Szpiczak plazmocytowy

Krzysztof Jamroziak

MM: terapia 1 linii

MM nawrotowy / nowe leki

Amyloidoza AL

Key eligibility

criteria:

•Transplant-

ineligible

NDMM

•ECOG 0-2

•Creatinine

clearance

≥40 mL/min

•No peripheral

neuropathy

grade ≥2

Stratification factors

•ISS (I vs II vs III)

•Region (EU vs other)

•Age (<75 vs ≥75

years)

1:1

Ra

nd

om

iza

tio

n (

N =

70

6)

D-VMP × 9 cycles (n = 350)

Daratumumab: 16 mg/kg IV

Cycle 1: once weekly

Cycles 2-9: every 3

weeks

+

Same VMP schedule

Follow-

up for

PD and

survival

Primary endpoint:

•PFS

Secondary

endpoints:

•ORR

•≥VGPR rate

•≥CR rate

•MRD (NGS; 10–5)

•OS

•Safety

VMP × 9 cycles (n = 356)

Bortezomib: 1.3 mg/m2 SC

Cycle 1: twice weekly

Cycles 2-9: once weekly

Melphalan: 9 mg/m2 PO on Days 1-4

Prednisone: 60 mg/m2 PO on Days 1-4

D Cycles

10+

16 mg/kg IV

Every

4 weeks:

until PD

Statistical analyses

• 360 PFS events: 85% power for

8-month PFS improvement

• Interim analysis: ~216 PFS

events

• Cycles 1-9: 6-week cycles

• Cycles 10+: 4-week cycles

Badanie Alcyone: Dara-VMP vs VMP u chorych starszych

Analiza okresowa (interim) po 231 zdarzeniach PFS

Mediana : 16.5 (0.1-28.1) miesięcy

• Grade 3/4 infections

• VMP: 14.7%

• Dara-VMP: 23.1%

• Discontinued treatment due to infection

• VMP: 1.4%

• Dara-VMP: 0.9%

• IRRs in Dara-VMP arm

• All grade: 96 (28%)

• Grade 3: 15 (4%)

• Grade 4: 2 (1%)

Badanie Alcyone: toksyczność

Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

• > 3-fold higher MRD-negativity rate with Dara-VMP

• Significantly higher ORR, ≥ VGPR, and ≥ CR with Dara-VMP

P < .0001

ORR: 74%

ORR: 91%

≥

CR:

24% ≥

VGPR:

50%

≥ CR:

43%

≥

VGPR:

71%

P < .0001

3.6X

NGS with 10-5 threshold

Dara-VMP (n = 350) VMP (n = 356)

OR

R (

%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

PR VGPR CR sCR

24

25

17

7

20

29

25

18

ORR MRD-Negative Rate

MR

D-N

egat

ive

(%)

25

20

15

10

5

0 Dara-VMP (n = 350) VMP (n = 356)

6

22

Badanie Alcyone: ORR i MRD

Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

ALCYONE: PFS P

FS (

%)

0

20

40

60

80

0 3 6 9 12 15 18 27 Mos

356 350

303 322

276 312

261 298

231 285

127 179

61 93

0 0

2 10

Pts at Risk, n VMP

Dara-VMP

21 24

18 35

12-mo PFS 18-mo PFS

HR: 0.50

(95% CI: 0.38-0.65; P < .0001)

VMP Median PFS: 18.1 mos

Dara-VMP Median PFS: not

reached

87%

72% 76%

50%

100

50% reduction in risk of progression or death

in Dara-VMP arm

Median f/u: 16.5 mos (range: 0.1-28.1)

Badanie Alcyone: PFS

Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

CART bb2121

MM: terapia 1 linii

MM nawrotowy / nowe leki

Amyloidoza AL

Pomalidomid, bortezomib i deksametazon Low-Dose

vs. bortezomib i deksametazon Low-Dose

u pacjentów z RRMM

eksponowanych na lenalidomid.

