod nią.

W niniejszym dokumencie stosuje się następujące definicje:

„Około” oznacza w przybliżeniu lub blisko, zaś w kontekście wartości numerycznej

lub zakresu podanego w niniejszym dokumencie oznacza ±10% podawanej lub zastrzeganej

wartości numerycznej lub zakresu.

16

„Łagodzenie” oznacza zmniejszenie występowania bólu, bólu głowy lub objawu MOD

(zaburzeń w wyniku nadużywania leku). Dlatego złagodzenie obejmuje pewne zmniejszenie,

znaczne zmniejszenie, prawie całkowite zmniejszenie i całkowite zmniejszenie. Działanie

łagodzące może nie wystąpić klinicznie w ciągu 1 do 7 dni po podaniu pacjentowi toksyny

Clostridium.

„Toksyna botulinowa” oznacza neurotoksynę botulinową w postaci toksyny czystej

lub kompleksu, przy czym wyklucza się toksyny botulinowe niebędące neurotoksynami, na

przykład cytotoksyczne toksyny botulinowe C2 i C3.

„Podawanie miejscowe” oznacza podawanie (drogą podskórną, domięśniową,

podskórną lub przezskórną) środka farmaceutycznego do mięśnia lub w jego okolicę bądź

lokalizację podskórną lub w głowie pacjenta drogą inną niż ogólnoustrojowa. Dlatego

podawanie miejscowe wyklucza drogi podania układowe (tzn. do krwiobiegu), na przykład

podanie dożylne lub doustne. Podanie obwodowe oznacza podanie w okolice obwodowe (tzn.

w miejsce na lub w kończynie, tułowiu lub głowie pacjenta), w przeciwieństwie do podania

trzewnego lub pokarmowego (tzn. do trzewi).

„Leczenie” oznacza łagodzenie (lub zniesienie) co najmniej jednego objawu bólu (na

przykład bólu głowy) lub MOD, czasowo lub trwale.

Toksynę botulinową typu A podaje się w ilości skutecznej leczniczo w celu

złagodzenia bólu. Działanie łagodzące ból toksyny botulinowej może utrzymywać się przez

około 1 miesiąca do 5 lat. Neurotoksyna botulinowa może stanowić neurotoksyny botulinowe

wytwarzane metodami rekombinacji, na przykład neurotoksyny botulinowe wytwarzane przez

E. coli.

RYSUNKI

Poniższe rysunki zamieszczono, aby ułatwić zrozumienie aspektów i cech niniejszego

wynalazku.

Rysunek 1 stanowi wykres przedstawiający wyniki (średnia zmiana liczby bólów

głowy w okresie trzydziestu dni) badania klinicznego dla stosowania preparatu BOTOX

między innymi w leczeniu migrenowego bólu głowy, pokazującego, że pacjenci mieli mniej

bólów głowy po podaniu preparatu BOTOX. We wszystkich danych na wszystkich rysunkach

pacjentom podawano BOTOX w dniach 0, 90 i 180.

Rysunek 2 stanowi wykres przedstawiający wyniki (średnia zmiana liczby dni, kiedy

pacjenci przyjmowali jednocześnie leki doraźne na ból głowy w okresie trzydziestu dni)

badania klinicznego dla stosowania preparatu BOTOX między innymi w leczeniu

migrenowego bólu głowy, pokazującego, że u pacjentów zmniejszyła się liczba dni, kiedy

pacjenci przyjmowali leki doraźne na ból głowy po podaniu preparatu BOTOX.

Rysunek 3 stanowi wykres przedstawiający porównanie odsetka pacjentów (z których

niektórym podano preparat BOTOX i niektórym podano placebo), którzy w okresie

trzydziestu dni stosowali leki odurzające do opanowania ostrego bólu głowy. Rysunek 3

pokazuje spadek stosowania leków odurzających u pacjentów, którym podawano BOTOX.

Rysunek 4 stanowi wykres przedstawiający wyniki polegające na zmniejszeniu

odsetka pacjentów, którzy nadużywali doraźnych leków na ból głowy w okresie trzydziestu

dni po podaniu preparatu BOTOX.

17

Rysunek 5 stanowi wykres przedstawiający zmniejszenie odsetka pacjentów, którzy

nadużywali doraźnych pochodnych tryptanu na ból głowy w okresie trzydziestu dni po

podaniu preparatu BOTOX.

Na rysunkach 6-16 znak gwiazdki (*) na wykresie oznacza istotny statystycznie punkt

danych, zaś strzałka pionowa pod osią X oznacza czas wstrzyknięcia preparatu BOTOX.

Rysunek 6 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy

u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie

mieli zaburzeń w wyniku nadużywania leków („bez MOU”) (wykres lewy) lub mieli

zaburzenia w wyniku nadużywania leków (wykres prawy). „≥15 dni i ≥2 dni/tydzień” to

kryteria stosowane do stwierdzenia, czy u pacjenta wystąpiły zaburzenia w wyniku

nadużywania leków („MOU”). MOU i MOD są bliskoznacznymi definicjami. Z definicji

pacjent cierpi na zaburzenie MOU, jeśli przyjmuje lek doraźny przez 15 lub więcej dni w

miesiącu i co najmniej dwa razy w tygodniu, w którym wystąpił ostry ból.

Rysunek 7 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę częstości bólów

głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących

(wykres A) i niestosujących (wykres B) profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie

wyjścia, w połączonej populacji pacjentów. Oś Y przedstawia średnią zmianę liczby bólów

głowy w okresie trzydziestu dni. „n” oznacza liczbę pacjentów w próbce pacjentów

poddawanych ocenie.

Rysunek 8 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy

u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie

stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy (wykres lewy) lub

pacjenci nie stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy i mieli

zaburzenia w wyniku nadużywania leków (wykres prawy). Lek profilaktyczny był stosowany

przez pacjenta, aby zapobiegać bólowi głowy, i był przyjmowany codziennie niezależnie od

tego czy pacjent miał ból głowy, czy nie. Leki doraźne stosuje się jedynie w razie potrzeby

leczenia bólu głowy. MOU wiąże się jedynie z częstością stosowania leków doraźnych przez

pacjenta.

Rysunek 9 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy

u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie

stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy i nie mieli zaburzeń w

wyniku nadużywania leków (wykres lewy), lub pacjenci nie stosowali jednocześnie innego

leczenia profilaktycznego bólu głowy i mieli zaburzenia w wyniku nadużywania leków

(wykres prawy).

Rysunek 10 stanowi wykres słupkowy przedstawiający odsetek pacjentów w okresie

trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, którzy także stosowali opioidowe leki doraźne

na ból głowy w celu opanowania bólu głowy.

Rysunek 11 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy

u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci

nadużywali pochodnych tryptanu (wykres lewy) lub pacjenci nie nadużywali pochodnych

tryptanu (wykres prawy).

Rysunek 12 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę względem punktu

początkowego (po podaniu preparatu BOTOX) liczby dni, kiedy pacjenci stosowali doraźne

18

leki (przeciwbólowe) na ból głowy, przy czym pacjenci nadużywali pochodnych tryptanu

(wykres lewy) lub pacjenci nie nadużywali pochodnych tryptanu (wykres prawy).

Rysunek 13 zawiera z lewej strony schematyczny widok z lewej strony anatomii

mięśni człowieka od barków w górę, zaś z prawej strony rysunku 13 schematyczny widok

pleców lub tułowia (w tym szyi); oba widoki na rysunku 13 przedstawiają anatomię i

rozmieszczenie mięśni po zdjęciu skóry.

Rysunek 14 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę częstości bólów

głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów niereagujących

na placebo (wykres A) i pacjentów reagujących na placebo (wykres B).

Rysunek 15 stanowi wykres przedstawiający średnią zmianę częstości bólów głowy

względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w połączonej populacji pacjentów.

Rysunek 16 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby dni, kiedy

stosowano doraźne leki przeciwbólowe na ból głowy względem wartości wyjściowych w

30-dniowym okresie u pacjentów stosujących (wykres A) i niestosujących (wykres B)

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia, w połączonej populacji pacjentów.

OPIS

Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia przewlekłych bólów głowy i częściowo wynika

z odkrycia, że toksynę botulinową typu A można stosować w celu leczenia pacjenta

nadużywającego leku łagodzącego ból (na przykład bólu głowy), zmniejszenia zarówno (a)

liczby bólów głowy u pacjenta (patrz rysunek 1), jak i (b) codziennego stosowania przez

pacjenta doraźnego leku na ból głowy (rysunek 2). W szczególności stwierdziliśmy (patrz

rysunek 3), że toksynę botulinową typu A można wykorzystać do zmniejszenia stosowania

odurzających leków przeciwbólowych przez pacjentów. Nadużywanie leków w leczeniu bólu

głowy („MOH”) jest znanym zaburzeniem.

Ponadto stwierdziliśmy, że stosowanie toksyny botulinowej u pacjentów

nadużywających leków przeciwbólowych doprowadziło do znacznego ograniczenia

stosowania przez nich takich leków po podaniu toksyny botulinowej typu A (patrz rysunek 4).

Stwierdziliśmy też znaczne ograniczenie przyjmowania pochodnych tryptanu u pacjentów

nadużywających pochodnych tryptanu (patrz rysunek 5).

Nasz wynalazek korzystnie jest zastosować przez podanie toksyny botulinowej typu A

bezpośrednio w miejsce, w którym pacjent odczuwa lub może odczuwać ból. Bez ograniczeń

teoretycznych można zaproponować mechanizm fizjologiczny skuteczności niniejszego

wynalazku. Wiadomo, że mięśnie mają złożony układ unerwienia i wysyłania sygnałów

czuciowych: przednie neurony ruchowe znajdujące się w każdym segmencie rogów przednich

istoty szarej rdzenia kręgowego dają początek odśrodkowym neuronom ruchowym alfa i

odśrodkowym neuronom ruchowym gamma wychodzącym z rdzenia kręgowego przez

korzenie przednie, unerwiającym włókna mięśni szkieletowych (ekstrafuzalnych). Neurony

ruchowe alfa powodują skurcz włókien ekstrafuzalnych mięśni szkieletowych, zaś neurony

ruchowe gamma unerwiają włókna intrafuzalne mięśni szkieletowych. Oprócz wzbudzania

tych dwóch rodzajów odśrodkowych wypustek przednich neuronów ruchowych występują

dodatkowe, dośrodkowe neurony czuciowe, przebiegające od wrzeciona mięśniowego i

narządów ścięgnistych Golgiego, które przekazują informacje o różnych parametrach mięśni

do rdzenia kręgowego, móżdżku i kory mózgowej. Do dośrodkowych neuronów ruchowych

19

przekazujących informacje czuciowe do wrzeciona mięśniowego należą dośrodkowe neurony

czuciowe typu Ia i typu II. Patrz np. strony 686-688 publikacji Guyton A.C. i wsp., Textbook

of Medical Physiology, W.B. Saunders Company 1996, wydanie dziewiąte.

Co istotne, stwierdzono, że toksyna botulinowa może działać zmniejszając

przekazywanie informacji czuciowych z neuronów dośrodkowych typu Ia w mięśniach. Aoki,

K., Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins, w Kreyden, O., red.,

Hyperhydrosis and botulinum toxin in dermatology, Bazylea, Karger; 2002; 30: strony

107-116, na stronach 109-110. Wysunięto hipotezę, że toksyna botulinowa może działać

bezpośrednio na dośrodkowe neurony czuciowe z komórki mięśniowej i modyfikować

sygnały z neuronów dośrodkowych przekazywane do ośrodkowego układu nerwowego. Patrz

np. Brin, M., i wsp., Botulinum toxin type A: pharmacology, w Mayer N., red., Spasticity:

etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin, 2002; strony 110-124, na

stronach 112-113; Cui, M., i wsp., Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous

BOTOX®

: inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn

Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (supp 2): R17; Aoki, K., i wsp., Botulinum toxin

type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and

pharmacological actions, Eur J. Neurol 2001: (suppl 5); 21-29. Wykazano więc, że toksyna

botulinowa może zmieniać sygnały czuciowe przekazywane z mięśnia do OUN i mózgu.

Co istotne, neurony czuciowe, z których sygnały dośrodkowe mają być hamowanie

metodą według niniejszego wynalazku, nie muszą znajdować się na mięśniu lub w mięśniu,

ale mogą znajdować się śródskórnie lub podskórnie.

W związku z tym ból może wynikać z sygnałów czuciowych przekazywanych z

neuronów dośrodkowych w okolicy twarzy. Podanie toksyny botulinowej do mięśni twarzy

lub skóry w celu zmniejszenia sygnałów czuciowych od mięśnia może załagodzić ból i mu

zapobiegać.

Według naszej hipotezy, co może zachodzić w przypadku leczenia bólu migrenowego

toksyną botulinową, odczucie bólu powodują sygnały przekazywane przez dośrodkowe nerwy

bólowe w tkance mięśniowej lub na niej (tzn. włókna wrzeciona mięśniowego i włókna

bólowe w mięśniach) lub w ramach struktur czuciowych skóry czy podskórnych. Oznacza to,

że sygnał dośrodkowy z mięśni i struktur skóry przekazuje informację czuciową do mózgu, co

następnie prowadzi do powstania bólu. Dlatego podawanie miejscowe toksyny botulinowej do

włókien wrzeciona mięśniowego, włókien bólowych i innych nerwów czuciowych w mięśniu

lub w jego okolicy może zmieniać przekazywane do mózgu sygnały dośrodkowe z nerwów

unerwiających te mięśnie, a dzięki temu zmniejszać odczucie bólu.

Istotnym elementem niniejszego wynalazku jest po pierwsze to, że realizuje się go

przez podawanie miejscowe niskiej dawki toksyny botulinowej typu A. Wybrana niska dawka

nie może powodować porażenia mięśni. Po drugie wynalazek można realizować przez

podawanie miejscowe niskiej dawki toksyny botulinowej typu A do mięśnia lub grupy mięśni

inicjujących odczucie bólu.

Ilość toksyny botulinowej typu A według metody w zakresie ujawnianego wynalazku

może się zmieniać w zależności od konkretnego charakteru leczonego bólu, w tym jego

nasilenia i różnych innych zmiennych dotyczących pacjenta, w tym wzrostu, masy ciała,

wieku i reakcji na leczenie. W ramach wskazówki dla lekarza w miejsce wstrzyknięcia (tzn.

do każdego obszaru mięśnia, do którego następuje wstrzyknięcie) podaje się nie mniej niż

około 1 jednostki i nie więcej niż około 25 jednostek toksyny botulinowej typu A (tj.

20

preparatu BOTOX®) na zabieg według patentu. W przypadku toksyny botulinowej typu A, na

przykład preparatu DYSPORT®, w miejsce wstrzyknięcia podaje się nie mniej niż około 2

jednostek i nie więcej niż około 125 jednostek toksyny botulinowej typu A na zabieg według

patentu. Dawka mniejsza niż około 1 lub 2 jednostek (odpowiednio preparatu BOTOX® i

DYSPORT®) może nie dać pożądanego działania terapeutycznego, zaś więcej niż około 25

lub 125 (odpowiednio preparatu BOTOX® i DYSPORT

®) może spowodować znaczną

hipotonię, osłabienie i/lub porażenie mięśni.

Korzystniej: odpowiednio w przypadku preparatu BOTOX® podaje się nie mniej niż

około 2 jednostek i nie więcej niż około 20 jednostek toksyny botulinowej typu A, zaś w

przypadku preparatu DYSPORT® nie mniej niż około 4 jednostek i nie więcej niż około 100

jednostek w miejsce wstrzyknięcia na zabieg u pacjenta.

Najkorzystniej: odpowiednio w przypadku preparatu BOTOX® podaje się nie mniej

niż około 5 jednostek i nie więcej niż około 15 jednostek toksyny botulinowej typu A, zaś w

przypadku preparatu DYSPORT® nie mniej niż około 20 jednostek i nie więcej niż około 75

jednostek w miejsce wstrzyknięcia na zabieg u pacjenta. Należy pamiętać, że może

występować więcej miejsc wstrzyknięcia (tzn. schemat wstrzykiwania) na każdy zabieg u

pacjenta.

Jakkolwiek podano przykłady dróg podania i dawkowania, odpowiednią drogę

podania i dawkowania określa zasadniczo lekarz prowadzący w zależności od przypadku.

Takie decyzje są rutynowe dla specjalisty w dziedzinie (patrz na przykład Harrison's

Principles of Internal Medicine (1998), red. Anthony Fauci i wsp., wydanie 14., wydał

McGraw Hill). Na przykład drogę podania i dawkowanie neurotoksyny według niniejszego

ujawnianego wynalazku można wybrać na podstawie kryteriów, takich jak nasilenie

odczuwanego bólu.

Niniejszy wynalazek wynika z odkrycia, że miejscowe podawanie toksyny

botulinowej typu A może zapewnić znaczną i długotrwałą ulgę i zapobieganie bólowi, a także

leczenie zaburzeń w wyniku nadużywania leków. Toksyna botulinowa typu A stosowana

według ujawnianego wynalazku może hamować przekazywanie sygnałów chemicznych lub

elektrycznych między wybranymi grupami neuronów związanych z powstawaniem bólu.

Toksyna botulinowa typu A może hamować przewodzenie nerwowe zmniejszając lub

zapobiegając egzocytozie neuroprzekaźnika z neuronów poddanych działaniu toksyny

botulinowej typu A. Ewentualnie zastosowana toksyna botulinowa typu A może zmniejszać

przewodzenie nerwowe przez hamowanie tworzenia potencjałów czynnościowych w

neuronach poddanych działaniu toksyny. Działanie zapobiegające i łagodzące ból głowy

dzięki toksynie botulinowej typu A utrzymuje się przez stosunkowo długi czas, na przykład

przez ponad dwa miesiące i potencjalnie przez szereg lat.

Toksyna botulinowa typu A jest pożądana ze względu na dużą siłę działania u

człowieka, łatwą dostępność i znane stosowanie w leczeniu zaburzeń mięśni szkieletowych i

gładkich po podaniu miejscowym we wstrzyknięciu domięśniowym. Niniejszy wynalazek

dotyczy także zastosowania (a) toksyny botulinowej typu A otrzymywanej lub przetwarzanej

przez hodowlę bakterii, ekstrakcję toksyny, zatężanie, konserwowanie, liofilizację i/lub

odtwarzanie; i/lub (b) zmodyfikowanych lub rekombinowanych neurotoksyn, czyli

neurotoksyn, w których jeden lub więcej aminokwasów czy sekwencji aminokwasowych

celowo usunięto, zmodyfikowano lub zastąpiono za pomocą znanych procedur modyfikacji

chemicznej/biochemicznej aminokwasów lub stosując znane techniki rekombinacji komórki

gospodarza/wektora rekombinowanego, a także pochodnych lub fragmentów neurotoksyn w

21

ten sposób otrzymanych. Te odmiany toksyny botulinowej typu A utrzymują zdolność do

hamowania przewodnictwa nerwowego między neuronami lub wśród nich, a niektóre z tych

odmian mogą zapewniać zwiększony czas trwania działania hamującego w porównaniu do

neurotoksyn natywnych lub mogą zapewniać większą swoistość wiązania z neuronami

poddanymi działaniu neurotoksyn. Te odmiany neurotoksyn można wybrać badając

przesiewowo odmiany za pomocą konwencjonalnych testów do identyfikacji neurotoksyn

mających pożądane działanie fizjologiczne hamowania przewodnictwa nerwowego.

Toksynę botulinową typu A do stosowania według niniejszego wynalazku można

przechowywać w postaci liofilizowanej, suszonej próżniowo w pojemnikach próżniowych lub

jako trwałe ciecze. Przed liofilizacją toksynę botulinową można połączyć z dopuszczalnymi

farmaceutycznie substancjami pomocniczymi, stabilizatorami i/lub nośnikami, na przykład

albuminą. Materiał liofilizowany można rozpuścić w roztworze chlorku sodu lub wodzie

uzyskując roztwór lub kompozycję zawierającą toksynę botulinową do podania pacjentowi.

Jakkolwiek kompozycja może zawierać tylko jeden rodzaj neurotoksyny (toksynę

botulinową typu A), jako składnik czynny hamujący przewodnictwo nerwowe, inne

kompozycje terapeutyczne mogą zawierać dwa lub więcej rodzajów neurotoksyn, które mogą

zapewniać poprawę leczenia bólu głowy. Na przykład kompozycja podawana pacjentowi

może zawierać toksynę botulinową typu A i toksynę botulinową typu B. Dzięki podaniu

jednej kompozycji zawierającej dwie różne neurotoksyny, efektywne stężenie każdej

neurotoksyny może być niższe niż gdyby pacjentowi podać jedną neurotoksynę, a

jednocześnie uzyskuje się pożądane działanie terapeutyczne. Kompozycja podawana

pacjentowi może ponadto zawierać inne składniki czynne farmaceutycznie, na przykład

modulatory receptora białkowego lub kanału jonowego, w skojarzeniu z neurotoksyną lub

neurotoksynami. Te modulatory mogą przyczyniać się do zmniejszenia przewodnictwa

nerwowego między różnymi neuronami. Na przykład kompozycja może zawierać modulatory

receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) typu A, które zwiększają działanie

hamujące, w którym pośredniczy receptor GABAA. Receptor GABAA hamuje aktywność

neuronów skutecznie zmieniając kierunek przepływu prądu przez błonę komórkową.

Modulatory receptorów GABAA mogą zwiększać działanie hamujące receptora GABAA i

zmniejszać przekazywanie sygnałów elektrycznych lub chemicznych z neuronów. Do

przykładów modulatorów receptora GABAA należą benzodiazepiny, na przykład diazepam,

oksazepam, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazeapam, chordiazepoksyd i chlorazepat.

Kompozycje mogą ponadto zawierać modulatory receptora glutaminianu zmniejszające

działanie wzbudzające, w którym pośredniczą receptory glutaminianu. Do przykładów

modulatorów receptora glutaminianu należą substancje hamujące przepływ prądu przez typy

receptorów glutaminianu AMPA, NMDA i/lub kainianu. Kompozycje mogą ponadto zawierać

substancje modulujące receptory dopaminy, na przykład antypsychotyczne, receptory

norepinefryny i/lub receptory serotoniny. Kompozycje mogą ponadto zawierać substancje

wpływające na przepływ prądu przez kanały wapniowe bramkowane napięciem, kanały

potasowe i/lub kanały sodowe. Dlatego kompozycje stosowane w leczeniu bólu mogą

zawierać jedną lub więcej neurotoksyn, na przykład toksyn botulinowych, oprócz

modulatorów receptora kanału jonowego, które mogą zmniejszać przewodnictwo nerwowe.

