Endokrynologia Polska_2004

ENDOKRYNOLOGIA POLSKAPOLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY

EEPP

MATERIAŁY ZJAZDOWE

CONGRESSIONAL PAPERS

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

478

Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Materiały naukowe

JUBILEUSZOWA, X JESIENNA SZKOŁA ENDOKRYNOLOGII

Zakopane, 23 - 26 września 2004

Rozpoznawanie i leczenie najczęściej występujących zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania

„Repetitio mater studiorum est”

ORGANIZATOR: Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie (kurs kształcenia podyplomowego No 741-08-2004)

przy współudziale Klubu Endokrynologów i Sekcji Klinicznej PTE.

(Zgodnie z odpowiednimi postanowieniami 3-dniowe kształcenie umożliwia uzyskanie 15 punktów edukacyjnych PTE lub 20 punktów TIP)

Zakopane, 23 wrzesień 2004

Szanowni Państwo.Drogie Koleżanki i Koledzy

Witam was wszystkich bardzo serdecznie na Jubileuszowej, X już Jesiennej Szkole Endokrynologii.

Głównym tematem Szkoły w tym roku jest „Rozpoznawanie i leczenie najczęściej występujących zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania” – REPETITIO MATER STUDIORUM EST.

Jak co roku, tradycyjnie, przedstawiamy też Państwu raport z dorocznego 86 Zjazdu Towarzystwa Endokrynologicznego – Endocrine Society w Nowym Orleanie (USA) „Endo 2004”.Biorąc udział od 1972 roku w tych największych i najlepszych zjazdach endokrynologicznych na świecie zawsze się czułem na nich bardzo osamotniony. Zawsze moim marzeniem było umożliwienie uczestniczenia w nich młodych, polskich endokrynologów. Marzenia te spełniły się w dniach 17-19 czerwca 2004 roku, kiedy to mogłem spotkać się z kilkunastu polskimi endokrynologami na gościnnym stoisku Endocrine Society w Convention Center w Nowym Orleanie. Spośród tych kilkunastu, sześciu najmłodszych, przyjechało jako goście – stypendyści wytypowani w drodze konkursu przez Zarząd Główny PTE, dzięki współpracy nawiązanej przez nas z Endocrine Society. Nazwiska tych młodych Polaków z ogromną satysfakcją oglądałem na przeźroczach podczas jednej z sesji otwarcia na sali obrad mieszczącej blisko 10.000 uczestników zjazdu. Spotkałem się też z nimi na przyjęciu prezydenckim, na które zaproszono kilkudziesięciu najwybitniejszych endokrynologów.

Endocrine Society (USA) będzie reprezentował podczas X Jubileuszowej Szkoły Endokrynologii Profesor Andrzej Bartke.

Prof. Stefan Zgliczyński Kierownik Naukowy Szkoły

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

479

23 wrzesień 2004 (czwartek)

15.30 Otwarcie wystawy firm farmaceutycznych – Prof. S. Zgliczyński – przewodniczący Sekcji Klinicznej PTE

16.00 Otwarcie kursu kształcenia podyplomowego CMKP No 741-08-2004 w zakresie endokrynologii – Prof. S. Zgliczyński – kierownik naukowy kursu

RAPORT Z 86 DOROCZNEGO ZJAZDU TOWARZYSTWA ENDOKRYNOLOGICZNEGO „ENDO 2004”, NOWY ORLEAN, LUIZJANA

Przewodniczący sesji: Prof. J. Słowińska-Srzednicka, Prof. S. Zgliczyński

16.15 Delayed aging in hypopituitary and growth hormone resistant mice – Andrzej Bartke (Wykład inauguracyjny przedstawiciela Endocrine Society – USA)

17.00 Epidemia otyłości i jej kliniczne następstwa. Zapobieganie i leczenie – Barbara Zahorska-Markiewicz (Wykład Przewodniczącej Polskiego Towarzystwa Naukowego Otyłości i Przemiany Materii)18.00 P r z e r w a

