1

Składniki

diety a

stabilność

struktury DNA

• DNA – jedyna makrocząsteczka, której

synteza jest ściśle kontrolowana, a

powstałe błędy są naprawiane

• DNA – jedyna makrocząsteczka

naprawiana in vivo

Replikacja DNA – Enzymy 1

• Polimerazy DNA – prowadzą kontrolowany proces włączania nukleotydów do powstającej nici

• Egzonukleazy – kontrolują prawidłowość włączania kolejnych nukleotydów, potrafią rozpoznawać i wycinać źle sparowane nukleotydy

Biosynteza DNA

• Kontrola syntezy DNA

- Kontrola prawidłowego łączenia

nukleotydów w pary

• Naprawa

- wycinanie i usuwanie nieprawidłowych

nukleotydów

Aktywność egzonukleazy

- włączanie nukleotydów właściwych

• Uszkodzenie DNA – zmiana układu

nukleotydów

- mutacje

- mutacje obecne w komórkach

rozrodczych

- mutacje obecne tylko w

komórkach somatycznych

Nowotwory

• Choroba genów

• Mutacje w komórkach somatycznych

- mutacje nabyte

Mutacja → Choroba

mutacja dziedziczna

Pojedynczy gen Choroba

mutacja dziedziczna

Jeden/wiele genów Choroba

czynnik środowiskowy

mutacja dziedziczna mutacja nabyta (somatyczna)

Wiele genów Nowotwór czynniki środowiskowe

Inicjacja kancerogenezy

Kancerogen bezpośredni Prekancerogen

Detoksykacja Kancerogen ostateczny

Naprawa DNA Uszkodzenie DNA

Kompletna Zaburzenie Niekompletna mechanizmów

regulacji podziału

komórkowego

Inicjacja

Procesu nowotworowego

Podłoże molekularne chorób

nowotworowych

• Mutacje aktywujące protoonkogeny

• Mutacje inaktywujące geny

supresorowe (tzw. antyonkogeny )

Protoonkogeny

• Czynniki wzrostu

• Białka receptorowe dla czynników wzrostu

• Białka G związane z błonami

cytoplazmatycznymi

• Regulatorowe białka cytoplazmatyczne

• Białka uczestniczące w regulacji

transkrypcji

Protoonkogen

↓ czynnik środowiskowy

Onkogen

- morfologiczne transformacje komórek

Aktywacja protoonkogenu do onkogenu

Czynnik (mutacja)

↓

Protoonkogen Onkogen

↓ ↓

mRNA mRNA

↓ ↓

Białko Białko zmodyfikowane (onkoproteina)

↓ ↓

Funkcja Transformacja nowotworowa

fizjologiczna

Geny supresorowe

(antyonkogeny)

Pełnią rolę strażników, dozorców

• Regulacja wzrostu i różnicowania komórek

• Kontrola procesów replikacji i transkrypcji

• Udział w przenoszeniu sygnałów

• Regulacja procesów proliferacji, adhezji

• Kontrola podziałów mitotycznych

Uszkodzenie DNA

• Uszkodzenie DNA może leżeć u

podstaw także innych chorób niż

nowotwory, jeśli uszkodzenie dotyczy

genów nie-powiązanych z

transformacją nowotworową

Uszkodzenie DNA

- zaburzenie procesów

metabolicznych

- starzenie się organizmu

- inne zmiany, zaburzenia, choroby

Uszkodzenia DNA

• Tworzenie adduktów

• Utlenianie

• Uszkodzenia chromosomów

• Uszkodzenia chromosomów

- tworzenie mikro-jąderek

Uszkodzenie DNA

• Ocena w oparciu o test komety

- elektroforeza DNA

Badanie uszkodzeń DNA

Test komety

Naprawa uszkodzeń DNA

• Kluczowa rola enzymów

naprawczych i genów

kodujących te enzymy

Enzymy biorące udział w naprawie

DNA

Enzymy z rodziny GST

• Transferaza glutationowa – grupa

enzymów detoksykacyjnych

- detoksykacja związków endogennych

(np. utlenionych lipidów)

- detoksykacja związków egzogennych

(ksenobiotyków)

Wybrane enzymy rodziny GST i ich geny

• GSTT1 i GSTM1 – regulują m.in. Metabolizm

styrenu i podatność na jego toksyczne

działanie

• Allele „+” lub „-”

• GSTM1 „-” = brak allela → brak enzymu

- większa wrażliwość na genotoksyczne

działanie dymu papierosowego

- większe ryzyko nowotworu

• GSTP1 – obniżona aktywność enzymu

związaną ze zdolnością

metabolizowania wielu substancji o

działaniu kancerogennym

• XPD = helikaza ATP-zależna

- enzym związany z jądrowym

systemem naprawczym

m.in. Usuwa uszkodzenia DNA

powstałe pod wpływem promieniowania

UV oraz addukty chemiczne

• CYP1A1 = gen kodujący enzym z rodziny

cytochromu P450

- odpowiedzialny za metabolizm

substancji prokancerogennych uwalnianych

podczas palenia papierosów (np. amin

aromatycznych)

Wolne rodniki

• Uszkodzenie DNA mutacje

Antyoksydanty żywności

a stabilność DNA

• Witamina E

• Witamina C

• Karotenoidy - -karoten

• Polifenole roślinne

Witamina C

właściwości antyutleniające

rola ochronna wobec lipofilnych

antyutleniaczy np. witaminy E

Witamina C - 100 mg/dzień

Saturacja – komórki

Niski stopień uszkodzeń DNA

- badania in-vitro

Nowicka et al.

Witamina C

• Wit. C – spożycie poniżej 50 mg/dz

• 2-razy wyższe ryzyko uszkodzeń DNA

niż przy spożyciu 100 mg wit.C/dz

Nowicka et al.

Witamina E

• Spożycie wit. E w ilości poniżej 5

mg/dzień wiąże się z istotnym

wzrostem uszkodzeń DNA

• Wzrost spożycia - ok. 10 mg/dz

powoduje zmniejszenie stopnia

uszkodzenia DNA

- zdrowi dorośli

Nowicka et al.

Foliany a struktura DNA

Foliany a struktura DNA

- Rola w produkcji nukleotydów

- produkcja nukleotydu

zawierającego tyminę

- Rola w metylacji DNA

Foliany

Metionina dUMP

Homocysteina

DNA

Synteza

Naprawa

DNA

Metylacja

S - AM

S - AH

MS

B12

DHF

THF

B6

5,10-MeTHF

MTHFR

5-MeTHF

Puryny

dTMP

F -THF

Epigenetyka

• Cechy genomu niezwiązane ze

zmianami w sekwencji nukleotydów

DNA, przekazywane komórkom

potomnym, które regulują ekspresję

genów (wykorzystanie, interpretację

informacji genetycznej),

• Metylacja DNA, modyfikacja histonów,

powstawanie miRNA

DNA

CH3-DNA

RNA Białka

Epigenemika

Metylacja DNA

• Przyłączanie grup metylowych głównie

do cytozyny

• Kluczowy element procesu interpretacji

i wykorzystania informacji genetycznej

Metylacja DNA

• stabilna

• regulowana

• odwracalna

• Wymaga dowozu z dietą donora grup

metylowych oraz kofaktorów

• Sposób żywienia – ważny modulator

procesu metylacji DNA

Kod epigenetyczny

• Przekazywany komórkom potomnym profil

metylacji DNA oraz acetylacji histonów