RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU … filepewnym można przypisać procesy wewnętrzne...

Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2648689

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 14.11.2011 11791435.8 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 20.12.2017 Europejski Biuletyn Patentowy 2017/51 EP 2648689 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. A61K 8/49 (2006.01) A61Q 19/06 (2006.01) A61Q 19/08 (2006.01) C07D 309/36 (2006.01) C07D 309/38 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku:

2-PIRONY

PL/E

P 26

4868

9 T3

(30) Pierwszeństwo:

10.12.2010 DE 102010054149

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

16.10.2013 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2013/42

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

31.07.2018 Wiadomości Urzędu Patentowego 2018/07

(73) Uprawniony z patentu:

Merck Patent GmbH, Darmstadt, DE

(72) Twórca(y) wynalazku:

CHRISTOPHE CAROLA, Bensheim, DE TATJANA MUELLER, Gross-Zimmern, DE

(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Szymon Łukaszyk

KANCELARIA PATENTOWA ŁUKASZYK ul. Głowackiego 8/6 40-052 Katowice

- 1 - EP 2 648 689 B1

2-PIRONY

[0001] Przedmiotem wynalazku jest nieterapeutyczne zastosowanie związków o

wzorze (I) do pielęgnowania, zachowania lub polepszania ogólnego stanu lub

wyglądu skóry lub włosów, oraz preparaty zawierające związki o wzorze (I).

[0002] Ludzka skóra jest przedmiotem pewnych procesów starzenia, z których 5

pewnym można przypisać procesy wewnętrzne (chronostarzenie) a pewnym czynniki

egzogeniczne (środowiskowe, na przykład fotostarzenie). Dodatkowo mogą

występować chwilowo lub jednostajnie trwające zmiany w obrazie skóry, takie jak

trądzik, tłusta lub sucha skóra, zrogowacenia, trądzik różowaty, reakcje wrażliwości

na światło, zapalne, rumieniowe, alergiczne lub autoimmunologiczne reaktywne, 10

takie jak dermatozy i fotodermatozy.

[0003] Czynniki egzogenne obejmują w szczególności światło słoneczne lub źródła

promieniowania sztucznego mające porównywalne widmo, oraz związki, które mogą

być wytwarzane przez takie promieniowanie, takie jak niezdefiniowane reaktywne

fotoprodukty, które również mogą również wolnymi rodnikami lub związkami 15

jonowymi. Czynniki te obejmują również dym papierosowy i reaktywne związki w nim

występujące, takie jak ozon, wolne rodniki, na przykład wolne rodniki hydroksylowe,

tlen singletowy i innego reaktywne związki tlenowe lub azotowe, które interferują w

negatywny sposób z naturalną fizjologią lub morfologią skóry.

[0004] Oddziaływanie tych czynników może między innymi wpływać na bezpośrednie 20

uszkodzenie DNA komórek skóry i cząsteczek kolagenu, elastyny lub

glikozoaminoglikanów macierzy zewnątrzkomórkowej, które są odpowiedzialne za

wytrzymałość skóry. Dodatkowo może występować negatywne oddziaływanie na

łańcuchy transdukcji sygnałowej, które kończą się aktywowaniem enzymów

degradacji macierzowej. Istotnymi reprezentantami takich enzymów są 25

metaloproteinazy macierzowe (tak zwane MMP, na przykład kolagenazy, żelatynazy,

stromelizyny), których aktywność jest dodatkowo regulowana przez TIMP (tkankowy

inhibitor metaloproteinaz macierzowych).

[0005] Konsekwencjami wspomnianych powyżej procesów starzenia są pocienienie i

wysuszenie skóry, słabsze splecenie ze sobą naskórka i skóry właściwej, 30

zredukowanie liczby komórek i naczyń dostarczających krew. Skutkuje to tworzeniem

- 2 - EP 2 648 689 B1

cienkich linii i zmarszczek, skóra staje się twardawa i mogą występować defekty

pigmentowe.

[0006] Te same czynnik działają również na włosy, na których również w podobny

sposób mogą następować uszkodzenia. Włosy stają się kruche i łamliwe, mniej

elastyczne i bez połysku. Struktura powierzchniowa włosów zostaje uszkodzona. 5

[0007] Kosmetyczne lub dermatologiczne produkty pielęgnacyjne mające jak się

twierdzi przeciwdziałać opisanym powyżej i porównywalnym procesom albo

zredukować lub odwrócić ich szkodliwe skutki wyróżniają się często specyficznymi

właściwościami usuwania wolnych rodników, antyoksydacyjnymi, hamującymi

zapalenie lub nawilżającymi. Zapobiegają lub redukują one między innymi aktywność 10

enzymów degenerujących macierz lub regulują nową syntezę kolagenu, elastyny lub

proteoglikanów.

[0008] Zastosowanie antyoksydantów lub wymiataczy wolnych rodników w

preparatach kosmetycznych jest już dobrze znane. Dlatego zastosowanie

antyoksydacyjnej witaminy E w formulacjach przeciwsłonecznych jest powszechne. 15

Niemniej jednak osiągany efekt jest nawet w takim przypadku w znacznej mierze

niedostateczny z punktu widzenia efektu oczekiwanego.

[0009] Witamina A i pochodne witaminy A, takie jak kwas retinowy, retinal i estry

retinolowe, działają na różnicowanie komórek nabłonkowych i dlatego są stosowane

do profilaktyki i leczenia wielu zjawisk, które zaburzają stan skóry; opisano na 20

przykład zastosowanie przeciwko trądzikowi, łuszczycy, plam starczych, odbarwieniu

skóry oraz zmarszczkom (patrz na przykład publikacje patentowe WO 93/19743,

WO 02/02074).

[0010] Cellulit oznacza wgłębienia skóry, które występują u wielu kobiet, głównie w

okolicach ud, pośladków, ale także na brzuchu i górnych częściach ramion. Wiele 25

dotkniętych nim kobiet cierpi psychicznie z powodu tego problemu estetycznego.

Chociaż przyczyna cellulitu nie została do dziś w pełni poznana, to wydaje się, że

można go głównie przypisać lokalnemu gromadzeniu tłuszczu i anatomicznemu

charakterowi podskórnej tkanki tłuszczowej. Badania histologiczne nad podskórną

tkanką tłuszczową kobiet i mężczyzn wykazały, że płaty tłuszczowe u kobiet są 30

większe i rozmieszczone bardziej wertykalnie niż u mężczyzn. Mogą one ulegać

- 3 - EP 2 648 689 B1

rozszerzaniu do skóry właściwej i w ten sposób wytwarzać zagłębienia i

wybrzuszenia, które są charakterystyczne dla cellulitu. W wyniku różnego

rozmieszczenia receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, warstwy tłuszczu

podskórnego na udach kobiet mają zazwyczaj również niższą aktywność lipolityczną

niż warstwy tłuszczu na brzuchu lub innych obszarach ciała. Dlatego zwiększenie 5

lipolizy lub zredukowanie odkładania tłuszczu w tych specyficznych obszarach może

przyczyniać się do redukowania cellulitu lub zapobiegania jego pojawieniu się.

[0011] Najlepiej poznana i stosowana metoda stymulowania lipolizy polega na

hamowaniu fosfodiesterazy w celu zlikwidowania lub co najmniej zminimalizowania

uszkadzania cyklicznego AMP (cAMP), ponieważ cAMP działa jako aktywator dla 10

lipolizy. Znanymi aktywnymi związkami do zastosowania miejscowego w leczeniu

cellulitu przez lipolizę są na przykład analogi ksantynowe, takie jak teobromina,

aminofilina, kofeina czy teofilina.

[0012] Dalsze znane metody leczenia cellulitu są oparte na stymulowaniu cyklazy

adenylanów dla zwiększania stężenia cAMP (agoniści beta-adrenergiczni) lub na 15

blokowaniu antylipolitycznego deaktywowania cyklazy adenylanów (agoniści alfa-2-

adrenergiczni). Znanym stymulatorem beta-adrenergicznym jest na przykład

izoproterenol (patent amerykański US 4,588,724 B1).

[0013] Znanym jest ponadto to, że zastosowanie pewnych rozpuszczalnych w oleju

ekstraktów roślinnych ma również efekt wyszczuplający. Przykładami takich 20

ekstraktów roślinnych są ekstrakty z bluszczu (Hedera helix), arniki (Arnica

montana), rozmarynu (Rosmarinus officinalis N), nagietka (Calendula officinalis),

szałwi (Salvia officinalis N), żeńszenia (Panax ginseng), oraz roślin z gatunków

Hypericum perforatum, Ruscus aculeatus, Filipendula ulmaria L oraz Ortosifon

stamincus Benth. 25

[0014] Oznaki cellulitu mogą także redukować retinoidy przy stosowaniu miejscowym

(patrz publikacje patentowe EP-A-866 693; US 5,051,449). Czynią one skórę

bardziej równą i gładką.

[0015] W świetle stale wzrastającego zapotrzebowania na kosmetyczne aktywne

składniki do zapobiegawczego leczenia ludzkiej skóry i ludzkich włosów przed 30

procesami starzenia i szkodliwych wpływów środowiskowych, zamierzeniem twórców

- 4 - EP 2 648 689 B1

przedmiotowego wynalazku było dostarczenie nowych kosmetycznych składników

aktywnych, które wykazują wymienione powyżej efekty i mogą być łatwo poddawane

formulowaniu.

[0016] Dlatego celem przedmiotowego wynalazku było dostarczenie związków do

pielęgnowania, zachowania lub polepszania ogólnego stanu lub wyglądu skóry lub 5

włosów.

[0017] Nieoczekiwanie okazało się, że pewne pochodne 2-pironowe mogą być

wykorzystywane jako antystarzeniowe lub antycellulitowe związki aktywne.

[0018] W stanie techniki, pochodne pironowe są znane do różnych zastosowań.

Publikacja patentowa DE 4231465 A1 opisuje zastosowanie różnych 10

acyloksypiranonów, takich jak 4-acetoksy-6-metylo-2H-2-piranon lub 4-butyroksy-6-

metylo-2H-2-piranon, jako aktywatorów dla nieorganicznych związków o pewnych

właściwościach, które mogą być wykorzystywane jako wybielacze w detergentach.

[0019] Publikacja patentowa EP 0672406 A1 ujawnia pochodne pironowe, które

stymulują wzrost włosów i opóźniają utratę włosów. W publikacji tej wspomina się na 15

przykład o związkach 5,6-dihydro-6-metylo-2H-pirano-2-onie, 4-metoksy-6-(2-

fenyletenylo)2H-pirano-2-onie oraz 4-metoksy-6-[2-(4-metoksyfenylo)etenylo]2H-

pirano-2-onie.

[0020] Publikacja patentowa EP 1167362 A1 ujawnia pochodne pironowe jako

wonne laktony, które mogą powstawać jako produkty rozszczepiania z zapachowych 20

związków prekursorowych, które mogą być używane w produktach perfumowych,

takich jak kompozycje do mycia, produkty do czyszczenia lub produkty do pielęgnacji

ciała.

[0021] Zastosowanie różnych pochodnych pironowych jako pestycydów dla leczenia

roślin przeciwko zakażeniu grzybami ujawniono w publikacji patentowej 25

GB 2410435 A.

[0022] Publikacja patentowa JP 2006-206467 A ujawnia, że pewne pochodne

pironowe mogą być używane do zwiększania tworzenia się melaniny.

[0023] Publikacja patentowa JP 2004-024298 A ujawnia pochodne pironowe do

zastosowania w spienianiu dezodorantowych związków aktywnych dla aerozoli. 30

- 5 - EP 2 648 689 B1

[0024] W publikacji WO 2007/125832 A1 opisano zastosowanie związku Helipiron A,

między innymi jako środka wiążącego do tlenu singletowego, środka

przeciwstarzeniowego i przeciwzmarszczkowego lub jako środka nawilżającego.

[0025] W publikacji FR 2774905 A1 opisano zastosowanie związków zawierających

grupę pironową do lipolizy. 5

[0026] W publikacji EP 0841063 A1 opisano pochodne ketonowe i ich zastosowanie

medyczne. W publikacji tej nie uwzględniono struktur pironowych.

[0027] Istotą przedmiotowego wynalazku jest w pierwszej kolejności

nieterapeutyczne zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze (I)

10

w którym

R1 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1- do C20-alkilową,

R2 oznacza

- H,

R4 oznacza 15

- H,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1- do C20-alkilową lub

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkenylową mającą

jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych,

R3 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej 20

- H,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1- do C20-alkilową,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkenylową mającą

jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, przy czym ta grupa alkenylowa

może być również podstawiona przez jedną lub większą liczbę nasyconych lub 25

nienasyconych grup C3- do C12- cykloalkilowych,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkinylową mającą

jedno lub większą liczbę wiązań potrójnych,

- 6 - EP 2 648 689 B1

- nasyconą lub nienasyconą grupę C3- do C12-cykloalkilową, w której

pierścienie mogą w każdym przypadku być zmostkowane przez grupy

-(CH2)n-, w których n = 1 do 3,

- rodnik acylowy o wzorze -C(=O)-R6,

R6 oznacza 5


- rodnik o wzorze (II)

w którym X oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1- do C6-alkilen

lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2- do C6-alkenylen oraz rodniki R5 są 10

wybrane, niezależnie od siebie, z grupy obejmującej H, OH, prostołańcuchowy

lub rozgałęziony C1- do C6-alkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony O-(C1-

do C6-alkil),

do pielęgnowania, zachowania lub polepszania ogólnego stanu lub wyglądu skóry

lub włosów. 15

[0028] Związki o wzorze (I) są korzystnie stosowane do pielęgnacji, zachowania lub

polepszenia ogólnego stanu lub wyglądu skóry.

[0029] Dla celów przedmiotowego wynalazku, termin „związki o wzorze (I)” obejmuje

również zasadniczo sole związków o wzorze (I). Korzystne sole obejmują w

szczególności sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz sole amonowe, 20

a w szczególności sole sodowe i potasowe.

[0030] W pewnych korzystnych przykładach realizacji przedmiotowego wynalazku, co

najmniej jeden związek o wzorze (I) jest używany do zapobiegania, redukowania lub

zwalczania cellulitu lub oznak cellulitu i/lub do redukowania lokalnego gromadzenia

tłuszczu, a wyjątkowo korzystnie do stymulowania lipolizy. 25

[0031] Termin lipoliza oznacza tutaj uwalniania tłuszczu z adipocytów tkanki

tłuszczowej przez rozszczepianie hydrolityczne.

[0032] Związki o wzorze (I) są odpowiednie na przykład dla pozytywnego

oddziaływania na zewnętrzny wygląd skóry i figury. Poza redukcją cellulitu, za

- 7 - EP 2 648 689 B1

pomocą lipolizy możliwe jest również uzyskanie efektu wyszczuplającego. Skutkuje

to ogólnie tym, że skóra wygląda na gładszą i bardziej napiętą.

W dalszych korzystnych przykładach realizacji przedmiotowego wynalazku, rzeczony

co najmniej jeden związek o wzorze (I) jest używany do profilaktyki lub zwalczania

procesów starzeniowych skóry lub włosów wywołanych upływem czasu i/lub 5

oddziaływaniem światła.

Wyjątkowo korzystnym zastosowaniem jest profilaktyka lub redukowanie nierówności

skóry, takich jak zmarszczki, cienkie linie, szorstka skóra lub skóra o powiększonych

porach.

Dalszym wyjątkowo korzystnym zastosowaniem związków o wzorze (I) jest 10

zastosowanie do profilaktyki i/lub zapobiegania przedwczesnemu starzeniu skóry, w

szczególności do profilaktyki i/lub zapobiegania zmarszczkom skóry wywołanym

światłem lub starzeniem, do redukowania pigmentacji i rogowacenia związanego z

promieniowaniem słonecznym w rozumieniu kosmetycznym.

A zatem istotą przedmiotowego wynalazku jest nieterapeutyczne zastosowanie 15

związków o wzorze (I).

