Patomorfologia Immunologia w patologii (immunopatologia)€¦ · Autoimmunologiczne zapalenie...
Transcript of Patomorfologia Immunologia w patologii (immunopatologia)€¦ · Autoimmunologiczne zapalenie...
1
Patomorfologia
wykład 3
prof dr hab. n. med. Andrzej Marszałek
Immunologia w patologii (immunopatologia)
podstawy chorób autoimmunologicznych skrobiawica sarkoidoza
Immunologia w patologii
• Choroby o immunologicznym mechanizmie uszkodzenia tkanek.
• Reakcje nadwrażliwości: – typu I – typu II – typu III – typu IV
odpowiedź immunologiczna
- bariery nabłonkowe - komórki:
- komórki dendrytyczne - eozynofile - neutrofile - bazofile - komórki tuczne - makrofagi - komórki NK - komórki T NK
- białka: - np. składowe dopełniacza - lektyny wiążące mannozę - białko C-reaktywne - α- i β-defensyny, catelina
- receptory: - TLR - integryny - transferazy lipidowe - „scavenger”
PAMPs – pathogen-associated molecular patterns PRR – pattern recognition receptors
2
odpowiedź nieswoista (rec Toll-like, TLR) - makrofagi - komórki dendrytycze - neutrofile - komórki nk - komórki nabłonkowe - śródbłonki
Toll/IL-1/IL-18
autofosforylacja IRAK (IL-R) ↓
dysocjacja MyD88 ↓
aktywacja TRAF-6 (TNF-R) ↓
aktywacja kaskady kinazy I-κB (alternatywnie aktywacja kaskady:
kinaza MAP → aktywacja AP-1)
Ø TNF Ø IL-1 Ø IL-12 Ø E-selektyny Ø iNOS
3
Choroby z udziałem układu odpornościowego
• reakcje nadwrażliwości • choroby autoimmunizacyjne • zespoły niedoborów immunologicznych • skrobiawica
reakcje nadwrażliwości
nadwrażliwość typu I • choroba jest spowodowana przez przeciwcia ła IgE
adsorbowane na komórkach tucznych lub granulocytach zasadochłonnych (bazofilach).
• Gdy cząsteczki IgE wiążą się ze swoistym antygenem (alergenem), powoduje to: – wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów,
które mają wpływ na przepuszczalność naczyń,
– skurcz mięśni gładkich w wielu narządach,
– wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku zapalnego
nadwrażliwość typu I prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne
- anafilaksja - alergie - astma oskrzelowa (atopowa)
produkcja IgE → gwałtowne wydzielenia amin naczynioruchowych i innych czynników z kom. tucznych; rekrutacja komórek nacieku zapalnego (faza późna)
- poszerzenie naczyń - obrzęk - skurcz mięśni gładkich - produkcja śluzu - zapalenie
nadwrażliwość typu II • choroby „wywołane przez przeciwciała”
• zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi, które wiążą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę związaną z układem dopełniacza.
nadwrażliwość typu II prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne
- autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
- zespół Goodpasture
produkcja IgG, IgM → opłaszczanie komórek/tkanek docelowych → fagocytoza lub liza komórek docelowych poprzez aktywację dopełniacza lub rec. Fc; rekrutacja leukocytów
- liza komórek - zapalenie
4
przykładowe choroby typu II nadwrażliwości
antygen mechanizm objawy
AI niedokrwistość hemolityczna
białka pow. ER (Rh) opsonizacja i fagocytoza
hemoliza niedokrwistość
AI plamica małopłytkowa
białka pow. płytek (gpIIb, integryny)
opsonizacja i fagocytoza
krwawienie
zesp. Goodpasture niekolagenowe białka BM (nerki i płuca)
zapalenie wywołane przez dopełniacz i Fc
krwotok do płuc zapalenie nerek
Ostra gorączka reumatyczna
Streptoccocus zapalenie i aktywacja makrofagów
zapalenie m. serca zapalenie stawów
miastenia rec. dla ACh blokowanie rec. nużliwość mięśni
ch. Graves-Basedowa rec. dla TSH pobudzenie rec. nadczynność tarczycy
cukrzyca insulinozależna
rec. dla insuliny hamowanie wiązania insuliny
hiperglikemia kwasica
niedokrwistość złośliwa czynnik wewnętrzny Spadek wchłaniania wit. B12
niedokrwistość
nadwrażliwość typu III • „choroby kompleksów immunologicznych”;
• przeciwciała wiążą się z antygenami tworząc kompleksy, które odkładają się w różnych naczyniach i powodują aktywację dopełniacza.
• Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego dopełniacza zwabiają także granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) oraz monocyty.
• Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych, aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile powoduje uszkodzenie tkanek.
nadwrażliwość typu III prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne
- SLE - reakcja Arthusa - niektóre GN - ostra choroba posurowicza
depozyty kompleksów antygen-przeciwciało → aktywacja dopełniacza → rekrutacja leukocytów poprzez składowe dopełniacza lub rec. Fc → wydzielanie enzymów i innych substancji
- martwica włóknikowata - zapalenie
nadwrażliwość typu IV
• „nadwrażliwość typu późnego”
• „nadwrażliwość typu komórkowego”
• choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową, w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T
nadwrażliwość typu IV prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne
- gruźlica - odrzucanie przeszczepu - cukrzyca I typu - stwardnienie rozsiane - zapalenie skórne kontaktowe
aktywacja limfocytów T → i) uwalnianie cytokin i aktywacja makrofagów ii) cytotoksyczność związana z limfocytami T
- nacieki komórkowe wokół naczyń - obrzęk - zniszczenie komórek - ziarniniaki
choroby autoimmunologiczne
5
• rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem • RZS • autoimmunologicznego zapalenia tarczycy
• aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakażenia
• niewielka „autoreaktywność” jest fizjologiczna
• uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego receptora → zespoły demielinizacyjne po zakażeniu Campylobacter jejuni
• autoreaktywne limfocyty B → produkcja przeciwciał anty gangliozydowi → zesp. Guillain-Barré
• nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową → zapalenia jelit (IBD)
choroby autoimmunologiczne Narządowo swoiste Narządowo nieswoiste
Zapalenie tarczycy Hashimoto SLE Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
Reumatoidalne zapalenie stawów
Stwardnienie rozsiane Zespół Sjögrena Autoimmunologiczne zapalenie jąder Zespół Reitera Zespół Goodpasture Miopatie zapalne Autoimmunologiczna małopłytkowość Twardzina uogólniona Cukrzyca insulino-zależna Guzkowe zapalenie tętnic Miastenia gravis Choroba Graves’a Pierwotna marskość żółciowa Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka
7
skrobiawica (amyloidoza)
• grupa chorób • odkładanie w tkankach
nierozpuszczalnych złogów białkowych w postaci β-plików
• złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie w mikroskopie polaryzacyjnym
amyloidozy i ich prekursory białko
amyloidu prekursor występ. typ zespoły
zajęte narządy
Aβ prekursor białka Aβ
miejscowe miejscowe
nabyta wrodzona
starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera angiopatia mózgowa (typ holenderski)
APrP białko prionu
miejscowe miejscowe
nabyta wrodzona
sporadyczna CJD, nowe warianty CJD rodzinna CJD, GSSD, FFI
ABri prekursor białka ABri
miejscowe uogólnione?
wrodzona
brytyjska wrodzona demencja
ACys cystatyna C
uogólnione
wrodzona
angiopatia mózgowa (typ islandzki)
Aβ2m β2-mikroglobulina
uogólnione
nabyta
przewlekła hemodializa
AL łańcuchy lekkie Ig
miejscowe uogólnione?