Ilość toksyny botulinowej typu A wybrana do podania miejscowego do tkanki

docelowej według niniejszego ujawnianego wynalazku może się zmieniać na podstawie

kryteriów, takich jak nasilenie bólu lub rodzaj leczonego bólu głowy, rozległość leczonej

tkanki mięśniowej, a także wiek, płeć, masa ciała i stan zdrowia pacjenta. Na przykład uważa

się, że rozległość obszaru tkanki mięśniowej poddanego działaniu jest proporcjonalna do

objętości wstrzykniętej neurotoksyny, zaś wielkość działania hamującego jest w przypadku

22

większości zakresów dawki proporcjonalna do stężenia podanej toksyny botulinowej typu A.

Sposoby określenia odpowiedniej drogi podania i dawkowania określa zasadniczo lekarz

prowadzący w zależności od przypadku. Takie decyzje są rutynowe dla specjalisty w

dziedzinie (patrz na przykład Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), red. Anthony

Fauci i wsp., wydanie 14., wydał McGraw Hill).

Co istotne, metoda w zakresie niniejszego wynalazku może poprawić sprawność

pacjenta. „Poprawę sprawności pacjenta” można definiować jako poprawę mierzoną

czynnikami, takimi jak zmniejszenie bólu, skrócenie czasu pozostawania w łóżku, zwiększoną

możliwość poruszania się, zdrowsze podejście do życia, bardziej zróżnicowany tryb życia

i/lub wyleczenie dzięki prawidłowemu napięciu mięśni. Poprawa sprawności pacjenta

oznacza poprawę jakości życia (z ang. Quality of Life - QOL). QOL można oceniać na

przykład za pomocą znanych procedur oceny punktowej według kwestionariusza dotyczącego

zdrowia SF-12 lub SF-36. SF-36 ocenia stan zdrowia fizycznego i psychicznego pacjenta w

ośmiu obszarach sprawności fizycznej, ograniczenia w pełnieniu ról wskutek problemów

fizycznych, funkcjonowania w społeczeństwie, bólu fizycznego, ogólnego stanu zdrowia

psychicznego, ograniczenia w pełnieniu ról wskutek problemów emocjonalnych, witalności i

ogólnego postrzegania stanu zdrowia. Otrzymane wyniki można porównać z opublikowanymi

wartościami dostępnymi dla różnych populacji ogólnych i pacjentów.

PRZYKŁAD

Poniższy nieograniczający przykład pokazuje specjalistom w dziedzinie konkretne

korzystne metody leczenia stanów w zakresie niniejszego wynalazku i w żaden sposób nie ma

ograniczać zakresu wynalazku. W poniższych przykładach można zastosować różne sposoby

innego niż ogólnoustrojowe podawania neurotoksyny Clostridium, na przykład przez

wstrzyknięcie domięśniowe, wstrzyknięcie podskórne lub wszczepienie implantu do

kontrolowanego uwalniania.

Przykład 1

Terapia bólu głowy i polekowego bólu głowy toksyną botulinową typu A

STRESZCZENIE BADANIA

Przeprowadzono badanie kliniczne, w którym uczestniczyli pacjenci skarżący się na

ból głowy, którzy przyjmowali doraźne leki przeciwbólowe, na przykład odurzające i

tryptany, w celu opanowania bólu. U niektórych z tych pacjentów rozpoznano polekowy ból

głowy (MOH). Pacjentom w badaniu podawano toksynę botulinową (BOTOX) trzykrotnie w

trakcie badania klinicznego: w dniu 0, 90 i 180. BOTOX podawano we wstrzyknięciach

domięśniowych (średnio 20 oddzielnych wstrzyknięć) każdemu pacjentowi w każdej z trzech

sesji wstrzykiwań. BOTOX podawano do maksymalnie siedmiu różnych mięśni (tzn. w sumie

20 wstrzyknięć do 7 mięśni).

Każdemu pacjentowi w każdej z trzech sesji leczenia podawano od 105 do 260

jednostek preparatu BOTOX. Stwierdzono, że u pacjentów zmniejszyła się zarówno (a) liczba

bólów głowy u tych pacjentów (rysunek 1), jak i (b) codzienne stosowanie przez pacjentów

doraźnego leku na ból głowy (rysunek 2). Stwierdzono w szczególności (rysunek 3), że

pacjenci ci mogą stosować toksynę botulinową do zmniejszenia stosowania odurzających

leków przeciwbólowych.

23

Stwierdzono ponadto, że stosowanie toksyny botulinowej u pacjentów

nadużywających leku przeciwbólowego doprowadziło do znacznego ograniczenia stosowania

przez nich takich leków po podaniu toksyny botulinowej (patrz rysunek 4). Stwierdzono

ponadto znaczne ograniczenie przyjmowania pochodnych tryptanu u pacjentów go

nadużywających (rysunek 5). Oznacza to, że w tym badaniu klinicznym nieoczekiwanie

stwierdzono, że toksynę botulinową można wykorzystać do leczenia polekowego bólu głowy

(MOH).

Jak stwierdzono powyżej, przeprowadzone badanie wykazało, że toksyna botulinowa

skutecznie leczy ból głowy u pacjentów nadużywających leków (określanych poniżej jako

„MOU”, czyli pacjenci nadużywający leków). Dla powtórzenia i jak pokazano na rysunku 6,

stosowanie toksyny botulinowej dało znaczne zmniejszenie liczby bólów głowy w populacji

nadużywającej leku w punkcie wyjścia (tzn. na początku badania).

Badanie wykazało ponadto (patrz rysunek 7), że toksyna botulinowa była

skuteczniejsza u pacjentów niestosujących jednocześnie leczenia profilaktycznego bólu głowy

(tzn. monoterapia preparatem BOTOX), niezależnie od ewentualnego nadużywania leków.

Ponadto to samo badanie wykazało (patrz rysunki 8 i 9), że toksyna botulinowa była

skuteczniejsza u pacjentów niestosujących jednocześnie leczenia profilaktycznego bólu głowy

(„bez profilaktyki”) (tzn. monoterapia preparatem BOTOX) i nadużywających leku (tzn.

pacjenci „MOU”). To odkrycie dodatkowe poza odkryciem, że toksynę botulinową można

stosować w leczeniu bólu głowy u pacjenta nadużywającego leku doraźnego, niezależnie od

tego czy pacjent jest leczony monoterapią toksyną botulinową, czy ból głowy jest u niego

leczony innymi lekami profilaktycznymi na ból głowy.

Poza tym, w odniesieniu do stosowania leków doraźnych u pacjentów (nie

nadużywania, ale każdego stosowania) badanie wykazało, że leczenie bólu głowy toksyną

botulinową doprowadziło do znacznego ograniczenia stosowania leków odurzających przez

tych pacjentów (patrz np. dzień 210 na rysunku 10).

Wreszcie i co istotne, badanie wykazało też (patrz rysunki 11 i 12), że po leczeniu

toksyną botulinową (na przykład BOTOX) częstość bólu głowy zmniejszyła się bardziej, wraz

z liczbą dni, kiedy pacjenci nadużywający pochodnych tryptanu na ból głowy w punkcie

wyjścia (tzn. na początku badania) musieli zastosować doraźne leki przeciwbólowe w

porównaniu do pacjentów, którzy nie nadużywali pochodnych tryptanu. Wskazuje to na to, że

pochodne tryptanu skuteczniej leczą ból głowy, jeśli stosuje się je łącznie z toksyną

botulinową. W ten sposób metodę zwiększania skuteczności tryptanu w leczeniu bólu głowy

można zrealizować stosując jednocześnie tryptan i toksynę botulinową w leczeniu bólu

głowy.

Wiadomo dobrze, że tryptany nie zapobiegają występowaniu bólów głowy. Działają

jedynie w ten sposób, że leczą ból związany z bólem głowy odczuwanym aktualnie przez

pacjenta. Patrz np. Gladstone JP., i wsp., Newer formulations of the triptans: advances in

migraine management, Drugs. 2003;63 (21):2285-305. W sensie klinicznym wydaje się, że

nadużywanie pochodnej tryptanu właśnie powoduje lub zaostrza ból głowy, w

przeciwieństwie do łagodzenia bólu głowy, które można uzyskać w wyniku normalnego

stosowania tryptanu. Patrz np. Relja G., i wsp., Headache induced by chronic substance use:

analysis of medication overused and minimum dose required to induce headache, Headache.

2004, luty;44 (2): 148-53. Dlatego zaskakujące było odkrycie, co pokazano na rysunkach 11 i

12, że podanie toksyny botulinowej pomaga zapobiegać bólom głowy w populacji pacjentów

24

cierpiących na bóle głowy, częstsze bóle głowy lub silniejsze bóle głowy wskutek

nadużywania pochodnej tryptanu. Odkrycie to potwierdziły wyniki badania i obserwacje

pacjentów pokazujące, że pacjenci z MOU nadużywający tryptanu potrzebowali mniejszej

dawki pochodnej tryptanu po podaniu toksyny botulinowej.

SZCZEGÓŁOWY OPIS BADANIA

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane za pomocą placebo,

prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych wielokrotnego

stosowania preparatu BOTOX® (oczyszczony kompleks neurotoksyny toksyny botulinowej

typu A) w postępowaniu profilaktycznym bólu głowy w populacji z przewlekłym bólem

głowy.

Skróty i definicje terminów

AGN 191622 Toksyna botulinowa typu A, oczyszczony kompleks neurotoksyny

ANOVA Analiza wariancji

ANCOVA Analiza kowariancji

ATC Anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna klasyfikacja leków

Okres wyjściowy Pierwszy okres 30 dni, w którym pacjent uczestniczy w okresie

przesiewowym (dzień -60 do dnia -30)

BOTOX® BOTOX

® (toksyna botulinowa typu A), oczyszczony kompleks

neurotoksyny

bpm Uderzenia na minutę

CDH Przewlekły codzienny ból głowy

CFR Kodeks przepisów federalnych

CGRP Peptyd związany z genem kalcytoniny

COSTART Symbole kodowe katalogu zdarzeń niepożądanych

CRF Karta obserwacji klinicznej

CSR Sprawozdanie z badania klinicznego

CTTH Przewlekły napięciowy ból głowy

FDA Agencja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych

GCP Dobra Praktyka Kliniczna

GLP Dobra Praktyka Laboratoryjna

HCG Ludzka gonadotropina kosmówkowa

HIQ Kwestionariusz wpływu bólu głowy na zdrowie

Hemicrania continua Rzadkie zaburzenie bólowe reagujące na indometacynę,

charakteryzujące się ciągłym, ale zmiennym, jednostronnym

bólem głowy umiarkowanym do ciężkiego

HPSQOL Dokładny kwestionariusz jakości życia dotyczący bólu głowy

ICHD Międzynarodowa Klasyfikacja Bólów Głowy

IEC Niezależna Komisja Etyczna

IHS Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy

IVRS Automatyczny system informacji głosowej

IRB Niezależna komisja etyki

LD50 Obliczona mediana dawki śmiertelnej

MIDAS Ocena niesprawności w migrenie

Miesiąc Okres 30 dni

MS-QOL Wskaźnik jakości życia swoisty dla migreny

n.d. Niedostępny; nie dotyczy

25

Nowy, uporczywy, Ostry początek ciągłego, nieustępującego bólu głowy bez CTTH

codzienny ból głowy lub migreny w wywiadzie

NOS Nieokreślony inaczej

NLPZ Niesteroidowe leki przeciwzapalne

QOL Jakość życia

RBC Krwinka czerwona

Faza wstępna Dzień -30 do dnia -1, kiedy wszyscy pacjenci otrzymywali placebo

SD Odchylenie standardowe

SGOT Surowicza transaminaza glutaminiano-szczawiooctowa

SGPT Surowicza transaminaza glutaminiano-pirogronianowa

Migrena Przewlekły codzienny ból głowy, ewoluujący od migreny

transformowana sporadycznej

Dawka 1 Wizyta, podczas której pacjentom podano zastrzyk z placebo i

rozpoczęto fazę wstępną placebo, inaczej dzień -30 (wizyta 2)

Dawka 2 Wizyta, podczas której pacjentów poddano randomizacji do grup

otrzymujących BOTOX® lub placebo, inaczej dzień 0 (wizyta 3)

Dawka 3 Wizyta, podczas której pacjentom podano drugą dawkę preparatu

BOTOX® lub trzecią dawkę placebo, inaczej dzień 90 (wizyta 6)

Dawka 4 Wizyta, podczas której pacjentom podano trzecią dawkę preparatu

BOTOX® lub czwartą dawkę placebo, inaczej dzień 180 (wizyta 9)

j. Jednostka (1 j. odpowiada obliczonej medianie śmiertelnej dawki

dootrzewnowej [LD50] u myszy)

WBC Biała krwinka

WHO Światowa Organizacja Zdrowia

Odnośniki literaturowe cytowane poniżej

Aoki KR. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain

management. Headache 2003;43 Suppl 1:S9-15.

Aoki KR. Pharmacology and immunology of botulinum toxin serotypes. J Neurol 2001;248

Suppl 1:1/3-1/10.

Bigal ME, Sheftell FD, Rapoport AM, i wsp. Chronic daily headache in a tertiary care

population: correlation between International Headache Society diagnostic criteria and

proposed revisions of criteria for chronic daily headache. Cephalalgia 2002;22:432-438.

Binder WJ, Brin MF, Blitzer A. Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine

headaches: an open-label study. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123 (6):669-676.

Blumenfeld AM. Botulinum toxin type A as an effective prophylactic treatment in primary

headache disorders. Headache 2003;43:853-860.

Blumenfeld AM, Dodick DW, Silberstein SD. Botulinum neurotoxin for the treatment of

migraine and other primary headache disorders. Dermatol Clin 2004;22:167-175.

BOTOX® (ulotka dla pacjenta). Irvine, Kalifornia: Allergan Inc; 2004.

Brandes JL, Saper JR, Diamond M, i wsp. Topiramate for migraine prevention: a randomized

controlled trial. JAMA;2004;291:965-973.

Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, i wsp. Localized injections of botulinum toxin for the

treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Movement Dis 1987;2:237-254.

Brin MF, Swope DM, O'Brien C, i wsp. BOTOX® for migraine: double-blind,

placebo-controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000;20:421-422.

Castillo JP, Munoz P, Guitera V, i wsp. Epidemiology of chronic daily headache in the

general population. Headache 1999;39:190-196.

Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain

syndrome. Pain 1994;59:65-69.

26

Colas R, Munoz P, Temprano R, i wsp. Chronic daily headache with analgesic overuse:

epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004;62:1338-1342.

Couch JR. Placebo effect and clinical trials in migraine therapy. Meth Prob Migraine Trials,

Neuroepid 1987;6:178-185.

Cui M, Khanijou S, Rubino J, i wsp. Subcutaneous administration of botulinum toxin A

reduces formalin-induced pain. Pain 2004;107:125-133.

Depakote® ER (ulotka dla pacjenta). Abbott Laboratories; 2003.

Durham PL, Cady Ryan, Cady Roger. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion

from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy.

Headache 2004;44:35-42.

Elashoff JD. nQuery Advisor Version 4,0 User's Guide, Los Angeles, 2000.

Europejska Agencji ds. Oceny Produktów Leczniczych. Note for guidance on clinical

investigation of medicinal products for the treatment of migraine. Grudzień 2003.

Foster L, Clapp L, Erickson M, Jabbari B. Botulinum toxin A and chronic low back pain. A

randomized, double-blind study. Neurol 2001;56:1290-1293.

Freund BJ, Schwartz M. Use of botulinum toxin in chronic whiplash-associated disorder. Clin

J Pain 2002;18 (6 Suppl):S163-S168.

Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy. The

international classification of headache disorders, wyd. 2. Cephalalgia 2004;24 Suppl 1:1-151.

Komisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy.

Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial

pain. Cephalalgia 1988;8 Suppl 7:1-96.

Hering R, Gardiner I, Catarci T, Witmarch T, Steiner T, de Belleroche J. Cellullar adaptation

in migraineurs with chronic daily headache. Cephalalgia 1993;13:261-6.

Holroyd KA, Stensland M, Lipchik GL, i wsp. Psychosocial correlates and impact of chronic

tension-type headaches. Headache 2000; 40:3-16.

Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy, Komisja ds. Badań Klinicznych w Migrenie.

Guidelines for controlled trials of drugs in migraine. Wydanie pierwsze. Cephalalgia

1991;11:1-12.

Klapper JA, Mathew NT, Klapper A i wsp. Botulinum toxin type A (BTX-A) for the

prophylaxis of chronic daily headache. Cephalalgia 2000;20:292-293.

Linde M, Limmroth V, Dahlof C, w imieniu Headache Masters Programme. Ethical aspects of

placebo in migraine research. Cephalalgia 2003;23:491-495.

Linton-Dahlof, M Linde, Dahlof C. Withdrawal therapy improves chronic daily headache

associated with long-term misuse of headache medication: a retrospective study. Cephalalgia

2000;20:658-662.

Lipton RB, Bigal ME. Chronic daily headache: is analgesic overuse a cause or a

consequence? Neurology 2003;61:154-155.

Lipton RB, Stewart WF. Migraine headaches: epidemiology and comorbidity. Clin

Neuroscience 1998;5:2-9.

Manzoni GC, Granella F, Sandrini G, i wsp. Classification of chronic daily headache by

International Headache Society criteria: limits and new proposals. Cephalalgia 1995;15:37-43.

Mathew NT, Reuveni U, Perez F. Transformed or evolutive migraine Headache

1987;27:102-106.

Mathew N, Kaup A, Kailasam J. botulinum toxin type A modifies chronic migraine further

long-term (3 years) experience with up to ten sets of treatments. Headache 2003;43:576.

Monzon MJ, Lainez MJA. Quality of life in migraine and chronic daily headache patients.

Cephalalgia 1998;18:638-643.

Mauskop A. Botulinum toxin in the treatment of chronic daily headaches. Cephalalgia

1999;19:453.

27

O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics

1979;35:549-556.

Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: a

randomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-5.

Purkiss J, Welch M, Doward S, i wsp. Capsaicin-stimulated release of substance P from

cultured dorsal root ganglion neurons: involvement of two distinct mechanisms. Biochem

Pharmacol 2000;59:1403-1406.

Rahimtoola H, Buurma H, Tijssen CC, i wsp. Migraine prophylactic medication usage

patterns in The Netherlands. Cephalalgia 2003;23:293-301.

Saper JR, Lake AE III, Cantrell DT, i wsp. Chronic daily headache prophylaxis with

tizanidine: a double-blind, placebo-controlled, multicenter outcome study. Headache

2002;42:470-482.

Scher Al, Stewart WF, Liberman J, i wsp. Prevalence of frequent headache in a population

sample. Headache 1998;38:497-506.

Schwartz BS, Stewart WF, Lipton RB. Loss of workdays and decreased work effectiveness

associated with headache in the workplace. J Occup Environ Med 1997;39:320-327.

Siegel S. Non-parametric statistics for the behavioral sciences. New York: McGraw-Hill Book

Company, 1956:96:116-127.

Silberstein SD, Lipton RB. Chronic daily headache. Curr Opin Neuro 2000;13:277-283.

Silberstein SD, Lipton RB. Chronic daily headache, including transformed migraine, chronic

tension-type headache, and medication overuse. W: Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ,

red. Wolffs headache and other head pain, wyd. 7. New York, NY: Oxford University

Press;2001:247-282.

Silberstein SD, Lipton RB, Sliwinski M. Classification of daily and near-daily headaches:

field trial of revised IHS criteria. Neurology 1996;47:871-875.

Silberstein SD, Lipton RB, Solomon S, Mathew NT. Classification of daily and near-daily

headaches: proposed revisions to the IHS criteria. Headache 1994;34:1-7.

Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, i wsp. Topiramate in migraine prevention. Arch Neurol

2004;61:490-495.

Silberstein SD, Silberstein MM. New concepts in the pathogenesis of headache. Part III. Pain

Man 1990;3:334-342.

Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, i wsp. Topiramate in the treatment of chronic migraine.

Cephalalgia 2003;23:820-824.

Smuts JA, Baker MK, Smuts HM, i wsp. Prophylactic treatment of chronic tension-type

headache using botulinum toxin type A. Eur J Neurol 1999;6 (Suppl4):S99-S102.

Solomon GD, Sokbieranda FG, Genzen JR. Quality of life assessment among migraine

patients treated with Sumatriptan. Headache 1995;35:449-454.

Spira PJ, Beran RG. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized,

placebo-controlled study. Neurology 2003;61:1753-1759.

Stewart WF, Upton RB, Celentano DD, i wsp. Prevalence of migraine headaches in the

United States. Relation to age, income, race and other sociodemographic factors. JAMA

1992;267:64-69.

Troost BT. Botulinum toxin type A (Botox) in the treatment of migraine and other headaches.

Expert Rev Neurotherap 2004;4:27-31.

Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, i wsp. Chronic daily headache in Chinese elderly, prevalence, risk

factors and biannual follow-up. Neurology 2000;54:314-319.

Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, i wsp. Quality of life differs among headache diagnoses: analysis of

SF-36 survey in 901 headache patients. Pain 2001;89:285-292.

Welch KMA, Nagesh V, Rozell K, i wsp. Functional MRI of chronic daily headache.

Cephalalgia 1999;19:462-463.

28

Welch KM, Goadsby PJ. Chronic daily headache: nosology and pathophysiology. Curr Opin

Neurol 2002;15:287-95. Praca przeglądowa.

Wissel J, Muller J, Dressnandt J, Heinen F, Naumann M, Topka H, Poewe W. Management of

spasticity associated pain with botulinum toxin A. J Pain Symptom Manage 2000;20:44-9.

Badanie miało charakter wieloośrodkowy (badacze w 13 ośrodkach w USA). Ból

głowy jest prawdopodobnie najczęstszym objawem neurologicznym w praktyce klinicznej

(Castillo i wsp., 1999). W Stanach Zjednoczonych w ciągu 1 roku u większości populacji

wystąpi ból głowy, zaś ponad 5% zwróci się o pomoc do lekarza (Silberstein i Silberstein,

1990). Bóle głowy mogą być sporadyczne (nie więcej niż 15 dni z bólem głowy w ciągu

miesiąca) lub przewlekłe (więcej niż 15 dni z bólem głowy w ciągu miesiąca) (Silberstein i

Lipton, 2001). Nawracające bóle głowy są objawami przewlekłego pierwotnego bólu głowy.