Raporty

18.30 Otyłość, insulinooporność i cukrzyca typu 2 – Janusz Krassowski18.45 Metformina i inne leki zmniejszające insulinooporność w zespole PCO – Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska19.00 Patogeneza gruczolaków przysadki – Anna Gruszka19.15 Guzy neuroendokrynne – Beata Kos-Kudła19.30 Co nowego w osteoporozie? – Marek Bolanowski19.45 Co nowego w etiopatogenezie zespołu PCO? – Marek Demissie20.30 Koncert Zespołu Cygańskiego „ROMA”

24 wrzesień 2004 (piątek)

Konferencja Dydaktyczna Sekcji Klinicznej PTE „Rozpoznawanie i leczenie najczęściej występujących zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania“

7.00-14.00 Wycieczka fakultatywna15.00 Otwarcie Konferencji – Prof. S. Zgliczyński – przewodniczący Sekcji Klinicznej PTE

SESJA I

Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. M. Pawlikowski i Prof. S. Zgliczyński

15.10 Klinicznie nieczynne gruczolaki przysadki – Marek Pawlikowski15.30 Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadkach prolaktynoma, akromegalii i choroby Cushinga – Wojciech Zgliczyński

(Dyskusja)16.10 Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności przysadki – Piotr Zdunowski (Dyskusja)16.30 Hiperprolaktynemia a ciąża – Wojciech Zgliczyński (Dyskusja)17.00 P r z e r w a

PROGRAM

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

480


SESJA II

Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. H. Stępień i Prof. S. Zgliczyński

17.30 Niedoczynność kory nadnerczy – jak rozpoznać i leczyć ? – Lucyna Papierska(Dyskusja)

18.00 Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku incydentaloma nadnerczy – Anna Kasperlik-Załuska (Dyskusja)

18.30 Nadciśnienie tętnicze hormonalne – Jadwiga Słowińska-Srzednicka (Dyskusja)

19.00 Zespół metaboliczny: insulinooporność, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze – Aleksandra Kruszyńska (Dyskusja)

19.30 Insulinooporność i cukrzyca typu 2: rozpoznawanie i leczenie – Małgorzata Godziejewska-Zawada(Dyskusja)

20.30 Biesiada towarzyska z udziałem zespołu LESZCZE

25 wrzesień 2004 (sobota)

7.00-14.00 Wycieczka fakultatywna

SESJA III

Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. B. Jarząb i Prof. S. Zgliczyński

15.00 Osteoporoza, osteomalacja, pierwotna nadczynność przytarczyc ? – Waldemar Misiorowski (Dyskusja)

15.30 Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej niedoczynności tarczycy – Małgorzata Gietka-Czernel (Dyskusja)

16.00 Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy – Helena Jastrzębska(Dyskusja)

16.30 Wole guzowate – incydentaloma i rak tarczycy – Małgorzata Gietka-Czernel (Dyskusja)17.00 P r z e r w a

SESJA IV

Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. R. Dębski i Prof. S. Zgliczyński

17.30 Choroby tarczycy a ciąża – Helena Jastrzębska (Dyskusja)

18.00 Amenorrhea – brak miesiączki – Romuald Dębski

18.30 Rozpoznanie i leczenie zaburzeń hormonalnych w zespole policystycznych jajników – Jadwiga Słowińska-Srzednicka (Dyskusja)

19.00 Praktyczne zalecenia dotyczące hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ) w okresie około- i pomenopauzalnym – Tomasz Paszkowski

(Dyskusja)

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


481

Delayed aging in hypopituitary and growth hormone resistant mice

Andrzej Bartke, Michal Masternak, Khalid Al-Regaiey, and Liou Sun

Geriatric Research, Department of Internal Medicine, Southern Illinois University School of Medicine

Andrzej Bartke Geriatric ResearchDepartment of Internal MedicineSouthern Illinois University School of MedicineP.O. Box 19628Springfield, IL 62794-9628217/545-7962Fax: 217/545-8006Email: [email protected]

�

Mutation of a single gene can lead to delayed aging, increased resistance to stress, and a major increase in longevity. Mutations that prolong life were origi-nally discovered in yeast, worms, and insects but more recent evidence indicates that they exist also in mammals. In mice, two mutations Prop1df and Pit1dw (also known as Ames dwarf and Snell dwarf) block development of cells producing growth hormone (GH), prolactin (PRL) and thyrotropin (TSH) and extend life span by 30-70% depending on diet, gender, and genetic background. Targeted disruption of the GH receptor gene produces mice with GH resistance (“Laron dwarf mice”) which also live much longer than their normal siblings. Plasma levels of IGF-1 are dramatically suppressed in Ames and Snell dwarf as well as in GHR-KO mice. Plasma insulin levels are also significantly reduced in these long-lived mutants. Interestingly, genes homologous to the mammalian IGF-1 and insulin receptors and genes involved in the insulin signaling pathway are key regulators of longevity in worms and insects.

