Patomorfologia choroby genetycznie uwarunkowane choroby ...
Transcript of Patomorfologia choroby genetycznie uwarunkowane choroby ...
Patomorfologia
wykład 6
prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek
choroby genetycznie uwarunkowane
choroby genetyczne
• mutacje • choroby „mendlowskie”
– AD, AR, chr X • zaburzenia budowy białek strukturalnych • zaburzenia budowy receptorów • zaburzenia białek enzymatycznych • choroby cytogenetyczne • choroby wielogenowe
najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie
choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie
ślepota na kolory czerwony/zielony 80 (♂) X
dominująca otoskleroza 10 ADzespół Klinefeltera 2 (♂) zab. chr
rodzinna hypercholesterolemia 2 AD
zespół Downa 1,5 zab. chr
zespół XYY 1,5 (♂) zab. chrwielotorbielowatość nerek (postać dorosłych)
1 AD
zespół XXX 0,6 (♀) zab. chrMukowiscydoza 0,5 AR
najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie
choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie
upośledzenie umysłowe związane z łamliwym chromosomem X
0,5 (♀) chr X
nerwiakowłókniakowatość 0,4 AR
zespół Turnera (X0) 0,4 (♀) zab. chr
dystrofia mięśniowa Duchenne 0,3 (♂) chr X
hemofilia A 0,2 (♂) chr Xtrisomia 18 (z. Edward’s) 0,12 zab. chr
polipowatość jelita grubego 0,1 AD
trisomia 13 (z. Patau) 0,07 zab. chr
nerwiakowłókniakowatość
• Typ 1 – NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
(17q11.2 → neurofibromina) –
• Typ 2 – NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII
(22q12 → merelina/schannomina)
nerwiakowłókniakowatość• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
(17q11.2 → neurofibromina → spadek białka p21 → supresja białka RAS )
• 1/3000 w populacji
• 50% AD, 50% nowe mutacje
• W surowicy obecna adrenomedullin (ADM) marker choroby – liczne guzki – zmiany skórne (café-au-lait) powyżej 6 (nad pniami nerwowymi; śr
1,5cm lub więcej – guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki, 94% rozwija się do 6rż)
nerwiakowłókniakowatość• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
• Inne cechy: – oszpecający wygląd – u 3% chorych przemiana złośliwa
nerwiakowłókniakowatość• NF1
• ↑ (2-4x) ryzyka rozwoju innych guzów: • CML (u dzieci) • glejaki n. II • oponiaki • pheochromocytoma • rms • MPNST (5-13%) • zmiany kostne (30-50% chorych; torbiele, kyphoscoliosis) • megacolon
nerwiakowłókniakowatość• NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII
(22q12 → merelina/schannomina)
• 1/40 000, AD
• obustronne nerwiaki n. słuchowego • mnogie oponiaki • wyściółczaki rdzenia kręgowego • zmiany skórne (café-au-lait)
ale BEZ guzków Lischa
zespół Marfana➢ choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie
zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie sercowo-naczyniowym oraz skórze
➢ cechy charakterystyczne: ➢ długie i smukłe kończyny („pająkowate palce”) ➢ 70-85% rodzinne występowanie,
AD (15q21.1, gen FBN1), ale genetycznie heterogenne (600! mutacji) ➢ ok. 15% mutacje sporadyczne ➢ ok. 2-3/10,000 (USA) ➢ ♂ umierają w 3 dekadzie życia, ♀ w 4 dekadzie
zespół MarfanaPatogeneza:
gen dla fibrylliny → fibryllina (glikoproteina) → powstawanie agregatów
→ upośledzenie sieci mikrowłókienkowej → nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów
elastyny
zespół Marfanamorfologia:
➢ pacjenci zwykle wysocy (części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia)
➢ nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy); ➢ czaszka wieżowata ➢ zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis,