Przewlekły codzienny ból głowy (CDH) jest zaburzeniem heterogennym

występującym u 4% do 5% populacji ogólnej (Castillo i wsp., 1999; Scher i wsp., 1998; Wang

i wsp. 2000). Przewlekły codzienny ból głowy jest najczęstszą postacią bólu głowy

stwierdzaną w klinikach specjalistycznych zajmujących się bólem głowy (Silberstein i wsp.,

1994). Mimo że nie występuje w klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy

(IHS) (Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów

Głowy, 1988, zmieniono w 2004 r.), koncepcja CDH jest powszechnie uznawana (Silberstein

i Lipton, 2000). Niektórzy badacze sugerują zmianę klasyfikacji IHS, aby uwzględnić

zdefiniowaną jednostkę CDH (Manzoni i wsp., 1995; Silberstein i wsp., 1994).

Ponad 90% pacjentów z CDH początkowo zgłasza sporadyczne bóle głowy

(Silberstein i Lipton, 2000). Opisuje się, że u pacjentów, u których migreny sporadyczne

przeszły w przewlekły codzienny ból głowy, występuje „migrena transformowana”

(Silberstein i wsp., 1994). Mathew i wsp. (1987) podają, że pacjenci z codziennym bólem

głowy, który rozwinął się od początkowo sporadycznej migreny, różnią się od pacjentów z

samym sporadycznym bólem głowy nieprawidłowym charakterem osobowości,

podwyższonymi wskaźnikami depresji, stwierdzonym stresem, nadużywaniem leków i

nadciśnieniem. Większość pacjentów z CDH skarży się na częste i poważne upośledzenie

pełnienia ról i samopoczucia (Holroyd i wsp., 2000), co pokazuje znaczenie tej grupy bólów

głowy, jakie wywiera na jakość życia (Monzon i Lainez, 1998; Wang i wsp., 2001). W bardzo

niewielu badaniach oceniano leczenie zapobiegawcze bólu głowy u pacjentów z CDH (Saper i

wsp., 2002; Slivestrini i wsp., 2003; Spira i wsp., 2003). Dotychczas żaden lek nie został

zarejestrowany w profilaktyce bólu głowy u pacjentów z migreną i CDH. Wydaje się, że

stanowi to niezaspokojone zapotrzebowanie medyczne u tej upośledzonej populacji

pacjentów.

Donoszono, że stosowanie preparatu BOTOX® łagodzi ból związany z różnymi

stanami przebiegającymi z jednoczesnym nadmiernym skurczem mięśni lub bez niego (Aoki,

2001). Należą do nich dystonia szyjna (Brin i wsp., 1987), spastyczność (Wissel i wsp., 2000),

napięciowy ból głowy (Smuts i wsp., 1999), przewlekły ból głowy związany z urazem

zgięciowo-odgięciowym (Freund i Schwartz, 2002), ból mięśni twarzy (Cheshire i wsp.,

1994), profilaktyka migreny (Blumenfeld i wsp., 2004) i ból pleców (Foster i wsp., 2001).

Wiadomo, że toksyna hamuje uwalnianie neuroprzekaźnika acetylocholiny na połączeniu

nerwowo-mięśniowym, w ten sposób hamując skurcze mięśni prążkowanych. W większości

zespołów bólowych, w których badano BOTOX®, hamowanie kurczu mięśni jest istotnym

elementem jego aktywności. Jednak zmniejszenie bólu występuje często przed zmniejszeniem

skurczów mięśni, co wskazuje na to, że mechanizm działania preparatu BOTOX® jest bardziej

złożony niż wcześniej sądzono (Aoki, 2003). Opublikowano dane wskazujące na działanie

29

łagodzące ból preparatu BOTOX®, odrębne od jego aktywności nerwowo-mięśniowej.

Wydaje się, że BOTOX®

działa zarówno obwodowo (bezpośrednio), jak i ośrodkowo

(pośrednio) na nerwy czuciowe. Hipotezę, że BOTOX® pośredniczy w aktywności

antynocyceptywnej obwodowo, potwierdza hamowanie przez niego neuroprzekaźników, na

przykład glutaminianu (Cui i wsp., 2004), CGRP (peptydu związanego z genem kalcytoniny)

(Purkiss i wsp., 2000; Welch i wsp., 2000) i substancji P (Durham i wsp., 2004). Pośrednie

zmniejszenie sensybilizacji ośrodkowej potwierdzają badania dotyczące stymulacji

bezpośredniego genu wczesnego c-fos na szczurzym modelu obciążenia formaliną. W

badaniach tych aktywacja genu c-fos i ekspresja jego produktu białkowego Fos wskazują na

szybkie wyładowania na neuronach w odpowiedzi na bodźce. Podanie preparatu BOTOX®

zmniejszyło ekspresję Fos po obciążeniu formaliną w sposób zależny od dawki, co wskazuje

na pośrednie działanie ośrodkowe zmniejszające ból (Cui i wsp., 2004).

Celem niniejszego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności wielokrotnego

podawania preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w leczeniu profilaktycznym bólów

głowy w populacji z przewlekłymi bólami głowy.

Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane za pomocą

placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych wielokrotnego

stosowania preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z przewlekłym

codziennym bólem głowy. Całkowity okres udziału każdego pacjenta w badaniu wynosił 11

miesięcy. Pacjentów poddano badaniom przesiewowym w dniu -60 (okres wyjściowy). W

tym okresie codziennie zbierano od pacjentów dane dotyczące określonych cech incydentów

bólu głowy u nich, a także stosowania leków na ból głowy przez 30 dni za pomocą

elektronicznych dzienniczków telefonicznych. Po okresie wyjściowym pacjenci powrócili w

dniu -30 (dawka 1) na fazę wstępną podawania placebo. Podczas tej wizyty pacjentom

spełniającym kryteria włączenia i wyłączenia wstrzyknięto w sposób pojedynczo zaślepiony

placebo i ponownie rejestrowano określone cechy incydentów bólu głowy przez 30 dni za

pomocą dzienniczków elektronicznych. Zastrzyki w ramach dawki 1 podawano w co najmniej

6 obszarów mięśni i 23 do 58 miejsc podania w tych obszarach, zgodnie z tabelą 9.4.1 i

rysunkiem 9.4.1 (patrz punkt 9.4.1), w zależności od umiejscowienia i nasilenia bólu. Badacz

mógł ponadto podać zastrzyk w żwacz, jeśli u pacjenta występował ból w tym mięśniu.

Po 30 dniach (w dniu 0) pacjenci powrócili w celu randomizacji do dawki 2. Przed

randomizacją, na podstawie informacji z dzienniczków zebranych w fazie wstępnej

podawania placebo, pacjentów uznano za reagujących na placebo, jeśli liczba dni z bólem

głowy wynosiła < 16 lub nastąpił ≥ 30% spadek częstości dni z bólem głowy względem

wartości wyjściowych. Wszystkich pozostałych pacjentów uznano za niereagujących na

placebo. Pacjentów w każdej warstwie (reagujący, niereagujący) poddano randomizacji do

grup otrzymujących BOTOX® lub placebo w dniu 0 (dawka 2).

Pacjenci otrzymali dodatkowe dawki w dniu 90 (dawka 3) i dniu 180 (dawka 4).

Pacjenci powracali na wizyty kontrolne co 30 dni po każdej dawce do dnia 270. Jeśli pacjent

przerwał udział w badaniu na dowolnej wizycie przed dniem 270 (wycofanie), podczas tej

wizyty należało zrealizować wszelkie procedury związane z wycofaniem i oceny. W

przypadku dawki 2, 3 i 4 pacjentom wstrzykiwano BOTOX® lub placebo w tej samej dawce i

objętości, oraz w te same obszary mięśni i miejsca co w przypadku dawki 1. Harmonogram

wizyt w badaniu i pomiarów podano w tabeli 2.

Schemat badania obejmował uznawane elementy odpowiednio kontrolowanego

badania klinicznego niezbędne do obiektywnej oceny wyników leczenia. Badanie było

30

randomizowane i podwójnie ślepe, aby ograniczyć brak obiektywizmu ze strony badacza i

pacjenta. Zaślepienie zapewniono dzięki podobieństwu wyglądu fiolek z lekiem badanym, a

także wymóg, aby lek badany rozpuszczała i napełniała strzykawki do wstrzyknięć osoba w

danym ośrodku badania niewykonująca innych zadań w ramach badania. Schemat

kontrolowany za pomocą placebo w grupach równoległych wyeliminował ewentualne

czynniki mylące występujące w innych schematach badań. Schemat badania był zasadniczo

zgodny z zaleceniami Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy (IHS) w sprawie

badań leczenia profilaktycznego migreny (Komisja IHS ds. Badań Klinicznych Migreny,

1991).

Badanie to przeprowadzono w celu oceny potencjalnych korzyści ze stosowania

preparatu BOTOX® w profilaktyce bólów głowy w populacji dorosłych z przewlekłym

codziennym bólem głowy. Określenie przewlekły codzienny lub przewlekły niemal codzienny

ból głowy stosuje się w odniesieniu do bardzo częstych bólów głowy (tzn. 16 lub więcej dni z

bólem głowy w miesiącu) niezwiązanych z chorobą anatomiczną lub układową (Silberstein i

Upton, 2001). Kluczowym wymogiem włączenia do tego badania był pierwotny ból głowy z

≥ 16 dni z bólem głowy w miesiącu w wywiadzie, potwierdzonym w dzienniczku

elektronicznym w okresie wyjściowym. Ból głowy mógł obejmować dowolną kombinację

sporadycznych/przewlekłych napięciowych bólów głowy, migren z aurą lub bez i/lub

migrenowych bólów głowy (zdefiniowanych na podstawie kryteriów IHS [Podkomisja

Klasyfikacji Bólów Głowy IHS, 1988, zmieniono w 2004 r.] i/lub przewlekłego codziennego

bólu głowy zdefiniowanego w Silberstein i Lipton, 2001).

W przeciwieństwie do metody leczenia w stałym miejscu/stałej dawce stosowanej we

wcześniejszych badaniach klinicznych w populacji ze sporadyczną migreną lekarze

prowadzący badanie mogli stosować leczenie bardziej zindywidualizowane lub dostosowane

do pacjenta w zależności od umiejscowienia bólu głowy u pacjenta. Dokładniej mówiąc

lekarzom dano możliwość określenia liczby miejsc podania i dawkowania w zakresie

określonym protokołem, przy czym podawanie następowało w określone obszary mięśni czoła

oraz tylnych mięśni głowy i szyi, w zależności od umiejscowienia i nasilenia bólu głowy u

pacjenta. Maksymalny poziom dawki dopuszczony w badaniu był ponadto wyższy od

stosowanego we wcześniejszych badaniach dzięki uwzględnieniu zastrzyków w większe,

tylne mięśnie okołoczaszkowe i szyjne.

Wskutek wysokiego odsetka odpowiedzi na placebo stwierdzanego w poprzednich

badaniach w niniejszym badaniu zastosowano fazę wstępną placebo, aby podzielić pacjentów

na 2 grupy (reagujących i niereagujących na placebo). W fazie wstępnej podawania placebo

pacjentów nie informowano, czy podano im BOTOX® czy placebo. Ponadto protokół badania

zmieniono wprowadzając 3 podwójnie zaślepione cykle podawania dawek, ponieważ na

podstawie doświadczenia klinicznego klinicystów, aby wykazać korzyści z tego leczenia,

konieczne jest podawanie wielokrotne. W leczeniu innych stanów, na przykład spastyczności i

linii gładzizny, stwierdzono większe korzyści u pacjentów po wielokrotnych zastrzykach

preparatu BOTOX®. Oczekiwano ponadto, że reakcja na placebo ustabilizuje się lub

zmniejszy z upływem czasu i podawaniem dawek wielokrotnych.

Kryteria oceny skuteczności były następujące. W odniesieniu do zmiennej głównej

różnicę 3 dni bez bólu głowy między preparatem BOTOX® a placebo w odniesieniu do

średniej zmiany częstości dni bez bólu głowy w miesiącu w dniu 180 względem wartości

wyjściowych uznawano za istotną klinicznie.

Wstrzyknięcia i ocenę musiał w miarę możliwości wykonywać ten sam badacz przez

31

cały okres badania. Jeśli nie było możliwe, aby ten sam badacz opiekował się danym

pacjentem, wstrzyknięcia i ocenę musieli w miarę możliwości wykonywać dwaj lekarze

podczas co najmniej 1 wizyty.

Hipotezy kliniczne w badaniu były następujące: BOTOX® jest skuteczniejszy od

placebo na podstawie różnicy między grupami w odniesieniu do zmiany częstości dni bez

bólu głowy w miesiącu względem wartości wyjściowych oraz BOTOX®

ma dopuszczalny

profil bezpieczeństwa.

W badaniu tym po zamknięciu bazy danych przeprowadzono szereg dodatkowych

analiz uzupełniających, aby dokładniej zrozumieć i ocenić wpływ podawania preparatu

BOTOX®. Wiele tych analiz opierało się na uaktualnionych informacjach o klasyfikacji

bólów głowy i lepszym zrozumieniu/określeniu leków towarzyszących, stosowanych przez

pacjentów z bólem głowy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Bólów Głowy (ICHD)

(Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy IHS, 2004).

Wszyscy pacjenci włączeni do badania spełniali co najmniej następujące kryteria

włączenia:

• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 do 65 lat

• Pierwotny ból głowy z ≥ 16 dniami z bólem głowy w miesiącu w wywiadzie,

potwierdzonym w dzienniczku w okresie wyjściowym, który mógł obejmować dowolną

kombinację migren z aurą lub bez, sporadycznych/przewlekłych napięciowych bólów głowy

i/lub migrenowych bólów głowy (zdefiniowanych na podstawie kryteriów IHS z 1988 r.)

• Chęć i możliwość udzielenia pisemnej świadomej zgody

• Stabilny stan zdrowia

• Stabilne przyjmowanie długotrwałe leków (jeśli w ogóle), w tym leków

profilaktycznych na migrenę innych niż doraźne przez co najmniej 3 miesiące bezpośrednio

przed dniem -60

• Chęć i możliwość dalszego przyjmowania aktualnych leków w okresie badania

• Chęć i możliwość ukończenia całego badania i postępowania zgodnie z instrukcjami w

badaniu, w tym dotyczącymi systemu telefonicznego prowadzenia dzienniczka.

Pacjenci włączeni do badania byli odpowiedni wobec celów badania, ponieważ

rozpoznanie spełniało definicję określoną przez IHS (Komitet Klasyfikacji Bólów Głowy

IHS, 1988), zaś cechy bólu głowy w punkcie wyjścia były wystarczające, aby po podaniu

dawki stwierdzić zmianę.

Określono zakres dawek w jednostkach wstrzykiwanych w obszar każdego mięśnia,

oprócz mięśnia potylicznego, w przypadku którego dawka była stała. Liczbę miejsc

wstrzyknięcia (ogółem 23 do 58) w każdym określonym obszarze mięśnia (6 do 7 obszarów

mięśnia) i wstrzykiwaną dawkę (105 j. do 260 j.) określał lekarz na podstawie schematu

rozkładu bólu i jego nasilenia w danym obszarze mięśnia. Dawki wstrzykiwano pacjentom w

co najmniej 6 obszarów mięśni, w tym czołowy/gładzizny, potyliczny, skroniowy,

półkolcowy, płatowaty głowy i czworoboczny, zgodnie z tabelą 1 i rysunkiem 13.

Wstrzyknięcie w żwacz było opcjonalne. Pacjentom wstrzykiwano tę samą dawkę w te same

32

obszary mięśni i miejsca przypadku dawki 1, 2, 3 i 4. W miarę możliwości postępowanie

przeprowadzał u danego pacjenta ten sam lekarz przez cały okres badania.

Tabela 1 Dawka leku badanego i miejsca wstrzykiwania

Obszar mięśnia Liczba jednosteka Wstrzyknięcie

obustronne

Dawka całkowita

(j.)

Czołowy/ gładzizny 25-40 Nie 25-40

Potyliczny 10 Tak 20

Skroniowy 10-25 Tak 20-50

Żwacz (opcjonalnie) 0-25 Tak 0-50

Czworoboczny 10-30 Tak 20-60

Półkolcowy 5-10 Tak 10-20

Płatowaty głowy 5-10 Tak 10-20

Całkowity zakres

dawki

105-260

Uwaga: Pacjentom wstrzykiwano BOTOX® lub placebo w określone mięśnie w dawkach

określonych przez badacza. a Pacjentom zrandomizowanym do grupy placebo podawano 0 j. preparatu BOTOX

®.

Każda fiolka preparatu BOTOX® (Allergan, Irvine, California) zawierała 100 j.

toksyny Clostridium botulinum typu A, 0,5 miligrama albuminy (ludzkiej) i 0,9 miligrama

chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej próżniowo bez środka konserwującego. Jedna

jednostka (j.) odpowiada obliczonej medianie śmiertelnej dawki dootrzewnowej (LD50) u

myszy. Jedna fiolka placebo zawierała 0,9 mg chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej

próżniowo bez środka konserwującego.

Fiolki przed wykorzystaniem przechowywano w zamrażarce w temperaturze -20°C do

-5°C. W protokole podano sposób rozpuszczania w rozcieńczalniku (0,9% jałowym roztworze

chlorku sodu bez środków konserwujących) przed wstrzyknięciem. Zawartość każdej fiolki

preparatu BOTOX® lub placebo rozpuszczano w 2,0 ml roztworu chlorku sodu na fiolkę do

stężenia 50 j./ml. Rozpuszczanie leku badanego i napełnianie strzykawek wykonywała osoba

nierealizująca innych zadań w ramach badania. Niewykorzystany natychmiast rozpuszczony

lek badany przechowywano w lodówce (2°C do 8°C) nie dłużej niż przez 4 godziny.

Każdemu pacjentowi przydzielono w dniu -60 numer przesiewowy stosowany do

identyfikacji pacjenta w dzienniczku elektronicznym i wszystkich dokumentach do dnia 0. W

dniu 0 po fazie wstępnej (placebo) pacjentów uznano za reagujących na placebo, jeśli liczba

dni z bólem głowy wynosiła < 16 lub nastąpił ≥ 30% spadek częstości dni z bólem głowy na

podstawie informacji z dzienniczków zebranych w fazie wstępnej (placebo) Wszystkich

pozostałych pacjentów uznano za niereagujących na placebo. Następnie za pomocą

randomizacji stratyfikowanej pacjentów poddano randomizacji w każdej warstwie

(niereagujący lub reagujący na placebo) do otrzymania dawki 2 (BOTOX® lub placebo).

Numer pacjenta przypisany w dniu 0 przekazano ośrodkowi poprzez sprawdzoną

randomizację centralną za pomocą automatycznego systemu informacji głosowej (IVRS). Ten

numer pacjenta stosowano w całej późniejszej dokumentacji.

Plany randomizacji opracowano na podstawie procedur określonych i sprawdzonych w

firmie Allergan (PLAN procedure in SAS®

software, wersja 8.2). Pacjentów poddano

randomizacji do otrzymywania preparatu BOTOX® lub placebo w stosunku 1:1 w blokach po

4.

33

Numer randomizacyjny przypisano pacjentowi do otrzymania preparatu BOTOX®

(bez określonego poziomu dawki) lub placebo. Niezależny członek personelu (który nie miał

wiedzy o tożsamości dawki) rozpuszczał zawartość 3 fiolek leku badanego i pobierał lek

badany do strzykawek do podania, nawet jeśli całkowita dawka u pacjenta wymagała jedynie

2 fiolek. Następnie strzykawki podawano badaczowi do wstrzyknięcia.

W badaniu tym w przeciwieństwie do metody leczenia w stałym miejscu/stałej dawce

stosowanej we wcześniejszych badaniach lekarze mogli stosować leczenie bardziej

zindywidualizowane lub dostosowane do pacjenta. Dokładniej, liczbę miejsc wstrzyknięcia

(23 do 58) w każdym określonym obszarze mięśnia (6 do 7 obszarów mięśnia) i wstrzykiwaną

dawkę (dawka całkowita 105 j. do 260 j.) określał lekarz na podstawie typowego schematu

rozkładu bólu u pacjenta i jego nasilenia w danym obszarze mięśnia. Całkowity poziom dawki

był wyższy od stosowanego we wcześniejszych badaniach, ponieważ wstrzykiwano większą

liczbę dawek i dodano kolejne mięśnie (tylne mięśnie okołoczaszkowe i szyjne:

czworoboczny, półkolcowy i płatowaty głowy). Oczekiwano, że takie podejście stanowi

dokładniejsze przybliżenie obserwacji z praktyki klinicznej. Wybór wyższych dawek

stosowanych w tym badaniu był dodatkowo potwierdzony wynikami wcześniejszych badań,

w których stwierdzono, że BOTOX® w dawkach do 360 j. jest bezpieczny i skuteczny w

leczeniu pacjentów z dystonią szyjną.

W okresie trwania badania informacje zebrane od ekspertów klinicznych i doniesienia

literaturowe (np. Troost 2004) wskazywały, że koniecznych może być kilka cykli leczenia,

aby stwierdzić korzyści kliniczne ze stosowania preparatu BOTOX®. W związku z tym

zmieniono protokoły, aby uwzględnić ogółem 3 cykle dawkowania (po fazie wstępnej –

placebo), zaś główny punkt końcowy zmieniono na dzień 180 w warstwie niereagujących na

placebo. Przed wprowadzeniem tych zmian znaczna liczba pacjentów zakończyła pierwotne

badanie planowo w dniu 120. W związku z tym rekrutację rozszerzono, aby liczba pacjentów

niereagujących na placebo (45 na grupę dawkowania) do analizy w dniu 180 wynosiła co

najmniej 90.

Na podstawie wiedzy z wcześniejszych badań fazy 2 sądzono, że 4-miesięczny odstęp

między dawkami może być zbyt długi. Ponadto stwierdzono, że 3-miesięczne odstępy między

dawkami w przypadku innych wskazań do stosowania preparatu BOTOX® związanych z

mięśniami jest optymalny. Dlatego w niniejszym badaniu cykle dawkowania skrócono do 3

miesięcy. Zastosowano ogółem 3 podwójnie zaślepione cykle dawkowania, ponieważ na

podstawie doświadczenia klinicznego lekarzy przewidywano, że aby wykazać korzyści z tego

leczenia, konieczne jest podawanie wielokrotne.

Hipotezę tę potwierdzały badania spastyczności i badania linii gładzizny, w których

stwierdzono większe korzyści u pacjentów po wielokrotnych zastrzykach preparatu BOTOX®.