In addition to extended longevity, dwarf and GHR-KO mice exhibit many symptoms of delayed aging including delayed onset of fatal neoplastic disease, delayed immune and collagen aging, and improved maintenance of cognitive function. Recent work in our laboratory suggests an intriguing possibility that enhanced expression of IGF-1 in the hippocampus may account for delayed and reduced impairments of learning and memory in these animals.

Concomitant reduction of insulin and glucose levels in the peripheral circulation of Ames dwarf and GHR-KO mice together with the greater suppres-sion of glucose levels after insulin injection provide evidence that insulin sensitivity is increased in these animals. Studies of early steps of insulin action documented enhanced response to insulin in the liver and unexpectedly, reduced responses

to insulin in the skeletal muscle. Insulin responses to a glucose load and to refeeding after starvation are reduced in these long-lived mutants and we suggest that a combination of low insulin levels and improved hepatic sensitivity to insulin action are important in mediating the effects of reduced somatotropic (GH/IGF-1) signaling on longevity.

This conclusion is consistent with the findings in animals subjected to caloric restriction, however, long lived mutant mice are not CR mimetics.

Ongoing studies of the expression of insulin related genes in these animals suggest that insulin signaling in different insulin target organs of these animals is reduced, and that enhanced insulin sensitivity may be due to altered expression of peroxisome prolife-rators activated receptors and altered secretion of adipose tissue products including adiponectin.

Measurements of antioxidant enzymes and oxidative damage in different organs of dwarf mice together with studies of the responses of cultured fibroblasts to oxidative stress (in collaboration with R. Miller) suggest that reduced generation of reactive oxygen species and enhanced defenses against their actions may constitute a final effector pathway linking reduced IGF-1 and insulin signaling with delayed aging.

Data from studies in centenarians and well documented consequences of insulin resistance suggest that the relationships between altered GH/IGH-1 and insulin action and aging discovered in invertebrates and mice may apply also to the human.

(Supported by NIA, Ellison Medical Foundation and SIU Geriatrics Initiative)

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

482


Epidemia otyłości i jej kliniczne następstwa. Zapobieganie i leczenie

Barbara Zahorska-Markiewicz

Katedra Patofizjologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Otyłość jest chorobą przewlekłą charakteryzu-jącą się zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej. Aktualnie gwałtownie zwiększa się występowanie otyłości w krajach rozwiniętych i rozwijających się, co wykazano w Kanadzie, USA, a nawet w Anglii, Szwecji i Holandii. Częstość występowania otyłości w Europie określa się na 10-20% u mężczyzn i 10-25% u kobiet. W Polsce stwierdzano otyłość u około 30% kobiet i 20% mężczyzn. Największy niepokój na świecie wywołuje obserwowane zwiększanie się otyłości u dzieci np. w Stanach Zjednoczonych w latach pomiędzy 1980 a 1990 r. o 100% zwiększyła się otyłość u dzieci 6 -11 letnich.

Otyłość zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia, cukrzycy, zaburzeń metabolizmu lipidów. Ryzyko wystąpienia chorób związanych z otyłością zależy od stopnia otyłości oraz rozmieszczenia tkanki tłuszczowej; bardzo niekorzystny jest brzuszny typ otyłości.

Program zapobiegania obejmuje postępowanie populacyjne i dotyczące indywidualnych osób przy każdym kontakcie z podstawową opieką zdrowotną. Oceniono, że stosunkowo małym wysiłkiem powodującym obniżenie bilansu energe-tycznego o 100 kcal/dzień np. poprzez dodatkowe chodzenie 15 minut dziennie i przy każdym posiłku o kilka kęsów mniej, można by zapobiec tyciu większości populacji.