Związki o wzorze (I) mogą być ponadto używane jako aktywny składnik lekowy do

profilaktyki i/lub leczenia wszystkich chorób powiązanych z normalnym starzeniem

skóry lub starzeniem skóry wywołanym światłem, oraz do profilaktyki i/lub leczenia

chorób skórnych powiązanych z defektami w procesach keratynizacji, które 20

zaburzają różnicowanie i proliferację komórkową, a w szczególności do leczenia

trądzika pospolitego, trądzika zaskórnikowego, trądzika polimorficznego, trądzika

różowatego, trądzika guzkowego, trądzika skupionego, trądzika wywołanego

wiekiem, trądzika powstałego jako skutek uboczny, takiego jak trądzik wywołany

promieniowaniem słonecznym, trądzik wywołany lekiem lub trądzik zawodowy, do 25

leczenia innych defektów w keratynizacji, w szczególności rybiej łuski, stanów

powiązanych z rybią łuską, choroby Dariera, rogowca dłoni i podeszew, leukoplazji,

stany leukoplakii, opryszczka skóry i błony śluzowej (policzkowa) (liszajowa), do

leczenia innych chorób skórnych powiązanych z defektami w keratynizacji i które

mają komponent zapalny i/lub immunoalergiczny oraz w szczególności wszystkich 30

form łuszczycy, które dotykają skórę, błonę śluzową oraz palce i paznokcie stóp,

oraz łuszczycowego zapalenia stawów i atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopia

respiracyjna, lub hipertrofii dziąseł, oraz do profilaktyki i/lub leczenia wszystkich

niezłośliwych lub złośliwych narośli skóry właściwej lub naskórka, które mogą być

- 8 - EP 2 648 689 B1

pochodzenia wirusowego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie, nabłonkowa

dysplazja brodawkowata, brodawczakowatość jamy ustnej, brodawczakowatość

kwitnąca, oraz narośli, które mogą być spowodowane promieniowaniem UV, w

szczególności nabłoniaka podstawnokomórkowego i raka kolczastokomónkowego.

[0033] Zastosowanie według wynalazku pochodnych 2-pironowych o wzorze 5

ogólnym (I) w preparatach, zarówno w rozumieniu kosmetycznym jak również w

odniesieniu do aktywnego składnika lekowego, oferuje między innymi ochronę przed

uszkodzeniem spowodowanym bezpośrednio lub pośrednio przez promieniowanie

UV lub procesy wywołane przez związki reaktywne, takie jak na przykład starzenie

skóry, utrata wilgotności skóry, utrata elastyczności skóry, tworzenie zmarszczek lub 10

linii albo defektów pigmentowych lub plam starczych.

Ponadto możliwe jest nieterapeutyczne zastosowanie opisanych powyżej związków

lub ich preparatów do zapobiegania niepożądanym zmianom w wyglądzie skóry,

takim jak na przykład trądzik lub tłusta skóra, rogowacenia, reakcje wrażliwości na

światło, zapalne, rumieniowe, alergiczne lub reaktywne autoimmunologiczne w 15

rozumieniu kosmetycznym, oraz zastosowanie jako aktywnego składnika lekowego

dla rzeczonych zmian w wyglądzie skóry. Związki o wzorze (I) mogą być używane na

przykład do prewencyjnych terapii stanów zapalnych i alergii skóry oraz w pewnych

przypadkach do zapobiegania pewnym typom raka. Związki o wzorze (I) są

wyjątkowo odpowiednie jako aktywny składnik lekowy do terapii zapalenia, alergii i 20

podrażnienia, w szczególności skóry. Możliwe jest ponadto przygotowanie

preparatów, które działają jako środek tonizujący żyły, jako inhibitor skóry

naczyńkowej, jako inhibitor chemicznego, fizycznego lub aktynicznego rumienia, jako

środek do leczenia skóry wrażliwej, jako środek zmniejszający przekrwienie, jako

środek odwadniający, jako środek odchudzający, jako środek przeciwzmarszczkowy, 25

jako stymulatory syntezy komponentów macierzy pozakomórkowej. jako środek

wzmacniający dla polepszania elastyczności skóry oraz jako środek

przeciwstarzeniowy.

[0034] Jednak związki o wzorze (I) i preparaty zawierające co najmniej jeden związek

o wzorze (I) służą również do przynoszenia ulgi przy wrażliwej i podrażnionej skórze, 30

do zapobiegawczej regulacji syntezy kolagenu, kwasu hialuronowego i elastyny,

stymulowania syntezy DNA, w szczególności w przypadku stanów niedomagania lub

hipoaktywności skóry, regulowania transkrypcji i translacji enzymów degradowania

- 9 - EP 2 648 689 B1

macierzy, w szczególności MMP, zwiększania regeneracji komórkowej i regeneracji

skóry, polepszania samodzielnych mechanizmów skórnych ochrony i naprawiania

DNA, lipidów i/lub protein.

[0035] We wzorze (I), R1 korzystnie oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną

grupę C1- do C6-alkilową, wyjątkowo korzystnie metyl. 5

[0036] R2 oznacza H.

[0037] R4 korzystnie oznacza H albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2-

do C20-alkenylową mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych.

W pewnych wyjątkowo korzystnych przykładach realizacji przedmiotowego

wynalazku, R4 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do 10

C20-alkenylową mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, w

szczególności prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C6- do C14-alkenylową

mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych.

W pewnych dalszych wyjątkowo korzystnych przykładach realizacji przedmiotowego

wynalazku, R4 oznacza H. 15

[0038] Jeśli R4 oznacza H, powstaje możliwy i korzystny przykład realizacji

przedmiotowego wynalazku obejmujący związek o wzorze (I) stanowiący następujący

związek o wzorze (III)

w którym R3 jest takie jak zdefiniowano powyżej i poniżej. 20

[0039] R3 korzystnie oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej

- H,


- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkenylową mającą jedno lub

większą liczbę wiązań podwójnych, przy czym taka grupa alkenylowa może być 25

również podstawiona przez jedną lub większą liczbę nasyconych lub nienasyconych

- 10 - EP 2 648 689 B1

grup cykloheksylowych,

- rodnik acylowy o wzorze -C(=O)-R6.

[0040] Rodniki R5 we wzorze (I) są korzystnie wybrane, niezależnie od siebie, z

grupy obejmującej H, OH albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony O-(C1- do C6-alkil).

Rodniki R5 są wyjątkowo korzystnie wybrane, niezależnie od siebie, z grupy 5

obejmującej H, OH i OCH3. W wyjątkowo korzystnych przykładach realizacji

przedmiotowego wynalazku, dwa rodniki R5 oznaczają H, zaś jeden rodnik R5

oznacza OCH3.

[0041] We wzorze (II), X korzystnie oznacza CH2CH2 lub CH=CH.

[0042] W pewnych korzystnych przykładach realizacji przedmiotowego wynalazku, 10

związek o wzorze (I) jest wybrany ze związków o wzorach od (Ia) do (Ij)

15

- 11 - EP 2 648 689 B1

[0043] Dla zastosowania do profilaktyki lub zwalczania procesów starzenia skóry lub

włosów wywołanych upływem czasu i/lub światłem, wyjątkowo korzystne są związki o

wzorze (Ia) i (Ii). 5

[0044] Dla zastosowania do zapobiegania, redukowania lub zwalczania cellulitu lub

oznak cellulitu i/lub redukowania lokalnego gromadzenia tłuszczu, wyjątkowo

korzystne są związki o wzorze (Ib) i (Ij).

[0045] Uważa się, bez czynienia ograniczeń do tych rozważań teoretycznych, że

związki o wzorze (I) przyczyniają się do redukowania oznak cellulitu poprzez 10

interakcję wielu czynników, takich jak na przykład:

(1) Stymulowanie fibroblastów do wytwarzania większych ilości substancji

zasadowych (glikoprotein i glikozaminoglikanów), w których włókna

kolagenowe są rozmieszczone i które ślizgają się po sobie przy rozciąganiu

skóry. 15

(2) Zwiększenie proliferacyjnej i metabolicznej aktywności fibroblastów,

zapewniającej odkładanie się świeżego kolagenu w górnej części skóry

właściwej i jędrność skóry.

(3) Stymulowanie przepływu krwi i promocji tworzenia naczyń krwionośnych

(angiogenezę), wywołujące polepszenie krążenia i aktywności innych typów 20

komórek skóry właściwej.

- 12 - EP 2 648 689 B1

Zastosowanie związków o wzorze (I) umożliwia uzyskanie bardziej napiętej, grubszej

i zdrowszej skóry właściwej, co ogranicza ruchliwość łatwo deformowalnych płatków

tłuszczowych i w ten sposób zapobiega późniejszemu wystawaniu ich z warstwy

tłuszczu podskórnego do leżącej na niej skóry właściwej.

[0046] Uważa się, że związki o wzorze (I) działają również jako inhibitory enzymowe. 5

Uważa się, że hamują one kinazę proteinową, elastazę, aldozową reduktazę i

hialuronidazę. Uważa się ponadto, że hamują one niespecyficznie

o-metylotransferazę katecholową, powodując zwiększenie ilości dostępnych

katecholamin i w ten sposób zwiększanie wytrzymałości naczyniowej. Ponadto

uważa się, że hamują one fosfodiesterazę AMP. 10

[0047] Dzięki takim właściwościom, związki o wzorze (I) są ogólnie odpowiednie do

ochrony immunologicznej oraz do ochrony DNA i RNA. W szczególności

przedmiotowe preparaty są odpowiednie do ochrony DNA i RNA przed atakiem

oksydacyjnym, przed wolnymi rodnikami i przed uszkodzeniem spowodowanym

promieniowaniem, w szczególności promieniowaniem UV. Dalszą zaletą preparatów 15

według przedmiotowego wynalazku jest ochrona komórkowa, w szczególności

ochrona komórek Langerhansa przed uszkodzeniem spowodowanym wyżej

wymienionymi czynnikami.

[0048] Związki o wzorze (I) są również w szczególności odpowiednie do leczenia

chorób skórnych powiązanych z defektami w keratynizacji, które oddziałują 20

negatywnie na różnicowanie i proliferację komórkową, w szczególności do leczenia

trądzika pospolitego, trądzika zaskórnikowego, trądzika polimorficznego, trądzika

różowatego, trądzika guzkowego, trądzika skupionego, trądzika wywołanego

wiekiem, trądzika powstałego jako skutek uboczny, takiego jak trądzik wywołany

promieniowaniem słonecznym, trądzik wywołany lekiem lub trądzik zawodowy, do 25

leczenia innych defektów w keratynizacji, w szczególności rybiej łuski, stanów

powiązanych z rybią łuską, choroby Dariera, rogowca dłoni i podeszew, leukoplazji,

stany leukoplakii, opryszczka skóry i błony śluzowej (policzkowa) (liszajowa), o

leczenia innych chorób skórnych powiązanych z defektami w keratynizacji i które

mają komponent zapalny i/lub immunoalergiczny oraz w szczególności wszystkich 30

form łuszczycy, które dotykają skórę, błonę śluzową oraz palce i paznokcie stóp,

oraz łuszczycowego zapalenia stawów i atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopia

- 13 - EP 2 648 689 B1

respiracyjna, lub hipertrofii dziąseł, przy czym możliwe jest ponadto użycie

rzeczonych związków dla pewnych stanów zapalnych, które nie są powiązane z

defektem w kreatynizacji, oraz do leczenia wszystkich niezłośliwych lub złośliwych

narośli skóry właściwej lub naskórka, które mogą być pochodzenia wirusowego,

takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie, nabłonkowa dysplazja brodawkowata, 5

brodawczakowatość jamy ustnej, brodawczakowatość kwitnąca, oraz narośli, które

mogą być spowodowane promieniowaniem UV, w szczególności nabłoniaka

podstawnokomórkowego i raka kolczastokomónkowego, do leczenia innych chorób

skórnych, takich jak pęcherzykowe zapalenie skóry i choroby negatywnie

oddziałujące na kolagen, do leczenia pewnych chorób oczu, w szczególności chorób 10

rogówki, do pokonywania lub zwalczania starzenia skóry wywołanego światłem

powiązanego ze starzeniem, do redukowania pigmentacji i rogowacenia

powiązanego z promieniowaniem słonecznym oraz do leczenia wszystkich chorób

powiązanych z normalnym starzeniem lub starzeniem wywołanym światłem, do

zapobiegania lub leczenia ran/blizn przy atrofii naskórka i/lub skóry właściwej 15

spowodowanej przez lokalnie lub układowo zastosowane kortykosteroidy oraz

wszystkich rodzajów atrofii skórnych, do zapobiegania lub leczenia defektów przy

gojeniu ran, do zapobiegania lub eliminowania rozstępów spowodowanych ciążą lub

do promowania gojenia ran, do zwalczania defektów w wytwarzaniu sebum, takich

jak nadmierne wytwarzanie wydzieliny łojowej w trądzikowym lub zwykłym łojotoku, 20

do zwalczania lub zapobiegania stanom rakowym lub stanom przedrakowym, w

szczególności białaczce promielocytowej, do leczenia chorób zapalnych, takich jak

zapalenie stawów, do leczenia wszystkich wywoływanych przez wirusy chorób skóry i

innych obszarów ciała, do zapobiegania lub leczenia łysieniu, do leczenia chorób

skórnych lub chorób innych obszarów ciała z komponentem immunologicznym, do 25

leczenia chorób sercowonaczyniowych, takich jak arterioskleroza lub nadciśnienie,

oraz cukrzycy niezależnej od insuliny, do terapii problemów skórnych wywołanych

przez promieniowanie UV.

[0049] Dla celów przedmiotowego wynalazku, prostołańcuchowa lub rozgałęziona

grupa C1- do C6-alkilowa jest rodnikiem alkilowym mającym 1 do 6 atomów C, takim 30

jak na przykład metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, sec-butyl lub tert-butyl, pentyl,

izopentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, 1-

etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropyl, 1,1-,

- 14 - EP 2 648 689 B1

1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutyl, 1- lub 2-etylobutyl, 1-, 2-, 3- lub 4-

metylopentyl lub heksyl.

Poza wymienionymi powyżej rodnikami, grupą C1- do C20-alkilową może być na

przykład, heptyl, 1-etylopentyl, octyl, 1-etyloheksyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl,

tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl lub 5

eikozyl.

[0050] Odpowiednio do powyższego, rodnikiem C1- do C6-alkilenowym jest na

przykład metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen lub heksylen.

[0051] Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem, grupa alkenylowa może zawierać

jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych. Prostołańcuchową lub rozgałęzioną 10

grupą C2- do C20-alkenylową jest na przykład allil, winyl, propenyl, 2- lub 3-butenyl,

izobutenyl, sec-butenyl, 2-metylo-1- lub 2-butenyl, 3-metylo-1-butenyl,

1,3-butadienyl, 2-metylo-1,3-butadienyl, 2,3-dimetylo-1,3-butadienyl, 1-, 2-, 3- lub

4-pentenyl, izopentenyl, heksenyl, heptenyl lub octenyl, -C9H17, -C10H19 do -C20H39.

[0052] Przykładami rodników C2- do C6-alkenylenowych są etenylen, propenylen, 2- 15

lub 3-butenylen, 1-, 2-, 3- lub 4-pentenylen lub heksenylen.

[0053] Grupa alkinylowa może zawierać jedno lub większą liczbę wiązań potrójnych.

Przykłady prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy C2- do C20-alkinylowej są

etynyl, 1- lub 2-propynyl, 2- lub 3-butynyl, a ponadto 4-pentynyl, 3-pentynyl,

heksynyl, heptynyl, octynyl, -C9H15, -C10H17 do -C20H37. 20

[0054] Grupa C3- do C12-cykloalkilowa w rozumieniu przedmiotowego wynalazku

oznacza nasycone i częściowo nienasycone niearomatyczne cykliczne grupy

węglowodorowe, które zawierają 3 do 12 atomów C oraz mogą być również

zmostkowane przez grupy -(CH2)n-, w których n=1, 2 lub 3. Wiązanie do

odpowiedniego rodnika odbywa się poprzez dowolny element pierścieniowy grupy 25

cykloalkilowej. Przykładami odpowiednich rodników cykloalkilowych są cyklopropyl,

cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooctyl, cyklopentenyl,

cyklopentadienyl, cykloheksenyl i cyklooctadienyl. Cyklicznym rodnikiem alkilowym

mający 6 atomów C jest korzystnie cykloheksyl lub cykloheksenyl.

[0055] Związki o wzorze (I) mogą być otrzymywane w reakcji zamknięcia pierścienia 30

wychodząc z odpowiednich β-ketoestrów i realizowanego następnie deacylowania.

- 15 - EP 2 648 689 B1

Na przykład, związki o wzorze (Ia) mogą zostać zsyntetyzowane w reakcji

dwuetapowej jak przedstawiono na poniższym schemacie (Nagawade et al. 2005,

European Journal of Medicinal Chemistry 40: 1325):

a: Ogrzewanie do wrzenia z wykraplaniem, 7 godzin 5

b: 90% H2SO4, ogrzewanie do wrzenia z wykraplaniem, 1 godzina

[0056] Następnie mogą być wprowadzone odpowiednie podstawniki w odpowiednich

reakcjach alkilowania a następnie w reakcjach eteryfikowanie lub esteryfikowania,

które są znane znawcy dziedziny wynalazku. Wychodząc ze związków o wzorze (Ia),

mogą być otrzymywane związki o wzorze (Ib), (Ic), (Ie) lub (Ij), na przykład poprzez 10

eteryfikowanie za pomocą siarczanu dimetylowego, bromotetradekanu, (E)-1-bromo-

3,7-dimetyloocta-2,6-dienu lub bromoheptanu. Związki o wzorze (Id), (If) lub (Ig)

mogą być otrzymywane wychodząc na przykład ze związku (Ia) poprzez estryfikację

z użyciem odpowiednich chlorków kwasowych.