Faza wstępna (placebo) miała charakter pojedynczo zaślepiony, ponieważ badacz, ale

nie pacjent, wiedział, że podaje się dawkę placebo. Poczynając od dnia 0 było to badanie

podwójnie zaślepione: badacz ani pacjent nie wiedzieli, jaka dawka zostanie podana w dniu 0,

90 i 180. Aby zachować warunki ślepej próby, rozpuszczanie leku badanego i napełnianie

strzykawek do wstrzyknięcia wykonywała osoba niemająca innych obowiązków w ramach

badania. Zaślepienie dawki było ponadto chronione, ponieważ nie opisano wielkości bloku

randomizacyjnego w badaniu.

Dla bezpieczeństwa i odpowiedniego leczenia pacjenta było niezbędne, aby badacz

miał możliwość odślepienia przypisanej pacjentowi dawki, aby stwierdzić, jaką dawkę pacjent

34

otrzymał i zastosować odpowiednie postępowanie.

Jednoczesne stosowanie wszelkich leków (np. dostępnych na receptę lub bez recepty,

w tym preparatów ziołowych) rejestrowano w CRF pacjenta wraz z przyczyną przyjęcia leku.

Ponadto w odpowiedniej CRF dotyczącej leków rejestrowano leki przyjęte przez pacjenta w

leczeniu bólu głowy w okresie 7 dni przed dniem -60. W okresie badania pacjent był

zobowiązany do zgłaszania stosowania wszelkich leków na ból głowy przyjmowanych

jednocześnie za pomocą elektronicznego dzienniczka telefonicznego.

Pacjenci stosujący jednocześnie inne terapie musieli utrzymać stałą dawkę i schemat

dawkowania w okresie badania, w szczególności przy stosowaniu profilaktycznych leków na

migrenę innych niż doraźne. Wedle uznania badacza można było podawać leki uznane za

niezbędne dla dobra pacjenta. Podawanie wszelkich leków rejestrowano w CRF.

W okresie badania pacjenci nie mogli przyjmować ani otrzymywać antybiotyków

aminoglikozydowych, antagonistów receptorów cholinergicznych, leków kuraropodobnych

lub leków potencjalnie zakłócających czynność nerwów i mięśni. Wedle uznania badacza

dopuszczalne było sporadyczne stosowanie leków zwiotczających mięśnie. Pacjenci nie mogli

jednak przyjmować leków zwiotczających mięśnie w sposób długotrwały w ciągu 3 miesięcy

przed rozpoczęciem udziału w badaniu i/lub w jego trakcie. Pacjenci nie mogli wreszcie

zmieniać leków przyjmowanych przez długi czas w okresie badania, chyba że było to

niezbędne ze względów medycznych.

Decyzję o zastosowaniu zabronionego leku/leczenia podejmowano kierując się przede

wszystkim bezpieczeństwem uczestnika badania. Badacz podawał lek badany każdemu

pacjentowi we wstrzyknięciu domięśniowym.

Mierniki skuteczności

Mierniki skuteczności stanowiły zmienne uzyskane na podstawie informacji

zarejestrowanych przez pacjentów w okresie badania za pomocą sprawdzonego

elektronicznego dzienniczka bólów głowy i automatycznego systemu informacji głosowej

(IVRS) oraz ogólnej oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie na podstawie kart CRF. W

okresie badania należało codziennie wypełniać dzienniczki elektroniczne. Pacjenci zapisywali

godzinę rozpoczęcia/zakończenia bólu głowy, maksymalne i średnie nasilenie bólu głowy,

umiejscowienie i typ bólu głowy, wpływ na aktywność fizyczną, występowanie aury,

występowanie objawów towarzyszących bólom głowy (nudności, wymioty,

światłowstręt/fonofobia) oraz leki na ból głowy i stosowane dawki.

Głównym miernikiem skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy

względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Główną wizytą w celu określenia

skuteczności był dzień 180, przy czym ocena obejmowała okres 30 wcześniejszych dni.

Wartość wyjściową dla mierników skuteczności określono jako częstość dni bez bólu głowy

w ciągu pierwszych 30 dni okresu przesiewowego. Różnicę 3 dni bez bólu głowy między

preparatem BOTOX® a placebo w odniesieniu do średniej zmiany częstości dni bez bólu

głowy w 30-dniowym okresie w dniu 180 względem wartości wyjściowych uznawano za

istotną klinicznie.

Dodatkowym miernikiem skuteczności była proporcja pacjentów, u których wystąpił

50% lub większy spadek częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie w dniu 180

względem wartości wyjściowych.

35

Inne zmienne skuteczności były następujące:

• proporcja pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek częstości bólów

głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych

• częstość bólów głowy o dowolnym nasileniu (w 30-dniowym okresie)

• częstość migrenowych bólów głowy o dowolnym nasileniu (w 30-dniowym okresie)

• proporcja pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek częstości

migrenowych bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych

• proporcja pacjentów, u których wystąpił spadek liczby migrenowych bólów głowy o 2

lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych

• częstość migrenowych bólów głowy umiarkowanych do silnych (w 30-dniowym

okresie)

• ogólna ocena odpowiedzi na leczenie u pacjenta względem wartości wyjściowych:

-4 = bardzo znaczne pogorszenie (pogorszenie o około 100% lub więcej)

-3 = znaczne pogorszenie (pogorszenie o około 75%)

-2 = umiarkowane pogorszenie (pogorszenie o około 50%)

-1 = niewielkie pogorszenie (pogorszenie o około 25%)

0 = brak zmian

+1 = nieznaczna poprawa (poprawa o około 25%)

+2 = umiarkowana poprawa (poprawa o około 50%)

+3 = znaczna poprawa (poprawa o około 75%)

+4 = ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych (poprawa o około 100%)

• liczba dni w 30-dniowym okresie z niemigrenowymi bólami głowy

• maksymalne i średnie nasilenie bólu głowy (brak, niewielki, umiarkowany, silny)

• liczba dni, kiedy w okresie badania stosowano doraźny lek na ból głowy

• liczba zastosowań (przyjętych dawek) doraźnego leku na ból głowy w okresie badania

Inne zmienne były następujące:

Kwestionariusz oceny leczenia: Kwestionariusz opracowano tak, aby zebrać od

pacjentów informacje dotyczące leczenia, które według nich otrzymali (BOTOX® lub

placebo). Kwestionariusz został wydany do wypełnienia w dniu 90 (pacjenci mieli podać,

jakie według nich leczenie otrzymali w dniu -30 i dniu 0), dniu 180 (pacjenci mieli podać,

jakie według nich leczenie otrzymali w dniu 90) i dniu 270 lub kiedy pacjenci kończyli udział

w badaniu (pacjenci mieli podać, jakie według nich leczenie otrzymali w dniu 180).

Diagram bólu: Pacjenci wypełniali diagram bólu w punkcie wyjścia i na końcu

pokazując obszary mięśni, w których ból głowy się rozpoczął i zakończył.

Przypomnienie liczby bólów głowy: Pacjenci podawali liczbę bólów głowy, które

według nich odczuwali w ciągu ostatnich 30 dni podczas każdej wizyty począwszy od dnia

30. Informacje te wykorzystywano jako dane zapasowe w przypadku braku dostępności

danych z dzienniczka elektronicznego.

Mierniki wyników w odniesieniu do zdrowia: Kwestionariusze wydano pacjentom do

wypełnienia w możliwie najcichszym miejscu przed zapytaniem o ich stan zdrowia lub

dolegliwości i przed wszelkimi procedurami w badaniu. Pacjentom polecono, aby po

wypełnieniu opatrzyli inicjałami i datą ostatnią stronę każdego kwestionariusza w

odpowiednim miejscu. Personel ośrodka badania przeglądał kwestionariusze, aby sprawdzić,

czy zostały w całości wypełnione, i prosił pacjentów o odpowiedź na pytania, które pacjent

przypadkowo pozostawił niewypełnione.

36

Ocena niesprawności w migrenie (MIDAS)

Kwestionariusz MIDAS wydano w dniach -60, 90, 180 i 270. Kwestionariusz zbierał

informacje o wpływie bólów głowy na wydajność i aktywność w okresie poprzednich 3

miesięcy.

Dokładny kwestionariusz jakości życia dotyczący bólu głowy

Kwestionariusz wydano w dniach -60, 0, 90,180 i 270. Serię pytań zaadaptowano

pierwotnie na podstawie Medical Outcomes Trust Patient Assessment Questionnaire (Stewart

i wsp., 1992). Pytania wykorzystywano wcześniej u pacjentów z migreną (w odniesieniu do

bólu, a nie konkretnie bólu migrenowego), aby ocenić, w jakim stopniu ból zakłócał cztery

obszary życia pacjenta (codzienną aktywność, zdrowie emocjonalne, zdrowie fizyczne i

pracę) w okresie 4 tygodni (Solomon i wsp., 1995). Pytania oceniano w skali 5-punktowej

(zupełnie nie, trochę, umiarkowanie, znacznie, bardzo znacznie).

Ankieta dotycząca zdrowia SF-36

Ankietę wydano w dniach -60, 0, 90,180 i 270. SF-36 jest ogólnym kwestionariuszem

dotyczącym jakości życia związanej ze zdrowiem w 8 obszarach: funkcjonowanie fizyczne,

ograniczenie w pełnieniu ról z powodu zdrowia fizycznego, dolegliwości bólowe, ogólne

poczucie zdrowia, witalność, funkcjonowanie społeczne, ograniczenie w pełnieniu ról z

powodu problemów emocjonalnych i poczucie zdrowia psychicznego. SF-36 można sumować

w dwa obszary – skalę składników fizycznych i skalę składników psychicznych.

Kwestionariusz wpływu bólu głowy na zdrowie (HIQ)

Kwestionariusz HIQ w wersji 3.0.1 opracowano w celu zebrania od pacjentów

informacji o wpływie migreny na różne aspekty ich życia. Dane zbierano w 2 częściach:

Wykorzystanie zasobów: Pacjenci podawali częstość wykorzystywania zasobów

wskutek objawów i leczenia migreny (np. częstość wizyt u lekarza, wizyt na oddziałach

pomocy doraźnej i hospitalizacji). Wykorzystanie zasobów oceniano jedynie w dniu -60.

Zadowolenie pacjenta: Pacjenci oceniali zadowolenie z różnych aspektów leczenia

(tzn. ogólna skuteczność leków doraźnych i profilaktycznych, wpływ leczenia na częstość i

nasilenie objawów, możliwość uniknięcia i opanowania objawów oraz czas przeznaczony na

leczenie) w skali 5-punktowej (duże zadowolenie, niewielkie zadowolenie, stosunek obojętny,

pewne niezadowolenie, duże niezadowolenie). Zadowolenie oceniano w dniach -60, 0, 90,180

i 270 lub na koniec badania.

Ocena pierwotnego przewlekłego codziennego bólu głowy: W dniu 180 badacz stawiał

zasadnicze rozpoznanie u pacjenta wybierając 1 z 4 typów pierwotnego przewlekłego

codziennego bólu głowy u pacjenta (tzn. migrena transformowana, przewlekły napięciowy ból

głowy, nowy codzienny uporczywy ból głowy, hemicrania continua) za pomocą kryteriów

diagnostycznych Silbersteina podtypów przewlekłego codziennego bólu głowy (Silberstein i

Upton, 2001).

Harmonogram oceny

Częstość i czas wizyt w badaniu i pomiarów podano w tabeli 2. W razie potrzeby

wykonywano dodatkowe badania zapewniające bezpieczeństwo i dobro pacjentów w badaniu.

37

Tabela 2 Harmonogram oceny

Wizyta 1

(okres

wyjściowy

)

Wizyta 2

(faza

wstępna

placebo /

dawka 1)

Wizyta 3

(randomiza

cja/ dawka

2)

Wizyt

a 4

Wizyt

a 5

Wizyta

6

(dawk

a 3)

Wizyt

a 7

Wizyt

a 8

Wizyta

9

(dawka

4)

Wizyt

a 10

Wizyt

a 11

Wizyta

12

(konie

c)

Dzień -60 Dzień -30 Dzień 0 Dzień

30

Dzień

60

Dzień

90

Dzień

120

Dzień

150

Dzień

180

Dzień

210

Dzień

240

Dzień

270

Obejrzenie filmu/uzyskanie świadomej

zgody √

Kryteria włączenia i wyłączenia z

badania √ √ √

Przegląd dokumentacji medycznej i

przyjmowanych leków √ √ √

Badanie przedmiotowe √ √

Parametry życiowe √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

Instrukcje dotyczące dzienniczka bólu

głowy i omówienie √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

Wstrzyknięcie leku badanego √ √ √ √

Ogólna ocena pacjenta √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

Diagram bólu √ √

Przypomnienie liczby bólów głowy √ √ √ √ √ √ √ √ √

Skala depresji Becka √ √

Ocena przewlekłego codziennego bólu

głowy √

Kwestionariusz oceny leczenia √ √ √

MIDAS √ √ √ √

Dokładny kwestionariusz jakości życia

dotyczący bólu głowy √ √ √ √ √

Kwestionariusz wpływu bólu głowy na

zdrowie √ √ √ √ √

38

Ankieta dotycząca zdrowia SF-36 √ √ √ √ √

Zdarzenia medyczne √ √ √

Zdarzenia niepożądane √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

Pobranie krwi do oznaczenia miana

przeciwciał neutralizujących toksynę √ √ √ √

Parametry chemiczne krwi √

Test ciążowy z moczu √ √ √ √ √

Dane dotyczące cyklu menstruacyjnego √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

39

Odpowiedniość pomiarów

Mierniki skuteczności zastosowane w badaniu wykorzystywano w innych badaniach

profilaktyki bólu głowy (w tym preparatu BOTOX®) i uznano za odpowiednie w tym badaniu

u pacjentów z CDH. Ocena bezpieczeństwa na podstawie zdarzeń niepożądanych,

parametrów życiowych i klinicznych analiz laboratoryjnych jest praktyką standardową w

badaniach fazy 2.

Główne zmienne dotyczące skuteczności

Głównym punktem końcowym była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem

wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w warstwie niereagujących na placebo w dniu

180.

Analiza statystyczna

Populacja leczona zgodnie z protokołem w przypadku analizy bezpieczeństwa i

skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów, którym w dniu 0 podano drugie

wstrzyknięcie (randomizacja/dawka 2) niezależnie od kolejnych wstrzyknięć. Dla porównania

wszystkich zmiennych, pacjentów poddanych randomizacji, którym podano dawki, poddano

analizie zależnie od dawki, którą otrzymali jako drugie wstrzyknięcie (dzień 0/dawka 2).

Poddano ich analizie w warstwie reagujących/niereagujących zgodnie z danymi wyjściowymi

i z fazy wstępnej (placebo), niezależnie od tego, do której warstwy zostali przydzieleni

podczas randomizacji.

Główną zmienną skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem

wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie (dzień -60 do dnia -31). Dni bez bólu głowy w

każdym 30-dniowym okresie wyznaczano na podstawie danych w elektronicznym

dzienniczku telefonicznym. Dane zapisane w dzienniczkach obejmowały datę i godzinę

początku bólu głowy oraz datę i godzinę końca bólu głowy, a także następujące cechy bólu

głowy: typowy ból głowy (łagodny, umiarkowany, silny); najgorszy ból głowy (łagodny,

umiarkowany, silny); strona głowy (jednostronny/dwustronny); rodzaj bólu

(pulsujący/tętniący lub uciskający/ściskający); wpływ aktywności fizycznej na ból

(pogorszenie, brak pogorszenia). Ponadto uwzględniono objawy bólu głowy: aura (tak, nie);

zakłócenie aktywności (tak, nie) i inne objawy (nudności, wymioty, wrażliwość na światło

[światłowstręt], wrażliwość na dźwięk [fonofobia]). Dane w dzienniczku obejmowały ponadto

leki doraźne przyjęte w związku z bólem głowy (tak, nie) oraz nazwę i dawkę leku.

Incydent bólu głowy określano na podstawie zapisu godziny początku i/lub końca bólu

głowy w dzienniczku i/lub cech bólu głowy, objawów bólu głowy i/lub leków przyjętych na

ból głowy. Aby obliczyć długość trwania bólów głowy, brakujące godziny rozpoczęcia i/lub

zakończenia szacowano następująco:

• Jeśli zapisano czas rozpoczęcia bez czasu zakończenia, czas zakończenia

przyjmowano jako godzinę 6 następnego dnia po ostatnim zapisie cechy bólu głowy, objawów

ból głowy lub stosowania leku na ból głowy w tym przypadku bólu głowy.

• Jeśli zapisano czas zakończenia bez czasu rozpoczęcia, czas rozpoczęcia przyjmowano

jako godzinę 6 tego samego dnia. Jeśli czas zakończenia poprzedzał czas rozpoczęcia (czas

zakończenia przed godziną 6), datę zakończenia przyjmowano na dzień po dacie rozpoczęcia.

• Jeśli ból głowy zapisano bez czasu rozpoczęcia i zakończenia, czasy rozpoczęcia i

zakończenia określano na podstawie 2 powyższych reguł. Na taki ból głowy wskazywało

zapisanie dowolnej cechy bólu głowy, objawów bólu głowy lub stosowania leków na ból

głowy.

40

W przypadku migrenowych bólów głowy podstawową zasadą było, że jeśli dla 2

kolejnych migrenowych bólów głowy odstęp między czasem zakończenia pierwszego bólu

głowy a czasem rozpoczęcia drugiego bólu głowy był krótszy niż 24 godziny, uznawano to za

1 ciągły migrenowy ból głowy.

Dzień z bólem głowy określono jako wystąpienie incydentu bólu głowy w okresie 24

godzin od północy (włącznie) na początku dnia do północy (wyłącznie) na końcu dnia, przy

czym nie zależało to od częstości incydentów bólu głowy w ciągu tego dnia. Liczbę dni z

bólem głowy (a więc i dni bez bólu głowy) obliczano niezależnie od powyższej reguły

24-godzinnej w przypadku migren.

Dzień bez bólu głowy definiowano jako dzień niebędący dniem z bólem głowy. Jeśli

pacjent kontynuujący udział w badaniu nie miał danych z dzienniczka za dany dzień i po

zastosowaniu powyższych reguł dotyczących braku podania godziny bólu głowy nie udało się

ich uzupełnić, przyjmowano, że dzień był bez bólu głowy. Jeśli pacjent zapisywał dane

codziennie przez co najmniej 10 dni, ale mniej niż 30 dni w 30-dniowym okresie w badaniu,

częstość dni bez bólu głowy w 30-dniowym okresie przeliczano proporcjonalnie i zaokrąglano

do liczby całkowitej. Na przykład, jeśli okres wyjściowy u pacjenta trwał 26 dni, częstość dni

bez bólu głowy mnożono przez 30/26. Jeśli dane w dzienniczku zapisane przez pacjenta

obejmowały mniej niż 10 dni w 30-dniowym okresie, pacjenta nie uwzględniano w tabelach

sumarycznych dla tego okresu 30 dni. Jeśli okres wyjściowy między wizytą skriningową a

wstrzyknięciem placebo w fazie wstępnej przekraczał 30 dni, okres wyjściowy obejmował

jedynie pierwszych 30 dni. Tak samo postępowano w odniesieniu do pozostałych okresów 30

dni.

Główną zmienną skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem

wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Ocenę główną wykonywano w dniu 180.

Głównym elementem było porównanie preparatu BOTOX® i placebo w warstwie

niereagujących na placebo. W analizie zasadniczej wykorzystano dane „obserwowane”,

zmodyfikowane przy użyciu powyższych reguł dotyczących braku podania godziny bólu

głowy i reguł proporcjonalnego obliczania częstości dni z bólem głowy.

Główna hipoteza zerowa była następująca: leczenie preparatem BOTOX® i placebo

były równie skuteczne na podstawie zmiany częstości dni bez bólu głowy w 30-dniowym

okresie kończącym się w dniu 180 w warstwie niereagujących na placebo. Dwustronna

hipoteza alternatywna była następująca: BOTOX®

i placebo nie są równie skuteczne.

Analogiczne hipotezy dotyczyły innych zmiennych skuteczności.

Wszystkie hipotezy były dwustronne. W analizie okresowej w dniu 90 istotność

statystyczną zmiennej głównej stwierdzano jedynie dla wartości p < 0,005. Wielokrotną

korektę porównania przeprowadzono metodą sekwencyjną dla grup O'Briena-Fleminga,

ustalając poziom istotności 0,048 dla analizy głównej w dniu 180. Nie zastosowano korekty

za względu na liczebność w ostatecznej analizie eksploracyjnej w dniu 270. We wszystkich

pozostałych testach hipotez zastosowano błąd typu I wartości alfa = 0,05 do określenia

istotności statystycznej oprócz oddziaływań dawki i podgrup, które badano na poziomie 0,10.

W odniesieniu do częstości dni bez bólu głowy w punkcie wyjścia i jej zmiany

względem wartości wyjściowych w warstwie niereagujących na placebo porównanie grup

dawkowania wykonano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona (Siegel, 1956). Jeśli między

dawkami stwierdzono istotne różnice wartości wyjściowej w odniesieniu do zmiennej

głównej, wartość wyjściową zmiennej uwzględniano jako składową kowariantną w analizie

41

kowariancji rang zmiennej.

W celu uzasadnienia połączenia danych z wielu ośrodków badania przeprowadzono

badanie skutków oddziaływania dawki i ośrodka badania w ramach analizy głównej zmiennej

skuteczności (zmiana częstości dni bez bólu głowy względem wartości wyjściowych w

30-dniowym okresie). Analizę przeprowadzono za pomocą analizy odpowiedzi modelowania

wariancji (z sumą kwadratów typu III) jako funkcji ośrodka badania, dawki i ich oddziaływań.

W ramach tej analizy ośrodki badania połączono (jako pseudoośrodek), jeśli w warstwie

reagujących lub niereagujących było mniej niż 6 pacjentów w ostatecznym 30-dniowym

okresie analizy (dni 90,180 lub 270). Wszystkie małe ośrodki połączono niezależnie od

wielkości otrzymanego ośrodka połączonego. W niektórych, jednak, doświadczalnych

uzupełniających tabelach zależności od badacza małe ośrodki wykluczono z analizy.

Podobną analizę oceniającą oddziaływania dawki i podgrup przeprowadzono w

odniesieniu do wieku, płci, rasy, okresu od początku choroby, podtypu przewlekłego

codziennego bólu głowy, menstruacyjnego bólu głowy w punkcie wyjścia, wskaźnika

całkowitej liczby dni w ocenie MIDAS w punkcie wyjścia, leczenia profilaktycznego w

punkcie wyjścia, stosowania betablokerów w punkcie wyjścia, stosowania blokerów kanału

wapniowego w punkcie wyjścia, stosowania leków przeciwdrgawkowych w punkcie wyjścia i

stosowania leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia.

