1

Patomorfologia

wykład 6

prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek

patomorfologia chorób genetycznie uwarunkowanych

choroby genetyczne •  mutacje •  choroby „mendlowskie”

– AD, AR, chr X •  zaburzenia budowy białek strukturalnych •  zaburzenia budowy receptorów •  zaburzenia białek enzymatycznych •  choroby cytogenetyczne •  choroby wielogenowe

najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie

choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie

ślepota na kolory czerwony/zielony 80 (♂) X

dominująca otoskleroza 10 AD

zespół Klinefeltera 2 (♂) zab. chr

rodzinna hypercholesterolemia 2 AD

zespół Downa 1,5 zab. chr

zespół XYY 1,5 (♂) zab. chr

wielotorbielowatość nerek (postać dorosłych)

1 AD

zespół XXX 0,6 (♀) zab. chr

Mukowiscydoza 0,5 AR

najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie

choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie

upośledzenie umysłowe związane z łamliwym chromosomem X

0,5 (♀) chr X

nerwiakowłókniakowatość 0,4 AR

zespół Turnera (X0) 0,4 (♀) zab. chr

dystrofia mięśniowa Duchenne 0,3 (♂) chr X

hemofilia A 0,2 (♂) chr X

trisomia 18 (z. Edward’s) 0,12 zab. chr

polipowatość jelita grubego 0,1 AD

trisomia 13 (z. Patau) 0,07 zab. chr

nerwiakowłókniakowatość

•  Typ 1 – NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

(17q11.2 → neurofibromina) – 

•  Typ 2

– NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 → merelina/schannomina)

2

nerwiakowłókniakowatość •  NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

(17q11.2 → neurofibromina → spadek białka p21 → supresja białka RAS )

•  1/3000 w populacji

•  50% AD, 50% nowe mutacje

•  W surowicy obecna adrenomedullin (ADM) marker choroby –  liczne guzki –  zmiany skórne (café-au-lait) powyżej 6 (nad pniami nerwowymi; śr 1,5cm lub więcej

–  guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki, 94% rozwija się do 6rż)

nerwiakowłókniakowatość •  NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

•  Inne cechy: –  oszpecający wygląd –  u 3% chorych przemiana złośliwa

nerwiakowłókniakowatość •  NF1

•  ↑ (2-4x) ryzyka rozwoju innych guzów: •  CML (u dzieci) •  glejaki n. II •  oponiaki •  pheochromocytoma •  rms •  MPNST (5-13%) •  zmiany kostne (30-50% chorych; torbiele,

kyphoscoliosis) •  megacolon

nerwiakowłókniakowatość •  NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII

(22q12 → merelina/schannomina)

•  1/40 000, AD

•  obustronne nerwiaki n. słuchowego •  mnogie oponiaki •  wyściółczaki rdzenia kręgowego •  zmiany skórne (café-au-lait)

ale BEZ guzków Lischa

zespół Marfana Ø  choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie

zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie sercowo-naczyniowym oraz skórze

Ø  cechy charakterystyczne: Ø  długie i smukłe kończyny („pająkowate palce”) Ø  70-85% rodzinne występowanie,

AD (15q21.1, gen FBN1), ale genetycznie heterogenne (600! mutacji) Ø  ok. 15% mutacje sporadyczne Ø  ok. 2-3/10,000 (USA) Ø ♂ umierają w 3 dekadzie życia, ♀ w 4 dekadzie

zespół Marfana Patogeneza:

gen dla fibrylliny → fibryllina (glikoproteina) → powstawanie agregatów

→ upośledzenie sieci mikrowłókienkowej → nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów

elastyny

3

zespół Marfana morfologia: Ø  pacjenci zwykle wysocy

(części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia)

Ø  nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy); Ø  czaszka wieżowata Ø  zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis,

skręcenia) Ø  zniekształcenia kośćca → pectus excavatum/klatka

ptasia Ø  zmiany oczne (”ectopia lentis”; myopia; odwarstwienia

siatkówki)

zespół Marfana Morfologia:

Ø zmiany sercowo-naczyniowe: Ø osłabiona bł. środkowa aorty → rozwarstwienie aorty