[0057] Związki o wzorze (Ia) (Alfa Aesar) i (Ib) (Aldrich) oraz inne reagenty w takiej 15

syntezie są komercyjnie dostępne lub możliwe do uzyskania poprzez reakcje

syntezy, które są znane dla znawcy dziedziny wynalazku z literatury. Oczywistym

jest, że znawca techniki bez żadnych problemów wybierze odpowiednie warunki

reakcji, takie jak zastosowanie rozpuszczalniki czy temperatura.

Przykładowymi możliwymi do zastosowania rozpuszczalnikami są acetonitryl, 20

dimetyloformamid, metanol, pirydyna lub toluen.

[0058] Istotą przedmiotowego wynalazku jest ponadto kosmetyczny lub

farmaceutyczny preparat lub żywność zawierające co najmniej jeden związek o

wzorze (I) oraz co najmniej jeden rozczynnik, który jest odpowiedni do zastosowań

miejscowych lub do zastosowania w żywności. Korzystne przykłady rodników R1 do 25

R6 i X dla wzoru (I) zdefiniowano w niniejszym opisie w opisany powyżej sposób.

[0059] Rzeczone preparaty są typowo preparatami, które mogą być stosowane

miejscowo, są na przykład kosmetycznymi lub dermatologicznym formulacjami lub

- 16 - EP 2 648 689 B1

produktami medycznymi. W takim przypadku preparaty te zawierają rozczynnik

odpowiedni do celów kosmetycznych lub dermatologicznych, oraz, w zależności od

profilu pożądanych właściwości, opcjonalnie dalsze odpowiednie składniki. W

przypadku takich preparatów farmaceutycznych, preparaty te zawierają

farmaceutycznie tolerowany rozczynnik i opcjonalnie dalsze farmaceutycznie 5

aktywne związki. Preparaty takie mogą również mieć formę żywności. Zgodnie z

przedmiotowym wynalazkiem, termin ten obejmuje również suplementy żywieniowe

lub „żywność funkcjonalną”. W takim przypadku, preparaty te zawierają rozczynnik,

który jest odpowiedni dla żywności.

[0060] W rozumieniu przedmiotowego wynalazku, termin kompozycja lub formulacja 10

jest używany synonimicznie z terminem preparat.

[0061] Sformułowanie “może być aplikowane miejscowo” w rozumieniu

przedmiotowego wynalazku oznacza, że dany preparat jest stosowany zewnętrznie i

lokalnie, to znaczy, że preparat musi być na przykład naniesiony na skórę.

[0062] Preparaty mogą obejmować lub zawierać, zasadniczo składać się z lub 15

składać się z rzeczonych wymaganych lub opcjonalnych składników. Wszystkie

związki lub komponenty, które mogą być użyte w rzeczonych preparatach, są albo

znane i komercyjnie dostępne albo mogą zostać zsyntetyzowane z wykorzystaniem

znanych procesów.

[0063] Przedmiotowy preparat jest korzystnie preparatem kosmetycznym lub 20

farmaceutycznym; preparat ten jest wyjątkowo korzystnie preparatem

kosmetycznym.

[0064] Jeśli rzeczony preparat ma być zastosowany do zwalczania cellulitu lub do

redukowania lokalnego gromadzenia tłuszczu, to korzystne jest również to, aby miał

on formę żywności, suplementu żywnościowego lub „żywności funkcjonalnej”. W 25

takim przypadku doustne podawanie takiego preparatu będzie skutkowało utratą

wagi.

[0065] Rzeczony co najmniej jeden związek o wzorze (I) jest w typowym przypadku

używany w preparatach według wynalazku w ilościach od 0.01 do 20% wagowych,

korzystnie w ilościach od 0.05 do 10% wagowych, wyjątkowo korzystnie w ilościach 30

od 0.1% do 5% wagowych, a najkorzystniej w ilościach od 0.5 do 2% wagowych, w

- 17 - EP 2 648 689 B1

odniesieniu do całkowitej ilości preparatu. W związku z przedmiotowym wynalazkiem

znawca dziedziny wynalazku nie napotka na żadne trudności w wyborze ilości

odpowiednich dla zamierzonego działania preparatu i w zależności od warunków w

danym przypadku, takich jak wiek, waga czy stan skóry.

[0066] W przypadku podawania doustnego, typowo niezbędne będą ilości 5

wynoszące co najmniej 0.05 mg/dzień do 20 mg/dzień. Dawkowanie może być

również dostosowywane do odpowiedniej zmierzonej zmiany w stanie cellulitu lub

ilości tłuszczu. W każdym przypadku, dawka jest zależna od wagi, wieku i płci

osobnika poddawanego terapii.

[0067] Poza związkami o wzorze (I), preparaty według przedmiotowego wynalazku 10

mogą dodatkowo zawierać również co najmniej jeden filtr UV.

[0068] Możliwe jest zastosowanie organicznych filtrów UV, tak zwanych

hydrofilowych lub lipofilowych filtrów chroniących przed słońcem, które są efektywne

w obszarze UVA i/lub UVB i/lub obszarze IR i/lub VIS (absorbery). W szczególności

można tutaj wybrać substancje z grupy obejmującej pochodne kwasu 15

cynamonowego, pochodne kwasu salicylowego, pochodne kamforowe, pochodne

triazynowe, pochodne β,β-difenyloakrylanowe, pochodne kwasu

p-aminobenzoesowego oraz filtry polimerowe i filtry silikonowe, które zostały opisane

w publikacji patentowej WO-93/04665. Dalsze przykładu filtrów organicznych są

wskazane w zgłoszeniu patentowym EP-A 0 487 404. Rzeczone filtry UV są 20

zazwyczaj nazywany w sposób wskazany poniżej zgodnie z nomenklaturą INCI.

[0069] Wyjątkowo odpowiednie do zastosowania w rzeczonej kombinacji według

przedmiotowego wynalazku są:

kwas para-aminobenzoesowy i jego pochodne: PABA, Ethyl PABA, Ethyl

dihydroksypropyl PABA, Etyloheksyl dimethyl PABA, wprowadzany na rynek 25

na przykład przez firmę ISP pod nazwą handlową “Escalol 507”, Glyceryl

PABA, PEG-25 PABA, wprowadzany na rynek na przykład pod nazwą

handlową “Uvinul P25” przez firmę BASF.

[0070] Salicylany: Homosalat wprowadzany na rynek przez firmę Merck pod nazwą

handlową “Eusolex HMS”; salicylan etyloheksylowy, wprowadzany na rynek na 30

przykład przez firmę Symrise pod nazwą handlową “Neo Heliopan OS”, salicylan

- 18 - EP 2 648 689 B1

glikolu dipropylenowego, wprowadzany na rynek na przykład przez firmę Scher pod

nazwą handlową “Dipsal”, salicylan TEA wprowadzany na rynek na przykład przez

firmę Symrise pod nazwą handlową “Neo Heliopan TS”.

[0071] Pochodne β,β-difenyloakrylanowe: oktokrylen wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Merck pod nazwą handlową “Eusolex® OCR”, “Uvinul N539” z 5

firmy BASF, etokrylen wprowadzany na rynek na przykład przez firmę BASF pod

nazwą handlową “Uvinul N35”.

[0072] Pochodne benzofenonowe: Benzophenone-1, wprowadzany na rynek na

przykład pod nazwą handlową “Uvinul 400”; Benzophenone-2, wprowadzany na

rynek na przykład pod nazwą handlową “Uvinul D50”; Benzophenone-3 lub 10

Oxybenzone, wprowadzany na rynek na przykład pod nazwą handlową “Uvinul M40”;

Benzophenone-4, wprowadzany na rynek na przykład pod nazwą handlową “Uvinul

MS40”; Benzophenone-9, wprowadzany na rynek na przykład przez firmę BASF pod

nazwą handlową “Uvinul DS-49”, Benzophenone-5, Benzophenone-6, wprowadzany

na rynek na przykład przez firmę Norquay pod nazwą handlową “Helisorb 11”, 15

Benzophenone-8, wprowadzany na rynek na przykład przez firmę American

Cyanamid pod nazwą handlową “Spectra-Sorb UV-24”, Benzophenone-12 n-heksyl

2-(4-diethylamino-2-hydroksybenzoyl) benzoate lub 2-hydroksy-4-

metoksybenzophenone, wprowadzany na rynek przez firmę Merck, Darmstadt, pod

nazwą handlową Eusolex® 4360. 20

[0073] Pochodne benzylidenokamforowe: 3-Benzylidenecamphor, wprowadzany na

rynek na przykład przez firmę Chimex pod nazwą handlową “Mexoryl SD”,

4-Methylbenzylidenecamphor, wprowadzany na rynek na przykład przez firmę Merck

pod nazwą handlową “Eusolex 6300”, benzylidenecamphorsulfonic acid,

wprowadzany na rynek na przykład przez firmę Chimex pod nazwą handlową 25

“Mexoryl SL”, Camphor benzalkonium methosulfate, wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Chimex pod nazwą handlową “Mexoryl SO”,

terephthalylidenedicamphorsulfonic acid, wprowadzany na rynek na przykład przez

firmę Chimex pod nazwą handlową “Mexoryl SX”,

Polyacrylamidomethylbenzylidenecamphor wprowadzany na rynek przez firmę 30

Chimex pod nazwą handlową “Mexoryl SW”.

- 19 - EP 2 648 689 B1

[0074] Pochodne fenylobenzimidazolowe: phenylbenzimidazolesulfonic acid,

wprowadzany na rynek na przykład przez firmę Merck pod nazwą handlową “Eusolex

232”, disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate, wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Symrise pod nazwą handlową “Neo Heliopan AP”.

[0075] Pochodne fenylobenzotriazolowe: Drometrizole trisiloxane, wprowadzany na 5

rynek na przykład przez firmę Rhodia Chimie pod nazwą handlową “Silatrizole”,

Methylenebis(benzo-triazolyl)tetrametylobutylphenol w postaci stałej, wprowadzany

na rynek na przykład przez firmę Fairmount Chemical pod nazwą handlową “MIXXIM

BB/100”, lub w formie mikronizowanej jako dyspersja wodna, wprowadzany na rynek

na przykład przez firmę BASF pod nazwą handlową “Tinosorb M”. 10

[0076] Pochodne triazynowe: etyloheksyltriazone, wprowadzany na rynek na przykład

pod nazwą handlową “Uvinul T150” przez firmę BASF,

dietyloheksylbutamidotriazone, wprowadzany na rynek na przykład pod nazwą

handlową “Uvasorb HEB” przez firmę Sigma 3V, 2,4,6-tris(diisobutyl4’-

aminobenzalmalonate)-s-triazine lub 2,4,6-tris(biphenyl)-1,3,5-triazine, wprowadzany 15

na rynek na przykład pod nazwą handlową Tinosorb A2B przez firmę BASF, 2,2’-[6-

(4-metoksyphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diyl]bis[5-(2-etyloheksyl)oksy]phenol,

wprowadzany na rynek na przykład pod nazwą handlową Tinosorb S przez firmę

BASF, N2,N4-bis[4-[5-(1,1-dimetylopropyl)-2-benzoxazolyl]phenyl]-N-6-(2-

etyloheksyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine wprowadzany na rynek na przykład pod 20

nazwą handlową Uvasorb K 2A przez firmę Sigma 3V.

[0077] Pochodne antranilinowe: Menthyl anthranilate, wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Symrise pod nazwą handlową “Neo Heliopan MA”.

[0078] Pochodne imidazolowe: Etyloheksyldimetoksybenzylidenedioxoimidazoline

propionate. 25

[0079] Pochodne benzalmalonianowe: poliorganosiloksany zawierające funkcjonalne

grupy benzalmalonianowe, takie jak, polysilicone-15, wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Hoffmann LaRoche pod nazwą handlową “Parsol SLX”.

[0080] Pochodne 4,4-diarylobutadienowe: 1,1-Dicarboksy(2,2’-dimetylopropyl)-4,4-

diphenylbutadiene. 30

- 20 - EP 2 648 689 B1

[0081] Pochodne benzoksazolowe: 2,4-bis[5-(1-dimetylopropyl)benzoxazol-2-yl(4-

phenyl) imino]-6-(2-etyloheksyl)imino-1,3,5-triazine, wprowadzany na rynek na

przykład przez firmę Sigma 3V pod nazwą handlową Uvasorb K2A, i mieszaniny

zawierające taki związek.

[0082] Pochodne piperazynowe, takie jak na przykład poniższy związek 5

lub filtry UV o następujących strukturach

lub

10

- 21 - EP 2 648 689 B1

[0083] Możliwe jest również zastosowanie filtrów UV opartych na kopolimerach

polisiloksanowych mających rozkład losowy zgodny z poniższym wzorem, dla

którego przykładowo a=1.2; b=58 oraz c=2.8:

[0084] Wymienione związki należy rozważać wyłącznie jako przykładowe. Możliwe 5

jest bowiem oczywiście zastosowanie także innych filtrów UV.

[0085] Odpowiednie organiczne substancje chroniące przed UV mogą być korzystnie

wybrane z grupy obejmującej: salicylan etyloheksylowy, kwas

fenylobenzimidazolosulfonowy, benzofenon-3, benzofenon-4, benzofenon-5, 2-(4-

dietyloamino-2-hydroksybenzoilo)benzoesan n-heksylowy, 4-metylobenzylideno-10

kamforę, kwas tereftalilideno-dikamforosuflonowy, fenylodibenzimidazolotetra-

sulfonian disodowy, metylenobis(benzotriazolilo)tetrametylobutylofenol, triazon

etyloheksylowy, butamidotriazon dietyloheksylowy, trisiloksan drometryzolowy,

polisilikon-15, 1,1-dikarboksy(2,2’-dimetylopropylo)-4,4-difenylobutadien, 2,4-bis[5-

1(dimetylopropylo)benzoksazolo-2-ylo(4-fenylo)imino]-6-(2-etyloheksylo)imino-1,3,5-15

triazynę i ich mieszaniny.

[0086] Takie organiczne filtry UV są zasadniczo inkorporowane do formulacji w ilości

od 0.01 do 20 % wagowych, korzystnie od 1 do 10 % wagowych.

[0087] Poza związkami o wzorze I oraz opcjonalnie organicznymi filtrami UV, jak

opisano powyżej, rzeczone preparaty mogą ponadto zawierać nieorganiczne filtry 20

UV, tak zwane cząsteczkowe filtry UV.

- 22 - EP 2 648 689 B1

[0088] Takie kombinacje z cząsteczkowymi filtrami UV są możliwe do wytworzenia

jako proszki i jako dyspersje lub pasty wskazanych poniżej rodzajów.

[0089] Korzystne są filtry z grupy dwutlenków tytanu, takie jak na przykład powłoki

dwutlenku tytanu (na przykład Eusolex® T-2000, Eusolex®T-AQUA,

Eusolex®T-AVO, Eusolex®T-OLEO), tlenków cynku (na przykład Sachtotec®), 5

tlenków żelaza lub również tlenków ceru i/lub tlenków cyrkonu.

[0090] Ponadto możliwe są także kombinacje z pigmentowym dwutlenkiem tytanu lub

tlenkiem cynku, przy czym rozmiary cząsteczkowe takich pigmentów są większe od

lub równe 200 nm, na przykład w takich produktach jak Hombitan® FG czy

Hombitan® FF-Pharma. 10

[0091] Korzystne może być ponadto, aby rzeczone preparaty zawierały

nieorganiczne filtry UV, które zostały poddane obróbce następczej z wykorzystaniem

konwencjonalnych metod, na przykład takich jak metody opisane w publikacji:

Cosmetics & Toiletries, February 1990, Vol. 105, pp. 53 64. Jeden lub większa liczba

komponentów obróbki następczej może być wybrana z grupy obejmującej: 15

aminokwasy, wosk pszczeli, kwasy tłuszczowe, alkohole kwasów tłuszczowych,

surfaktanty anionowe, lecytynę, fosfolipidy, sole sodowe, potasowe, cynkowe,

żelazowe lub glinowe kwasów tłuszczowych, polietyleny, silikony, proteiny (w

szczególności kolagen lub elastynę), alkanoloaminy, dwutlenek krzemu, tlenek

krzemu, dalsze tlenki metali, fosforany, takie jak heksametafosforan sodu, czy 20

glicerynę.