Porównanie grup dawkowania w warstwie reagujących było dodatkowym celem

analizy. Analizy dodatkowe obejmowały analizę danych połączonych między warstwami, z

jednoczesną profilaktyką bólu głowy i bez niej.

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w

innych punktach czasowych (dni 30, 60, 90,120,150, 210, 240 i 270) w odniesieniu do

częstości dni bez bólu głowy w 30-dniowym okresie w każdej warstwie. Metody statystyczne

analizy tych innych punktów czasowych były identyczne jak głównego punktu czasowego.

Oprócz analizy „przypadków obserwowanych” przeprowadzono analizę dodatkową na

podstawie danych wprowadzonych w miejsce wartości brakujących, Szczegółową metodykę

wprowadzania danych brakujących podano w punkcie 5.3.1 planu analiz (załącznik 16.1.9).

Jedną dodatkową zmienną skuteczności sumowano dla każdego okresu 30 dni z

dzienniczka, związanego z każdą wizytą: była to proporcja pacjentów, u których wystąpił

50% lub większy spadek liczby dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie względem wartości

wyjściowych w warstwie niereagujących na placebo w dniu 180. Tę zmienną analizowano na

podstawie danych obserwowanych stosując test chi kwadrat Pearsona. W przypadku tej

dodatkowej zmiennej skuteczności, podobnie jak dla zmiennej głównej, przeprowadzono

analizę dodatkową na podstawie danych wprowadzonych w miejsce wartości brakujących.

Porównanie grup dawkowania w warstwie reagujących było dodatkowym celem analizy.

Analizy dodatkowe obejmowały analizę danych połączonych między warstwami oraz

oddziaływania podgrup i dawek, w tym z jednoczesną profilaktyką bólu głowy i bez niej.

Inne ciągłe zmienne skuteczności zgodnie z protokołem, sumowane dla każdego

okresu 30 dni obejmowały następujące: częstość bólów głowy o dowolnym nasileniu,

częstość migrenowych bólów głowy o dowolnym nasileniu, częstość migrenowych bólów

głowy umiarkowanych do silnych (na podstawie nasilenia „najgorszego” bólu głowy, a nie

„typowego” nasilenia bólu głowy), nasilenie najgorszego bólu głowy (łagodny, umiarkowany,

silny), typowe nasilenie bólu głowy (łagodny, umiarkowany, silny), liczba dni z

42

niemigrenowymi bólami głowy, liczba dni, kiedy stosowano doraźne przeciwbólowe leki na

ból głowy, i ogólna ocena odpowiedzi na leczenie u pacjenta. Zmianę zmiennych ciągłych

względem wartości wyjściowych analizowano zgodnie z opisem dla zmiennych

porządkowych.

Przeprowadzono ponadto analizy dla następujących zmiennych skuteczności

określonych protokołem dla każdego okresu 30 dni: proporcja pacjentów, u których wystąpił

50% lub większy spadek liczby bólów głowy względem wartości wyjściowych, proporcja

pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby migrenowych bólów głowy

względem wartości wyjściowych, i proporcja pacjentów, u których wystąpił spadek liczby

migrenowych bólów głowy o 2 lub więcej względem wartości wyjściowych. Podobnie jak w

przypadku analizy spadku częstości bólów głowy o co najmniej 50% względem wartości

wyjściowych przeprowadzono ponadto odrębne analizy dla spadku liczby bólów głowy, dni z

bólem głowy, migren oraz umiarkowanych lub silniejszych migren o 30%, 40%, 60%, 70%,

80%, 90% i 100%.

Ponadto przeprowadzono analizy proporcji pacjentów, u których utrzymywał się

spadek o 50% częstości dni z bólem głowy względem wartości wyjściowych. Pacjenta

uznawano za stale reagującego na dawkę w cyklu dawkowania, jeśli w ciągu 2 kolejnych

okresów 30-dniowych w cyklu spadek wynosił co najmniej 50%. Utrzymujący się spadek w

badaniu oznaczał, że utrzymywał się spadek w każdym cyklu dawkowania po randomizacji.

Analizy proporcji pacjentów były takie same jak opisywane dla zmiennych

nominalnych.

Analizy oceniające oddziaływania dawkowania i podgrup przeprowadzono w

odniesieniu do częstości dni bez bólu głowy, dni z bólem głowy, częstości bólu głowy, dni z

migreną, częstości migren, dni z migreną lub prawdopodobną migreną, częstości migren lub

prawdopodobnych migren, dni z bólem głowy (grupa bez profilaktyki), częstości bólów

głowy względem grupy z profilaktyką w punkcie wyjścia, dni z migreną lub prawdopodobną

migreną (grupa bez profilaktyki), częstości migren lub prawdopodobnych migren (grupa bez

profilaktyki), dni stosowania doraźnych przeciwbólowych leków na ból głowy (grupa bez

profilaktyki) i zastosowań doraźnych przeciwbólowych leków na ból głowy (grupa bez

profilaktyki). Przeprowadzono dodatkowe analizy post hoc zgodnie z opisem poniżej.

W celu wykrycia różnicy między dawkami wynoszącej 3,0 lub więcej dni bez bólu

głowy w odniesieniu do średniej zmiany względem wartości wyjściowych, w warstwie

niereagujących na placebo musiało znajdować się około 45 pacjentów na dawkę. Przy

szacowaniu założono typowy 2-stronny poziom błędu alfa = 0,05 i 80% moc. Uwzględniono

ponadto odchylenie standardowe wynoszące 5 jednostek dla dni bez bólu głowy. Obliczenia

przeprowadzono za pomocą programu nQuery Advisor (Elashoff, 2000).

W 7 do 15 ośrodków badania należało poddać badaniom przesiewowym około 494

pacjentów, aby uzyskać liczbę co najmniej 90 pacjentów (45 pacjentów na grupę

dawkowania), którzy otrzymają trzecią dawkę (dzień 180) w warstwie niereagujących na

placebo. Szacowano, że spośród 494 pacjentów około 40% wycofa się z badania od dnia -60

do dnia 0, zaś 15% wycofa się od dnia 0 do dnia 90. Oczekiwano, że odsetek pacjentów

przerywających udział między dniem 90 a dniem 180 także wyniesie 15%. Na podstawie tych

odsetków pacjentów przerywających udział oszacowano, że przy 494 pacjentach poddanych

badaniom przesiewowym w dniu -60 296 pacjentów pozostanie w badaniu w dniu 0, 252

pacjentów w dniu 90 i 129 pacjentów w dniu 180. Spośród pacjentów pozostałych w dniu 180

43

oczekiwano, że 90 nie będzie reagować na placebo, przy 45 pacjentach w każdej z grup

dawkowania. Oczekiwano, że pozostałych 39 pacjentów w dniu 180 będzie reagowało na

placebo.

Spośród 571 pacjentów poddanych badaniom przesiewowym od dnia -60 do dnia -30

okresu wyjściowego 355 zostało włączonych/randomizowanych w dniu 0. Na końcu fazy

wstępnej (dzień 0) 279 pacjentów uznano za niereagujących na placebo, zaś 76 za

reagujących na placebo. Następnie pacjentów w każdej warstwie (niereagujący i reagujący na

placebo) poddano randomizacji do grup otrzymujących BOTOX® lub placebo. W warstwie

niereagujących na placebo 134 pacjentom podano BOTOX®, zaś 145 pacjentom placebo. W

warstwie reagujących na placebo 39 pacjentom podano BOTOX®, zaś 37 pacjentom placebo.

Ogółem 76,9% pacjentów (273/355) ukończyło badanie, w tym 132 pacjentów, którzy

ukończyli badanie według protokołu pierwotnego wymagającego jedynie 1 dawki po

randomizacji. Spośród pacjentów, którzy wcześniej wycofali się z badania (22,8% [81/355]):

5,1% (18/355) uczyniło tak ze względu na brak skuteczności, 1,4% (5/355) na zdarzenia

niepożądane, 0,3% (1/355) na niemożność przestrzegania instrukcji w badaniu, 1,1% (4/355)

z przyczyn osobistych, zaś z 2,8% (10/355) utracono kontakt w okresie kontrolnym.

Wszystkie analizy bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzono na populacji

leczonej zgodnie z protokołem, obejmującej wszystkich pacjentów, którym podano dawkę w

dniu 0 (dawka 2). Pacjentów poddano analizie zależnie od dawki, którą istotnie otrzymali

(dzień 0), a nie od dawki, którą mieli otrzymać zgodnie z randomizacją. Populacja leczona

zgodnie z protokołem obejmowała wszystkich 355 zrandomizowanych pacjentów.

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami dawkowania w odniesieniu do cech

demograficznych. Ogólnie pacjenci byli w wieku 19 do 65 lat (średnia 43,5 lat), 84,5%

(300/355) było kobiet i 87,9% (312/355) rasy białej.

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami dawkowania w odniesieniu do

parametrów wyjściowych (tabela 3). Średni okres od początku przewlekłych, codziennych

bólów głowy wynosił 14,5 lat, zaś średni wiek na początku wynosił 28,4 lat. Średni

wyjściowy wynik w skali MIDAS wynosił 57,6 (oznaczał znaczną niesprawność), zaś wynik

w skali depresji Becka wynosił 7,8 (nie wskazywał na depresję kliniczną). Podtypu

rozpoznanego bólu głowy przypisanego przez badacza nie zarejestrowano u około połowy

pacjentów, ponieważ dotyczyło to zmiany w protokole wprowadzonej w połowie okresu

badania. W przypadku pacjentów, u których podtyp zapisano, najczęściej występowała

migrena transformowana. Na podstawie danych z wywiadu telefonicznego profilaktykę bólu

głowy stosowało 35,8% (127/355) pacjentów. Żadna pacjentka nie zgłosiła bólów głowy

związanych głównie z menstruacją.

Tabela 3 Cechy wyjściowe (populacja leczona zgodnie z protokołem)

Cechy wyjściowe BOTOX®

105 j. do 260

j.

(N=173)

Placebo

(N=182)

Suma

(N=355)

Wartość

P

Liczba lat od początku choroby,

średnia (SD)

14,8 (12,4) 14,2 (12,5) 14,5 (12,4) 0,655a

Wiek na początku choroby, średnio

w latach (SD)

27,5 (12,3) 29,2 (13,6) 28,4 (13,0) 0,301a

Częstość migren/prawdopodobnych

migren w 30-dniowym okresie

11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 11,0 (7,3) 0,274

44

punktu wyjścia

Stosowanie profilaktyki, n (%) 56 (32,4) 71 (39,0) 127 (35,8) 0,192 b

Występowanie menstruacyjnych

bólów głowy, n (%)

0 ( 0,0) 0 ( 0,0) 0 ( 0,0) > 0,999b

Wyjściowy wskaźnik MIDAS,

średnia (SD)

55,3 (49,6) 59,8 (59,6) 57,6 (55,0) 0,997a

Wyjściowy wskaźnik w skali

depresji Becka, średnia (SD)

7,8 ( 6,9) 7,9 ( 6,8) 7,8 ( 6,9) 0,847 a

Średnia całkowita dawka w drugim

cyklu leczenia

190,8 j. n.d. n.d. n.d.

SD = odchylenie standardowe, n.d. = nie dotyczy, MIDAS = ocena niesprawności w migrenie. a Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu

dokładnego Fishera.

Najczęstsze umiejscowienie początku i końca bólu głowy podawane przez pacjentów

w punkcie wyjścia podano w tabeli 4.

Tabela 4 Umiejscowienie początku i końca bólu głowy podawane przez pacjentów w

punkcie wyjścia (liczba (%) pacjentów)

Umiejscowienie BOTOX®

105 j. do 260 j.

(N=173)

Placebo

(N=182)

Suma

(N=355)

Wartość

P

Umiejscowienie początku

bólu

Czołowy/gładzizny 125 (72,7) 140 (76,9) 265 (74,9) 0,357

Skroniowy 100 (58,1) 114 (62,6) 214 (60,5) 0,387

Potyliczny 80 (46,5) 85 (46,7) 165 (46,6) 0,971

Umiejscowienie końca bólu

Czołowy/gładzizny 123 (71,9) 145 (79,7) 268 (75,9) 0,089

Skroniowy 98 (57,3) 113 (62,1) 211 (59,8) 0,360

Potyliczny 97 (56,7) 111 (61,0) 208 (58,9) 0,416

Oprócz bólu głowy najczęstszą dolegliwością w wywiadzie zarejestrowaną podczas

wizyty wyjściowej w przypadku wszystkich pacjentów była migrena (61,4% [218/355]),

zaburzenia ginekologiczne (58,7% kobiet [176/300]), zaburzenia mięśni szkieletowych

(44,8% [159/355]), zaburzenia psychiczne (43,9% [156/355]), zaburzenia żołądkowo-jelitowe

(34,1% [121/355]), zaburzenia ucha, nosa i gardła (33,5% [119/355]), alergie (31,8%

[113/355]) i nadwrażliwość na leki (23,7% [84/355]) (tabela 14.1-4.1). Nie stwierdzono

istotnych statystycznie różnic w odniesieniu do wywiadów między grupami dawkowania.

Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy przed rozpoczęciem badania

zgłaszało podczas wizyty wyjściowej 32,4% (56/173) pacjentów, którym podano BOTOX®, i

39,0% (71/182), którym podano placebo (tabela 14.1-3.4). Nadużywanie doraźnych leków

przeciwbólowych (≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu w 30-dniowym okresie) stwierdzono u

52,6% (91/173) pacjentów, którym podano BOTOX®, i 42,3% (77/182), którym podano

placebo (tabela 14.2-76.3). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami

dawkowania.

W protokole podano dodatkową zmienną skuteczności: liczba pacjentów, u których

45

wystąpił 50% lub większy spadek częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie z

odpowiednim głównym punktem czasowym (dzień 180) i grupą (niereagujący na placebo).

Zbadano szereg innych zmiennych skuteczności określonych w protokole, aby stwierdzić

która populacja pacjentów najlepiej reagowała na stosowanie preparatu BOTOX® i które

zmienne skuteczności najlepiej wykazywały skuteczność preparatu BOTOX® względem

placebo (sumarycznie dla każdego okresu 30 dni).

Dodatkowy punkt końcowy: Spadek liczby dni z bólem głowy o 50% lub więcej

względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie

W warstwie niereagujących na placebo u znacznie większego (p = 0,027) odsetka

pacjentów, którym podano BOTOX®, niż którym podano placebo, wystąpił 50% lub większy

spadek częstości dni z bólem głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie

w dniu 180 (32,7% wobec 15,0%).

Inne analizy dodatkowe i eksploracyjne

W analizach częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie istotną statystycznie

zmianę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie stwierdzono w dniach 30, 60, 150, 180,

210 i 240 w przypadku niereagujących na placebo i w dniu 180 w przypadku reagujących na

placebo (tabela 5). Rysunek 14 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmian

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów

niereagujących i reagujących na placebo.

Tabela 5 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana częstości

bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów

niereagujących i reagujących na placebo

Okres

Niereagujący na placebo Reagujący na placebo

BOTOX®

(N=134)

Placebo

(N=145)

Wartość

pa

BOTOX®

(N=39)

Placebo

(N=37)

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

13,1 (8,4) 12,8 (9,0) 0,780 15,0 (5,0) 12,3 (4,9) 0,021

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -3,3 (5,0) -2,0 (4,8) 0,028 -6,7 (6,5) -5,2 (4,7) 0,705

Dzień 60 -4,1 (5,5) -2,6 (5,3) 0,018 -7,4 (5,7) -5,8 (4,4) 0,855

Dzień 90 -3,9 (5,6) -3,2 (5,9) 0,307 -8,0 (6,3) -5,7 (4,5) 0,534

Dawka 3

Dzień 120 -4,6 (5,2) -3,0 (6,3) 0,118 -7,6 (5,2) -5,6 (3,3) 0,412

Dzień 150 -6,3 (6,0) -3,8 (6,2) 0,039 -8,5 (5,3) -6,9 (4,6) 0,851

Dzień 180 -6,1 (5,5) -3,1 (6,8) 0,013 -9,9 (4,9) -5,6 (2,8) 0,013

Dawka 4

Dzień 210 -6,5 (6,9) -3,4 (7,0) 0,021 -9,7 (5,8) -6,6 (4,9) 0,259

Dzień 240 -7,1 (7,3) -4,1 (6,5) 0,035 -9,7 (6,1) -8,2 (4,5) 0,948

Dzień 270 -7,2 (7,4) -4,7 (7,3) 0,172 -9,9 (4,7) -7,4 (5,4) 0,488

Źródło: Tabele 14.2-12.3 i 14.2-12.4. a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

W analizie innych zmiennych skuteczności według protokołu nie stwierdzono

istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a placebo w grupach

niereagujących i reagujących na placebo. Ponadto określono podgrupy pacjentów, u których

odpowiedź na BOTOX® była stale lepsza niż na placebo.

46

W ramach procesu określania populacji pacjentów, w których występowała stała

odpowiedź na dawkowanie, przeprowadzono analizy w celu określenia istotnych efektów

oddziaływania dawkowania i różnych cech pacjentów w punkcie wyjścia. Warstwy

niereagujących i reagujących na placebo połączono i otrzymane dane poddano analizie w celu

porównania preparatu BOTOX®

z placebo (populacja połączona). W poniższych punktach

przedstawiono analizy wyłącznie dla populacji połączonej.

Częstość bólów głowy, populacja połączona

Stwierdzono istotną statystycznie zmianę częstości bólów głowy w 30- dniowym

okresie w wielu punktach czasowych (dni 30, 60, 150, 180, 210 i 240) (tabela 6). Rysunek 15

przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany częstości bólu głowy względem

wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie.

Analiza częstości bólów głowy wykazała istotne statystycznie różnice między preparatem

BOTOX® a placebo na korzyść preparatu BOTOX

®.

Tabela 6 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie; populacja

połączona

Okres BOTOX® N =

173

Placebo N = 182 Wartość pa

Wartość

wyjściowa

13,5 (7,7) 12,7 (8,3) 0,339

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Faza wstępna po

podaniu placebo

-1,9 (4,7) -1,0 (4,0) 0,336

Dawka 2

Dzień 30 -4,1 (5,6) -2,7 (4,9) 0,021

Dzień 60 -4,8 (5,7) -3,2 (5,3) 0,010

Dzień 90 -4,9 (6,0) -3,7 (5,7) 0,135

Dawka 3

Dzień 120 -5,4 (5,3) -3,6 (5,8) 0,061

Dzień 150 -6,9 (5,8) -4,6 (6,0) 0,033

Dzień 180 -7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001

Dawka 4

Dzień 210 -7,4 (6,7) -4,2 (6,7) 0,005

Dzień 240 -7,9 (7,0) -5,1 (6,3) 0,035

Dzień 270 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,080 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Z tabeli 6 i rysunku 15 wynika, że czas pierwszej istotnej statystycznie różnicy między

grupami dawkowania w odniesieniu do częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie

wynosił 30 dni po pierwszej dawce po fazie wstępnej (placebo). W tym punkcie czasowym

stwierdzono istotną różnicę (p = 0,021) między preparatem BOTOX® a placebo pokazującą

szybkie rozpoczęcie działania. Średnie zmiany względem wartości wyjściowych wynosiły

-4,1 dla preparatu BOTOX® i -2,7 dla placebo.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej 50% spadek częstości bólów

głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, był istotnie większy w

47

przypadku preparatu BOTOX®

w porównaniu z placebo w dniach 180 i 210 (tabela 7). W

grupie otrzymującej BOTOX® we wszystkich punktach czasowych po dniu 120 u co najmniej

50% pacjentów wystąpił co najmniej 50% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym

okresie względem wartości wyjściowych.

Tabela 7 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów

głowy o 50% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych; populacja

połączona

Okres BOTOX® Placebo Wartość p

a

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Faza wstępna po podaniu

placebo

23/173 (13,3)b 20/182 (11,0) 0,506

Dawka 2

Dzień 30 45/172 (26,2) 47/182 (25,8) 0,942

Dzień 60 60/164 (36,6) 49/166 (29,5) 0,172

Dzień 90 54/149 (36,2) 49/157 (31,2) 0,352

Dawka 3

Dzień 120 33/80 (41,3) 28/82 (34,1) 0,351

Dzień 150 38/75 (50,7) 33/80 (41,3) 0,240

Dzień 180 39/72 (54,2) 30/79 (38,0) 0,046

Dawka 4

Dzień 210 40/70 (57,1) 28/77 (36,4) 0,012

Dzień 240 39/70 (55,7) 32/71 (45,1) 0,206

Dzień 270 40/69 (58,0) 38/69 (55,1) 0,731 a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu dokładnego

Fishera. b Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź/liczba pacjentów ocenianych w danym

okresie (odsetek).

Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej 30% spadek częstości bólów

głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, był istotnie wyższy w

przypadku preparatu BOTOX®

w porównaniu z placebo w dniach 30 (47,7% wobec 37,4%; p

= 0,050), 60 (53,0% wobec 41,0%); p = 0,028), 180 (73,6% wobec 55,7%; p = 0,022) i 210

(72,9% wobec 51,9%; p = 0,009, tabela 14.2-15.3). W grupie otrzymującej BOTOX® we

wszystkich punktach czasowych po dniu 120 u co najmniej 70% pacjentów wystąpił co

najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości

wyjściowych.

Tabela 8 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany częstości bólu

głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów, którzy ukończyli

cykle dawkowania 2 i 3 po fazie wstępnej (placebo). U 138 pacjentów (69 BOTOX®, 69

placebo), którzy ukończyli 3 cykle dawkowania, wystąpiła utrzymująca się odpowiedź na

leczenie. Po 270 dniach okresu leczenia odpowiedź na dawkowanie preparatu BOTOX®

zasadniczo nadal się zwiększała, zaś odpowiedź na podawanie placebo pozostawała

stosunkowo stała.