skręcenia) ➢ zniekształcenia kośćca → pectus excavatum/klatka
ptasia ➢ zmiany oczne (”ectopia lentis”; myopia; odwarstwienia
siatkówki)
zespół MarfanaMorfologia:
➢zmiany sercowo-naczyniowe: ➢osłabiona bł. środkowa aorty → rozwarstwienie aorty
(30-45% zgonów) ➢wypadanie zastawki mitralnej (”floppy valvae”) ➢cystic medianecrosis aortae ➢niedomykalność zastawki aortalnej
zespoły Ehlers-Danlos
• klinicznie i genetycznie heterogenna grupa schorzeń spowodowanych zaburzeniami syntezy lub struktury kolegenu
• najczęstsze cechy: – niezwykle duża elastyczność i „kruchość”
skóry – nadmierna ruchomość stawów – skaza krwotoczna (czasem)
Patogeneza: • zaburzenia: struktury biochemicznej, syntezy, wydzielania
i degradacji kolagenu
• np: w EDS I-IV, VI oraz X obserwuje się zwiększenie długości włókienek kolagenu przy jednocześnie bardzo małych pęczkach
• zaburzenia molekularne prowadzą do osłabienia struktur podtrzymujących w skórze, stawach, naczyniach, narządach wewnętrznych
zespoły Ehlers-Danlos
Patologia: • skóra ➔ delikatna, nadmiernie rozciągliwa oraz łatwo
ulegająca uszkodzeniu • „human pretzel” • możliwość samoistnego pęknięcia dużych tętnic, jelita lub
ciężarnej macicy (główne niebezpieczeństwo EDS IV)
zespoły Ehlers-Danlos
osteogenesis imperfecta• “choroba łamliwych kości” • heterogenna grupa chorób wrodzonych • zaburzenie syntezy colagenu typ I
(zbyt mało prokolagenu → OI typ I) • delecje/mutacje genów dla kolagenu typu I
(→ OI typ II, III oraz IV) • uogólniona osteoporoza oraz cienkie kości
(↑ tendencji złamań patologicznych) • kości długie mają cienkie i słabo ukształtowane części
korowe zbudowane z niedojrzałej kości blaszkowatej
osteogenesis imperfecta• objawy od chwili, gdy dziecko uczy się chodzić → “fragile as a china doll” • wąska, niekształtna czaszka oraz błękitna twardówka, głuchota (liczne
złamania) • nadmiernie ruchome stawy, skóra cienka i “przezroczysta”, zaburzenia
zastawek serca • dentinogenesis imperfecta • 4 typy:
– t. I – najczęstszy (niebieska tawardówka, łamliwość kości, głuchota) – t. II – najcięższy (złamania kości in utero) – t. III – częsciowo zaburzenia widoczne w chwili narodzin, później
progresja zmian, zaburzenia wzrostu – t. IV – podobnie jak typ I, ale twardówka prawidłowe
(kolagen tworzy delikatne cienkie włókienka ➔nieprawidłowe wiązania krzyżowe)
mukowiscydoza• choroba AR charakteryzująca się:
– przewlekłymi zapalenia płuc – niewydolność czynności egzokrynnych trzustki – powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu
– 95% przypadków wśród rasy białej – rzadka u Afrykańczyków – Praktycznie nie występuje u Azjatów
mukowiscydozaPatogeneza: • 1/25 Białych jest heterozygotycznym nosicielem genu CF • w całej populacji 2%-4% nosicieli • najczęstsza śmiertelna AR choroba w populacji Białej • czyste dziedziczenie AR → homozygoty → pełna ekspresja • u 1 na 2500 noworodków (1/5000 do 1/4000 żywo
urodzonych) • chr 7 (7q31-32) → CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) • 550 mutacji, ale tylko 70 mutacji jest odpowiedzialna za 90%
przypadków
mukowiscydoza
Patologia: • płuca (prawie 100% przypadków) → ↑ podatności
na Pseudomonas aeruginosa • zajęcie trzustki w 85%-90% • ślinianki – często • Najądrza i vas deferens 95% przypadków (♂) • Meconium ileus – 5% do 10%
mukowiscydoza
klinika: • objawy zwykle przed 1 rż • nawracające zakażenia układu
oddechowego → w 80%-90% przypadków przyczyna zgonu
• średni wiek przeżycia → ± 30 lat • ↑ raków PP (PP + drogi żółciowe + wątroba