[0092] Korzystnymi cząsteczkowymi filtrami UV do zastosowania według

przedmiotowego wynalazku są:

- niepoddane obróbce dwutlenki tytanu, takie jak na przykład produkty

Microtitanium Dioxide MT 500 B od firmy Tayca; dwutlenek tytanu P25 od 25

firmy Degussa,

- poddane obróbce następczej mikronizowane dwutlenki tytanu z obróbką

następczą z tlenkiem glinu i dwutlenkiem krzemu, takie jak na przykład

produkt “Microtitanium Dioxide MT 100 SA” od firmy Tayca; lub produkt

“Tioveil Fin” od firmy Uniqema, 30

- 23 - EP 2 648 689 B1


następczą z tlenkiem glinu i/lub stearynianem/laurynianem glinu, takie jak na

przykład Microtitanium Dioxide MT 100 T od firmy Tayca, Eusolex T-2000 od

firmy Merck,

- poddane obróbce następczej mikronizowane dwutlenki tytanu z obróbką 5

następczą z tlenkiem żelaza i/lub stearynianem żelaza, takie jak na przykład

produkt “Microtitanium Dioxide MT 100 F” od firmy Tayca,


następczą z dwutlenkiem krzemu, tlenkiem glinu i silikonem, takie jak na

przykład produkt “Microtitanium Dioxide MT 100 SAS”, od firmy Tayca, 10

- poddane obróbce następczej mikronizowane dwutlenki tytanu z

heksametafosforanami sodu, takimi jak na przykład produkt “Microtitanium

Dioxide MT 150 W” od firmy Tayca.

[0093] Poddane obróbce mikronizowane dwutlenki tytanu użyte w rzeczonej

kombinacji mogą być również poddane obróbce następczej z wykorzystaniem: 15

- octylotrimetoksysilanów; przykładowy produkt Tego Sun T 805 od firmy

Degussa,

- dwutlenku krzemu; przykładowy produkt Parsol T-X od firmy DSM,

- tlenku glinu i kwasu stearynowego; przykładowy produkt UV-Titan M160 od

firmy Sachtleben, 20

- glinu i gliceryny; przykładowy produkt UV-Titan od firmy Sachtleben,

- glinu i olejów silikonowych, przykładowy produkt UV-Titan M262 od firmy

Sachtleben,

- heksametafosforanu sodowego i poliwinylopirrolidonu,

- polidimetylosiloksanów, przykładowy produkt 70250 Cardre UF TiO2SI3” od 25

firmy Cardre,

- polidimetylohydrogenosiloksanów, przykładowy produkt Micro-titanium Dioxide

USP Grade Hydrophobic” od firmy Color Techniques.

[0094] Korzystna może być również kombinacja z produktami wybranymi z

następującej grupy obejmującej: 30

- niepoddane obróbce tlenki cynku, przykładowy produkt Z-Cote od firmy BASF

(Sunsmart), Nanox od firmy Elementis

- 24 - EP 2 648 689 B1

- poddane obróbce następczej tlenki cynku, zastosowane w następujących

przykładowych produktach:

- “Zinc Oxide CS-5” od firmy Toshibi (ZnO poddane obróbce następczej

z polimetylohydrogenosiloksanami)

- Nanogard Zinc Oxide FN od firmy Nanophase Technologies 5

- “SPD-Z1” od firmy Shin-Etsu (ZnO poddane obróbce następczej z

polimerem akrylowym szczepionym silikonem, zdyspergowane w

cyklodimetylosiloksanach

- “Escalol Z100” od firmy ISP (ZnO poddane obróbce następczej z

tlenkiem glinu zdyspergowane w mieszaninie kopolimerowej 10

metoksycynamonian etyloheksylowy/PVP-heksadecylen/metikon)

- “Fuji ZNO-SMS-10” od firmy Fuji Pigment (ZnO poddane obróbce

następczej z dwutlenkiem krzemu i polimetylosilseskwioksanem);

- Niepoddany obróbce mikropigment z tlenku ceru, na przykład produkt o

nazwie “Colloidal Cerium Oxide” od firmy Rhone Poulenc 15

- Niepoddane obróbce i/lub poddane obróbce następczej tlenki żelaza o

nazwie handlowej Nanogar od firmy Arnaud.

[0095] Możliwe jest na przykład zastosowanie również mieszanin różnych tlenków

metali, takich jak na przykład dwutlenek tytanu i tlenek ceru, z lub bez obróbki

wstępnej, co ma miejsce na przykład w takich produktach jak Sunveil A od firmy 20

Ikeda. Dodatkowo możliwe jest również użycie mieszanin tlenków glinu, dwutlenków

krzemu i dwutlenku tytanu poddanego obróbce następczej z użyciem silikonu, czy

mieszanin tlenku cynku, takich jak na przykład produkt UV-Titan M261 od firmy

Sachtleben.

[0096] Takie nieorganiczne filtry UV są zasadniczo inkorporowane do 25

przedmiotowych preparatów w ilości od 0.1 do 25 % wagowych, korzystnie od 2 do

10 % wagowych.

[0097] Z wykorzystaniem kombinacji jednego lub większej liczby rzeczonych

związków mających działanie filtra UV możliwe jest zoptymalizowanie działania

chroniącego przed szkodliwym działaniem promieniowania UV. 30

- 25 - EP 2 648 689 B1

[0098] Wszystkie wspomniane filtry UV mogą być również zastosowane w formie

enkapsulowanej. Korzystne jest w szczególności zastosowanie organicznych filtrów

UV w formie enkapsulowanej.

[0099] Kapsułki w preparatach do zastosowania zgodnie z przedmiotowym

wynalazkiem występują korzystnie w ilościach, które zapewniają, że enkapsulowane 5

filtry UV występują w preparacie we wskazanych powyżej procentowych udziałach

wagowych.

[0100] Opisane preparaty, które zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem zawierają co

najmniej jeden związek o wzorze (I), mogą ponadto zawierać barwne pigmenty, przy

czym struktura warstwowa takich pigmentów nie jest w żaden sposób ograniczona. 10

[0101] Barwny pigment powinien być korzystnie koloru skóry lub brązowawy przy

użyciu w ilości od 0.5 do 5 % wagowych. Wybór odpowiedniego pigmentu jest znany

dla znawcy dziedziny wynalazku.

[0102] Korzystne preparaty mogą również zawierać co najmniej jeden dalszy związek

aktywny kosmetycznie, wybrany na przykład z grupy obejmującej antyoksydanty, 15

środki antystarzeniowe, środki przeciwzmarszczkowe, środki przeciwłupieżowe,

środki przeciwtrądzikowe, aktywne związki przeciwko cellulitowi, dezodoranty,

aktywne związki rozjaśniające skórę, substancje samoopalające lub witaminy.

[0103] Ochronne działanie preparatów przeciwko stresowi oksydacyjnemu lub

przeciwko efektowi wolnych rodników może być polepszone, jeśli rzeczone preparaty 20

zawierają jeden lub większą liczbę antyoksydantów, przy czym znawca dziedziny

wynalazku nie będzie miał absolutnie żadnych trudności w odpowiednim wyborze

antyoksydantów, które działają odpowiednio szybko lub z opóźnieniem czasowym.

[0104] Istnieje wiele substancji znanych ze specjalistycznej literatury, dla których

potwierdzono właściwości antyoksydacyjne, takich jak na przykład aminokwasy (na 25

przykład glicyna, histydyna, tyrozyna, tryptofan) i ich pochodne, imidazole (na

przykład kwas urokanowy) i ich pochodne, peptydy, takie jak D,L-karnozyna, D-

karnozyna, L-karnozyna i ich pochodne (na przykład anzeryna), karotenoidy,

karoteny (na przykład -karoten, -karoten, likopen) i ich pochodne, kwas

chlorogenowy i jego pochodne, kwas liponowy i jego pochodne (na przykład kwas 30

dichloroliponowy), aurotioglukoza, propylotiouracyl i inne tiole (na przykład

- 26 - EP 2 648 689 B1

tioredoksyna, glutation, cysteina, cystyna, cystamina oraz ich estry glikozylowe,

N-acetylowe, metylowe, etylowe, propylowe, amylowe, butylowe i laurylowe,

palmitoilowe, oleilowe, -linoleilowe, cholesterylowe i glicerylowe) i ich sole,

tiodipropionian dilaurylowy, tiodipropionian distearylowy, kwas tiodipropionowy i jego

pochodne (estry, etery, peptydy, lipidy, nukleotydy, nukleozydy i sole), oraz związki 5

sulfoksyminowe (na przykład sulfoksyminy butioninowe, sulfoksymina

homocysteinowa, sulfony butioninowe, sulfoksymina penta-, hexa- i heptationinowa)

w bardzo niskich tolerowanych dawkach (na przykład z zakresu od pmol do mol/kg),

a także (metaliczne) czynniki chelatujące (na przykład kwasy -hydroksytłuszczowe,

kwas palmitynowy, kwas fitowy, laktoferryna), kwasy -hydroksylowe (na przykład 10

kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy), kwas humusowy, kwas żółciowy,

ekstrakty żółciowe, bilirubina, biliwerdyna, EDTA, EGTA, etylenodiamino-

tetrametylenofosfonian pentasodowy i ich pochodne, nienasycone kwasy tłuszczowe

i ich pochodne, witamina C i jej pochodne (na przykład palmitynian askorbylowy,

magnezowy fosforan askorbylowy, octan askorbylowy), tokoferole i pochodne (na 15

przykład octan witaminy E), witamina A i pochodne (na przykład palmitynian witaminy

A), i benzoesan koniferylowy żywicy benzoesowej, kwas rutynowy (ang. rutinic acid) i

jego pochodne, rutyna -glikozylowa, kwas ferulowy, furfurylidenoglucytol,

karnozyna, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, kwas

nie-dihydrogwajaretowy, trihydroksybutyrofenon, kwercetyna, kwas moczowy i jego 20

pochodne, mannoza i jej pochodne, cynk i jego pochodne (na przykład ZnO, ZnSO4),

selen i jego pochodne (na przykład selenometionina), stylbeny i ich pochodne (na

przykład tlenek stylbenu, tlenek trans-stylbenu).

[0105] Odpowiednimi antyoksydantami są również związki o następujących wzorach

A lub B 25

lub

w których

- 27 - EP 2 648 689 B1

R1

może być wybrane z grupy obejmującej -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 oraz

-C(O)N(R4)2,

X oznacza O lub NH,

R2 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 30 atomów C,

R3 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 20 atomów C, 5

R4 w każdym przypadku, niezależnie od innych rodników, oznacza H albo liniowy

lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 8 atomów C,

R5 oznacza H, liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 8 atomów C albo

liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksy mającą od 1 do 8 atomów C oraz

R6

oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 8 atomów C, 10

korzystnie pochodne kwasu 2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylideno)malonowego

i/lub kwasu 2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylo)malonowego, wyjątkowo korzystnie

2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylideno)malonian bis(2-etyloheksylowy) (na

przykład Oxynex® ST Liquid) i/lub 2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylo)-malonian

bis(2-etyloheksylowy) (na przykład RonaCare® AP). 15

[0106] Podobnie mieszaniny antyoksydantów są odpowiednie do zastosowania w

preparatach kosmetycznych według przedmiotowego wynalazku. Znanymi i

komercyjnymi mieszaninami są na przykład mieszaniny zawierające jako składniki

aktywne lecytynę, palmitynian L-(+)-askorbylowy i kwas cytrynowy, naturalne

tokoferole, palmitynian L-(+)-askorbylowy, kwas L-(+)-askorbinowy i kwas cytrynowy 20

(na przykład Oxynex® K LIQUID), ekstrakty tokoferolu ze źródeł naturalnych,

palmitynian L-(+)-askorbylowy, kwas L-(+)-askorbinowy i kwas cytrynowy (na

przykład Oxynex® L LIQUID), DL--tokoferol, palmitynian L-(+)-askorbylowy, kwas

cytrynowy i lecytynę (na przykład Oxynex® LM) lub butylohydroksytoluen (BHT),

palmitynian L-(+)-askorbylowy i kwas cytrynowy (na przykład Oxynex® 2004). Tego 25

rodzaju antyoksydanty są zazwyczaj stosowane w takich preparatach ze związkami

według wynalazku w procentowych stosunkach wagowych z zakresu od 1000:1 do

1:1000, korzystnie w procentowych stosunkach wagowych z zakresu od 100:1 do

1:100.

[0107] Spośród fenoli, które mogą być używane zgodnie z przedmiotowym 30

wynalazkiem, przedmiotem wyjątkowego zainteresowania w sektorze farmaceutyki,

kosmetyki lub żywności, są polifenole, z których pewne występują naturalnie. Na

- 28 - EP 2 648 689 B1

przykład flawonoidy lub bioflawonoidy, które są zasadniczo znane jako barwniki

roślin, często mają potencjał antyoksydacyjny. W publikacji: K. Lemanska, H.

Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics in

Biophysics 2000, 24(2), 101-108; wyrażono zainteresowanie efektami wzoru

podstawieniowego mono- i dihydroksyflawonów. Zaobserwowano bowiem, że 5

dihydroksyflawony zawierające grupę OH sąsiadującą z grupą funkcyjną keto lub

grupy OH w pozycji 3’,4’ lub 6,7 lub 7,8 mają właściwości antyoksydacyjne, podczas

gdy inne mono- i dihydroksyflawony w pewnych przypadkach nie mają właściwości

antyoksydacyjnych.

[0108] Kwercetyna (cyjanidanol, cyjanidenolon 1522, meletyna, soforetyna, erycyna, 10

3,3’,4’,5,7-pentahydroksyflawon) jest często wymieniana jako wyjątkowo efektywny

antyoksydant (na przykład publikacja C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga,

Trends w pracy Plant Science 1997, 2(4), 152-159). W publikacji: K. Lemanska, H.

Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers and I.M.C.M. Rietjens

(Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869-881; przedstawiono zbadanie 15

działania antyoksydacyjnego hydroksyflawonów w zależności od pH. Kwercetyna

wykazuje najwyższą aktywność spośród przebadanych struktur w całym zakresie pH.

[0109] Poza związkami o wzorze (I), przedmiotowe preparaty mogą również zawierać

jeden lub większą liczbę dalszych aktywnych związków przeciwstarzeniowych.

Odpowiednimi aktywnymi związkami przeciwstarzeniowymi, w szczególności dla 20

preparatów do pielęgnacji skóry, są korzystnie tak zwane kompatybilne soluty. Są

one substancjami, które są zaangażowane w osmoregulację roślin lub

mikroorganizmów oraz mogą być izolowane z takich organizmów. Ogólny termin

kompatybilne soluty obejmuje również osmolity opisane w niemieckim zgłoszeniu

patentowym DE-A-10133202. Odpowiednimi osmolitami są na przykład poliole, 25

związki metyloaminowe i aminokwasy i odpowiednie ich prekursory. Osmolity w

rozumieniu tego niemieckiego zgłoszenia patentowego DE-A-10133202 oznaczają w

szczególności substancje z grupy polioli, takie jak na przykład mio-inozytol, mannitol

lub sorbitol, i/lub jedną lub większą liczbę z grupy obejmującej następujące

osmolitycznie aktywne substancje: tauryna, cholina, betaina, fosforylocholina, 30

glicerofosforylocholiny, glutamina, glicyna, α-alanina, glutaminian, asparaginian,

prolina i tauryna. Prekursorami takich substancji są na przykład glukoza, polimery

glukozowe, fosfatydylocholina, fosfatydylinozytol, nieorganiczne fosforany, proteiny,

- 29 - EP 2 648 689 B1

peptydy i poliaminokwasy. Prekursorami są na przykład związki, które są

przekształcane w osmolity na etapach metabolicznych.

[0110] Korzystnymi do zastosowania zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem

kompatybilnymi solutami są substancje wybrane z grupy obejmującej kwasy

pirymidynokarboksylowe (takie jak ektoina i hydroksyektoina), prolina, betaina, 5

glutamina, difosfoglicerynian cykliczny, N.-acetylornityna, fosforan di-mio-inozytolowy

(DIP) N-tlenku trimetyloaminowego, cykliczny 2,3-difosfoglicerynian (cDPG), fosforan

1,1-diglicerolowy (DGP), glicerynian β-mannozylowy (firoin), gliceroamid

β-mannozylowy (firoin-A) lub/i fosforan dimannozylowy diinozytolowy (DMIP) albo

izomer optyczny, pochodna, na przykład kwas, sól lub ester, takich związków, lub 10

kombinacje wymienionych związków.

[0111] Spośród kwasów pirymidynokarboksylowych wymienić można w

szczególności ektoinę (kwas (S)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-4-

pirymidynokarboksylowy) i hydroksyektoinę (kwas (S,S)-1,4,5,6-tetrahydro-5-

hydroksy-2-metylo-4-pirymidynokarboksylowy) oraz ich pochodne. 15

[0112] Dodatkowo, pewne aktywne związki antystarzeniowe, które mogą być użyte,

są produktami od firmy Merck, takimi jak na przykład 5,7-dihydroksy-2-

metylochromon, wprowadzany na rynek pod nazwą handlową RonaCare® Luremine,

RonaCare® Isoquercetin, RonaCare®Tilirosid lub RonaCare® Cyklopeptide 5.