Badanie 3. fazy: OPTIMISMM

Paul Richardson,1 Albert Oriol Rocafiguera,2 Meral Beksac,3 Anna Marina Liberati,4 Monica Galli,5 Fredrik Schjesvold,6 Jindriska Lindsay,7 Katja Weisel,8 Darrell White,9 Thierry Facon,10 Jesus San Miguel,11 Kazutaka

Sunami,12 Peter O’Gorman,13 Pieter Sonneveld,14 Xin Yu,15 Thomas Doerr,15 Amine Bensmaine,15 Mohamed Zaki,15 Kenneth Anderson,1 Meletios Dimopoulos16 w imieniu badaczy OPTIMISMM

Optimismm: pvd vs vd w RRMM Kształt badania i punkty końcowe1,2

• Punkty końcowe

• Pierwszorzędowy: PFS

• Drugorzędowe: OS, ORR wg kryteriów IMWG, DOR, bezpieczeństwo

10

PVd (n = 281) POM 4 mg dni 1-14 BORTa 1.3 mg/m2 cykle 1-8: dni 1, 4, 8, 11 cykle 9+: dni 1 i 8

LoDEX 20 mg (≤ 75 lat) lub 10 mg (> 75 lat) w dniu i dzień po BORT

21-dniowy cykl

Vd (n = 278) BORTa 1.3 mg/m2

cykle 1-8: dni 1, 4, 8, 11 cykle 9+: dni 1 i 8

LoDEX 20 mg (≤ 75 lat) lub 10 mg (> 75 lat) w dniu i dzień po BORT

21-dniowy cykl

RRMM

• 1-3 uprzednie schematy • ≥ 2 cykle uprzedniej Tx LEN • Wyłączeni pacjenci oporni

na uprzednią Tx zawierającą BORT-c przy dawkowaniu 1.3 mg/m2 2x/tydzień

(N = 559)

R 1:1

Do

PD

Charakterystyka populacji

11

WCZEŚNIEJSZE TERAPIE (ITT)

• 100% pacjentów było leczonych wcześniej LEN

Odpowiedź • ORR 82,2% oraz 90,1% w przypadku 2.linii

• Więcej głębokich odpowiedzi dla PVd vs Vd

• Odpowiednio mediana TTR 0,9 mies. vs 1,4 mies.

13

PFS (ITT)

• PVd redukował ryzyko progresji vs Vd o 39%

14

PFS (populacja 2.linii)

• W populacji 2.linii PVd redukował ryzyko progresji vs Vd o 46%

15

Baseline

•Mediana wieku (PVd vs Vd)

• 67 vs. 68 lat

•Uprzednie leczenie (PVd vs Vd)

• Wszyscy pacjenci leczeni uprzednio LEN

• 71% vs 69% oporność na LEN

• 72% vs 73% uprzednio BORT

• 70% vs 66% oporni na ostatnie Tx

•Mediana uprzednich linii Tx - 2

• 40% vs 41% miało uprzednio 1 linię Tx

Bezpieczeństwo

•Najczęstsze TEAE st. 3/4 (PVd vs Vd)

• Neutropenia (42% vs 9%)

• Zakażenia (31% vs 18%)

• Trombocytopenia (27% vs 29%)

Skuteczność

•Mediana trwania obserwacji - 16 m-cy

•OS – dane niedojrzałe

16

PODSUMOWANIE WYNIKÓW

ITT 1 uprzednia linia Tx

Skuteczność Wynik

PVd (n = 281)

Vd (n = 278)

PVd (n = 111)

Vd (n = 115)

PFS

Mediana, m-cy

11,20 7,10 20,73 11,63

HR (95% CI) Wartość P

0,61 (0,49-0,77) < ,0001

0,54 (0,36-0,82) ,0027

ORR (≥ PR), % 82,2 50,0 90,1 54,8

≥ VGPR, % 52,7 18,3 61,3 22,6

Richardson P, et al. ASCO 2018 [abstract 8001].