nabyta
amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi
8
amyloidozy i ich prekursory
AFib łańcuch α fibrynogenu A
uogólnione wrodzona nerki
AA osoczowy amyloid A
uogólnione
nabyta wtórna amyloidoza
ATTR transtyretyna
uogólnione uogólnione
wrodzona nabyta
rodzinna polineuropatia amyloidowa naczynia, serce (starcze)
AApoAI apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
wątroba, nerki, serce
AApoAII apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
nerki, serce
AGel gelsolina
uogólnione
wrodzona
wrodzona amyloidoza fińska
ALys lizozym
uogólnione
wrodzona
nerki, wątroba, śledziona
choroby płuc choroby obturacyjne: - astma - rozedma - przewlekłe zapalnie oskrzeli - rozstrzenia oskrzeli - mukowiscydoza - zapalenie oskrzelików
choroby restrykcyjne: - zapalenia płuc - otyłość - kifoskolioza - z. Guillaina-Barrego - zaburzenia mięśniowo-nerwowe - zaburzenia ostre (ARDS) - pylice płuc - sarkoidoza - idopatyczne zwłóknienia płuc - kolagenozy
- SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp. Goodpasture
- histiocytoza Langerhansa - eozynofilowe zapalenie płuc - proteinoza płuc
sarkoidoza
9
Sarkoidoza (sarcoidosis) • przyczyna ??? • → aktywacja immunologicznej odpowiedzi komórkowej
(nabytej/wrodzonej/obu) na ograniczoną liczbę antygenów (także własnych)
• przyczyna ??? 1. zaburzenie odpowiedzi immunologicznej 2. nieznana substancja toksyczna 3. nieznany czynnik środowiskowy 4. podłoże genetyczne lub wrodzone 5. zakażenie lub bakteryjne wirusowe
• choroba
– wielonarządowa – przewlekła, może wystąpić jako ostra i podostra – okresy zaostrzenia i remisji mogą trwać latami
• najczęściej zajętym narządem są płuca
• często zmiany dotyczą także:
– skóry – oczu – węzłów chłonnych
Sarkoidoza (sarcoidosis) Epidemiologia: • 20 /100.000 ( w niektórych częściach świata) • W USA:
– 5/100,000 Białych – 40/100,000 Czarnych – bardzo rzadka Chinach i Azji Południowo-Wschodniej
• początek choroby 20 - 40 r.ż. • rasa biała K:M 1:1 • rasa czarna K:M 2:1
• może wystąpić u obu płci każdej rasy • grupa największego ryzyka → młoda Czarna kobieta
– także pochodzenia: skandynawskiego, niemieckiego, irlandzkiego, lub portorykańskiego
Sarkoidoza (sarcoidosis) patogeneza: • nagromadzenie nacieków jednojądrzastych i limfocytów TCD4+ • TCD4+/TCD8+ ↑ ↑ od 5:1 do 15:1
(→ nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna)
• udział Limfocytów TH1 → IL-2, IFN-γ → napływ limfocytów i aktywacja makrofagów
• lokalnie ↑ ↑ IL-8, TNF, MIP-1α
• tworzenie ziarniniaków
• anergia skórna (test tuberkulinowy, test na Candida)
• Poliklonalna hipergammaglobulinemia
Sarkoidoza (sarcoidosis) klinika: • 50% pacjentów jest bezobjawowa • zakres objawów jest bardzo szeroki • początek choroby zwykle podstępny, ale mogą
występować objawy ostre • nieprawidłowości na „rutynowym" rentgenogramie • najczęstsze objawy z układu oddechowego:
– kaszel, duszność, dyskomfort • objawy z innych narządów zależne od występowania
w nich ziarniniaków
10
Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: • najczęściej płucne
Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy oczne:
– 25% pacjentów – zaburzenia widzenia, ból, światłowstręt, suchość
– przewlekłe zapalnie naczyniówki, zaćma, jaskra, ślepota
– suche zapalenie rogówki – obrzęk dna oka
Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: • skóra
– 33% pacjentów – Często anergia skórna – Zespół LOFGRENA: ostra triada
erythema nodosum, bolów stawowych oraz obustronna limfadenopatia wnęki płuc
Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: • wątroba
– 33% pacjentów ma powiększoną wątrobę lub wykładniki zaburzeń biochemicznych
– zwykle bezobjawowe – także:
• zastój żółci, • włóknienie, • marskość • nadciśnienie wrotne • zespół Buddy-Chiariego