[0113] Przedmiotowe preparaty mogą również zawierać jeden lub większą liczbę 20

aktywnych związków rozjaśniających skórę lub równoznacznie aktywnych związków

depigmentacyjnych lub inhibitorów melanogenezy. Aktywnymi związkami

rozjaśniającymi skórę mogą być w zasadzie wszystkie aktywne związki znane

znawcy dziedziny wynalazku. Przykładowymi związkami mającymi aktywność

rozjaśniania skóry są hydrochinon, kwas kojowy, arbutyna, aloezyna, amid 25

nikotynowy, kwas azelainowy, kwas elagowy, ekstrakt morwowy, fosforan askorbylu

magnezowego, ekstrakt lukrecjowy, emblica, kwas askorbinowy lub rucinol.

[0114] Preparaty według przedmiotowego wynalazku mogą ponadto zawierać jako

dalszy składnik co najmniej jedną substancję samoopalającą.

Korzystnymi substancjami samoopalającymi, które mogą być użyte dla celów 30

wynalazku, są między innymi:

- 30 - EP 2 648 689 B1

1,3-dihydroksyaceton, gliceroloaldehyd, hydroksymetyloglioksal, γ-dialdehyd,

erytruloza, 6-aldo-D-fruktoza, ninhydryna, 5-hydroksy-1,4-naftochinon (juglon)

lub 2-hydroksy-1,4-naftochinon (Iawsone). Wyjątkowo korzystne jest 1,3-

dihydroksyaceton, erytruloza i ich kombinacje. Rzeczona co najmniej jedna

substancja samoopalająca jest zawarta w przedmiotowym preparacie w ilości 5

od 0.01 do 20 % wagowych, wyjątkowo korzystnie w ilości od 0.5 do 15 %

wagowych, a najkorzystniej w ilości od 1 do 8 % wagowych, w odniesieniu do

całkowitej ilości preparatu.

[0115] Kompozycje według przedmiotowego wynalazku mogą zawierać witaminy jako

dodatkowe składniki. Korzystne są witaminy i pochodne witamin wybrane z grupy 10

obejmującej witaminę A, propionian witaminy A, palmitynian witaminy A, octan

witaminy A, retinol, witaminę B, chlorowodorek chlorku tiaminy (witamina B1),

ryboflawinę (witamina B2), nikotynoamid, witaminę C (kwas askorbinowy),

witaminę D, ergokalcyferol (witamina D2), witaminę E, DL--tokoferol, octan

tokoferolu E, wodorobursztynian tokoferolu, witaminę K1, eskulinę (związek aktywny 15

witaminy P), tiaminę (witamina B1), kwas nikotynowy (niacyna), pirydoksynę,

pirydoksal, pirydoksyaminę (witamina B6), kwas pantotenowy, biotynę, kwas foliowy i

kobalaminę (witaminę B12), przy czym wyjątkowo korzystny jest palmitynian

witaminy A, witamina C i jej pochodne, DL--tokoferol, octan tokoferolu E, kwas

nikotynowy, kwas pantotenowy i biotyna. W przypadku zastosowania 20

kosmetycznego, witaminy są zazwyczaj dodawane z przedmieszkami lub

preparatami zawierającymi flawonoidy w ilościach od 0.01 do 5.0 % wagowych, w

odniesieniu do wagi całkowitej. Żywnościowo-fizjologiczne zastosowania są

zorientowane na odpowiednie rekomendowane wymagania dotyczące witamin.

[0116] Preparaty według przedmiotowego wynalazku mogą również zawierać jeden 25

lub większą liczbę dalszy aktywnych związków przeciwko cellulitowi lub aktywnych

związków odchudzających. Opisane powyżej retinoidy są również odpowiednie na

przykład jako aktywne związki przeciwko cellulitowi. Dalszymi znanymi aktywnymi

związkami przeciwko cellulitowi są inhibitory fosfodiesterazowe (na przykład

pochodne ksantynowe, takie jak teofilina, kofeina, teo-bromina lub ich sole, takie jak 30

aminofillina) oraz pewne rozpuszczalne w oleju ekstrakty roślinne, takie jak ekstrakty

z bluszcza pospolitego (Hedera helix), arniki (Arnica montana), rozmarynu

- 31 - EP 2 648 689 B1

(Rosmarinus officinalis N), nagietka (Calendula officinalis), szałwi (Salvia

officinalis N), żeńszenia (Panax ginseng), Hypericum perforatum, Ruscus aculeatus,

Filipendula ulmaria L oraz Ortosifon stamincus Benth, a także mieszaniny takich

ekstraktów roślinnych, jak ujawniono w publikacji patentowej US 4,795,638.

Pochodna ksantynowa, kofeina lub teofilina jest stosowana jako dalszy aktywny 5

związek przeciwko cellulitowi. Pochodne ksantynowe są typowo stosowane w ilości

od 0.05 do 20 % wagowych, korzystnie w ilości od 0.10 do 10 % wagowych, a

wyjątkowo korzystnie w ilości od 0.5 do 3.0 % wagowych, w odniesieniu do wagi

całkowitej preparatu.

[0117] Przedmiotowy wynalazek dotyczy również procesu do otrzymywania 10

opisanego powyżej preparatu, który charakteryzuje się tym, że co najmniej jeden

związek o wzorze (I) miesza się z rozczynnikiem, który jest odpowiedni do

zastosowań miejscowych lub dla żywności, oraz opcjonalnie ze środkami

pomocniczymi i/lub wypełniaczami. Odpowiednie rozczynniki i środki pomocnicze lub

wypełniacze są opisane szczegółowo w dalszej części niniejszego opisu. 15

[0118] Rzeczone składniki przedmiotowego preparatu mogą być inkorporowane w

zwykły sposób, z wykorzystaniem technik, które są dobrze znane dla znawcy

dziedziny wynalazku.

[0119] Preparaty kosmetyczne i dermatologiczne mogą mieć różne formy. I tak mogą

one być na przykład roztworem, preparatem bezwodnym, emulsją lub mikroemulsją 20

typu woda-w-oleju (W/O) lub typu olej-w-wodzie (O/W), emulsją wielokrotną, na

przykład typu woda-w-oleju-w-wodzie (W/O/W) lub typu O/W/O, żelem, stałym

sztyftem, maścią lub aerozolem. Korzystne są emulsje. Emulsje O/W są wyjątkowo

korzystne. Emulsje, emulsje W/O i emulsje O/W mogą być otrzymane w zwykły

sposób. 25

[0120] Przykładami form aplikacyjnych preparatów według przedmiotowego

wynalazku są: roztwory, zawiesiny, emulsje, emulsje przygotowane metodą

temperaturowej inwersji faz (emulsje PIT), pasty, maści, żele, kremy, balsamy,

proszki, mydła, preparaty czyszczące zawierające surfaktanty, oleje, aerozole,

plastry, kompresy, bandaże i spreje. 30

- 32 - EP 2 648 689 B1

[0121] Korzystne środki pomocnicze pochodzą z grupy zawierającej środki

konserwujące, stabilizatory, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące,

polepszacze zapachu.

[0122] Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać typowe rozczynniki, takie jak na

przykład tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafiny, skrobia, tragakant, pochodne 5

celulozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, krzemionka, talk i tlenek cynku,

lub mieszaniny takich substancji.

[0123] Proszki i spreje mogą zawierać typowe znane rozczynniki, na przykład

laktozę, talk, krzemionkę, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia lub proszek

poliamidowy, albo mieszaniny takich substancji. Spreje mogą dodatkowo zawierać 10

zwykłe, łatwo ulatniające się, skroplone środki napędowe, na przykład

chlorofluorokarbony, mieszaninę propan/butan lub eter dimetylowy. Korzystnie

możliwe jest również zastosowanie sprężonego powietrza.

[0124] Roztwory i emulsje mogą zawierać zwykłe rozczynniki, takie jak

rozpuszczalniki, solubilizatory i emulsyfikatory, na przykład wodę, etanol, 15

izopropanol, węglan etylowy, octan etylowy, alkohol benzylowy, benzoesan

benzylowy, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylowy, oleje, w szczególności olej

bawełniany, olej arachidowy, olej pszenny, olej z oliwek, olej rycynowy i olej

sezamowy, glicerolowe estry kwasów tłuszczowych, glikole polietylenowe i estry

kwasów tłuszczowych sorbitanu, lub mieszaniny takich substancji. 20

[0125] Korzystnym solubilizatorem jest w ogólności ester metylowy 2-izopropylo-5-

metylocykloheksanokarbonylo-D-alaninowy.

[0126] Zawiesiny mogą zawierać typowe znane rozczynniki, takie jak płynne

rozcieńczalniki, na przykład woda, etanol czy glikol propylenowy, ośrodek tworzący

zawiesinę, na przykład etoksylowane alkohole izostearylowe, estry sorbitolu 25

polioksyetylenowego i estry sorbitanu polioksyetylenowego, celuloza

mikrokrystaliczna, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant, lub

mieszaniny takich substancji.

[0127] Mydła mogą zawierać zwykłe rozczynniki, takie jak sole metali alkalicznych

kwasów tłuszczowych, sole monoestrów kwasów tłuszczowych, hydrolizaty 30

- 33 - EP 2 648 689 B1

proteinowe kwasów tłuszczowych, izotioniany, lanolina, alkohole tłuszczowe, oleje

roślinne, ekstrakty roślinne, glicerol, cukry, lub mieszaniny takich substancji.

[0128] Produkty czyszczące zawierające surfaktanty mogą zawierać typowe zwykłe

rozczynniki, takie jak sole siarczanów alkoholi tłuszczowych, siarczany eterów

alkoholi tłuszczowych, monoestry kwasów sulfonobursztynowych, hydrolizaty 5

proteinowe kwasów tłuszczowych, izotioniany, pochodne imidazolidowe, tauryniany

metylowe, sarkozyniany, siarczany eterów amidowych kwasów tłuszczowych,

alkiloamidobetainy, alkohole tłuszczowe, glicerydy kwasów tłuszczowych,

dietanoloamidy kwasów tluszczowych, oleje roślinne i syntetyczne, pochodne

lanoliny, etoksylowane glicerolowe estry kwasów tłuszczowych, lub mieszaniny takich 10

substancji.

[0129] Olejki do twarzy i ciała mogą zawierać zwykłe typowo stosowane rozczynniki,

takie jak oleje syntetyczne, takie jak estry kwasów tłuszczowych, alkohole

tłuszczowe, oleje silikonowe, oleje naturalne, takie jak oleje roślinne i ekstrakty

roślinne olejowe, oleje parafinowe, oleje lanolinowe, lub mieszaniny takich 15

substancji.

[0130] Kolejnymi typowo kosmetycznymi formami aplikacyjnymi są również szminka,

pomadka ochronna warg w sztyfcie, proszkowe środki do makijażu, emulsyjne środki

do makijażu i woskowe środki do makijażu, oraz środki przeciwsłoneczne, preparaty

do stosowania przed opalaniem i preparaty do stosowania po opalaniu. 20

[0131] Korzystne formy preparatu obejmują w szczególności emulsje.

[0132] Emulsje są korzystne i zawierają na przykład rzeczone tłuszcze, oleje, woski i

inne substancje tłuszczowe, jak również wodę i emulsyfikator, które stosuje się

zwyczajowo w preparatach tego rodzaju.

[0133] Faza lipidowa może być korzystnie wybrana z grupy obejmującej następujące 25

substancje:

- oleje mineralne, woski mineralne

- oleje, takie jak trójglicerydy kwasu kaprynowego lub kaprylowego, a ponadto

oleje naturalne, takie jak na przykład olej rycynowy;

- 34 - EP 2 648 689 B1

- tłuszcze, woski oraz inne naturalne i syntetyczne substancje tłuszczowe,

korzystnie estry kwasów tłuszczowych z alkoholami mającymi niską liczbę

węglową, na przykład z izopropanolem, glikolem propylenowym lub

glicerolem, lub estry kwasów tłuszczowych z kwasami alkanowymi mającymi

niską liczbę węglową lub z kwasami tłuszczowymi; 5

- oleje silikonowe, takie jak dimetylopolisiloksany, dietylopolisiloksany,

difenylopolisiloksany i ich mieszaniny.

[0134] Dla celów przedmiotowego wynalazku, faza olejowa emulsji, oleożeli lub

hydrodyspersji lub lipodyspersji jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej estry

nasyconych i/lub nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych kwasów 10

alkanokarboksylowych mających długość łańcucha wynoszącą od 3 do 40 atomów C

oraz nasycone i/lub nienasycone, rozgałęzione i/lub nierozgałęzione alkohole mające

długość łańcucha wynoszącą od 3 do 30 atomów C, lub z grupy estrów

aromatycznych kwasów karboksylowych i nasyconych i/lub nienasyconych,

rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych alkoholi mających długość łańcucha od 3 do 15

30 atomów C. Oleje estrowe tego rodzaju mogą być zatem korzystne wybrane z

grupy obejmującej mirystynian izopropylowy, palmitynian izopropylowy, stearynian

izopropylowy, oleinian izopropylowy, stearynian n-butylowy, laurynian n-heksylowy,

oleinian n-decylowy, stearynian izooctylowy, stearynian izononylowy, izononanian

izononylowy, palmitynian 2-etyloheksylowy, laurynian 2-etyloheksylowy, stearynian 2-20

heksylodecylowy, palmitynian 2-octylododecylowy, oleinian oleilowy, erukanian

oleilowy, oleinian erucylowy, erukanian erucylowy oraz syntetyczne, półsyntetyczne i

naturalne mieszaniny estrów tego rodzaju, na przykład olej jojoba.

[0135] Faza olejowa może być ponadto korzystnie wybrana z grupy obejmującej

rozgałęzione i nierozgałęzione węglowodory i woski węglowodorowe, oleje 25

silikonowe, etery dialkilowe, grupę nasyconych lub nienasyconych, rozgałęzionych

lub nierozgałęzionych alkoholi, i trójglicerydy kwasów tłuszczowych, w szczególności

estrów trójglicerydowych nasyconych i/lub nienasyconych, rozgałęzionych i/lub

nierozgałęzionych kwasów alkanokarboksylowych mających długość łańcucha od 8

do 24 atomów C, w szczególności 12-18 atomów C. Trójglicerydy kwasów 30

tłuszczowych mogą być przykładowo korzystnie wybrane z grupy obejmującej

syntetyczne, półsyntetyczne i naturalne oleje, na przykład oliwę z oliwek, olej

- 35 - EP 2 648 689 B1

słonecznikowy, olej sojowy, olej arachidowy, olej rzepakowy, olej migdałowy, olej

palmowy, olej kokosowy, olej z ziaren palmowych i tym podobne substancje.

[0136] Dla celów przedmiotowego wynalazku zastosowana może być również

dowolna pożądana mieszanina komponentów olejowych i woskowych tego rodzaju.

Korzystne może być również zastosowanie wosków, na przykład palmitynianu 5

cetylowego, jako jedynego komponentu lipidowego fazy olejowej.

[0137] Faza wodna rzeczonych preparatów do korzystnego opcjonalnego

zastosowania zawiera alkohole, diole lub poliole mające niską liczbę węglową, oraz

ich etery, korzystnie etanol, izopropanol, glikol propylenowy, glicerol, glikol

etylenowy, eter monoetylowy lub monobutylowy glikolu etylenowego, eter 10

monometylowy, monoetylowy lub monobutylowy glikolu propylenowego, eter

monometylowy lub monoetylowy glikolu dietylenowego i produkty analogiczne, a

ponadto alkohole mające niską liczbę węglową, na przykład etanol, izopropanol,

1,2-propanodiol, glicerol, oraz w szczególności jeden lub większą liczbę zagęstników,

które mogą być korzystnie wybrane z grupy zawierającej dwutlenek krzemu, 15

krzemiany glinu, polisacharydy i ich pochodne, na przykład kwas hialuronowy, gumę

ksantanową, hydroksypropylometylocelulozę, a wyjątkowo korzystnie z grupy

poliakrylanów, korzystnie poliakrylanu z grupy tak zwanych karbopoli, na przykład

gatunków karbopolu 980, 981, 1382, 2984, 5984, w każdym przypadku indywidualnie

lub w kombinacji. 20

[0138] W szczególności stosowane są mieszaniny wymienionych powyżej

rozpuszczalników. W przypadku rozpuszczalników alkoholowych, dodatkowym

składnikiem może być woda.