(30-45% zgonów) Ø wypadanie zastawki mitralnej (”floppy valvae”) Ø cystic medianecrosis aortae Ø niedomykalność zastawki aortalnej

zespoły Ehlers-Danlos

•  klinicznie i genetycznie heterogenna grupa schorzeń spowodowanych zaburzeniami syntezy lub struktury kolegenu

•  najczęstsze cechy: – niezwykle duża elastyczność i „kruchość”

skóry – nadmierna ruchomość stawów – skaza krwotoczna (czasem)

Patogeneza: •  zaburzenia: struktury biochemicznej, syntezy,

wydzielania i degradacji kolagenu

•  np: w EDS I-IV, VI oraz X obserwuje się zwiększenie długości włókienek kolagenu przy jednocześnie bardzo małych pęczkach

•  zaburzenia molekularne prowadzą do osłabienia struktur podtrzymujących w skórze, stawach, naczyniach, narządach wewnętrznych

zespoły Ehlers-Danlos

Patologia: •  skóra è delikatna, nadmiernie rozciągliwa oraz łatwo

ulegająca uszkodzeniu •  „human pretzel” •  możliwość samoistnego pęknięcia dużych tętnic, jelita

lub ciężarnej macicy (główne niebezpieczeństwo EDS IV)

zespoły Ehlers-Danlos osteogenesis imperfecta •  “choroba łamliwych kości” •  heterogenna grupa chorób wrodzonych •  zaburzenie syntezy colagenu typ I

(zbyt mało prokolagenu → OI typ I) •  delecje/mutacje genów dla kolagenu typu I

(→ OI typ II, III oraz IV) •  uogólniona osteoporoza oraz cienkie kości

(↑ tendencji złamań patologicznych) •  kości długie mają cienkie i słabo ukształtowane części

korowe zbudowane z niedojrzałej kości blaszkowatej

4

osteogenesis imperfecta •  objawy od chwili, gdy dziecko uczy się chodzić → “fragile as a china doll” •  wąska, niekształtna czaszka oraz błękitna twardówka, głuchota (liczne

złamania) •  nadmiernie ruchome stawy, skóra cienka i “przezroczysta”, zaburzenia

zastawek serca •  dentinogenesis imperfecta •  4 typy:

–  t. I – najczęstszy (niebieska tawardówka, łamliwość kości, głuchota) –  t. II – najcięższy (złamania kości in utero) –  t. III – częsciowo zaburzenia widoczne w chwili narodzin, później

progresja zmian, zaburzenia wzrostu –  t. IV – podobnie jak typ I, ale twardówka prawidłowe

(kolagen tworzy delikatne cienkie włókienka ènieprawidłowe wiązania krzyżowe)

mukowiscydoza •  choroba AR charakteryzująca się:

–  przewlekłymi zapalenia płuc –  niewydolność czynności egzokrynnych trzustki –  powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu

–  95% przypadków wśród rasy białej –  rzadka u Afrykańczyków –  Praktycznie nie występuje u Azjatów

mukowiscydoza Patogeneza: •  1/25 Białych jest heterozygotycznym nosicielem genu CF •  w całej populacji 2%-4% nosicieli •  najczęstsza śmiertelna AR choroba w populacji Białej •  czyste dziedziczenie AR → homozygoty → pełna ekspresja •  u 1 na 2500 noworodków (1/5000 do 1/4000 żywo

urodzonych) •  chr 7 (7q31-32) → CFTR (cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator) •  550 mutacji, ale tylko 70 mutacji jest odpowiedzialna za 90%

przypadków

najczęstsza mutacja: ΔF508 → delecja 3 nukleotydów

kodujących fenyloalaninę w pozycji 508 aminokwasów →

CFTR nie jest fałdowane w AG → ulega degradacji nim dotrze

do błony komórkowej

mukowiscydoza •  w gruczołach potowych → ↓ wchłaniania Cl– Na+ → ↑↑ stężenia chlorków w pocie

•  w drogach oddechowych → ↓ wydzielania Cl– + ↑ wchłaniania Na+

mukowiscydoza Patologia: •  płuca (prawie 100% przypadków) → ↑

podatności na Pseudomonas aeruginosa •  zajęcie trzustki w 85%-90% •  ślinianki – często •  Najądrza i vas deferens 95% przypadków (♂) •  Meconium ileus – 5% do 10%