Kompleksowe leczenie otyłości obejmuje zalecenia dietetyczne, zwiększenie aktywności fizycznej, modyfikacje stylu życia, w razie potrzeby wsparcie psychologiczne, farmakoterapię i w szcze-gólnych przypadkach leczenie chirurgiczne.

Propagowano dotychczas wiele rodzajów diet, o różnej proporcji poszczególnych składników energetycznych. Ograniczenie tłuszczów zwierzę-cych oraz zwiększenie spożycia warzyw wywiera korzystny wpływ i zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia. Na podstawie dotychczasowego piśmien-nictwa wynika, że podstawowe znaczenie dla efektu obniżenia masy ciała w kuracjach odchudzających ma deficyt w bilansie energetycznym związany z ograniczeniem ilości spożywanych kalorii, natomiast nie udowodniono różnic zależnych od proporcji poszczególnych składników.

Aktywność fizyczna przyspiesza chudnięcie zmniejszając ilość tkanki tłuszczowej, zabezpiecza sprawność mięśniową, zwiększa wydolność fizyczną, poprawia samopoczucie. Podstawowe

znaczenie ma zwiększenie codziennej aktyw-ności fizycznej, np. chodzenie pieszo do pracy, wchodzenie po schodach.

Zalecanymi rodzajami wysiłku fizycznego dla otyłych są: marsz, pływanie, jazda na rowerze, na nartach, gra w piłkę, tenis.

Farmakoterapia jako element wspomagający kurację odchudzającą może być stosowana u osób otyłych (BMI > 30 kg/m2), lub pacjentów z nadwagą z BMI > 27 kg/m2, u których istnieją dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością ( cukrzyca typu 2, dyslipidemia).

Podstawowymi mechanizmami działania leków stosowanych w leczeniu otyłości jest :

- hamowanie łaknienia (leki serotoninergiczne: sibutramina - Meridia)

- zmniejszanie trawienia pokarmów i wchła-niania tłuszczów w jelitach (inhibitory lipazy: orlistat - Xenical)

- działające termogenicznie (leki noradrener-giczne: sibutramina – Meridia, efedryna, kofeina).

Liczne dane dotyczące patogenezy otyłości i mechanizmów regulujących łaknienie stanowią podstawę badań mających na celu wprowadzenie nowych leków i dalszy rozwój farmakoterapii otyłości.

Leczenie otyłych pacjentów powinno być nasta-wione nie tylko na ubytek masy ciała ( 10% aktualnej masy ciała w czasie 3 – 6 miesięcy), ale głównie na poprawę zaburzeń metabolicznych i towarzyszą-cych otyłości komplikacji – nadciśnienia, cukrzycy, dyslipidemii, zaburzeń oddechowych (zespół bezdechu w czasie snu) i sercowo-naczyniowych (niewydolność wieńcowa i krążenia). Uwzględnić trzeba poprawę stanu psychicznego i socjalnego.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


483

Otyłość, insulinooporność i cukrzyca typu 2

Janusz Krassowski

Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa

Związek między otyłością i cukrzycą typu 2 jest bardzo wyraźny i w praktyce klinicznej znany od dawna. Potwierdzają to badania epidemiologiczne: ok. 3/4 chorych z cukrzycą typu 2 jest otyłych i z drugiej strony częstość zaburzeń tolerancji glukozy jest w otyłości znacznie większa niż w ogólnej populacji i wynosi około 50%, przy czym cukrzycę stwierdza się u 28% otyłych (BMI > 30 kg/m2).

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują jednoznacznie na wyraźną zależność między nasile-niem otyłości i częstością występowania cukrzycy [1]. Częstość cukrzycy rośnie już od BMI 23 kg/m2, by osiągnąć wartość 40-80% przy BMI > 40 [1]. Równie wyraźna jest zależność między nasileniem otyłości i ryzykiem powikłań sercowo-naczynio-wych (Tab.1). Jednakże zależność między częstością występowania cukrzycy i stopniem otyłości jest znacznie bardziej złożona. Otyłość jest istotnym, ale nie jedynym, czynnikiem ryzyka ujawnienia się cukrzycy i nie jest do tego niezbędna.

zwiększa prawdopodobieństwo ujawnienia się cukrzycy 2-3 krotnie [5].