[0139] W pewnych korzystnych przykładach realizacji, rzeczone preparaty do

zastosowania mogą zawierać sufraktanty hydrofilowe. Takie hydrofilowe surfaktanty 25

są korzystnie wybrane z grupy obejmującej alkiloglukozydy, mleczan acylowy,

betainy i amfooctany kokosowe.

[0140] Możliwymi do użycia emulsyfikatorami są na przykład znane emulsyfikatory

W/O i O/W. Korzystne jest zastosowanie dalszych konwencjonalnych ko-

emulsyfikatorów w korzystnych emulsjach O/W. Takie ko-emulsyfikatory są 30

korzystnie wybrane na przykład z grupy zawierającej emulsyfikatory O/W, głównie z

- 36 - EP 2 648 689 B1

grupy substancji mających wartości HLB wynoszące 11-16, wyjątkowo korzystnie

mających wartości HLB wynoszące 14.5-15.5, jeśli tylko takie emulsyfikatory O/W

mają nasycone rodniki R i R’. Jeśli emulsyfikatory O/W mają nienasycone rodniki R

i/lub R’, albo jeśli występują pochodne izoalkilowe, to korzystną wartość HLB takich

emulsyfikatorów może być również niższa lub wyższa. 5

[0141] Korzystne jest wybranie etoksylanów alkoholi tłuszczowych z grupy

obejmującej etoksylowane alkohole stearylowe, alkohole cetylowe, alkohole

cetylostearylowy (alkohole cetearylowy).

[0142] Ponadto korzystne jest, aby etoksylany kwasów tłuszczowych były wybrane z

grupy obejmującej następujące substancje: 10

stearynian glikolu polietylenowego (20), stearynian glikolu polietylenowego (21),



izostearynian glikolu polietylenowego (12), izostearynian glikolu

polietylenowego (13), 15


polietylenowego (15),



izostearynian glikolu polietylenowego (18), izostearynian glikolu 20





polietylenowego (23), 25



oleinian glikolu polietylenowego (12), oleinian glikolu polietylenowego (13),


oleinian glikolu polietylenowego (16), oleinian glikolu polietylenowego (17), 30


oleinian glikolu polietylenowego (20).

- 37 - EP 2 648 689 B1

[0143] Etoksylowanym kwasem karboksylowym eteru alkilowego lub jego solą, który

może być korzystnie wykorzystany według wynalazku jest karboksylan sodowy

laurethu-11. Siarczanem eteru alkilowego, który

[0144] może być korzystnie wykorzystany według wynalazku, jest siarczan sodowy

leurethu-14. Etoksylowaną pochodną cholesterolową, która może być korzystnie 5

wykorzystywana według wynalazku jest eter cholesterolowy glikolu

polietylenowego (30). Sterol sojowy glikolu polietylenowego (25) również okazał się

być użyteczny dla celów wynalazku. Etoksylowanymi trójglicerydami, które mogą być

korzystnie wykorzystywane według wynalazku są glicerydy glikolu polietylenowego

(60), takie jak glicerydy z wiesiołka (wiesiołek dwuletni = wiesiołek). 10

[0145] Ponadto korzystne jest wybranie estrów kwasów tłuszczowych glicerolowych

glikolu polietylenowego z grupy obejmującej laurynian glicerolowy glikolu

polietylenowego (20), laurynian glicerolowy glikolu polietylenowego (21), laurynian

glicerolowy glikolu polietylenowego (22), laurynian glicerolowy glikolu

polietylenowego (23), kapronian/kaprynian glicerolowy glikolu polietylenowego (6), 15

oleinian glicerolowy glikolu polietylenowego (20), izostearynian glicerolowy glikolu

polietylenowego (20), oleinian (kokoinian) glicerolowy glikolu polietylenowego (18).

[0146] Podobnie korzystne jest wybranie estrów sorbitanowych z grupy obejmującej

monolaurynian sorbitanowy glikolu polietylenowego (20),

monostearynian sorbitanowy glikolu polietylenowego (20), 20

monoizostearynian sorbitanowy glikolu polietylenowego (20),

monopalmitynian sorbitanowy glikolu polietylenowego (20),

monooleinian sorbitanowy glikolu polietylenowego (20).

[0147] Opcjonalnymi emulsyfikatorami typu W/O, których zastosowanie może być

jednak korzystne według przedmiotowego wynalazku, są następujące substancje: 25

alkohole tłuszczowe mające od 8 do 30 atomów węgla, estry monoglicerolowe

nasyconych i/lub nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych

kwasów alkanokarboksylowych mające długość łańcucha wynoszącą od 8 do

24, w szczególności 12-18 atomów C, estry diglicerolowe nasyconych i/lub

nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych kwasów 30

alkanokarboksylowych mające długość łańcucha wynoszącą od 8 do 24, w

- 38 - EP 2 648 689 B1

szczególności 12-18 atomów C, etery monoglicerolowe nasyconych i/lub

nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych alkoholi mających

długość łańcucha od 8 do 24, w szczególności 12-18 atomów C, etery

diglicerolowe nasyconych i/lub nienasyconych, rozgałęzionych i/lub

nierozgałęzionych alkoholi mających długość łańcucha wynoszącą od 8 do 24, 5

w szczególności 12-18 atomów C, estry glikolu propylenowego nasyconych

i/lub nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych kwasów

alkanokarboksylowych mających długość łańcucha od 8 do 24, w

szczególności 12-18 atomów C, oraz estry sorbitanowe nasyconych i/lub

nienasyconych, rozgałęzionych i/lub nierozgałęzionych kwasów 10

alkanokarboksylowych mających długość łańcucha od 8 do 24, w

szczególności 12-18 atomów C.

[0148] Wyjątkowo korzystnymi emulsyfikatorami typu W/O są monostearynian

glicerolowy, monoizostearynian glicerolowy, monomirystynian glicerolowy,

monooleinian glicerolowy, monostearynian diglicerolowy, monoizostearynian 15

diglicerolowy, monostearynian glikolu propylenowego, monoizostearynian glikolu

propylenowego, monokaprylan glikolu propylenowego, monolaurynian glikolu

propylenowego, monoizostearynian sorbitanowy, monolaurynian sorbitanowy,

monokaprylan sorbitanowy, monoizooleinian sorbitanowy, distearynian sacharozowy,

alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, alkohol arachidylowy, alkohol behenylowy, 20

alkohol izobehenylowy, alkohol selachylowy, alkohol chimylowy, eter stearylowy

glikolu polietylenowego (2) (steareth-2), monolaurynian glicerylowy, monokaprynian

glicerylowy, monokaprylan glicerylowy oraz dipolihydroksystearynian PEG-30.

[0149] Kompozycje takie mogą zawierać adiuwanty kosmetyczne, które są

powszechnie stosowane w tego rodzaju preparatach, takie jak na przykład 25

zagęstniki, zmiękczacze, środki nawilżające, środki powierzchniowo czynne,

emulsyfikatory, środki konserwujące, środki przeciwpienne, perfumy, woski, lanolinę,

środki napędowe, barwniki i/lub pigmenty, oraz inne składniki stosowane

powszechnie w kosmetykach.

[0150] Zastosowany dyspergator lub solubilizator może być olejem, woskiem lub 30

innym elementem tłuszczowym, niższym monoalkoholem lub niższym poliolem lub

- 39 - EP 2 648 689 B1

ich mieszaniną. Szczególnie korzystne przykłady monoalkoholi lub polioli obejmują

etanol, i-propanol, glikol propylenowy, glicerol i sorbitol.

[0151] Korzystnym przykładem realizacji wynalazku jest emulsja, która ma formę

kremu lub mleczka ochronnego i zawiera na przykład alkohole tłuszczowe, kwasy

tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, w szczególności trójglicerydy kwasów 5

tłuszczowych, lanolinę, naturalne i syntetyczne oleje lub woski oraz emulsyfikatory w

obecności wody.

[0152] Dalszymi korzystnymi przykładami realizacji przedmiotowego wynalazku są

oleiste balsamy oparte na naturalnych lub syntetycznych olejach i woskach, lanolinie,

estrach kwasów tłuszczowych, w szczególności trójglicerydach kwasów 10

tłuszczowych, lub balsamy oleisto-alkoholowe oparte na niższym alkoholu, takim jak

etanol, lub glicerolu, takim jak glikol propylenowy, i/lub poliolu, takim jak glicerol, oraz

olejach, woskach i estrach kwasów tłuszczowych, takich jak trójglicerydy kwasów

tłuszczowych.

[0153] Przedmiotowy preparat może mieć również formę żelu alkoholowego, który 15

zawiera jeden lub większą liczbę niższych alkoholi lub polioli, propylenowy glikol lub

glicerol, oraz zagęstnik, taki jak ziemia krzemionkowa. Oleisto-alkoholowe żele

zawierają również naturalny lub syntetyczny olej lub wosk.

[0154] Formy stałych laseczek zawierają naturalne lub syntetyczne woski i oleje,

alkohole tłuszczowe, kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, lanolinę i inne 20

substancje tłuszczowe.

[0155] Jeśli preparat poddaje się formulacji do postaci aerozolu, to używa się

zasadniczo zwykłych czynników napędzających, takich jak alkany, fluoroalkany i

chlorofluoroalkany, korzystnie alkany.

[0156] W celu uczynienia związków o wzorze (I) zdolnymi do wyjątkowo dobrego 25

rozwinięcia ich pozytywnego działania na skórę, korzystne może być umożliwienie

związkom o wzorze (I) wniknięcia do głębszych warstw skóry. Do osiągnięcia tego

celu dostępnych jest wiele możliwości. Po pierwsze, związki o wzorze (I) mogą mieć

odpowiednią tłuszczochłonność w celu bycia zdolnym do przeniknięcia przez

zewnętrzną warstwę skóry do warstw naskórkowych. Dalszą możliwością jest 30

zawarcie w przedmiotowym preparacie również czynników transportujących, na

- 40 - EP 2 648 689 B1

przykład liposomów, które ułatwiają transport związków o wzorze (I) przez

zewnętrzne warstwy skóry. Możliwe do rozważenia jest wreszcie układowe

transportowanie związków o wzorze (I). Przedmiotowy preparat jest w takim

przypadku zaprojektowany w taki sposób, aby był on na przykład odpowiedni do

podawania doustnego. 5

[0157] Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem związki o wzorze (I) mogą być

również używane w żywności lub jako suplementy diety lub jako „żywność

funkcjonalna”. Dalsze wyjaśnienia dotyczące żywności mają analogicznie

zastosowanie także do suplementów diety i do „żywności funkcjonalnej”.

[0158] Żywność, która może być zgodnie z wynalazkiem wzbogacona w jeden lub 10

większą liczbę związków o wzorze (I) obejmuje wszystkie materiały, które są

odpowiednie do zjedzenia przez zwierzęta lub ludzi, na przykład witaminy i ich

prowitaminy, tłuszcze, minerały lub aminokwasy. Żywność może mieć postać ciała

stałego, ale może mieć również postać płynu, to znaczy formę napoju.

[0159] Żywnością, która zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem może być 15

wzbogacona z użyciem jednego lub większej liczby związków o wzorze (I), jest na

przykład żywność, która pochodzi z jednego naturalnego źródła (na przykład cukier,

niesłodzony sok, kukurydza, ziarno zbożowe, syrop zbożowy), mieszaniny żywności

takiego rodzaju (na przykład preparaty multiwitaminowe, mieszaniny minerałów lub

słodzony sok) lub preparaty żywnościowe (na przykład przygotowane gotowane 20

zbożowe, herbatniki, mieszane napoje, żywność przygotowana z jogurtu, żywność

dietetyczna, żywność niskokaloryczna lub karmy zwierzęce).

Żywnością, która zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem może być wzbogacona z

użyciem jednego lub większej liczby związków o wzorze (I), obejmuje także wszystkie

jadalne kombinacje węglowodanów, lipidów, protein, elementów nieorganicznych, 25

elementów śladowych, witamin, wody lub aktywnych metabolitów roślin i zwierząt.

[0160] Żywność, która może być zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem

wzbogacona z użyciem jednego lub większej liczby związków o wzorze (I), jest

korzystnie podawana doustnie, na przykład w formie posiłków, pigułek, tabletek,

kapsułek, proszków, syropu, roztworów lub zawiesin. 30

- 41 - EP 2 648 689 B1

[0161] Żywność według przedmiotowego wynalazku, która jest wzbogacona jednym

lub większą liczbą związków o wzorze (I), może być otrzymana za pomocą technik,

które są dobrze znane znawcy dziedziny wynalazku.

[0162] Istotą przedmiotowego wynalazku są ponadto związki o poniższych wzorach

(Id) do (Ij) 5

- 42 - EP 2 648 689 B1

[0163] Przedmiotowy wynalazek zostanie poniżej wyjaśniony szczegółowo w

odniesieniu do przykładów jego realizacji. Przedmiotowy wynalazek może być

zrealizowany w całym zastrzeganym zakresie ochrony i nie jest w żaden sposób

ograniczony do tych przedstawionych przykładów.

PRZYKŁADY 5

Przykład 1: 6-metylo-4-tetradecyloksy-2-piron (Ic)

[0164]

[0165] 2.50 g (19.8 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (Ia) i 3.30 ml (23.8 mmol)

trietyloaminy wprowadza się wstępnie do 12.5 ml acetonitrylu. Otrzymaną 10

mieszaninę ogrzewa się do 82 °C i przy tej temperaturze dodaje się 6.50 ml

(23.8 mmol) 1-bromotetradekanu. Otrzymany mleczno-żółty roztwór ogrzewa się do

wrzenia z wykraplaniem przez 16 godzin. Po 4 godzinach zaczyna wytrącać się ciało

stałe. Testowanie kompletnego zajścia reakcji konwersji realizuje się z

wykorzystaniem analizy TLC (dichlorometan/metanol 9:1). Schłodzenie 15

przedmiotowej zawiesiny do temperatury pokojowej (RT) powoduje wytrącanie się

tak dużej ilości ciała stałego, że rzeczona mieszanina staje się ciałem stałym.

Mieszaninę rozpuszcza się z użyciem acetonitrylu w celu umożliwienia poddania jej

mieszaniu, ciało stałe odfiltrowuje się za pomocą zasysania z użyciem filtra

ssawnego, przemywa acetonitrylem i osusza w próżni przy RT. Otrzymane ciało stałe 20

rekrystalizuje się z etanolu.

Wydajność: 2.20 g = 34.4 % wartości teoretycznej

Kolor: biały

Wzór empiryczny: C20H34O3

Ciężar cząsteczkowy: 322.5 g/mol 25

- 43 - EP 2 648 689 B1

Analiza:

[0166] MS (EI): m/z (intensywność względna, %) = 322 ([M+] 14)

1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 5.78-5.76 (m, 1H, H-1), 5.37 (d, 1H, J=2.1 Hz, H-5),

3.92 (t, 2H, J=6.5 Hz, H-7), 2.20 (s, 3H, H-3), 1.80-1.71 (m, 2H, H-8), 1.50-1.17 (m,

22H, H-9 do H-19), 0.88 (t, 3H, J=6.7 Hz, H-20) 5

Przykład 2: 4-heksadekanoiloksy-6-metylo-2-piron (Id)

[0167]

[0168] 5.00 g (39.6 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (Ia) i 4.40 g (39.6 mmol)

tert-butoksydu potasowego wprowadza się wstępnie do 100 ml 10

N,N-dimetyloformamidu. Następnie do otrzymanej w ten sposób ciemnożółtej

mieszaniny dodaje się kroplami przy RT 13.2 ml (43.6 mmol) chlorku palmitoilowego,

a następnie otrzymany w ten sposób roztwór, który teraz jest bladożółty, poddaje się

mieszaniu przy RT przez 16 godzin. Sprawdzenie stanu reakcji z wykorzystaniem

TLC (eluent: dichlorometan/metanol 9:1) wykazuje kompletność konwersji. Do 15

mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, przy czym w czasie takiego dodawania

wytrąca się ciało stałe. Mieszaninę miesza się przez kolejne 30 minut, następnie

odfiltrowuje się ciało stałe za pomocą zasysania z użyciem filtru ssawnego,

przemywa się je wodą i osusza w próżni przy 40 °C. Oczyszczanie realizuje się przez

krystalizowanie z etanolu. 20


Kolor: żółtawy


Ciężar cząsteczkowy: 364.5 g/mol

25

- 44 - EP 2 648 689 B1

Analiza:


1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 6.04-6.02 (m, 1H, H-1), 5.96-5.94 (m, 1H, H-5), 2.52

(t, 2H, J=7.5 Hz, H-8), 2.26 (s, 3H, H-3), 1.70 (kwinta, 2H, J=7.4 Hz, H-9), 1.43-1.19

(m, 24H, H-10 do H-21), 0.88 (t, 3H, J=6.7 Hz, H-22). 5

Przykład 3: 4-((E)-3,7-dimetylocta-2,6-dienyloksy)-6-metylo-2-piron (Ie)

[0170]

[0171] 5.00 g (39.6 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu i 6.60 g (43.6 mmol)

1,8 diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) wprowadza się wstępnie do 80.0 ml 10

acetonitrylu i ogrzewa do 80 °C. Następnie ostrożnie dodaje się 7.90 ml (39.6 mmol)

(E)-1-bromo-3,7-dimetylocta-2,6-dienu i realizuje się ogrzewanie do wrzenia z

wykraplaniem przez 40 godzin. Testowanie kompletnego zajścia reakcji konwersji

realizuje się z wykorzystaniem analizy TLC (toluen/octan etylowy 4:1). Mieszaninę

reakcyjną odparowuje się do stanu suchości i oczyszcza z wykorzystaniem 15

chromatografii z toluenem/octanem etylu 9:1.