Tabela 8 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiany

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów,

którzy ukończyli cykle wstrzyknięć 2 i 3 po fazie wstępnej (placebo); populacja połączona

Ukończone 2 cykle dawkowania Ukończone 3 cykle dawkowania

48

po fazie wstępnej (placebo) po fazie wstępnej (placebo)

Okres BOTOX®

N = 72

Placebo

N = 79

Wartość

pa

BOTOX®

N = 69

Placebo

N = 69

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

14,3 (7,5) 12,8 (8,3) 0,183 14,4 (7,5) 12,6 (8,1) 0,136

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -4,7 (5,3) -3,4 (5,0) 0,072 -4,7 (5,4) -3,4 (5,1) 0,098

Dzień 60 -5,3 (5,3) -3,5 (5,4) 0,037 -5,3 (5,4) -3,7 (5,6) 0,091

Dzień 90 -4,8 (5,6) -3,5 (5,6) 0,198 -4,7 (5,7) -3,4 (5,8) 0,229

Dawka 3

Dzień 120 -5,8 (5,2) -3,6 (5,8) 0,023 -5,7 (5,2) -3,6 (6,0) 0,036

Dzień 150 -6,8 (5,8) -4,5 (5,9) 0,042 -6,8 (5,9) -4,5 (6,1) 0,056

Dzień 180 -7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001 -7,1 (5,6) -3,7 (6,3) 0,001

Dawka 4

Dzień 210 -7,4 (6,8) -4,2 (6,7) 0,008 -7,5 (6,7) -3,9 (6,8) 0,004

Dzień 240 -7,9 (7,1) -5,1 (6,3) 0,030 -7,9 (7,0) -5,0 (6,3) 0,025

Dzień 270 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,041 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,042 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Tabela 9 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany liczby bólów głowy

trwających ≥ 4 godziny i < 4 godziny względem wartości wyjściowych w 30-dniowym

okresie. W ciągu 270 dni okresu leczenia w odniesieniu do bólów głowy trwających ≥ 4

godziny zmiany liczby bólów głowy względem punktu wyjścia były istotnie większe w

przypadku preparatu BOTOX® niż placebo podczas każdej kolejnej wizyty (p ≤ 0,044; tabela

14.5-325). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami podczas żadnej kolejnej wizyty

w przypadku bólów głowy trwających < 4 godziny.

Tabela 9 Średnie wartości wyjściowe i zmiany częstości bólu głowy względem wartości

wyjściowych dla bólu głowy trwającego ≥ 4 godziny i < 4 godziny w 30-dniowym okresie.

Bóle głowy trwające ≥ 4 godziny Bóle głowy trwające < 4 godziny

Okres BOTOX®

N=173

Placebo

N = 182

Wartość

pa

BOTOX®

N = 173

Placebo

N = 182

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

9,6 9,2 0,186 3,9 3,5 0,488

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -2,9 -1,2 0,001 -1,2 -1,5 0,307

Dzień 60 -3,4 -1,9 0,017 -1,4 -1,3 0,784

Dzień 90 -3,3 -2,0 0,024 -1,6 -1,7 0,848

Dawka 3

Dzień 120 -3,8 -2,0 0,013 -1,6 -1,6 0,867

Dzień 150 -4,8 -2,8 0,044 -2,0 -1,8 0,906

Dzień 180 -4,6 -2,2 0,005 -2,5 -1,6 0,134

Dawka 4

Dzień 210 -5,1 -2,4 0,003 -2,3 -1,7 0,688

Dzień 240 -5,1 -3,0 0,016 -2,7 -2,1 0,309

Dzień 270 -5,5 -3,1 0,013 -2,4 -2,2 0,872 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

49

W wyniku analizy post hoc stwierdzono, że w podgrupie subpopulacji pacjentów

niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia występuje większy

rozdział i utrzymywanie istotności statystycznej preparatu BOTOX® wobec placebo w

większości punktów czasowych w analizach częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie.

Inne zmienne skuteczności, dla których stwierdzono znaczące klinicznie różnice między

preparatem BOTOX® a placebo w tej podgrupie subpopulacji, obejmowały:

• 50% spadek częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym

okresie

• 30% spadek częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym

okresie

• częstość migren lub prawdopodobnych migren w 30-dniowym okresie

• liczbę dni i liczbę zastosowań doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w

30-dniowym okresie.

Podgrupa subpopulacji pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból

głowy w punkcie wyjścia obejmowała 67,6% (117/173) pacjentów zrandomizowanych do

otrzymywania i otrzymujących BOTOX® i 61,0% (111/182) pacjentów zrandomizowanych

do otrzymywania i otrzymujących placebo. Cechy demograficzne pacjentów otrzymujących

BOTOX® oraz placebo stosujących i niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w

punkcie wyjścia podano w tabeli 10. W obu podgrupach pacjentów nie stwierdzono istotnych

statystycznie różnic między 2 grupami dawkowania w odniesieniu do cech wyjściowych,

oprócz płci w podgrupie pacjentów niestosujących leków profilaktycznych (p = 0,025).

Pacjenci niestosujący profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia w porównaniu

do stosujących profilaktyczne leki na ból głowy byli młodsi (średnia wieku 42,4 wobec 45,6;

p = 0,010), początek przewlekłego codziennego bólu głowy wystąpił u nich w młodszym

wieku (średnia wieku 26,9 wobec 31,1 lat; p = 0,005), mieli niższe wyniki oceny w skali

depresji Becka (średni wynik 7,1 wobec 9,0; p = 0,004), zaś w przypadku wszystkich

pozostałych zmiennych wyjściowych wykazywali podobieństwo.

Tabela 10 Cechy wyjściowe pacjentów stosujących i niestosujących

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie wyjścia

Cechy wyjściowe

Nie Tak

BOTOX

®

(N=117)

Placebo

(N=111)

Wartość

P

BOTOX

® (N=56)

Placebo

(N=71)

Wartość

P

Wiek, średnio w latach

(SD)

42,2

(10,4)

42,5

(11,5)

0,978a 44,4 (8,5) 46,5

(10,3)

0,232a

Płeć, n (%)

Mężczyzna

Kobieta

11 (9,4)

106 (90,6)

22 (19,8)

89 (80,2)

0,025b

11 (19,6)

45 (80,4)

11 (15,5)

60 (84,5)

0,540b

Rasa, n (%)

Biała

Inna

102 (87,2)

15 (12,8)

93 (83,8)

18 (16,2)

0,466b

52 (92,9)

4 (7,1)

65 (91,5)

6 (8,5)

> 0,999b

Liczba lat od początku,

średnia (SD)

15,3

(13,2)

14,3

(12,8)

0,656 a 13,8

(10,7)

14,2

(12,1)

0,864a

Wiek na początku,

średnio w latach (SD)

26,2

(12,2)

27,6

(13,1)

0,562 a 30,1

(12,1)

31,8

(13,9)

0,407a

Profilaktyczne leki na

ból głowy, n (%)

50

Betablokery

Blokery kanałów

wapniowych

Leki przeciwdrgawkowe

Leki przeciwdepresyjne

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

n.d.

16 (28,6)

9 (16,1)

23 (41,1)

31 (55,4)

21 (29,6)

18 (25,4)

27 (38,0)

43 (60,6)

0,901

0,204

0,727

0,555

Wyjściowy wskaźnik

MIDAS, średnia (SD)

54,0

(44,4)

55,7

(60,3)

0,302a 58,0

(59,7)

66,1

(58,8)

0,264a

Wyjściowy wskaźnik w

skali depresji Becka,

średnia (SD)

6,9 ( 6,6) 7,3 ( 7,0) 0,945a 9,5 (7,4) 8,6 (6,4) 0,739

a

SD = odchylenie standardowe, n.d. = nie dotyczy, NC = nie obliczono. a Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu

dokładnego Fishera.

Częstość bólów głowy u pacjentów stosujących i niestosujących profilaktycznych

leków na ból głowy w punkcie wyjścia.

Średnią w punkcie wyjścia i średnie zmiany względem wartości wyjściowych w

każdym punkcie czasowym oceny częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie

przedstawiono w tabeli 11 i na rysunku 16 dla populacji pacjentów stosujących i

niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia. Typy

profilaktycznych leków na ból głowy stosowanych w punkcie wyjścia obejmowały

betablokery, blokery kanału wapniowego, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwdepresyjne

(oprócz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny [np. Prosac®], ponieważ brak jest

dowodów na wpływ na ból głowy w tej klasie).

W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie

wyjścia średnie zmiany częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości

wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w dniu

120 do dnia 270 o 1,0 do 2,7. Różnice zmian względem wartości wyjściowych były istotnie

różne statystycznie jedynie w dniu 180. W przypadku pacjentów niestosujących

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia średnie zmiany w porównaniu do

wartości wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z

placebo o 2,2 do 4,2. Różnice między grupami dawkowania były istotne statystycznie (p ≤

0,032) lub nieznacznie statystycznie nieistotne (p ≤ 0,072) we wszystkich punktach

czasowych.

Tabela 11 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w zależności

od stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

Tak Nie

Okres BOTOX®

N = 56

Placebo

N = 71

Wartoś

ć pa

BOTOX®

N = 117

Placebo

N = 111

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

12,4 (7,5) 12,5 (8,6) 0,855 14,1 (7,9) 12,9 (8,2) 0,205

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -2,8 (4,1) -2,8 (3,7) 0,887 -4,7 (6,1) -2,5 (5,6) 0,004

51

Dzień 60 -3,5 (4,4) -3,5 (4,6) 0,836 -5,5 (6,1) -3,0 (5,7) 0,005

Dzień 90 -3,6 (5,0) -4,8 (4,9) 0,201 -5,6 (6,3) -3,0 (6,1) 0,011

Dawka 3

Dzień 120 -5,3 (4,3) -4,0 (4,9) 0,255 -5,5 (6,0) -3,3 (6,5) 0,072

Dzień 150 -5,7 (5,1) -4,7 (5,3) 0,564 -7,8 (6,2) -4,5 (6,6) 0,032

Dzień 180 -6,6 (5,0) -3,9 (4,7) 0,030 -7,5 (6,0) -3,6 (7,3) 0,007

Dawka 4

Dzień 210 -6,7 (5,5) -4,7 (5,1) 0,138 -7,9 (7,4) -3,7 (7,9) 0,023

Dzień 240 -6,6 (6,0) -5,0 (5,5) 0,279 -8,7 (7,6) -5,1 (7,1) 0,062

Dzień 270 -6,9 (6,3) -5,2 (5,5) 0,369 -8,8 (7,1) -5,6 (8,1) 0,062 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

W porównaniu z pacjentami stosującymi profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie

wyjścia, u pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

średnie zmiany w porównaniu do wartości wyjściowych były zasadniczo większe w

przypadku pacjentów otrzymujących BOTOX® i mniejsze w przypadku pacjentów

otrzymujących placebo.

Analiza w zależności od typu profilaktycznego leku na ból głowy stosowanego w

punkcie wyjścia

Analizę częstości bólów głowy w 30–dniowym okresie przeprowadzono względem

stosowania beta-blokerów, blokerów kanałów wapniowych, leków przeciwdrgawkowych i

leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia.

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami dawkowania w

żadnym punkcie czasowym w odniesieniu do średniej zmiany częstości bólów głowy

względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących betablokery

w punkcie wyjścia lub blokery kanałów wapniowych w punkcie wyjścia. W punkcie wyjścia

37 pacjentów (16 BOTOX®, 21 placebo) stosowało betablokery, zaś 27 pacjentów (9

BOTOX®, 18 placebo) stosowało blokery kanałów wapniowych. Analiza pacjentów

niestosujących betablokerów w punkcie wyjścia i analiza pacjentów niestosujących blokerów

kanałów wapniowych w punkcie wyjścia wykazała istotne statystycznie różnice między

grupami dawkowania w wielu punktach czasowych, porównywalne do różnic w większej

grupie pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

(tabela 11).

W przypadku pacjentów stosujących leki przeciwdrgawkowe w punkcie wyjścia (23

BOTOX®, 27 placebo) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami

dawkowania w żadnym punkcie czasowym oprócz dnia 180 (p = 0,006) w odniesieniu do

zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Od

dnia 120 do dnia 270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla

preparatu BOTOX® o 2,2 do 4,9 bólów głowy w 30-dniowym okresie. W przypadku

pacjentów niestosujących leków przeciwdrgawkowych w punkcie wyjścia zmiany względem

wartości wyjściowych były istotnie większe (p ≤ 0,026) dla preparatu BOTOX® w dniach 30,

60, 180 i 210. W tych punktach czasowych średnie zmiany były większe w przypadku

preparatu BOTOX® o 1,6 do 3,2 bólów głowy w 30-dniowym okresie.

W przypadku pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne w punkcie wyjścia (31

BOTOX®, 43 placebo) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami

52

dawkowania w żadnym punkcie czasowym oprócz dnia 210 (p = 0,048) w odniesieniu do

zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Od

dnia 120 do dnia 270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla

preparatu BOTOX® o 1,6 do 3,7 bólów głowy w 30-dniowym okresie. W przypadku

pacjentów niestosujących leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia, od dnia 60 do dnia

270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla preparatu BOTOX® o 1,7

do 3,6 bólów głowy w 30-dniowym okresie. Zmiany względem wartości wyjściowych były

istotnie większe (p ≤ 0,020) dla preparatu BOTOX® w dniach 30, 60 i 180.

Spadek o 50% lub więcej liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem

wartości wyjściowych z jednoczesną profilaktyką bólu głowy lub bez niej u pacjentów

stosujących i niestosujących jednocześnie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie

wyjścia

Odsetek pacjentów w każdym punkcie czasowym oceny, u których stwierdzono co

najmniej 50% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości

wyjściowych (określanych jako reagujący na leczenie) przedstawiono w tabeli 12 w

przypadku pacjentów stosujących i niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w

punkcie wyjścia.

W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie

wyjścia nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a

placebo. W przypadku pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy, od

dnia 150 do dnia 270 co najmniej 50% pacjentów, którym podano BOTOX®, reagowało na

leczenie. Różnice między preparatem BOTOX®

a placebo były istotne statystycznie w dniach

150 i 210. W tych punktach czasowych odsetek odpowiedzi na BOTOX®

był większy od

odpowiedzi na placebo o co najmniej 20%.

Tabela 12 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów

głowy o 50% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, w

zależności od stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja

połączona

Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

Okres

Tak Nie

BOTOX®

N = 56

Placebo

N = 71

Wartość

pa

BOTOX®

N = 117

Placebo

N = 111

Wartość

pa

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Faza wstępna

po podaniu

placebo

4/56 (7,1%)b 7/71 ( 9,9%) 0,754 19/117

(16,2%)

13/111

(11,7%)

0,325

Dawka 2

Dzień 30 10,56

(17,9%)

17/71

(23,9%)

0,405 35/116

(30,2%)

30/111

(27,0%)

0,600

Dzień 60 15/54

(27,8%)

20/66

(30,3%)

0,762 45/110

(40,9%)

29/100

(29,0%)

0,071

Dzień 90 15/53

(28,3%)

22/63

(34,9%)

0,446 39/96

(40,6%)

27/94

(28,7%)

0,085

Dawka 3

Dzień 120 17/34

(50,0%)

17/39

(43,6%)

0,584 16/46

(34,8%)

11/43

(25,6%)

0,345

53

Dzień 150 13/30

(43,3%)

19/38

(50,0%)

0,584 25/45

(55,6%)

14/42

(33,3%)

0,037

Dzień 180 16/28

(57,1%)

15/38

(39,5%)

0,155 23/44

(52,3%)

15/41

(36,6%)

0,146

Dawka 4

Dzień 210 18/29

(62,1%)

17/38

(44,7%)

0,159 22/41

(53,7%)

11/39

(28,2%)

0,021

Dzień 240 18/29

(62,1%)

17/35

(48,6%)

0,280 21/41

(51,2%)

15/36

(41,7%)

0,402

Dzień 270 16/29

(55,2%)

19/33

(57,6%)

0,849 24/40

(60,0%)

19/36

(52,8%)

0,526

a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu dokładnego

Fishera. b

Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź/liczba pacjentów ocenianych w danym

okresie (odsetek).

Spadek o 30% lub więcej liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem

wartości wyjściowych u pacjentów stosujących i niestosujących jednocześnie

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

Odsetek pacjentów w każdym punkcie czasowym oceny, u których stwierdzono co

najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości

wyjściowych, przedstawiono w tabeli 13 w przypadku pacjentów stosujących i niestosujących

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia.

W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie

wyjścia nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a

placebo. W przypadku pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w

punkcie wyjścia, od dnia 30 do dnia 270 u co najmniej 50% pacjentów, którym podano

BOTOX®, stwierdzono co najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym

okresie. Różnice między preparatem BOTOX® a placebo były istotne statystycznie w dniach

30, 60, 150, 180 i 210. W tych punktach czasowych odsetek odpowiedzi na BOTOX® był

większy od odpowiedzi na placebo o 16,4 do 26,2%

Tabela 13 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów głowy o

30% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, w zależności od

stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia

Okres

Tak Nie

BOTOX® Placebo Wartość

pa

BOTOX® Placebo Wartoś

ć pa

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Faza wstępna

po podaniu

placebo

15/56

(26,8%)

18/71

(25,4%)

0,855 24/117

(20,5%)

29/111

(26,1%)

0,316

Dawka 2

Dzień 30 21/56

(37,5%)

28/71

(39,4%)

0,824 61/116

(52,6%)

40/111

(36,0%)

0,012

Dzień 60 25/54

(46,3%)

28/66

(42,4%)

0,671 62/110

(56,4%)

40/100

(40,0%)

0,018

54

Dzień 90 21/53

(39,6%)

36/63

(57,1%)

0,060 59/96

(61,5%)

47/94

(50,0%)

0,112

Dawka 3

Dzień 120 20/34

(58,8%)

23/39

(59,0%)

0,990 26/46

(56,5%)

20/43

(46,5%)

0,345

Dzień 150 18/30

(60,0%)

26/38

(68,4%)

0,471 35/45

(77,8%)

24/42

(57,1%)

0,040

Dzień 180 20/28

(71,4%)

24/38

(63,2%)

0,481 33/44

(75,0%)

20/41

(48,8%)

0,013

Dawka 4

Dzień 210 23/29

(79,3%)

22/38

(57,9%)

0,064 28/41

(68,3%)

18/39

(46,2%)

0,045

Dzień 240 22/29

(75,9%)

23/35

(65,7%)

0,376 31/41

(75,6%)

22/36

(61,1%)

0,171

Dzień 270 20/29

(69,0%)

23/33

(69,7%)

0,950 30/40

(75,0%)

23/36

(63,9%)

0,292

a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona.

Częstość bólów głowy w zależności od początku choroby (10 do 20, > 20 lat)

Analizę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w przypadku pacjentów 10 do

20 lat i > 20 lat po początku choroby podano w tabeli 14. Odpowiedź na BOTOX® była stale

lepsza od odpowiedzi na placebo w całym okresie leczenia w przypadku pacjentów 10 do 20

lat po początku choroby, przy czym różnica istotna statystycznie występowała jedynie w dniu

180, zaś w przypadku pacjentów > 20 lat po początku choroby różnice istotne statystycznie

występowały w dniach 30, 60 i 210. Należy zauważyć, że w podgrupie pacjentów > 20 lat

odpowiedź na podanie placebo była stale i znacznie niższa w porównaniu z odpowiedzią na

podanie w podgrupie pacjentów 10 do 20 lat.

Tabela 14 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w zależności

od okresu od początku choroby (10 do 20, > 20 lat); populacja połączona

10 do 20 lat od początku

choroby

> 20 lat od początku choroby

Okres BOTOX®

N = 53

Placebo

N = 53

Wartość

pa

BOTOX®

N = 46

Placebo

N = 48

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

13,2 (7,1) 11,5 (8,1) 0,170 14,1 (7,9) 14,2 (9,5) 0,931

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -3,6 (5,0) -3,4 (5,1) 0,472 -4,7 (5,0) -1,9 (4,2) 0,014

Dzień 60 -4,9 (5,0) -4,1 (4,9) 0,269 -5,8 (5,8) -1,8 (5,2) 0,003

Dzień 90 -4,9 (5,6) -4,4 (4,9) 0,693 -5,4 (5,4) -2,8 (6,2) 0,078

Dawka 3

Dzień 120 -6,2 (5,8) -4,5 (5,3) 0,205 -6,1 (4,7) -2,5 (6,3) 0,107

Dzień 150 -7,7 (6,2) -5,7 (5,1) 0,244 -6,3 (5,1) -3,5 (6,6) 0,146

Dzień 180 -8,1 (6,4) -4,8 (5,2) 0,045 -6,1 (4,6) -2,3 (6,3) 0,055

Dawka 4

Dzień 210 -8,3 (6,8) -6,4 (5,7) 0,256 -6,7 (6,9) -1,4 (6,9) 0,025

55

Dzień 240 -8,2 (6,7) -6,1 (5,6) 0,278 -8,1 (7,8) -3,4 (6,7) 0,074

Dzień 270 -7,4 (6,2) -6,3 (6,1) 0,481 -8,8 (8,5) -4,8 (6,9) 0,209 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Częstość bólów głowy w zależności od częstości dni z bólem głowy w punkcie

wyjścia (20 do 24 i 25 do 30 dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie)

Analizę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w zależności od częstości dni z

bólem głowy w punkcie wyjścia (20 do 24 i 25 do 30 dni z bólem głowy) streszczono w tabeli

15. Odpowiedź na BOTOX® była stale lepsza od odpowiedzi na placebo w całym okresie

leczenia w przypadku pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia

wynosiła 20 do 24, z różnicami istotnymi statystycznie w dniach 60 i 180, zaś w przypadku

pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia wynosiła 25 do 30,

różnice istotne statystycznie występowały w dniach 30, 60 i 180. W każdym punkcie

czasowym różnica między średnimi zmianami dla preparatu BOTOX® i placebo była większa

u pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia wynosiła 25 do 30.