Oporność insulinowa, czyli stan zmniejszo-nego działania biologicznego insuliny, jest tym zaburzeniem, które jest wspólne zarówno dla otyłości (zwłaszcza wisceralnej) jak i cukrzycy typu 2. Oporność insulinowa obok zaburzeń sekrecji insuliny jest podstawowym patomecha-nizmem prowadzącym do rozwoju cukrzycy typu 2 obecnym jeszcze przed ujawnieniem się cukrzycy [6]. Przyczyn oporności insulinowej jest wiele - nasuwa się nieodparcie pytanie, która z tych przyczyn jest najistotniejsza, który z mecha-nizmów patogenetycznych ma decydujące znacznie w powstaniu cukrzycy w przebiegu otyłości.

Wśród mechanizmów uczestniczących w powstaniu oporności insulinowej w otyłości i które w dalszej konsekwencji mogą prowadzić do ujawnienia cukrzycy wymienić należy przede wszystkim:

- nasiloną lipolizę w tkance tłuszczowej- odkładanie się depozytów tłuszczowych

w tkankach wrażliwych na insulinę- działanie czynników humoralnych

produkowanych przez adipocyty- zwiększone wymiary adipocytów- efekty stymulacji receptora PPAR-γ

1. Zwiększona lipoliza i cykl Randle’a.Hipoteza przedstawiona przez Randle’a w latach 60-ych zakładała, że nadmierna podaż wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) prowadzi do nasilenia oksydacji tłuszczów i zmniejszenia metabolizmu glukozy w mięśniach oraz zwiększonej przemiany pirogronianów do glukozy wątrobie. W efekcie dochodzi do zmniejszenia utylizacji glukozy przez tkankę mięśniową oraz nasilenia glukoneogenezy wątrobowej. Hipoteza ta wytrzymała próbę czasu i jest uznana jako jeden z najistotniejszych mecha-nizmów prowadzących do oporności insulinowej w otyłości.

2. Akumulacja tłuszczów w tkankach wrażliwych na insulinę.Najistotniejsze wydaje się gromadzenie depozytów triglicerydów i kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych poznane stosunkowo niedawno i potwierdzone w biopsjach mięśni jak i w badaniu NMR [8]. Triglicerydy mogą hamować działanie insuliny na poziomie komórki, między innymi poprzez kinezę białkową C (PKC) i trans-porter glukozy-4 (GLUT-4) [1]. Ostatnie publi-

Tabela 1.Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w zależności od stopnia otyłości

BMI kg/m2 Klasyfikacja Ryzyko< 18.5 Niedowaga Małe18.5 – 24.9 Norma Przeciętne25-29.9 Nadwaga Zwiększone30-34.9 Otyłość I stopnia Umiarkowane35-39.9 Otyłość II stopnia Poważne> 40 Otyłość III stopnia Bardzo poważne

Sporym ograniczeniem interpretacji dotychcza-sowych badań jest oparcie się na BMI. Wskaźnik ten mimo, że nadal jest podstawą rozpoznania otyłości i oceny stopnia jej nasilenia ma dwie podsta-wowe wady. Po pierwsze ocenia ogólną masę ciała (w tym również masę mięśniową) i po drugie nie odróżnia zróżnicowanej dystrybucji tkanki tłusz-czowej. Od 50 lat wiadomo, że szczególnie andro-idalny typ otyłości, czyli nadmiar trzewnej tkanki tłuszczowej, wiąże się z ujawnieniem cukrzycy [2]. W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano związek między obwodem pasa lub wskaźnikiem talia-biodro (WHR, waist-hip ratio) a częstością cukrzycy [3, 4].

Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy w otyłości jest przyrost wagi ciała w okresie dorosłym. Przyrost wagi o 5 kg po 18 rż

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

484


kacje wskazują na istotną rolę osłabionej czynności enzymatycznej w mitochondriach jako przyczynę akumulacji triglicerydów [9].