Kolor: bezbarwny



Analiza:

[0172] MS (EI): m/z (intensywność względna, %) = 262 ([M+]-4)

1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 5.79-5.75 (m, 1H, H-1), 5.41-5.37 (m, 2H, H-5+H-8),

5.12-5.05 (m, 1H, H-13), 4.51 (d, 2H, J=6.8 Hz, H-7), 2.19 (s, 3H, H-3), 2.14-2.03 (m,

4H, H-11+H-12), [1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)] H-10+H-15+H-16. 25

13C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 170.5 (C-4), 165.2 (C-2 lub C-6), 160.4 (C-2 lub

- 45 - EP 2 648 689 B1

C-6), 143.5 (C-9), 132.1 (C-14), 123.3 (C-13), 117.2 (C-8), 100.7 (C-1), 88.0 (C-5),

65.7 (C-7), 39.5 (C-11), 26.2 (C-12), 25.7 (C-16), 19.8 (C-3), 17.7 (C-15), 16.7

(C-10).

Przykład 4: 3-((E)-3,7-dimetylocta-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron (Ii)

[0173] 5

[0174] 5.00 g (39.6 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu i 6.60 g (43.6 mmol) DBU

wprowadza się wstępnie do 80.0 ml acetonitrylu i ogrzewa się do 80 °C. Następnie

ostrożnie dodaje się 7.90 ml (39.6 mmol) (E)-1-bromo-3,7-dimetylocta-2,6-dienu i

realizuje się ogrzewanie do wrzenia z wykraplaniem przez 40 godzin. Stan konwersji 10

sprawdza się z wykorzystaniem TLC (eluent: toluen/octan etylu 4:1). Mieszaninę

reakcyjną odparowuje się do stanu suchości, oczyszcza za pomocą chromatografii z

toluenem/octanem etylu 4:1, a następnie z octanem etylu/etanolem 1:1.


Kolor: żółty 15



Analiza:


1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ = 14.49 (s, 1H, H-7), 5.98 (s, 1H, H-1), 5.13-5.07 (m, 20

1H, H-9), 5.06-5.00 (m, 1H, H-14), 2.95 (d, 2H, J=7.1 Hz, H-8), 2.11 (s, 3H, H-3),

1.99 (q, 2H, J=7.0 Hz, H-13), 1.89 (t, 2H, J=7.0 Hz, H-12), [1.65 (s, 3H), 1.59 (s, 3H),

1.52 (s, 3H)] H-11+H-16+H-17.

13C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 164.6 (C-4+C-6), 159.7 (C-2), 134.4 (C-10), 130.6

(C-15), 124.1 (C-14), 121.6 (C-9), 100.6 (C-5), 99.8 (C-1), 38.7 (C-12), 26.1 (C-13), 25

25.4 (C-17), 21.6 (C-8), 19.2 (C-3), 17.5 (C-16), 15.9 (C-11).

- 46 - EP 2 648 689 B1

Przykład 5: 4-etanoiloksy-6-metylo-2-piron

[0176]

[0177] 2.00 g (15.9 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu i 1.50 ml (15.9 mmol)

bezwodnika octowego zawiesza się w 16.0 ml toluenu, oraz dodaje się 16.0 μl 5

(0.30 mmol) kwasu siarkowego. Otrzymaną zawiesinę miesza się przy RT przez 16

godzin, a stan konwersji sprawdza się z wykorzystaniem TLC (eluent: octan

etylu/heptan 2:1). Ciało stałe (odpowiadające materiałowi wyjściowemu) odfiltrowuje

się za pomocą zasysania, roztwór macierzysty odparowuje się z wyparce rotacyjnej.

Otrzymaną pozostałość oczyszcza się z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej 10

z użyciem octanu etylu/heptanu 2:3.


Kolor: żółtawy



Analiza:


1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 6.30-6.28 (m, 1H, H-1), 6.05-6.02 (m, 1H, H-5), 2.27

(s, 3H, H-3), 2.25-2.23 (m, 3H, H-8).

13C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 167.2 (C-4), 163.7 (C-2 lub C-6), 163.5 (C-2 lub 20

C-6), 162.8 (C-7), 101.5 (C-5), 100.6 (C-1), 20.9 (C-8), 19.4 (C-3).

- 47 - EP 2 648 689 B1

Przykład 6: 4-(2-etyloheksanoiloksy)-6-metylo-2-piron

[0179]

[0180] 2.50 g (19.8 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu i 2.20 g (19.8 mmol)

tert-butoksydu potasowego wprowadza się wstępnie do 50.0 ml 5

N,N-dimetyloformamidu. Następnie do otrzymanej ciemnożółtej zawiesiny dodaje się

kroplami przy RT 3.50 g (21.8 mmol) chlorku 2-etyloheksanoilowego. Otrzymaną w

ten sposób mieszaninę reakcyjną miesza się przy RT przez 16 godzin. Sprawdzanie

stanu z wykorzystaniem TLC (eluent: dichlorometan/metanol 9:1) wykazało całkowite

zakończenie konwersji. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i eter metylowy 10

tert-butylowy (eter MtB). Fazy oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się z użyciem

eteru MtB, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, osusza nad siarczanem

sodu, filtruje i odparowuje w wyparce rotacyjnej. Pozostałość oczyszcza się z

wykorzystaniem chromatografii kolumnowej z użyciem octanu etylu/heptanu 2:1.

Wydajność: 4.10 g = 82.0 % wartości teoretycznej 15

Kolor: żółtawy



Analiza:

[0181] MS (EI): m/z (intensywność względna, %) = 252 ([M+] 7) 20

1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 6.27-6.24 (m, 1H, H-1), 6.03-6.01 (m, 1H H-5),

2.56-2.47 (m, 1H, H-8), 2.26 (s, 3H, H-3), 1.72-1.41 (m, 4H, H-9+H-13), 1.39-1.18

(m, 4H, H-10+H-11), 0.97-0.81 (m, 6H, H-12+H-14)

13C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ=172.5 (C-4), 163.7+163.3+163.2 (C-2+C-6+C-7),

101.4 (C-1), 101.0 (C-5), 47.4 (C-8), 31.3 (C-9), 29.5 (C-10), 25.2 (C-13), 22.5 25

(C-11), 20.0 (C-3), 13.8 (C-12), 11.7 (C-14).

- 48 - EP 2 648 689 B1

Przykład 7: 4-(1-etylopentyloksy)-6-metylo-2-piron (Ij)

[0182]

[0183] 2.50 g (19.8 mmol) 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu i 3.30 ml (23.8 mmol)

trietyloaminy wprowadza się wstępnie do 12.5 ml acetonitrylu. Otrzymaną 5

mieszaninę ogrzewa się do 82 °C i przy tej temperaturze dodaje się 3.90 g

(21.8 mmol) 3-bromoheptanu. Następnie otrzymany w ten sposób

pomarańczowo-żółty roztwór ogrzewa się do wrzenia z wykraplaniem przez 16

godzin. Testowanie całkowitego zakończenia reakcji konwersji realizuje się z

wykorzystaniem analizy TLC (dichlorometan/metanol 9:1). Mieszaninę reakcyjną 10

odparowuje się do stanu suchości w wyparce rotacyjnej, a realizowane następnie

oczyszczanie przeprowadza się z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej z

octanem etylu/heptanem 2:1.


Kolor: żółtawy 15



Analiza:


1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 5.90-5.87 (m, 1H, H-1), 5.52 (d, 1H, J=2.2 Hz, H-5), 20

4.42 (kwinta, 1H, J=5.9 Hz, H-7), 2.16 (s, 3H, H-3), 1.69-1.52 (m, 4H, H-8+H-12),

1.36-1.19 (m, 4H, H-9+H-10), 0.93-0.83 (m, 6H, H-11+H-13).

13C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 170.2 (C-4), 165.3 (C-2 lub C-6), 162.0 (C-2 lub

C-6), 101.0 (C-1), 87.9 (C-5), 80.3 (C-7), 32.5 (C-8), 27.3 (C-9), 26.1 (C-12), 22.8

(C-10), 19.7 (C-3), 13.9 (C-11), 9.3 (C-13). 25

- 49 - EP 2 648 689 B1

Przykład 8: Matryca cDNA

[0185] Ten test jest przeprowadzany z wykorzystaniem podstawowych keratynocytów

naskórkowych. Po inkubowaniu przy 37 °C i w atmosferze 5 % CO2 przez 48 godzin,

ośrodek hodowlany (roztwór do oddzielania komórek DPBS i HyQtase) usuwa się, i

dodaje się testowane substancje 4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ia (40 μM) oraz 3-((E)-5

3,7-dimetylocta-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ii (50 µM) w ośrodku

testowym (ośrodek bazowy keratynocytowy M2 i mieszanina uzupełniająca). W

charakterze kontroli pozytywnej używa się kwasu całkowicie trans-retinowego.

Następnie komórki hoduje się przy 37 °C i w atmosferze 5 % CO2 przez 24 godziny.

mRNA izoluje się z wykorzystaniem zestawu testowego RNEASY Minikit od firmy 10

Qiagen zgodnie z instrukcją użytkowania. Następnie 1 μg RNA przekształca się

każdorazowo w cDNA z wykorzystaniem zestawu do syntezy Firsts Strand cDNA od

firmy Roche. 20 μl otrzymanego cDNA rozcieńcza się w stosunku 1/10, i w każdym

przypadku dodaje się 110 μl TaqMan™ Universal PCR Master Mix do próbek

zawierających 110 μl cDNA. 100 μl odmierza się pipetą na każdą szczelinę w kartach 15

matrycowych Custom TaqMan™. Karty te uszczelnia się, odwirowuje, a następnie

poddaje pomiarom z wykorzystaniem TaqMan™ 7900HT. Otrzymane wartości

poddaje się standaryzowaniu. Wartości mniejsze niż lub równe −1.5 wskazują od

średniej do silnej regulacji „w dół” ekspresji badanych genów.

[0186] Wpływy hydroksy-6-metylo-2-pironu Ia (40 μM) oraz 3-((E)-3,7-dimetylocta-20

2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-pyronu Ii (50 μM) na ekspresję genową protein

otoczki komórkowej protein kalmodulinowych (CALML5), filagryny (FLG), inwolukryny

(IVL), lorykryny (LOR), repetyny (RPTN), kalgranuliny A i B (S100A8, S100A9) oraz

transglutaminazy 1 (TGM1) przedstawiono w Tabeli 1.

25

- 50 - EP 2 648 689 B1

Tabela 1

Aplikacja CALML5 FLG IVL LOR

Kwas całkowicie trans-retinowy (5µM) -2.93 -3.20 -4.05 -7.01

Ia (40 µM) -3.14 1.01 -1.76 -4.56

Ii (50 µM) -2.58 -4.67 -3.82 -1.59

RPTN S100A8 S100A9 TGM1

Kwas całkowicie trans-retinowy (5µM) -2.56 -3.26 -3.49 -3.56

Ia(40 µM) -3.33 -1.74 -2.18 -1.26

Ii (50 µM) 1.57 -2.93 -1.48 -1.56

[0187] Dla hydroksy-6-metylo-2-pironu Ia (40 μM), tabela ta ujawnia działanie

hamujące produkcji mRNA dla zrogowaciałej otoczki, oprócz filagryny. Związek Ii

również wykazuje jednolite regulowanie w dół ekspresji genowej, oprócz repetyny. 5

Porównanie dla kwasu całkowicie trans-retinowego wykazuje homogeniczny obraz

redukowania mRNA dla wszystkich protein otoczki komórkowej. Regulowanie w dół

tej rodziny genowej jest typową cechą substancji, które mają działanie przeciwko

różnicowaniu.

[0188] Druga grupa rozważanych genów (Tabela 2) koduje białka korelujące z 10

połączeniami komórka-komórka. Testowaniu poddano korneodesmozynę (CDSN),

desmogleinę 1 (DSG1), desmoplakinę (DSP) oraz desmokolinę 3 (DSC3), a

powiązane współczynniki regulacyjne zestawiono w Tabeli 2. Ekspresja wszystkich

genów jest regulowana w dół przez Ia oraz Ii. Regulacja w dół tej rodziny proteinowej

jest znana dla retinoidów. 15

Tabela 2

Aplikacja CDSN DSC3 DSG1 DSP

Kwas całkowicie trans-retinowy (µM) -2.37 -1.23 -9.22 -1.56

4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ia (40 µM) -2.14 -1.69 -1.39 -1.40

3-(((E)-3,7-dimetylo-octa-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ii (50 µM)

-13.20 -1.14 -8.20 -1.53

- 51 - EP 2 648 689 B1

[0189] Wyniki dla matrycy cDNA wykazują wzór ekspresji podobny do wzoru kwasu

retinowego.

Przykład 9: Badania w warunkach ex-vivo

[0190] Przygotowano histologiczne eksplantaty mające średnią średnicę wynoszącą

10 mm z tkanki podbrzusza kobiety w wieku 45 lat pochodzącej z Europy. Fragmenty 5

tkanki przechowuje się w ośrodku BEM w wilgotnej atmosferze 5% CO2 przy 37 °C.

Tkankę dzieli się na 3 partie po 6 eksplantatów każda.

Substancje testowe i nazwy próbek

Aplikacja Nazwa próbki

K - Dzień 8

V Mygliol/etanol (80/20) Dzień 8

P 4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ia (1% w Mygliol/etanolu 80/20) Dzień 8

[0191] Partia K oznacza kontrolę negatywną. Względem porcji V aplikuje się tylko 10

rozczynnik. Partię P poddaje się oddziaływaniu 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu Ia (1%

w mieszaninie Mygliol/etanol 80/20). 30 μl 1% roztworów substancji w Myliol/etanolu

(80/20) aplikuje się z użyciem okrągłego papieru filtracyjnego i pozwala się na jego

zadziałanie przez 2 godziny. Aplikacje przeprowadza się w dniach 0, 1, 4, 6 i 7.

[0192] W dniu 8, 3 fragmenty tkanki z każdej partii utrwala się w roztworze Bouina. 15

Po utrwalaniu przez 48 godzin, próbki odwadnia się z wykorzystaniem Leica TP 1020

i nasyca parafiną. Z takich bloków parafinowych wytwarza się preparaty tkankowe o

grubości 5 μm z wykorzystaniem mikrotomu i umieszcza na szkiełkach próbkowych

Superfrost. Badanie mikroskopowe realizuje się z wykorzystaniem mikroskopu Leica

Orthoplan po zabarwieniu z użyciem protokołu trójkolorowego barwienia 20

Masson-Goldnera. W celu umożliwienia oszacowania efektu takich substancji,

mierzy się grubość naskórka lub zmianę tej grubości.

[0193] Wyniki: w dniu 0, użyte eksplantaty skórne poddaje się badaniu

morfologicznemu, a następnie substancje testowane aplikuje się miejscowo po raz

pierwszy. Ogólna morfologia preparatów skórnych wykazuje umiarkowanie grubą 25

warstwę rogową naskórka.

- 52 - EP 2 648 689 B1

[0194] Po 8 dniach, morfologia niepoddanej terapii skóry (partia K) pozostaje

rzeczywiście niezmieniona.

Tkanka skórna wystawiona na działanie rozczynnika (partia V) wykazuje tylko

niewielką zmianę w warstwie ziarnistej naskórka i redukcję w parakeratozie, która

występuje w skórze niepoddanej terapii. 5

Terapia z użyciem substancji Ia (partia P) wywołuje umiarkowany wzrost naskórka.

W porównaniu z rozczynnikiem, 10% grubszy naskórek zostaje zmierzony w dniu 8

po wystawieniu na działanie związku Ia. Sieć kolagenowa w skórze właściwej wzdłuż

strefy połączenia skóry właściwej z naskórkiem staje się bardziej gęsta.