Elotuzumab Plus Pomalidomide/Dexamethasone (EPd)

vs Pd for Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma:

Results From the Phase 2, Randomized Open-Label ELOQUENT-3 Study

Meletios A. Dimopoulos,1 Dominik Dytfeld,2 Sebastian Grosicki,3 Philippe Moreau,4 Naoki Takezako,5 Mitsuo Hori,6 Xavier Leleu,7

Richard LeBlanc,8 Kenshi Suzuki,9 Marc S. Raab,10 Paul G. Richardson,11 Mihaela Popa McKiver,12 Ying-Ming Jou,12 Suresh G. Shelat,12 Michael Robbins,12 Brian Rafferty,12 Jesús San Miguel13

Presented at the 23rd European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 14–17, 2018; Stockholm, Sweden

a20 mg in patients aged >75 y. bFollow-up continued until disease progression; follow-up for survival occurred at least every 12 weeks

ELOQUENT-3 (NCT02654132): international, open-label, randomized,

phase 2 trial

Database lock: Feb 21, 2018

Minimum follow-up: 9.1

months

Endpoints

Primary

• Progression-free survival

(PFS) by investigator

Secondary

• Overall response rate (ORR)

• Overall survival (OS)

Exploratory

• Safety

• Duration of response (DOR)

Elotuzumab

10 mg/kg IV

Weekly

Elotuzumab

20 mg/kg IV

Every 4 weeks

Pomalidomide

4 mg orally; Days 1–21

Cycles 1–2 Cycles 3+

EP

d

Pd

Dexamethasone

40 mga equivalent; weekly

Dexamethasone

40 mga orally; weekly

Cycles are 28 days

Pomalidomide

4 mg orally; Days 1–21

Patients with MM

• ≥2 prior lines of therapy

• Refractory to last therapy

• Refractory or

relapsed and refractory

to lenalidomide and a

proteasome inhibitor (PI)

• Prior pomalidomide

not permitted

Follow-up every 4 weeksb

Characteristic EPd (n=60) Pd (n=57)

Age, median (range), years 69 (43–81) 66 (36–81)

International Staging System (ISS) stage at study entry

I–II

III

53 (88)

7 (12)

50 (88)

7 (12)

Cytogenetic profile

del(17p), t(4;14), or t(14;16)

del(17p)

t(4;14)

t(14;16)

13 (22)

1 (2)

6 (10)

6 (10)

14 (25)

5 (9)

7 (12)

2 (4)

Prior lines of therapy, median (range) 3 (2–8) 3 (2–8)

Prior stem cell transplantation, n (%) 31 (52) 33 (58)

Prior therapies, n (%)

Bortezomib

Lenalidomide

Carfilzomib

Ixazomib

Daratumumab

60 (100)

59 (98)

9 (15)

5 (8)

1 (2)

57 (100)

57 (100)

16 (28)

2 (4)

2 (4)

Refractory to lenalidomide, n (%) 54 (90) 48 (84)

Refractory to PI, n (%) 47 (78) 47 (82)

Refractory status to lenalidomide and PI, n (%)

Refractory to both 41 (68) 41 (72)

Refractory to one; relapsed and refractory to the other

Relapsed and refractory to both

18 (30)

0

9 (16)

3 (5)

Toksyczność EPd (n=60) Pd (n=55)

Exposure adjustment No Yes No Yes

AEs, n (%)a Any grade Grade 3–4 Events/100 PYb Any grade Grade 3–4 Events/100 PYc

Hematologic AEs 31 (52) 23 (38) 178 30 (55) 23 (42) 224

Anemia 15 (25) 6 (10) 46 20 (36) 11 (20) 85

Neutropenia 14 (23) 8 (13) 52 17 (31) 15 (27) 73

Thrombocytopenia 9 (15) 5 (8) 23 10 (18) 3 (5) 35

Lymphopenia 6 (10) 5 (8) 21 1 (2) 1 (2) 3

Special interest AEs

Infections 39 (65) 8 (13) 182 36 (65) 12 (22) 230

Vascular disorders 8 (13) 2 (3) NR 5 (9) 0 NR

Cardiac disorders 7 (12) 4 (7) 17 6 (11) 2 (4) 17

Neoplasms 1 (2) 1 (2) 2 12 (22) 6 (11) 38

Second primary

malignancy 0 0 NR 1 (2) 1 (2) NR

• Neutropenia was less common with EPd vs Pd, despite similar pomalidomide dose intensity