5

mukowiscydoza

klinika: •  objawy zwykle przed 1 rż •  nawracające zakażenia układu

oddechowego → w 80%-90% przypadków przyczyna zgonu

•  średni wiek przeżycia → ± 30 lat •  ↑ raków PP (PP + drogi żółciowe +

wątroba + trzustka)

GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)

•  (autofagia, heterofagia)

•  wrodzony brak czynności enzymatycznej → niecałkowity katabolizm substratu → gromadzenie w lizosomach → powiększenie lizosomów → zabureznia czynności komórki

•  synteza katalitycznie nieaktywnego białka •  defekt obróbki post-translacyjnej •  brak enzymu aktywującego lub białka stabilizującego •  brak aktywatora substratu •  brak transportu białka

GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)

zajęte narządy: 1)  miejsce występowania największej ilości

degradowanego substratu 2)  miejsce najczęstszej degradacji substratu 3)  układ fagocytów jednojądrowych

GLIKOGENOZY

•  zaburzenie syntezy/katabolizmu glikogenu •  w zależności od braku enzymu:

– w kilku tkankach – w wielu tkankach – choroba układowa

GLIKOGENOZY A) postać wątrobowa: •  narząd magazynujący glikogen •  gromadzenie glikogenu w watrobie + hipoglikemia

B) postać mięśniowa: •  glikogen → źródło energii •  osłabienie mięśni, wzrost mleczanów we krwi, mioglobinuria

C) wielonarzadowa: •  objawy ze strony:

–  OUN –  serca (kardiomegalia) –  mięśni szkieletowych –  wątroby

6

glikogenozy: typ wątrobowy typ Ia/ choroba von GIERKE Niedobór: glukozo-6-fosfatazy AR, (1/100,000 - 400,000) pierwsze objawy: → do 12 mż, (hypoglycemia hepatomegaly)

Zaburzenia laboratoryjne: •  hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L) •  AspAT, AlAT ↑ •  kwasica mleczanowa •  hyperlipedemia (TG, Ch ↑) •  hyperuricemia

morfologia: •  ↑ glikogenu (cytoplasma, jądro) •  stłuszcenie hepatocytów •  brak włóknienia

typ Ia/ choroba von GIERKE cechy charakterystyczne: •  okrągła twarz („pełne policzki”) •  uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia),

cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia) •  inne: mały wzrost, powiększone nerki, niedokrwistość

(średnionasilona), krwawienia

Rozwój dziecka: •  N w czasie pierwszych miesięcy •  Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie

typ Ib/ rzekomy typ I Niedobór: translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy Częstość: 1/5 - 1/100 typu I Klinicznie jak typ I, (objawy poważniejsze) dodatkowo:

neutropenia zaburzona migracja neutrofilii nawracające zakażenia ropne

typ III/ choroba CORI Niedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. Żydzi z Pł.

Afryki)

W pierwszym roku życia: hypoglycemia i hepatomegaly splenomegaly (> typ Ia) zmiany kostne miopatia m. serca (łagodna u dzieci, poważna u dorosłych)

Zaburzenia laboratoryjne: •  mleczany - N •  ketoza •  AspAT, AlAT ↑ •  hiperlipidemia (Tg, Ch ↑ w 75% przypadków) •  hyperuricemia (rzadko) morfologia: •  podobnie jak typ Ia, ale: mniej złogów lipidów a więcej

włóknienia

typ IV/ choroba HERS Niedobór: wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?) [może być aktywowana przez kinazę b fosforylazy] Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale łagodniejsze:

•  hypoglycemia •  hepatomegaly

7

typ VIa; VIII; IX •  Niedobory fosforylazy kinazy b

•  Związane z chr X (heterogenne)

•  Klinicznie: –  łagodne –  ♂ łagodne objawy

glikogenozy: typ mięśniowy

typ V/ choroba McArdla Niedobór: miofosforylazy** objawy:

- ból po wysiłku (2-3 dekada) - myoglobinuria - niewydolność nerek - brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu

morfologia:

- glikogen → w obszarach pod sarkolemmalnych śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana**

(rzadko)

typ VII Niedobór fosfofruktokinazy mięśniowej (Występuje w mięśniach i erytrocytach ) Objawy jak typ V dodatkowo: •  łagodna niesferocytarna niedokrwistość

hemolityczna

glikogenozy: typ mieszany typ II/ ch POMPE Niedobór: α-glukozydazy (kwaśnej maltazy) > 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy Postać niemowlęca:

–  objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie) –  hypotonia, osłabienie m. szkieletowych –  znaczna kardiomegalia –  macroglossia, hepatomegaly –  ↑ Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza –  Zgon w 2-3 rż (niewydolność serca)

Postać młodzieńcza →postępująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze strony serca

Przeżycia 2-3 dekada EM: mięśniu → połączone z błonami wakuole zawierające glikogen także nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia)

8

typ IV/ ch ANDERSENA AMYLOPECTINOSIS Niedobór enzymu rozgałęziającego

rzadka AR a) hepatomegaly (+marskość) + hypotonia b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz)

MPS

SFINGOLIPIDOZY

9

dystrofie mięśniowe •  charakteryzują się postępującym osłabieniem mięśni

szkieletowych •  spowodowane przez pierwotne zmiany degeneracyjne w

mięśniach lub w układzie nerwowym •  pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;

nieprzerwanie postępujące morfologia: •  degeneracja włókien mięśniowych •  zmiany regeneracyjne •  postępujące włóknienie •  naciekanie mięśni przez „tkankę tłuszczową” •  brak zapalenia

dystrofia mięśniowa Duchennea (1)

(postępująca dystrofia mięśniowa//DMD) •  miopatia niezapalna •  poważna, postępująca i śmiertelna, rozpoznawana

zwykle przed 4 rż •  wrodzona, związana z chr X, DMD oraz dystrofia

mięśniowa Beckera (BMD) występowanie 1/3,500 mężczyzn (podobnie jak CF)

•  ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych ludzkich genów → 2x106 par zasad) na chr X

dystrofia mięśniowa Duchennea (2)

•  chłopcy cierpią z powodu postępującego zaniku mięśni (głównie obręczy miednicy i barku)

•  ⇒ powodem jest brak dystrofiny (białko cytoszkieletu, związane od strony cytoplazmy z integralnymi białkami błony cytoplazmatycznej; odgrywa rolę w utrzymaniu właściwości mechanicznych oraz giętkość w czasie skurczu I rozkurczu)

DMD - brak dystrofiny BMD – mniejsze ilość dystrofiny DMD •  33% nowe mutacje •  33% mutacja u matki •  33% choroba rodzinna (więcej niż jedno pokolenie)

dystrofia mięśniowa Duchennea (3)

patologia: •  → postępujący zanik •  → przetrwałe “próby” naprawy i regeneracji •  → postępujące włóknienie

•  ⇒ postępujące zmniejszanie się liczby włókien

mięśniowych + ↑tkanek “fibro-fatty” •  ⇒ wczesne pojawienie się włóknienia endomysium

dystrofia mięśniowa Duchennea (4)

rozpoznanie: •  → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej w

surowicy + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne obserwowane in utero)

•  → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej ⇒ nawet do 75% matek nosicielek)

dystrofia mięśniowa Duchennea (5)

klinika: •  prawidłowy rozwój do 1 rż → w wieku 18 miesięcy 50%

pacjentów ma problemy z chodzeniem → osłabienie mięśni proksymalnych, rzekomy przerost mięśni pośladków

•  tendencja do przykurczów w czasie krótkotrwałych unieruchomień

•  w wieku 11 lat ponad 90% chorych chłopców “przywiązana” do wózka

•  w wieku 15 lat, unieruchomieni w łóżku •  obniżenie inteligencji (20% poważnie) •  śmierć średnio w wieku 17 lat → niewydolność

oddechowa i arytmie serca

10

dystrofia mięśniowa Beckera

•  → łagodniejsze postać DMD •  → późniejszy początek •  → w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci jeszcze chodzą •  → ponad 95% żyje powyżej 21 rż