Tabela 15 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów z

częstością dni z bólem głowy 20 do 24 i 25 do 30 w 30-dniowym okresie w punkcie wyjścia;

populacja połączona

Częstość dni z bólem głowy 20

do 24 w 30-dniowym okresie

Częstość dni z bólem głowy 25

do 30 w 30-dniowym okresie

Okres BOTOX®

N = 53

Placebo

N = 54

Wartość

pa

BOTOX®

N = 70

Placebo

N = 81

Wartoś

ć pa

Wartość

wyjściowa

16,6 (5,9) 14,8 (6,3) 0,127 11,5 (10,0) 11,5 (10,7) 0,769

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -5,7 (5,1) -4,2 (5,4) 0,248 -3,5 (6,4) -1,2 (4,5) 0,014

Dzień 60 -6,9 (5,7) -4,7 (5,6) 0,036 -3,9 (6,2) -1,4 (4,9) 0,015

Dzień 90 -6,5 (6,1) -4,6 (5,7) 0,158 -4,0 (6,4) -2,9 (5,9) 0,318

Dawka 3

Dzień 120 -6,9 (5,9) -4,6 (6,1) 0,166 -4,1 (5,7) -2,5 (5,9) 0,154

Dzień 150 -9,0 (6,0) -6,4 (5,7) 0,137 -6,2 (6,5) -2,7 (5,6) 0,059

Dzień 180 -8,9 (6,0) -5,0 (6,0) 0,038 -6,0 (6,0) -2,5 (5,8) 0,019

Dawka 4

Dzień 210 -9,6 (7,4) -6,3 (6,1) 0,064 -6,5 (7,6) -2,4 (6,1) 0,104

Dzień 240 -10,1 (7,2) -6,8 (5,5) 0,125 -7,5 (8,6) -3,1 (6,5) 0,057

Dzień 270 -10,0 (6,1) -7,3 (6,1) 0,080 -7,6 (9,1) -3,3 (7,7) 0,139 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Częstość bólów głowy w zależności od nadużywania doraźnych leków

przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia

Nadużywanie leków definiowano jako stosowanie dowolnego doraźnego leku

przeciwbólowego przez ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu. Na podstawie tej definicji, w

przypadku pacjentów, którzy nie nadużywali doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie

wyjścia, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® i

placebo w odniesieniu do zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w

56

30-dniowym okresie w żadnym punkcie czasowym (tabela 16). W przypadku pacjentów

nadużywających doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia, oprócz dnia 90,

różnica spadku względem wartości wyjściowych była istotnie większa w przypadku preparatu

BOTOX® w porównaniu z placebo. Średni spadek względem wartości wyjściowych był

większy w przypadku preparatu BOTOX® o 2,0 do 5,6 bólów głowy we wszystkich punktach

czasowych oprócz dnia 90 (tabela 16).

Tabela 16 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów

nadużywających doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia (nie,

tak); populacja połączona

Nadużywanie dowolnego leku

przeciwbólowego przez ≥ 15 dni

i ≥ 2 dni w tygodniu, nie

Nadużywanie dowolnego leku

przeciwbólowego przez ≥ 15 dni i

≥ 2 dni w tygodniu, tak

Okres BOTOX®

N = 82

Placebo

N = 105

Wartość

pa

BOTOX®

N = 91

Placebo

N = 77

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

11,7 (6,7) 11,1 (7,5) 0,477 15,2 (8,2) 14,9 (8,9) 0,592

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -3,5 (4,8) -2,8 (5,0) 0,320 -4,5 (6,1) -2,5 (4,9) 0,020

Dzień 60 -4,0 (5,3) -3,7 (5,4) 0,756 -5,6 (5,9) -2,6 (5,2) 0,001

Dzień 90 -4,5 (5,5) -3,7 (5,8) 0,726 -5,2 (6,4) -3,7 (5,6) 0,168

Dawka 3

Dzień 120 -4,6 (3,9) -3,6 (6,3) 0,342 -6,2 (6,4) -3,6 (5,2) 0,044

Dzień 150 -5,6 (4,7) -4,9 (5,7) 0,585 -8,2 (6,6) -4,3 (6,3) 0,013

Dzień 180 -6,1 (4,7) -3,8 (6,0) 0,088 -8,1 (6,3) -3,6 (6,4) 0,001

Dawka 4

Dzień 210 -5,5 (5,6) -4,4 (7,1) 0,495 -9,3 (7,3) -3,9 (6,2) 0,003

Dzień 240 -5,7 (4,9) -5,5 (6,6) 0,885 -10,1 (8,1) -4,5 (6,1) 0,007

Dzień 270 -6,3 (4,9) -5,8 (7,5) 0,800 -9,5 (8,0) -4,9 (6,4) 0,017 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Częstość bólów głowy w zależności od wskaźnika MIDAS (umiarkowanego i

nasilonego) w punkcie wyjścia

U niewielu pacjentów wskaźniki MIDAS w punkcie wyjścia były minimalne (8

BOTOX®, 10 placebo) lub łagodne (9 BOTOX

®, 16 placebo). W przypadku pacjentów, u

których wskaźnik MIDAS był umiarkowany (21 BOTOX®, 25 placebo), we wszystkich

punktach czasowych nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem

BOTOX® a placebo. Jednak po dniu 60 średni spadek względem wartości wyjściowych był

większy w przypadku preparatu BOTOX® o 2,1 do 5,8 bólów głowy w 30-dniowym okresie.

W przypadku pacjentów, u których wskaźnik MIDAS był nasilony (134 BOTOX®, 131

placebo), spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie był statystycznie większy (p ≤

0,046) dla preparatu BOTOX® w dniach 30, 60, 180, 210 i 240. W tych punktach czasowych

średnie spadki były większe w przypadku preparatu BOTOX® o 1,3 do 3,2 bólów głowy w

30-dniowym okresie.

Rodzaje bólów głowy

Każdy ból głowy klasyfikowano jako migrenowy (ICHD 1) lub niemigrenowy (ICHD

57

2; np. napięciowy ból głowy). U wszystkich pacjentów w okresie wyjściowym wystąpiła co

najmniej jeden raz migrena, co sugeruje, że u wszystkich pacjentów możliwe jest istotnie

rozpoznanie migreny, mimo że badacz nie postawił takiego rozpoznania u wszystkich

pacjentów. Niedorozpoznawanie pacjentów z migreną nie jest nietypowe (Lipton i Stewart,

1998). W okresie badania u pacjentów występowały zarówno migrenowe, jak i niemigrenowe

bóle głowy. Większość bólów głowy w obu grupach dawkowania uznano za migrenę (zgodnie

z kryteriami ICHD).

Migrena

Średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany względem wartości wyjściowych

częstości migrenowych (ICHD 1.1 lub 1.2) bądź prawdopodobnie migrenowych (ICHD 1.5.1)

bólów głowy w 30-dniowym okresie podano w tabeli 17. Spadek względem wartości

wyjściowych był większy w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo we

wszystkich punktach czasowych i był istotnie większy (p ≤ 0,048) w dniach 120, 180 i 210. W

tych punktach czasowych średnie spadki względem wartości wyjściowych były większe w

przypadku preparatu BOTOX® o 1,6 do 2,8 bólów głowy.

Tabela 17 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana częstości

migrenowych i prawdopodobnie migrenowych bólów głowy względem wartości wyjściowych

w 30-dniowym okresie; populacja połączona

Okres BOTOX®

N = 173

Placebo

N = 182

Wartość pa

Wartość wyjściowa 11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 0,274

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -3,2 (4,9) -2,7 (4,4) 0,335

Dzień 60 -3,9 (5,2) -3,1 (5,0) 0,134

Dzień 90 -3,9 (5,6) -3,5 (5,3) 0,768

Dawka 3

Dzień 120 -4,7 (5,0) -3,1 (5,5) 0,048

Dzień 150 -5,7 (5,2) -3,7 (6,0) 0,057

Dzień 180 -5,8 (5,4) -3,0 (5,7) 0,002

Dawka 4

Dzień 210 -5,9 (5,9) -3,3 (6,3) 0,018

Dzień 240 -6,0 (5,6) -4,2 (5,7) 0,083

Dzień 270 -6,4 (5,8) -4,3 (6,5) 0,067 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

Niemigrenowe bóle głowy

Średnia częstość niemigrenowych bólów głowy w 30-dniowym okresie w punkcie

wyjścia wynosiła odpowiednio 2,3 i 1,8 w grupach otrzymujących BOTOX® i placebo. Nie

stwierdzono istotnych statystycznie różnic (p ≥ 0,065) między BOTOX®

i placebo w

odniesieniu do zmiany częstości niemigrenowych bólów głowy względem wartości

wyjściowych w 30-dniowym okresie we wszystkich punktach czasowych oprócz dnia 90 (p =

0,034). We wszystkich punktach czasowych po fazie wstępnej średnie spadki względem

wartości wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® o 0,3 do 1,0

niemigrenowych bólów głowy. W dniu 90 średni spadek wynosił 1,0 dla preparatu BOTOX®

i

0,2 dla placebo.

Stosowanie doraźnych leków na ból głowy

58

Stosowanie i nadużywanie doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy

Stwierdzono niewiele istotnych statystycznie różnic między grupami dawkowania w

odniesieniu do stosowania wszelkich doraźnych leków na ból głowy (np. tryptany, opioidy

itd.) w dowolnym z 30-dniowych okresów leczenia. Ponadto nie stwierdzono istotnych

statystycznie różnic między grupami w przypadku poszczególnych kategorii leków:

ergotamin, tryptanów, prostych leków przeciwbólowych lub leków przeciwwymiotnych.

Stwierdzono istotne różnice między grupami dawkowania w przypadku opioidów w dniu 210

(11,4% [8/70], BOTOX®

, 24,7% [19/77] placebo; p = 0,038 oraz terapii skojarzonych w dniu

210 (34,3% [24/70] BOTOX®, 18,2% [14/77] placebo; p = 0,026) i dniu 240 (32,9% [23/70]

BOTOX®, 18,3% [13/71] placebo; p = 0,048.

Nadużywanie leków doraźnych zdefiniowano jako ≥ 15 dni/miesiąc i ≥ 2/tydzień

stosowania dowolnego leku, prostych leków przeciwbólowych i leków przeciwwymiotnych

oraz ≥ 10 dni/miesiąc i ≥ 2/tydzień w przypadku tryptanów, ergotamin, opioidów i

skojarzonych leków doraźnych. W przypadku nadużywania leków doraźnych nie stwierdzono

istotnych statystycznie różnic między grupami w przypadku żadnego doraźnego leku

przeciwbólowego, ergotamin, tryptanów, opioidów, skojarzeń i leków przeciwwymiotnych.

Istotne statystycznie różnice między grupami stwierdzono w kategorii prostych leków

przeciwbólowych w dniu 90 (10,1% [15/149] pacjentów otrzymujących BOTOX® i 3,8%

[6/157] pacjentów otrzymujących placebo [p = 0,031]).

Stosowanie doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy (liczba dni i liczba

zastosowań)

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami BOTOX® i placebo w

odniesieniu do liczby dni, kiedy zastosowano dowolny doraźny lek przeciwbólowy na ból

głowy, lub liczby zastosowań dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy w

dowolnym punkcie czasowym. We wszystkich punktach czasowych liczba dni, kiedy

zastosowano dowolny doraźny lek przeciwbólowy na ból głowy, i liczba zastosowań

dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy zmniejszyła się w obu grupach

dawkowania, przy czym spadek w grupie BOTOX® był większy.

Cechy wyjściowe pacjentów nadużywających i nienadużywających doraźnych leków

przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia podsumowano w tabeli 18. Pacjenci

nadużywający doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy byli istotnie starsi w punkcie

wyjścia (średnia wieku 45,6 wobec 41,6 lat; p = 0,001), poza tym nie stwierdzono istotnych

statystycznie różnic między cechami demograficznymi pacjentów nadużywających i

nienadużywających doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia.

Tabela 18 Cechy wyjściowe pacjentów nadużywających i nienadużywających

doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Nadużywanie doraźnych leków

przeciwbólowych na ból głowya w punkcie

wyjścia

Cechy wyjściowe

Tak Nie

N = 168 187 Wartość P

Wiek, średnio w latach (SD) 45,6 (9,6) 41,6 (11,0) 0,001b

Płeć, n (%)

Mężczyzna

Kobieta

32 (19,0)

136 (81,0)

23 (12,3)

164 (87,7)

0,079c

59

Rasa, n (%)

Biała

Inna

151 (89,9)

17 (10,1)

161 (86,1)

26 (13,9)

0,275c

Liczba lat od początku,

średnia (SD)

15,7 (12,6) 13,5 (12,2) 0,075b

Wiek na początku, średnio w

latach (SD)

29,3 (12,4) 27,5 (13,4) 0,153b

Profilaktyczne leki na ból

głowy, n (%)

Betablokery

Blokery kanałów

wapniowych

Leki przeciwdrgawkowe

Leki przeciwdepresyjne

61 (36,3)

16 (9,5)

14 (8,3)

23 (13,7)

38 (22,6)

66 (35,3)

21 (11,2)

13 (7,0)

27 (14,4)

36 (19,3)

0,842 c

0,599c

0,624c

0,840c

0,435c

Wyjściowy wskaźnik

MIDAS, średnia (SD)

54,3 (54,7) 60,6 (55,2) 0,144 b

Wyjściowy wskaźnik w skali

depresji Becka, średnia (SD)

7,9 (6,6) 7,8 (7,1) 0,577b

SD = odchylenie standardowe. a Nadużywanie = stosowanie przez ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu

b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

c Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu

dokładnego Fishera.

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między 2 grupami dawkowania w

odniesieniu do zmiany liczby zastosowań lub liczby dni, kiedy zastosowano doraźny lek

przeciwbólowy na ból głowy, we wszystkich punktach czasowych względem wartości

wyjściowych. W obu grupach dawkowania liczba zastosowań i liczba dni stosowania

zmniejszyła się względem wartości wyjściowych, ponadto we wszystkich punktach

czasowych spadek był większy u pacjentów, którym podano BOTOX®, niż placebo.

Stosowanie dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy u pacjentów

stosujących profilaktykę bólu głowy w punkcie wyjścia

Liczbę zastosowań dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy i liczbę

dni, kiedy te leki stosowano. u pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból

głowy w punkcie wyjścia, a także w każdym 30-dniowym okresie leczenia podsumowano

odpowiednio w tabeli 19 i na rysunku 16.

We wszystkich punktach czasowych po punkcie wyjścia w grupie BOTOX® w

porównaniu z grupą placebo stwierdzono większy spadek liczby zastosowań doraźnych leków

przeciwbólowych na ból głowy, przy czym różnica istotna statystycznie wystąpiła w dniach

90 i 210 (p ≤ 0,047). Stwierdzono to także w analizie średniej liczby dni, kiedy zastosowano

doraźne leki przeciwbólowe na ból głowy, przy czym różnice istotne statystycznie wystąpiły

w dniach 90, 180, 210 i 240 (p ≤ 0,033).

Tabela 19 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana

względem wartości wyjściowych liczby zastosowań i dni stosowania doraźnych leków

przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów niestosujących

60

profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Liczba zastosowań doraźnych

leków przeciwbólowych na ból

głowy

Liczba dni stosowania doraźnego

leku przeciwbólowego na ból

głowy

Okres BOTOX®

N = 117

Placebo

N = 111

Wartość pa BOTOX®

N = 117

Placebo

N = 111

Wartość

pa

Wartość

wyjściowa

25,1 (17,7) 21,0 (15,9) 0,058 15,5 (8,4) 13,5 (8,3) 0,069

Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)

Dawka 2

Dzień 30 -8,7 (13,3) -5,7 (10,2) 0,096 -4,5 (6,3) -3,3 (5,9) 0,206

Dzień 60 -10,3

(14,8)

-6,4 (10,1) 0,076 -5,5 (7,0) -3,6 (6,6) 0,052

Dzień 90 -10,3

(14,2)

-6,2 (9,9) 0,047 -5,7 (6,7) -3,3 (6,8) 0,025

Dawka 3

Dzień 120 -10,0

(16,7)

-7,7 (9,0) > 0,999 -5,7 (6,9) -4,1 (5,9) 0,427

Dzień 150 -13,2

(16,5)

-8,7 (10,6) 0,199 -7,9 (6,8) -5,2 (6,7) 0,098

Dzień 180 -12,9

(15,5)

-7,9 (11,4) 0,110 -7,8 (6,3) -4,1 (6,6) 0,015

Dawka 4

Dzień 210 -14,6

(17,3)

-7,4 (11,3) 0,018 -8,5 (7,6) -4,0 (7,4) 0,011

Dzień 240 -15,8

(18,1)

-8,5 (9,5) 0,151 -9,3 (8,1) -4,7 (7,0) 0,033

Dzień 270 -15,6

(15,9)

-9,2 (11,3) 0,093 -8,8 (7,6) -5,2 (7,3) 0,086

a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.

W badaniu porównywano BOTOX® i placebo; nie zastosowano jako kontroli innego

leku czynnego. Określono zakres stosowanych dawek preparatu BOTOX® (105 do 260 j.),

dlatego dokładna podana dawka nie była stała. W zależności od umiejscowienia i nasilenia

bólu głowy u pacjenta liczba miejsc wstrzyknięcia i dawkowanie podawane w określone

obszary mięśni czołowych i tylnych można było dostosować do każdego pacjenta (w

określonym zakresie). Dlatego nie można było ocenić zależności odpowiedzi od dawki. Tę

samą dawkę i wstrzyknięcie podane w przypadku dawki 1 powtarzano w przypadku każdej

kolejnej dawki.

Ogółem 97,7% (347/355) pacjentów otrzymało doraźne leki na ból głowy w okresie

badania, przy podobnych proporcjach w każdej grupie dawkowania: 98,3% (170/173)

pacjentów w grupie otrzymującej BOTOX® i 97,3% (177/182) w grupie otrzymującej

placebo.

Najczęściej przyjmowanymi w okresie badania klasami stosowanych jednocześnie

doraźnych leków na ból głowy (> 10%) byli selektywni agoniści receptorów 5HT1 (67,0%,

238/355), anilidy (62,3%, 221/355), pochodne kwasu propionowego (55,2%, 196/355),

wszystkie inne produkty terapeutyczne (39,4%, 140/355), naturalne alkaloidy opium (22,3%,

79/355), nieznana klasa (15,8%, 56/355), kwas salicylowy i pochodne (14,6%, 52/355) oraz

61

leki nasenne i uspokajające (13,5%, 48/355). Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu

do typów i częstości stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy między

grupami otrzymującymi BOTOX® i placebo.

Ogółem 87,6% (311/355) pacjentów otrzymało jednocześnie leki inne niż doraźne leki

na ból głowy, przy podobnych proporcjach w każdej grupie dawkowania: 90,2% (156/173)

pacjentów w grupie otrzymującej BOTOX® i 85,2% (155/182) w grupie otrzymującej

placebo.

Najczęściej przyjmowanymi w okresie badania klasami leków stosowanych

jednocześnie (> 10%) były selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (21,4%,

76/355), nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego monoaminy (16,9%, 60/355),

estrogeny naturalne i półsyntetyczne (15,2%, 54/355), hormony tarczycy (11,5%, 41/355),

pochodne benzodiazepiny (11,3%, 40/355) oraz stałe połączenia progestagenów i estrogenów

(11,0%, 39/355). Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do typów i częstości

stosowania leków przyjmowanych jednocześnie między grupami otrzymującymi BOTOX® i

placebo.

W okresie wyjściowym ogółem 35,8% (127/355) pacjentów przyjmowało leki

profilaktyczne na ból głowy. Wśród nich 10,4% (37/355) przyjmowało betablokery, 7,6%

(27/355) blokery kanałów wapniowych, 14,1% (50/355) leki przeciwdrgawkowe i 20,8%

(74/355) leki przeciwdepresyjne. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między

grupami preparatu BOTOX® i placebo w odniesieniu do liczby pacjentów stosujących

powyższe profilaktyczne leki na ból głowy.

Wnioski dotyczące skuteczności

W niniejszym badaniu fazy 2 dodatkowy punkt końcowy będący proporcją pacjentów,

u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie

w warstwie niereagujących na placebo, został spełniony. Występowały sporadyczne istotne

statystycznie różnice w analizach innych zmiennych określonych protokołem (np. częstość

bólów głowy, odsetek pacjentów, u których spadek liczby bólów głowy w 30-dniowym

okresie względem wartości wyjściowych wynosił 50% lub więcej, częstość migren w

30-dniowym okresie), jeśli analizy prowadzono w subpopulacjach niereagujących i

reagujących na placebo. Żadne oddziaływanie dawki i pacjentów reagujących na placebo nie

było istotne statystycznie; dlatego stratyfikacja między reagujących i niereagujących nie była

konieczna.

Przeprowadzono dalsze analizy post hoc, w ramach których określono następujące

populacje pacjentów, którzy najlepiej reagowali na podanie preparatu BOTOX® w

porównaniu z placebo:

• Połączona warstwa niereagujących i reagujących na placebo (populacja połączona).

• Pacjenci niestosujący profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia w

porównaniu do stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie wyjścia,

• Pacjenci z większą częstością dni z bólem głowy w punkcie wyjścia (tzn. 20 do 24 i 25

do 30 dni z bólem głowy) w porównaniu z pacjentami z mniejszą częstością dni z bólem

głowy (tzn. < 20 dni z bólem głowy).

• Pacjenci, u których liczba lat występowania przewlekłego bólu głowy była większa

(tzn. > 20 lat) w porównaniu z pacjentami z mniejszą przewlekłością (tzn. < 10 lat i 10 do 20

lat).

• Pacjenci nadużywający doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia w

62

porównaniu do nienadużywających doraźnych leków przeciwbólowych. Na podstawie analiz

post hoc połączonej populacji pacjentów stwierdza się, że:

• Wystąpił utrzymujący się, istotny statystycznie spadek częstości bólów głowy u

pacjentów, którym podawano preparat BOTOX®, w porównaniu z placebo w wielu punktach

czasowych. Stwierdzono jednocześnie spadek stosowania i liczby dni stosowania dowolnego

doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy u pacjentów, którym podawano preparat

BOTOX®, w porównaniu z placebo.

• Punktem końcowym skuteczności, który najlepiej potwierdzał skuteczność preparatu

BOTOX® wobec placebo, była częstość bólów głowy w 30-dniowym okresie leczenia.

Podczas fazy wstępnej podawania placebo (cykl leczenia 1, dzień -30 do dnia 0)

wszystkim pacjentom podano placebo w dniu -30. W dniu 0 pacjentów poddano randomizacji

do otrzymywania 3 cykli leczenia (wstrzyknięcia domięśniowe preparatu BOTOX® lub

placebo). Spośród 355 pacjentów włączonych do badania 173 podano 105 j. do 260 j.

preparatu BOTOX®, zaś 182 placebo. Maksymalna dawka preparatu BOTOX

®, która mogła

zostać podana pacjentom według protokołu, wynosiła 260 j. na cykl leczenia w każdym z 3

cykli leczenia, z całkowitą dawką ogólną 780 j.

Dawka

Średnia (mediana) dawka całkowita preparatu BOTOX® w drugim, trzecim i

czwartym cyklu leczenia wynosiła odpowiednio 190,8 j. (200 j.), 190,9 j. (200 j.) i 190,5 (200

j.). Średnią i medianę dawki preparatu BOTOX®

wstrzykniętej w każdą grupę mięśni w

drugim, trzecim i czwartym cyklu leczenia podano w tabeli 20. Należy zauważyć, że

opcjonalne wstrzyknięcie w żwacz podano mniej niż połowie pacjentów zarówno w grupach

otrzymujących BOTOX®

, jak i placebo.