+ trzustka)
GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)
• (autofagia, heterofagia)
• wrodzony brak czynności enzymatycznej → niecałkowity katabolizm substratu → gromadzenie w lizosomach → powiększenie lizosomów → zabureznia czynności komórki
• synteza katalitycznie nieaktywnego białka • defekt obróbki post-translacyjnej • brak enzymu aktywującego lub białka stabilizującego • brak aktywatora substratu • brak transportu białka
GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)
zajęte narządy:
1) miejsce występowania największej ilości degradowanego substratu
2) miejsce najczęstszej degradacji substratu 3) układ fagocytów jednojądrowych
GLIKOGENOZY
• zaburzenie syntezy/katabolizmu glikogenu • w zależności od braku enzymu:
– w kilku tkankach – w wielu tkankach – choroba układowa
GLIKOGENOZYA) postać wątrobowa: • narząd magazynujący glikogen • gromadzenie glikogenu w watrobie + hipoglikemia
B) postać mięśniowa: • glikogen → źródło energii • osłabienie mięśni, wzrost mleczanów we krwi, mioglobinuria
C) wielonarzadowa: • objawy ze strony:
– OUN – serca (kardiomegalia) – mięśni szkieletowych – wątroby
glikogenozy: typ wątrobowy typ Ia/ choroba von GIERKENiedobór: glukozo-6-fosfatazy AR, (1/100,000 - 400,000) pierwsze objawy: → do 12 mż, (hypoglycemia hepatomegaly)
Zaburzenia laboratoryjne: • hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L) • AspAT, AlAT ↑ • kwasica mleczanowa • hyperlipedemia (TG, Ch ↑) • hyperuricemia
morfologia: • ↑ glikogenu (cytoplasma, jądro) • stłuszcenie hepatocytów • brak włóknienia
typ Ia/ choroba von GIERKEcechy charakterystyczne: • okrągła twarz („pełne policzki”) • uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia),
cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia) • inne: mały wzrost, powiększone nerki, niedokrwistość
(średnionasilona), krwawienia
Rozwój dziecka: • N w czasie pierwszych miesięcy • Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie
typ Ib/ rzekomy typ INiedobór: translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy
Częstość: 1/5 - 1/100 typu I
Klinicznie jak typ I, (objawy poważniejsze) dodatkowo:
neutropenia zaburzona migracja neutrofilii nawracające zakażenia ropne
typ III/ choroba CORINiedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. Żydzi z Pł. Afryki)
W pierwszym roku życia: hypoglycemia i hepatomegaly splenomegaly (> typ Ia) zmiany kostne miopatia m. serca (łagodna u dzieci, poważna u dorosłych)
Zaburzenia laboratoryjne: • mleczany - N • ketoza • AspAT, AlAT ↑ • hiperlipidemia (Tg, Ch ↑ w 75% przypadków) • hyperuricemia (rzadko)
morfologia: • podobnie jak typ Ia, ale: mniej złogów lipidów a więcej
włóknienia
typ IV/ choroba HERSNiedobór: wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?) [może być aktywowana przez kinazę b fosforylazy]
Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale łagodniejsze:
• hypoglycemia • hepatomegaly
typ VIa; VIII; IX• Niedobory fosforylazy kinazy b
• Związane z chr X (heterogenne)
• Klinicznie: – łagodne – ♂ łagodne objawy
glikogenozy: typ mięśniowy
typ V/ choroba McArdlaNiedobór: miofosforylazy**
objawy: - ból po wysiłku (2-3 dekada) - myoglobinuria - niewydolność nerek - brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu
morfologia: - glikogen → w obszarach pod sarkolemmalnych
śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana** (rzadko)
typ VIINiedobór fosfofruktokinazy mięśniowej (Występuje w mięśniach i erytrocytach )