Przykład 10: Lipoliza 10

[0195] Badanie przeprowadza się z wykorzystaniem normalnych ludzkich adipocytów

pochodzących z biopsji z podbrzusza kobiety mającej 31 lat. Z próbki biopsyjnej

izoluje się hipodermę i poddaje się ją inkubowaniu przy 37 °C przez 30 minut z

roztworem kolagenazy. Odseparowane adipocyty przemywa się i rozcieńcza z

użyciem ośrodka testowego (MEM bez Phenol Red, penicylina 15

25 UI/ml/streptomycyna 25 μl/ml, L-glutamina 2 mM, surowicza albumina bydlęca

(BSA), bez kwasów tłuszczowych: 0.5% (p/v)).

[0196] Roztwory testowe lub odnośnik kofeinowy dodaje się do zawiesin

komórkowych, i otrzymane mieszaniny inkubuje się przy 37 °C i w atmosferze 5%

CO2 przez 2 godziny. Testowane pirony i stężenia są wskazane w tabeli. 20

[0197] Po tym okresie czasie określa się ilość niezestryfikowanych kwasów

tłuszczowych uwolnionych z próbek. Pomiar przeprowadza się z użyciem zestawu

testowego Wako NEFA-C zgodnie z instrukcją użytkowania.

Testowe substancje i stężenia dla lipolizy

Substancja testowa Stężenie testowe

Kofeina 1 mM

4-metoksy-6-metylo-2-piron Ib 0.25 mM; 0.5 mM; 1 mM i 2 mM

3-((E)-3,7-dimetylo-octa-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron Ii

0.25 mM; 0.5 mM; 1 mM i 2 mM

4-(1-etylo-pentyloksy)-6-metylo-2-piron Ij 0.25 mM; 0.5 mM; 1 mM i 2 mM

- 53 - EP 2 648 689 B1

[0198] Wyniki: związek Ib promuje degradowanie triacylogliceryny (82%

stymulowanie znaczące przy 2 mM). Związek Ij wykazuje podobny przebieg (57%

stymulowanie znaczące przy 2 mM). Obydwie te substancje zwiększają aktywność

lipolityczną w funkcji stężenia. 5

[0199] Wyniki dla związku Ii (−67% (przy 2 mM) lub −60% (przy 1 mM)) wskazują, że

związek Ii jest zdolny do działania przeciwko uszkadzaniu podskórnej tkanki

tłuszczowej, które rozpoczyna się w czasie starzenia skóry (wypełniający efekt dla

działania przeciwstarczego).

Przykład 11: Formulacja O/W 10

[0200]

Składniki/nazwa handlowa Źródło dostawy

INCI [% wag.]

A

Marlipal 1618/11 (1) CETEARETH-11 3

Lanette O (2) CETEARYLALCOHOL 7

Luvitol EHO (3) CETEARYLOCTANOATE 5

Tegosoft TN (4) C12-15 ALKYLBENZOATE 2.5

Miglyol 812 N (1) CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE

2.5

Propylo-4-hydroksybenzoesan (5) PROPYLPARABEN 0.05

3-((E)-3,7-dimetylo-octa-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron

0.05

B

1,2-propandiol (5) PROPYLENE GLYCOL 4

Metylo-4-hydroksybenzoesan (5) METHYLPARABEN 0.15

Woda, demineralizowana AQUA (WATER) do 100

Woda, demineralizowana 10

Razem 100.00

- 54 - EP 2 648 689 B1

Proces otrzymywania:

[0201] Najpierw fazę A ogrzewa się do 75 °C a fazę B do 80 °C. Następnie fazę B

dodaje się powoli do fazy A prowadząc mieszanie i dalej prowadzi się mieszanie aż

do uzyskania homogenicznej mieszaniny.

Źródła dostawy: 5

[0202]

(1) Sasol Germany GmbH (2) Cognis GmbH (3) BASF AG (4) Degussa-

Goldschmidt AG (5) Merck KGaA/Rona®

Przykład 12: Formulacja O/W

[0203] 10


INCI [% wag.]

A

Marlipal 1618/11 (1) CETEARETH-11 3

Lanette O (2) CETEARYLALCOHOL 7

Luvitol EHO (3) CETEARYLOCTANOATE 5

Tegosoft TN (4) C12-15 ALKYLBENZOATE 2.5


2.5

Propylo-4-hydroksybenzoesan

(5) PROPYLPARABEN 0.05

Retinol (3) (2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona- 2,4,6,8-tetrae 1-ol

0.04

3-((E)-3,7-dimetyl-octa-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron (Ii)

0.1

B

1,2-propandiol (5) PROPYLENE GLYCOL 4

Metylo-4-hydroksybenzoesan

(5) METHYLPARABEN 0.15


- 55 - EP 2 648 689 B1


INCI [% wag.]

A

Woda, demineralizowana 10

Razem 100.00


[0204] Najpierw fazę A ogrzewa się do 75 °C a fazę B do 80 °C. Następnie fazę B

powoli dodaje się do fazy A prowadząc mieszanie i dalej prowadzi się mieszanie aż

do uzyskania homogenicznej mieszaniny. 5

Źródła dostawy:

[0205]

(1) Sasol Germany GmbH (2) Cognis GmbH (3) BASF AG (4) Degussa-

Goldschmidt AG (5) Merck KGaA/Rona®

10

Przykład 13: Formulacja O/W

[0206]

Składniki/nazwa handlowa

Źródło dostawy

INCI [% wag.]

A

Tego Care 150 (1) GLYCERYL STEARATE, STEARETH-25, CETETH-20, STEARYL ALCOHOL

8

Lanette O (2) CETEARYL ALCOHOL 1.5

Luvitol EHO (3) CETEARYL OCTANOATE 5

Miglyol 812 N (4) CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE 5

Płynna parafina (5) PARAFFINUM 3

LIQUIDUM (MINERAL OIL)

AbilWax 2434 (1) STEAROXY DIMETHICONE 1.6

Dow Corning 200 Fluid (350 cs)

(6) DIMETHICONE 0.5


(5) PROPYLLPARABEN 0.05

- 56 - EP 2 648 689 B1

Składniki/nazwa handlowa

Źródło dostawy

INCI [% wag.]

B

1,2-propanediol (5) PROPYLENE GLYCOL 3

Metylo-4- hydroksybenzoesan

(5) METHYLPARABEN 0.15

Woda, demineralizowana

AQUA (WATER) do 100

C

Probiol L 05018 (bez liposomów)

AQUA, ALCOHOL DENAT, LECITHIN, GLYCERINE, DISODIUM PHOSPHATE

5

Woda, demineralizowana

AQUA (WATER) 10.00

4-hydroksy-6-metylo-2-piron

1

Razem 100.00


[0207] Najpierw fazy A i B ogrzewa się do 80 °C. Następnie fazę B dodaje się powoli

do fazy A prowadząc mieszanie i realizuje się homogenizowanie. Następnie schładza

się otrzymaną mieszaninę i dodaje się fazę C przy 40 °C. 5

Źródła dostawy:

[0208]

(1) Degussa-Goldschmidt AG, (2) Cognis GmbH, (3) BASF AG, (4) Sasol

Germany GmbH, (5) Merck KGaA/Rona®, (6) Dow Corning, (7) Kuhs GmbH &

Co. KG 10

- 57 - EP 2 648 689 B1

Przykład 14: Formulacja W/O

[0209]


INCI [% wag.]

A

Dow Corning 3225 C (1) CYCLOMETHICONE, DIMETHICONE COPOLYOL

23.6

Propylo-4- hydroksybenzoesan (2) PROPYLPARABEN 0.05

4-hydroksy-6-metylo-2-piron 1

B

Metylo-4-hydroksybenzoesan (2) METHYLPARABEN 0.15

1,2-propanediol (2) PROPYLENE GLYCOL 35.9


Razem 100.00


[0210] Najpierw rozpuszcza się fazę B, a następnie dodaje się fazę A. pH 5

doprowadza się do wartości pH=6.0 z użyciem roztworu wodorotlenku sodu lub

kwasu cytrynowego.

Źródła dostawy:

[0211]

(1) Dow Corning (2) Merck KGaA/Rona® 10

- 58 - EP 2 648 689 B1

Przykład 15: Krem przeciwstarzeniowy O/W z ochroną UV A/B

[0212]


INCI [% wag.]

A

Eusolex® 2292 (1) ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE, BHT

3

Eusolex® 4360 (1) BENZOPHENONE-3 0.5

Tego Care 150 (2) GLYCERYL STEARATE, STEARETH-25, CETETH-20, STEARYL ALCOHOL

8

Lanette O (3) CETEARYL ALCOHOL 1.5

Luvitol EHO (4) CETEARYL OCTANOATE 5


5

Płynna parafina (1) PARAFFINUM LIQUIDUM (MINERAL OIL)

3

Abil-Wax 2434 (2) STEAROXY DIMETHICONE 1.6

Dow Corning 200 Fluid (350 cs)

(6) DIMETHICONE 0.5


(1) PROPYLPARABEN 0.05

3-((E)-3,7-dimetylo-octa-2,6-dienylo)-4-hydroksy-6-metylo-2-piron (Ii)

1

B

1,2-propanediol (1) PROPYLENE GLYCOL 3

Sól sodowa metylo-4-hydroksybenzoesanowa

(1) SODIUM METHYLPARABEN 0.17


Razem 100.00


[0213] Najpierw fazy A i B miesza się oddzielnie i ogrzewa do 80 °C. Następnie fazę 5

B dodaje się powoli do fazy A prowadząc mieszanie. Otrzymaną mieszaninę

homogenizuje się i schładza się ją do temperatury pokojowej.

- 59 - EP 2 648 689 B1

Źródła dostawy:

[0214]

(1) Merck KGaA/Rona®, (2) Degussa-Goldschmidt AG, (3) Cognis GmbH,

(4) BASF AG, (5) Sasol Germany GmbH, (6)

Przykład 16: Krem przeciwko cellulitowi 5

[0215]

Składniki %

A

Alkohol cetylowy 2

Stearynian glicerolowy 5

Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy 8

Palmitynian izopropylowy 9

4-metoksy-6-metylo-2-piron 1

B

Gliceryna 3

Środki konserwujące (Germaben II) 0.8

Woda, demineralizowana do 100


[0216] Najpierw rozpuszcza się fazę B, a następnie dodaje się fazę A. pH

doprowadza się do wartości pH=6.0 z użyciem roztworu wodorotlenku sodu lub 10

kwasu cytrynowego.

Zastosowanie:

[0217] Aplikowanie na skórę dwa razy dziennie z energicznym wmasowaniem; w

procesie tym wykonywać ruchy okrężne oraz ruchy w górę i w dół. Terapia ta może

być przeprowadzana na udach jak również na pośladkach i brzuchu. 15

Pełnomocnik:

- 60 - EP 2 648 689 B1

Zastrzeżenia patentowe

1. Nieterapeutyczne zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze (I)

w którym


R2 oznacza

- H,

R4 oznacza

- H,


- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkenylową

mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych,

R3 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej

- H,



mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, przy czym ta

grupa alkenylowa może być również podstawiona przez jedną lub

większą liczbę nasyconych lub nienasyconych grup C3- do C12-

cykloalkilowych,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkinylową

mającą jedno lub większą liczbę wiązań potrójnych,

- nasyconą lub nienasyconą grupę C3- do C12-cykloalkilową, w której


-(CH2)n-, w których n = 1 do 3,


R6 oznacza



- 61 - EP 2 648 689 B1

w którym X oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1- do C6-

alkilen lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2- do C6-alkenylen oraz

rodniki R5 są wybrane, niezależnie od siebie, z grupy obejmującej H,

OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1- do C6-alkil lub

prostołańcuchowy lub rozgałęziony O-(C1- do C6-alkil),

do pielęgnowania, zachowania lub polepszania ogólnego stanu lub wyglądu

skóry lub włosów.

2. Zastosowanie według zastrz. 1 do zapobiegania, redukowania lub zwalczania

cellulitu lub oznak cellulitu i/lub do redukowania lokalnego gromadzenia

tłuszczu.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 do profilaktyki lub zwalczania procesów

starzeniowych skóry lub włosów wywołanych upływem czasu i/lub światłem.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 lub 3 do profilaktyki lub redukowania

niejednolitości skóry, takich jak zmarszczki, cienkie linie, szorstka skóra lub

skóra z rozszerzonymi porami.

5. Zastosowanie według zastrz. 2 do stymulowania lipolizy.

6. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz. 1-5, znamienne tym, że

R1 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1- do C6-alkilową.


R4 oznacza H albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do

C20-alkenylową mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych.



- H,


- 62 - EP 2 648 689 B1



grupa alkenylowa może być również podstawiona przez jedną lub

większą liczbę nasyconych lub nienasyconych grup cykloheksylowych,

- rodnik acylowy o wzorze -C(=O)-R6.


rodniki R5 są wybrane, niezależnie od siebie, z grupy obejmującej H, OH lub

prostołańcuchowy lub rozgałęziony O-(C1- do C6-alkil).


związek o wzorze (I) jest wybrany ze związków o poniższych wzorach (Ia) do (Ij)

- 63 - EP 2 648 689 B1

11. Kosmetyczny lub farmaceutyczny preparat lub produkt żywnościowy

zawierający co najmniej jeden związek o wzorze (I)

w którym


R2 oznacza

- H,

R4 oznacza

- H,



mającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych,


- H,




- 64 - EP 2 648 689 B1

grupa alkenylową może być również podstawiona przez jedną lub

większą liczbę nasyconych lub nienasyconych grup C3- do

C12-cykloalkilowych,

- prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2- do C20-alkinylową

mającą jedno lub większą liczbę wiązan potrójnych,

- nasyconą lub nienasyconą grupę C3- do C12-cykloalkilową, przy czym


-(CH2)n- w których n = 1 do 3,


R6 oznacza



w którym X oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1- do C6-

alkilen lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2- do C6-alkenylen oraz

rodniki R5 są wybrane, niezależnie od siebie, z grupy obejmującej H,

OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1- do C6-alkil lub

prostołańcuchowy lub rozgałęziony O-(C1- do C6-alkil),

oraz co najmniej jeden rozczynnik, który jest odpowiedni do zastosowań

miejscowych lub dla żywności.

12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że zawartość rzeczonego co

najmniej jednego związku o wzorze (I) wynosi od 0.01 do 20 % wagowych.

13. Sposób otrzymywania preparatu zdefiniowanego w zastrz. 11 albo 12,

znamienny tym, że rzeczony związek o wzorze (I) miesza się z rozczynnikiem,

który jest odpowiedni do aplikacji miejscowych lub dla żywności.

- 65 - EP 2 648 689 B1

14. Związki o wzorach (Id) do (Ij)

Pełnomocnik:

- 66 - EP 2 648 689 B1

ODSYŁACZE POWOŁYWANE W OPISIE

Poniższa lista odsyłaczy powoływanych przez zgłaszającego jest zamieszczona

wyłącznie jako udogodnienia dla czytelnika. Nie stanowi ona części europejskiego

opisu patentowego. Chociaż dołożono wszelkich starań przy jej opracowywaniu, nie

można wykluczyć błędów lub przeoczeń, a Europejski Urząd Patentowy zrzeka się

wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie.

Opisy patentowe powoływane w opisie:

• WO 9319743 A [0009]

• WO 0202074 A [0009]

• US 4588724 B1 [0012]

• EP 866693 A [0014]

• US 5051449 A [0014]

• DE 4231465 A1 [0018]

• EP 0672406 A1 [0019]

• EP 1167362 A1 [0020]

• GB 2410435 A [0021]

• JP 2006206467 A [0022]

• JP 2004024298 A [0023]

• WO 2007125832 A1 [0024]

• FR 2774905 A1 [0025]

• EP 0841063 A1 [0026]

• WO 9304665 A [0068]

• EP 0487404 A [0068]

• DE 10133202 A [0109]

• US 4795638 A [0116]

Literatura nie-patentowa powoływana w opisie:

• NAGAWADE et al. European Journal

of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 40,

1325 [0055]

• Cosmetics & Toiletries, Februar 1990,

vol. 105, 53-64 [0091]

• K. LEMANSKA ; H. SZYMUSIAK ; B.

TYRAKOWSKA ; R. ZIELINSKI ;

I.M.C.M. RIETJENS. Current Topics in

Biophysics, 2000, vol. 24 (2), 101-108

[0107]

• C.A. RICE-EVANS ; N.J. MILLER ; G.

PAGANGA. Trends in Plant Science,

1997, vol. 2 (4), 152-159 [0108]

• K. LEMANSKA ; H. SZYMUSIAK ; B.

TYRAKOWSKA ; R. ZIELINSKI ;

A.E.M.F. SOFFERS ; I.M.C.M.

RIETJENS. Free Radical

Biology&Medicine, 2001, vol. 31 (7),

869-881 [0108]

RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU … filepewnym można przypisać procesy wewnętrzne...

Documents

Transcript of RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU … filepewnym można przypisać procesy wewnętrzne...