Tabela 20 Średnia (mediana) dawki preparatu BOTOX® wstrzykniętego w każdą grupę

mięśni na podanie

Mięsień, w który podano

zastrzyk (dopuszczalny zakres

dawki)

Cykl leczenia 2

(dzień 0)

Cykl leczenia 3

(dzień 90)

Cykl leczenia 4

(dzień 180)

Czołowy/gładzizny (25 do 40 j.) 38,0 j. (40 j.) 37,3 j. (40 j.) 37,1 j. (40 j.)

Potyliczny (20 j.) 19,8 j. (20 j.) 19,8 j. (20 j.) 19,7 j. (20 j.)

Skroniowy (20 do 50 j.) 42,0 j. (40 j.) 42,7 j. (45 j.) 43,7 j. (45 j.)

Żwacz (opcjonalnie; 0 do 50 j.) 8,0 j. (0 j.) 7,6 j. (0 j.) 6,5 j. (0 j.)

Czworoboczny (20 do 60 j.) 47,4 j. (60 j.) 48,3 j. (60 j.) 48,4 j. (60 j.)

Półkolcowy (10 to 20 j.) 18,2 j. (20 j.) 18,0 j. (20 j.) 17,9 j. (20 j.)

Płatowaty głowy (10 do 20 j.) 18,6 j. (20 j.) 18,1 j. (20 j.) 18,1 j. (20 j.)

Uwaga: W cyklu leczenia 1 wszystkim pacjentom podano placebo.

Liczba miejsc wstrzyknięcia

Średnia (mediana) całkowitej liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX® w

pierwszym, drugim i trzecim cyklu leczenia wynosiła odpowiednio 32,0 (30), 31,6 (29) i 31,8

(29). Średnią (medianę) liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX®

na grupę mięśni w

pierwszym, drugim i trzecim wstrzyknięciu podano w tabeli 21.

Tabela 21 Średnia (mediana) liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX® na grupę

mięśni i cykl leczenia

Mięsień, w który podano Cykl leczenia 2 Cykl leczenia 3 Cykl leczenia 4

63

zastrzyk (dopuszczalny zakres

dawki)

(dzień 0) (dzień 90) (dzień 180)

Czołowy/gładzizny (25 do 40 j.) 9,5 (9,0) 9,8 (10,0) 9,7 (10,0)

Potyliczny (20 j.) 3,0 (2,0) 2,8 (2,0) 2,9 (2,0)

Skroniowy (20 do 50 j.) 6,5 (6,0) 6,3 (6,0) 6,4 (6,0)

Żwacz (opcjonalnie; 0 do 50 j.) 1,3 (0,0) 1,2 (0,0) 1,2 (0,0)

Czworoboczny (20 do 60 j.) 5,9 (6,0) 6,0 (6,0) 6,0 (6,03

Półkolcowy (10 to 20 j.) 3,0 (2,0) 2,9 (2,0) 2,9 (2,0)

Płatowaty głowy (10 do 20 j.) 3,1 (2,0) 2,9 (2,0) 3,0 (2,0)

Uwaga: W cyklu leczenia 1 wszystkim pacjentom podano placebo.

Dyskusja

Przewlekły, codzienny ból głowy oznacza grupę zaburzeń przebiegających z dużą

częstością bólów głowy, często z towarzyszącą znaczną niepełnosprawnością (Welch i

Goadsby, 2002). Mathew i wsp. (1987) podają, że u 78% pacjentów z CDH w ich klinice

nastąpiła progresja od wcześniejszych sporadycznych migren. Według Holroyda i wsp. (2000)

pacjenci z CDH zgłaszają częste i znaczne upośledzenie funkcjonowania w społeczeństwie, a

także samopoczucia, co pokazuje znaczenie tej choroby dla jakości życia (Monzon i Lainez,

1998; Wang i wsp., 2001). Nadal brak jest zadowalających metod terapeutycznych u tych

pacjentów (Silvestrini i wsp., 2003).

Uwarunkowania patofizjologiczne wskazują, że prawdopodobną przyczyną progresji

bólów głowy od sporadycznych do przewlekłych mogą być postępujące zmiany aktywności

ośrodkowego układu nocyceptywnego (Hering i wsp., 1993). Stwierdzono, że BOTOX® ma

działanie antynocyceptywne (Cui, 2004). Ta obserwacja może wyjaśniać jego skuteczność w

leczeniu migreny, co opisano w literaturze (Binder, i wsp., 2000; Klapper i wsp., 2000;

Mathew i wsp., 2003; Mauskop, 1999; Ondo i wsp., 2004). W niniejszym badaniu oceniano

potencjalne korzyści ze stosowania preparatu BOTOX® w populacji z CDH. W badaniu

zastosowano zmodyfikowany schemat dawkowania w zależności od bólu. Wszystkim

pacjentom podano co najmniej 105 j. (dawkę minimalną) co 3 miesiące przez maksymalnie 3

cykle leczenia. Taka dawka minimalna wymagała wstrzykiwania w sześć określonych mięśni

(w razie potrzeby dwustronnie), z minimalną dawką na mięsień podaną w protokole. Badacze

mogli zindywidualizować leczenie każdego pacjenta na podstawie umiejscowienia i nasilenia

bólu głowy. Maksymalna dopuszczalna dawka podana w 7 określonych mięśni wynosiła 260

j. (maksymalna ekspozycja całkowita 780 j. w ciągu 3 cykli leczenia). W protokole określono

dawkę maksymalną na mięsień i maksymalną różnicę dawki w przypadku podawania

dwustronnego w mięśnie. Średnia podana dawka całkowita w badaniu wynosiła 190 j.

W przypadku zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w

30-dniowym okresie stwierdzono znaczną i utrzymującą się skuteczność większą w

przypadku preparatu BOTOX® niż placebo. Zmiany te obserwowano w warstwach

niereagujących i reagujących na placebo, danych połączonych i w podgrupie pacjentów

niestosujących profilaktyki bólu głowy w punkcie wyjścia. Zmiana częstości bólu głowy jest

zalecanym głównym punktem końcowym w badaniach migreny (Europejska Agencja ds.

Oceny Produktów Leczniczych, 2003). W leczeniu profilaktycznym migrenowego bólu głowy

zarejestrowanym niedawno przez FDA w USA skuteczność także określano na podstawie

pomiaru zmiany częstości bólów głowy (Depakote, ulotka dla pacjenta, 2003).

Na podstawie danych o częstości bólów głowy BOTOX® wykazywał początek

działania w ciągu 30 dni od pierwszego podania leku czynnego. Odpowiedź w dniu 180 u

64

pacjentów, którzy ukończyli cykle wstrzyknięć 2 lub 3, była podobna i pozostawała w

zakresie od -7,1 do -8,0 bólów głowy w grupie BOTOX® (wartość wyjściowa = 14) i -3,7 do

-5,4 bólów głowy w grupie placebo (wartość wyjściowa = 13) (p < 0,042 od dnia 180 do dnia

270). Większość bólów głowy odczuwanych przez pacjentów w badaniu trwała dłużej niż 4

godziny. Oprócz wykazania, że podawanie preparatu BOTOX® dało klinicznie i statystycznie

istotny spadek wszystkich bólów głowy niezależnie od czasu trwania, stwierdzono klinicznie i

statystycznie istotną różnicę (na korzyść preparatu BOTOX®) w odniesieniu do zmiany

częstości bólów głowy trwających ≥ 4 godziny. Odpowiedź w dniu 180 u pacjentów, u

których bóle głowy trwały ≥ 4 godziny, wynosiła -4,6 bólów głowy w grupie BOTOX®

wobec -2,2 w grupie placebo (wartości wyjściowe odpowiednio 9,6 i 9,2; p = 0,005). U

pacjentów, u których bóle głowy trwały < 4 godziny, stwierdzono spadek o -2,5 bólów głowy

w grupie BOTOX® i -1,6 bólów głowy w grupie placebo (wartości wyjściowe odpowiednio

3,9 i 3,5). Potwierdza to, że podawanie preparatu BOTOX® zmniejszyło liczbę bólów głowy

stanowiących znaczne obciążenie kliniczne.

Odsetek pacjentów odczuwających spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym

okresie daje informację dotyczącą skuteczności preparatu BOTOX® jako leczenia

profilaktycznego w populacji docelowej. Mimo że nie stanowiło to kryterium włączenia,

wszyscy pacjenci w badaniu mieli migrenowy ból głowy w okresie wyjściowym (poziom

ICHD 1), co potwierdza bazowe pierwotne rozpoznanie migrenowego, a nie napięciowego

bólu głowy. Dlatego rzeczywistą badaną populację stanowili pacjenci z migreną i CDH.

Między grupami stwierdzono znaczne różnice na korzyść preparatu BOTOX®

w odniesieniu

do odsetka pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby bólów głowy w

30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych w dniu 180 (54,2% wobec 38,0%, p =

0,046) i w dniu 210 (57,1% wobec 36,4%, p = 0,012). Ponadto odsetek pacjentów, u których

wystąpił 50% spadek liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie, wynosił ponad 50% w

dniach 150,180, 210, 240 i 270 w grupie BOTOX®, zaś poziom ten osiągnięto dopiero w dniu

270 w grupie placebo.

Populacja pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie

wyjścia stanowiła podgrupę reagującą na podawanie preparatu BOTOX®

. Stwierdzono istotne

statystycznie różnice między grupami w odniesieniu do skuteczności na korzyść preparatu

BOTOX® w przypadku zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych, a

także innych zmiennych dotyczących skuteczności, takich jak: 50% spadek częstości bólów

głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia, 30% spadek częstości bólów głowy

w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia, liczba dni z bólem głowy oraz liczba

zastosowań i dni stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym

okresie.

Częste stosowanie leków przeciwbólowych jest istotnym czynnikiem, który należy

uwzględnić w populacji z CDH, ponieważ pacjenci z CDH mogą nadużywać doraźnych

leków przeciwbólowych (Colas i wsp., 2004). Definicja „nadużywania leków

przeciwbólowych” jest obecnie dyskutowana w środowisku badaczy bólu głowy (Bigal i wsp.,

2002; Silberstein i wsp., 1994) i Podkomisji Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego

Towarzystwa Bólów Głowy (Silberstein [przewodniczący podkomisji ds. określenia kryteriów

IHS nadużywania leków], informacja ustna, czerwiec 2004). Najnowszą proponowaną

dyskutowaną definicją jest każde zastosowanie ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu (Silberstein,

informacja ustna, 2004).

W badaniu należało wykluczać pacjentów, jeśli według badacza pacjent nadużywał

leku przeciwbólowego. W celu zbadania post hoc definicji ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu w tej

65

populacji, pacjentów stratyfikowano na 2 grupy: „tak” (pacjent nadużywa leków

przeciwbólowych) lub „nie” (pacjent nie nadużywa leków przeciwbólowych). Ogółem 52,6%

(91/173) pacjentów z grupy BOTOX® i 42,3% (77/182) pacjentów z grupy placebo w badaniu

spełniało kryterium nadużywania leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia. Średni spadek

względem wartości wyjściowych częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w podgrupie

„tak” (nadużywanie leków przeciwbólowych) był istotnie większy w przypadku grupy

BOTOX® niż placebo o 2,0 do 5,6 bólów głowy we wszystkich punktach czasowych oprócz

dnia 90.

Wskazywano na częste stosowanie leków przeciwbólowych jako przyczynę CDH

(Linton-Dahlof i wsp., 2000). Niektórzy badacze wskazują jednak, że częste stosowanie

leków przeciwbólowych może po prostu wynikać ze zwiększonej częstości bólów głowy

(Lipton i Bigal, 2003). Mimo wszystko nadużywanie leków przeciwbólowych jest stanem

znacznie pogarszającym jakość życia pacjentów, który zwiększa obciążenia

społeczno-ekonomiczne opieki nad nimi (Colas i wsp., 2004; Bigal i wsp., 2002; Schwartz i

wsp., 1997). BOTOX®

jako lek zapobiegawczy u pacjentów z migreną i CDH może stać się

istotnym czynnikiem zmniejszającym częstość bólów głowy, a także zmniejszać stosowanie

leków przeciwbólowych, a być może także nadużywanie leków przeciwbólowych.

Niniejsze badanie wykazało, że BOTOX® jest skuteczny i dobrze tolerowany u

pacjentów z migreną i CDH, stanowiąc alternatywę wobec innych terapii profilaktycznych, w

których znaczna częstość i nasilenie działań niepożądanych wpływają na przestrzeganie przez

pacjentów wymagań terapii.

Dodatkowy punkt końcowy odsetka pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy

spadek częstości dni z bólem głowy, osiągnięto w dniu 180 w grupie niereagujących na

placebo. We wszystkich analizach skuteczności stwierdzono znaczną odpowiedź na

podawanie preparatu BOTOX®. W analizach a priori i post hoc określono szereg populacji

pacjentów, w których podawanie preparatu BOTOX® dało statystycznie istotne różnice

względem placebo. Istotne statystycznie różnice w wielu punktach czasowych dla wielu

parametrów skuteczności stwierdzono w podgrupie pacjentów niestosujących profilaktyki

bólu głowy w punkcie wyjścia. W odniesieniu do punktów końcowych częstość bólu głowy w

30-dniowym okresie najlepiej potwierdzała skuteczność preparatu BOTOX® względem

placebo. Ponadto stwierdzono istotnie większy spadek stosowania i liczby dni stosowania

doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy u pacjentów, którym podawano preparat

BOTOX®, w porównaniu z placebo, w szczególności w podgrupie pacjentów niestosujących

profilaktyki bólu głowy w punkcie wyjścia. Stwierdzono ponadto, że BOTOX® jest

bezpieczny i dobrze tolerowany w zmodyfikowanym schemacie w zależności od bólu, w

wyniku podawania dawek do 260 j. na cykl leczenia co 3 miesiące.

Zamiast toksyny botulinowej typu A stosowanej powyżej można stosować toksynę

botulinową typu B, C, D, E, F lub G, na przykład stosując około 10 000 jednostek toksyny

botulinowej typu B, czyli około 50-krotnie więcej od ilości toksyny botulinowej typu A w

badaniu przedstawionym w przykładzie 1.

Mimo że niniejszy wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do pewnych

korzystnych metod, możliwe są inne przykłady wykonania, odmiany i modyfikacje w zakresie

niniejszego wynalazku. Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje metody podawania

miejscowego w celu łagodzenia przewlekłego bólu głowy lub zmniejszenia liczby

przewlekłych bólów głowy, w których podaje się dwie lub więcej toksyn botulinowych

jednocześnie lub kolejno. Na przykład można podawać toksynę botulinową typu A do

66

momentu zaniku odpowiedzi klinicznej lub pojawienia się przeciwciał neutralizujących, a

następnie podawać toksynę botulinową typu B. Ewentualnie można podawać miejscowo

połączenie dowolnych dwóch lub większej liczby serotypów toksyny botulinowej A-G w celu

kontroli początku i czasu trwania pożądanego działania terapeutycznego. Ponadto przed,

jednocześnie lub po podaniu toksyny botulinowej typu A można podać związki inne niż

neurotoksyny mające potwierdzone działanie wspomagające, takie jak zwiększone

odnerwienie lub szybszy jego początek, zanim toksyna botulinowa typu A zacznie

wykazywać działanie terapeutyczne.

Metoda leczenia zaburzenia według ujawnianego w niniejszym dokumencie

wynalazku ma wiele korzyści i zalet, w tym następujące:

1. Możliwe jest zniesienie przewlekłych bólów głowy.

2. Możliwe jest radykalne ograniczenie lub zniesienie objawów bólu, na przykład

przewlekłego bólu głowy.

3. Możliwe jest ograniczenie lub zniesienie objawów bólu przez co najmniej około dwóch do

około sześciu miesięcy na wstrzyknięcie neurotoksyny i przez około jednego roku do około

pięciu lat po zastosowaniu wszczepu do kontrolowanego uwalniania neurotoksyny.

4. Możliwe jest zniesienie przewlekłych bólów głowy przez co najmniej około dwóch do

około sześciu miesięcy na wstrzyknięcie neurotoksyny i przez około jednego roku do około

pięciu lat

5. Możliwe jest skuteczne leczenie zaburzeń w wyniku nadużywania leków, na przykład

MOH.

6. Możliwe jest zwiększenie skuteczności pochodnych tryptanu.

Mimo że niniejszy wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do pewnych

korzystnych metod, możliwe są inne przykłady wykonania, odmiany i modyfikacje w zakresie

niniejszego wynalazku. Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje metody podawania

miejscowego, przy czym podaje się dwie lub więcej toksyn botulinowych jednocześnie lub

kolejno. Na przykład można podawać toksynę botulinową typu A do momentu zaniku

odpowiedzi klinicznej lub pojawienia się przeciwciał neutralizujących, a następnie podawać

toksynę botulinową typu B. Ponadto przed, jednocześnie lub po podaniu toksyny botulinowej

typu A można podać związki inne niż neurotoksyny mające potwierdzone działanie

wspomagające, takie jak zwiększoną supresję początku bólu lub szybszy jej początek, zanim

toksyna botulinowa typu A zacznie wykazywać bardziej długotrwałe działanie ograniczające

ból i MOH.

67

ZASTRZEŻENIE:

1. Toksyna botulinowa typu A do stosowania w metodzie leczenia przewlekłego bólu

głowy, przy czym metoda ta obejmuje podawanie miejscowe toksyny botulinowej typu A

przez wstrzyknięcie kompozycji zawierającej toksynę botulinową typu A, albuminę i chlorek

sodu, rozpuszczonej w roztworze chlorku sodu lub wodzie jako rozcieńczalniku, przy czym

liczba miejsc wstrzykiwania wynosi 23 do 58, liczba ostrzykiwanych obszarów mięśni wynosi

6 do 7, zaś dawka toksyny botulinowej typu A wynosi 105 do 260 jednostek, oraz

wstrzyknięcie następuje co najmniej w mięśnie czołowy/gładzizny, potyliczny, skroniowy,

półkolcowy, płatowaty głowy i czworoboczny.

Allergan, Inc.

Zastępca:

68

ŚREDNIA ZMIANA LICZBY BÓLÓW GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX

ŚREDNIA ZMIANA LICZBY BÓLÓW GŁOWY

DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA

RYS. 1

69

ŚREDNIA ZMIANA LICZBY DNI

ŚREDNIA ZMIANA LICZBY DNI STOSOWANIA DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX

DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA

RYS. 2

70

Wartość wyjściowa

% PACJENTÓW STOSUJĄCYCH DORAŹNY ODURZAJĄCY LEK NA BÓL GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX LUB PLACEBO

% PACJENTÓW

DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA

RYS. 3

71

Wartość wyjściowa

% PACJENTÓW

DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA

% PACJENTÓW NADUŻYWAJĄCYCH DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY (>10 DNI) W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX

RYS. 4

72

% PACJENTÓW

Wartość wyjściowa

DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA

RYS. 5

% PACJENTÓW NADUŻYWAJĄCYCH DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY Z GRUPY POCHODNYCH TRYPTANU (>10 DNI) W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX LUB PLACEBO

73

Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie (≥ 15 dni I ≥ 2 dni w tygodniu) (warstwy połączone)

Bez MOU Z MOU

Średnia zmiana liczby bólów głowy

Wartość wyjściowa: BOTOX = 11,7, Placebo = 11,1 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,2, Placebo = 14,9

RYS. 6

74

Średnia zmiana liczby bólów głowy

Z profilaktyką Bez profilaktyki

Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,4, Placebo = 12,5 Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,1, Placebo = 12,9

RYS. 7

Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)

75

Średnia zmiana liczby bólów głowy

Z profilaktyką Z MOU, bez profilaktyki

Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)

Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,1, Placebo = 12,9 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,5, Placebo = 14,3

RYS. 8

76

Średnia zmiana liczby bólów głowy

Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)

Bez MOU, bez profilaktyki Z MOU, bez profilaktyki

Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,3, Placebo = 12,0 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,5, Placebo = 14,3

RYS. 9

77

% pacjentów

Wartość wyjściowa

RYS. 10

Odsetek pacjentów stosujących dowolny doraźny opioidowy lek na ból głowy w 30-dniowym okresie (warstwy połączone)

Dni po włączeniu do badania

78

RYS. 11

Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów z MOU (pochodne tryptanu) i bez MOU w punkcie wyjścia (warstwy połączone)

Z MOU (pochodne tryptanu) Bez MOU (pochodne tryptanu)

Średnia zmiana liczby bólów głowy

Wartość wyjściowa: BOTOX = 17,7, Placebo = 16,1 Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,7, Placebo = 11,9

79

RYS. 12

Średnia zmiana liczby dni

Średnia zmiana liczby dni stosowania doraźnego leku przeciwbólowego u pacjentów z MOU (pochodne tryptanu) i bez MOU w punkcie wyjścia (warstwy

połączone)

Z MOU (pochodne tryptanu) Bez MOU (pochodne tryptanu)

Wartość wyjściowa: BOTOX = 19,9, Placebo = 19,8 Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,3, Placebo = 12,6

80

Czołowy/gładzizny

Skroniowy

Żwacz

Czworoboczny

Potyliczny

Półkolcowy

Płatowaty

Schemat twarzy i miejsc wstrzyknięcia dawek 1, 2, 3 i 4.

RYS. 13

81

RYS. 14

Średnia zmiana częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów niereagujących (A) i reagujących na placebo (B)

Dni po włączeniu do badania Dni po włączeniu do badania

PNR = niereagujący na placebo, pr = reagujący na placebo Wartość wyjściowa: PNR BOTOX = 13,1, PNR placebo = 12,8, pr BOTOX = 15,0, pr placebo = 12,3 bólów głowy *p<0,050 Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie dawki (po fazie wstępnej – placebo)

82

RYS. 15

Średnia zmiana częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia; populacja połączona

Dni po włączeniu do badania

Wartość wyjściowa: BOTOX=13,5, Placebo=12,7 bólów głowy *p<0,050 Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie (po fazie wstępnej – placebo)

83

Średnia zmiana względem wartości wyjściowych liczby dni stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących (A) i

niestosujących (B) profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona

Wartość wyjściowa: z profilaktyką, BOTOX = 14,9 dni; z profilaktyką, placebo = 14,8 dni; bez profilaktyki, BOTOX =15,5 dni; bez profilaktyki, placebo = 13,5 dni stosowania. *p<0,050

Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie (po fazie wstępnej – placebo) RYS. 16