Akumulacja tłuszczów w wątrobie (stłuszczenie wątroby), której może towarzyszyć podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, również może być związana z opornością insulinową i nieto-lerancją glukozy w efekcie nadmiernej podaży kwasów tłuszczowych. Jednakże udział stłusz-czenia wątroby w powstaniu oporności insulinowej nie jest do końca wyjaśniony.

3. Czynniki humoralne produkowane przez adipocyty.Dojrzałe adipocyty produkują szereg substancji, które działając systemowo lub lokalnie modyfi-kują (zwiększają lub zmniejszają) oporność insuli-nową. Czynniki te zestawiono w Tabeli 2. Udział poszczególnych czynników w rozwoju oporności insulinowej jest przedmiotem intensywnych badań w ostatnich latach i również nie jest jeszcze wyjaśniony.

lipolizy i aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Zgodnie z ogólnie przyjętą patogenezą cukrzycy do powstania cukrzycy typu 2 poza opornością insulinową konieczne jest upośledzenie czynności komórek B. Jeśli czynność komórki B jest prawi-dłowa i nie ma żadnego defektu genetycznego ograniczającego sekrecję insuliny, to narastanie oporności insulinowej prowadzi do kompensacyj-nego hiperinsulinizmu w celu utrzymania prawi-dłowej tolerancji glukozy, ale do cukrzycy nie dochodzi. Dopiero dołączenie się defektu wydzie-lania insuliny prowadzi do ujawnienia cukrzycy. Ocenia się, że w chwili rozpoznania cukrzycy czynność komórek B jest zmniejszona do około 50% [12]. Upośledzenie czynności komórki B w otyłości polega przede wszystkim na zmniejszeniu pulsacyjnej sekrecji insuliny, osłabieniu wczesnej fazy wydzialnia insuliny oraz wzroście stężenia proinsuliny i split-proinsulin [12]. Jak dotychczas nie zidentyfikowano genów, które mogłyby być odpowiedzialne za te zaburzenia.

W otyłości istotną rolę mogą odgrywać jeszcze inne mechanizmy prowadzące do defektu wydzie-lania insuliny. Należy do nich przede wszystkim odkładanie się depozytów triglicerydów w komórce B [13] i zwiększona ekspresja białka UCP-2 (uncoupling protein-2), która koreluje z osłabieniem czynności komórki B [14].

Reasumując należy stwierdzić, że mechanizm powstania nietolerancji glukozy i ujawnienia się cukrzycy w otyłości jest złożony i na obecnym etapie wiedzy nie można wyodrębnić jednej, decydującej i najistotniejszej przyczyny tych zaburzeń. Znaczenie otyłości w powstawaniu zaburzeń tolerancji glukozy jest jednak bardzo ważne, co potwierdzają ostatnie wyniki prospektywnego badania otyłych chorych poddanych operacji. Utrata wagi > 27 kg wiązała się z 16-krotnym zmniejszeniem ryzyka ujawnienia się cukrzycy w ciągu 2 lat [15]. Tak więc mimo wielu znaków zapytania i niewyjaśnionych mechanizmów niekorzystny wpływ otyłości na tolerancję glukozy nie podlega dyskusji, a redukcja ciężaru ciała pozostaje jednym z podstawowych działań w niefarmakologicznym leczeniu cukrzycy.

Piśmiennictwo.1. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in the

pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In: Textbook of diabetes (Pickup JC, Williams G, eds), Blackwell Publishing 2003: 21.1-21.16.

2. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities, a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. AmJClinNutr 1956; 4: 20-34.

3. Lemieux S, Prudhomme D, Nadeau A et al. 7-year changes in body-fat and visceral adipose-tissue in women: associations with indexes of plasma glucose-insulin homeostasis. Diabetes Care 1996; 19: 983-991.

4. Despres JP, Lemieux I, Prudhomme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BrMedJ 2001; 322: 716-720.

Tabela 2. Czynniki produkowane przez adipocyty, które wpływają na oporność insulinową

Zwiększenie oporności insulinowej

Zmniejszenie oporności insulinowej

FFA LeptynaTNF-α AdiponektynaIL-6rezystyna

4. Wielkość adipocytów.Wielkość adipocytów może odgrywać istotną rolę w indukowaniu oporności insulinowej, co zostało niedawno wykazane u Indian Pima [10]. Większe adipocyty produkują więcej czynników, zwłaszcza TNF-α i IL-6, które nasilają oporność insulinową.