• Exposure-adjusted hematologic AEs and infections were lower with EPd vs Pd

Odpowiedź kliniczna

aStringent CR was achieved in 2 (3%) patients with EPd and 0 with Pd. CR was achieved in 3 (5%) patients with EPd and 1 (2%) with Pd

CR, complete response; PR, partial response; VGPR, very good partial response

Approximately twice as many patients responded with EPd vs Pd

a

Odds ratio: 3.25

(95% CI 1.49, 7.11)

p=0.0029

VGPR or better

Czas do progresji choroby

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; NE, not estimable

46% reduction in the risk of progression or death with EPd

1.0

60 54 48 46 43 41 37 33 32 27 25 15 7 4 1 1 1 1 1 1 1 1 0

57 51 42 33 31 24 22 20 16 14 10 8 6 3 2 1 1 0 0 0 0 0 0

EPd

Pd

Patients at risk

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Time (months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

40%

Pd 19%

EPd

Pro

ba

bil

ity o

f P

FS

1-y PFS EPd

(n=60)

Pd

(n=57)

HR=0.54 (95% CI 0.34, 0.86); p=0.0078

Median PFS

(95% CI)

10.3 mo

(5.6, NE)

4.7 mo

(2.8, 7.2)

Czas całkowitego przeżycia

Favorable trend in OS was observed with EPd vs Pd,

ahead of the final analysis planned at 78 deaths

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 1-y OS

Pd (18 deaths)

EPd (13 deaths)

67%

77%

Pro

ba

bil

ity a

live

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

60 59 58 57 54 53 53 49 48 43 39 33 23 15 13 9 6 4 2 2 2 1 0

57 54 51 49 47 45 43 42 37 35 26 23 19 16 11 8 6 3 2 1 0 0 0

EPd

Pd

Patients at risk Time (months)

HR=0.62 (95% CI 0.30, 1.28)

• CART bb2121 - komórka CART przeciwko BCMA

• Cele: wstępna ocena tosyczności i skuteczności, wybór dawki do 2 fazy

• N = 40 , standard 3 + 3 dose escalation + expansion cohort

• Główne kryteria właczenia:

• RR-MM po ≥ 3 liniach terapii(w tym PI i IMiD), lub podwójna oporność

• Ekspresja BCMA≥ 50%

Badanie CRB-401 faza 1, CART bb2121

Bardeja i wsp. ASH 2017. Abstract 740

* High tumor burden (>50% bone

marrow involvement)

Includes unscheduled assessments.

Berdeja et al. ASCO 2017.

Badanie CRB-401 faza 1, wyniki

Bardeja i wsp. ASH 2017. Abstract 740

MM: terapia 1 linii

MM nawrotowy/oporny

Amyloidoza AL

Dartumumab w amyloidozie AL

Roussel et al. ASH 2017. Abstract 508

Francuskie wieloośrodkowe badanie 2 fazy, docelowo n=40,

<VGPR po ≥1 terapii , wyklucza NT-proBNP>8500 ng/l

oceniono 30 chorych, mediana 69 lat, po med. 2 linii, średnio 2 zajęte narządy ORR 63%, (4 CR/24 ocenionych), 20% AE gr. ≥3 Odpowiedzi bardzo szybkie –po 1 podaniu leku redukcja FLC o >30%

Amerykańskie badanie 2 fazy Nawrót po ≥1 terapii 8 chorych, mediana wieku 63 lata, mediana linii terapii 3, 75% po ASCT Odpowiedzi VGPR u większości po 1 podaniu leku, 1 PD W obu badaniach akceptowalny odsetek IRR

Sanchorawala et al. ASH 2017. Abstract 507

Podsumowanie: wpływ ASH i EHA na praktykę kliniczną

Ewolucja w kierunku leczenia postaci przedklinicznych wysokiego ryzyka

(szpiczak tlący się)

Najbardziej rozwijające się terapie: skojarzenia przeciwciał monoklonalnych

(daratumumab, elotuzumab) z ostatnimi generacjami nowych leków

(pomalidomid, karfilzomib)

Daratumumab – przełom w leczeniu amyloidozy

Najbardziej „gorące” nowe terapie – CART (dyskusja na długofalową

skutecznością, ryzykiem powikłań i kosztem)