Objawy jak typ V dodatkowo: • łagodna niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna
glikogenozy: typ mieszany typ II/ ch POMPENiedobór: α-glukozydazy (kwaśnej maltazy) > 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy
Postać niemowlęca: – objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie) – hypotonia, osłabienie m. szkieletowych – znaczna kardiomegalia – macroglossia, hepatomegaly – ↑ Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza – Zgon w 2-3 rż (niewydolność serca)
Postać młodzieńcza →postępująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze strony serca
Przeżycia 2-3 dekada EM: mięśniu → połączone z błonami wakuole zawierające glikogen także nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia)
typ IV/ ch ANDERSENAAMYLOPECTINOSIS Niedobór enzymu rozgałęziającego
rzadka AR
a) hepatomegaly (+marskość) + hypotonia b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz)
MPS
dystrofie mięśniowe• charakteryzują się postępującym osłabieniem mięśni
szkieletowych • spowodowane przez pierwotne zmiany degeneracyjne w
mięśniach lub w układzie nerwowym • pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;
nieprzerwanie postępujące morfologia: • degeneracja włókien mięśniowych • zmiany regeneracyjne • postępujące włóknienie • naciekanie mięśni przez „tkankę tłuszczową” • brak zapalenia
dystrofia mięśniowa Duchennea (1)
(postępująca dystrofia mięśniowa//DMD) • miopatia niezapalna • poważna, postępująca i śmiertelna, rozpoznawana
zwykle przed 4 rż • wrodzona, związana z chr X, DMD oraz dystrofia
mięśniowa Beckera (BMD) występowanie 1/3,500 mężczyzn (podobnie jak CF)
• ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych ludzkich genów → 2x106 par zasad) na chr X
dystrofia mięśniowa Duchennea (2)
• chłopcy cierpią z powodu postępującego zaniku mięśni (głównie obręczy miednicy i barku)
• ⇒ powodem jest brak dystrofiny (białko cytoszkieletu, związane od strony cytoplazmy z integralnymi białkami błony cytoplazmatycznej; odgrywa rolę w utrzymaniu właściwości mechanicznych oraz giętkość w czasie skurczu I rozkurczu)
DMD - brak dystrofiny BMD – mniejsze ilość dystrofiny
DMD • 33% nowe mutacje • 33% mutacja u matki • 33% choroba rodzinna (więcej niż jedno pokolenie)
dystrofia mięśniowa Duchennea (3)
patologia: • → postępujący zanik • → przetrwałe “próby” naprawy i regeneracji • → postępujące włóknienie
• ⇒ postępujące zmniejszanie się liczby włókien mięśniowych + ↑tkanek “fibro-fatty”
• ⇒ wczesne pojawienie się włóknienia endomysium
dystrofia mięśniowa Duchennea (4)
rozpoznanie: • → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej w
surowicy + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne obserwowane in utero)
• → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej ⇒ nawet do 75% matek nosicielek)
dystrofia mięśniowa Duchennea (5)
klinika: • prawidłowy rozwój do 1 rż → w wieku 18 miesięcy 50%
pacjentów ma problemy z chodzeniem → osłabienie mięśni proksymalnych, rzekomy przerost mięśni pośladków
• tendencja do przykurczów w czasie krótkotrwałych unieruchomień
• w wieku 11 lat ponad 90% chorych chłopców “przywiązana” do wózka
• w wieku 15 lat, unieruchomieni w łóżku • obniżenie inteligencji (20% poważnie) • śmierć średnio w wieku 17 lat → niewydolność oddechowa i
arytmie serca
dystrofia mięśniowa Beckera
• → łagodniejsze postać DMD • → późniejszy początek • → w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci jeszcze chodzą • → ponad 95% żyje powyżej 21 rż