5. Receptor jądrowy PPAR-γ.Rola receptora PPAR-γ została lepiej poznana dzięki lekom z grupy tiazolidinedionów, które zmniejszają oporność insulinową poprzez wiązanie się z tym receptorem. Badania nad genem receptora PPAR-γ wykazały, że rola PPAR-γ jest bardzo złożona. Opisano polimorfizm genu PPAR-γ (Pro12Ala) związany ze zwiększoną wrażliwością na insulinę [11].

6. Inne czynniki. Wśród innych czynników, które mogą odgrywać rolę w indukowaniu oporności insulinowej i nietolerancji glukozy w przebiegu otyłości należy wymienić przede wszystkim zwiększone napięcie układu sympatycznego prowadzące do nasilonej

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


485

5. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. AnnInternMed 1995; 122: 481-486.

6. Krassowski J. Postępy w leczeniu cukrzycy typu 2. Nowa Klinika 2003; 10: 13119-13123.

7. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme CA. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolit disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; I: 785-789.

8. Krssak M, Falk PK, Dresner A et al. Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a 1H-NMR spectroscopy study. Diabetologia 1999; 42: 113-116.

9. Krrsak M, Roden M. The role of lipid accumulation in liver and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in humans. RevEndocrineMetabDis 2004; 5: 127-134.

10. Wyer C, Foley JE, Bogardus C et al. Enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity itself, predicts type II diabetes independent of insulin resistance. Diabetologia 2000; 43: 1498-1506.

11. Koch M, Rett K, Maerker E et al. The PPARgamma 2 aminoacid polymorphism Pro 12 Ala is prevalent in offspring of type II diabetic patients and is associated with increased insulin sensitivity in a subgroup of obese subjects. Diabetologia 1999; 42: 758-762.

12. Gerich JE, Smith TS. β-cell defects and pancreatic abnormalities in type 2 diabetes. In: Textbook of diabetes (Pickup JC, Williams G, eds), Blackwell Publishing 2003: 23.1-23.11.

13. Shimabukuro M, Ohneda M, Lee Y, Unger RH. Role of nitric oxide in obesity-induced beta cell disease. JClin Invest 1997; 100: 290-295.

14. Lameloise N, Muzzin P, Prentki M, Assimacopoulos-Jeannet F. Uncoupling protein2: a possible link between fatty amid excess and impaired glucose-induced insulin secretion? Diabetes 2001; 50: 803-809.

15. Sjostrom CD, Lissner L, Wedel H, Sjostrom L. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery. The SOS intervention study. Obes Res 1999; 7: 477-484.

Metformina i inne leki zmniejszające insulinooporność w zespole PCOSprawozdanie z 86-go Zjazdu Towarzystwa Endokrynologicznego „ENDO 2004”

Magdalena Krzyczkowska–Sendrakowska

Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

Zespół policystycznych jajników (PCO) to hetero-genne schorzenie zdefiniowane zgodnie z wytycz-nymi National Institute of Child Health and Development (consensus conference - 1990) jako zaburzenie lub brak owulacji z towarzyszącym hiperandrogenizmem i/lub hiperandrogenemią.

Wiele dyskusji wzbudziło nie pomieszczenie w definicji zespołu obrazu ultrasonograficznego jajników. Wiadomo jednak, że u 25 % kobiet stwierdza się obraz jajników policystycznych bez żadnych innych cech zespołu PCO, a nie u wszyst-kich kobiet z rozpoznanym zespołem PCO obraz ultrasonograficzny spełnia kryteria jajników policy-stycznych.

Najnowsza definicja zespołu PCO pochodzi z konferencji ekspertów, która odbyła się w 2003 roku w Amsterdamie przy udziale European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) oraz American Society for Reproductive Medicine (ASRM) (1). Zgodnie z ustaleniami tej konferencji zespół PCO można rozpoznać, gdy obecne są przynajmniej dwie spośród trzech cech:

1. oligo-owulacja lub brak owulacji2. kliniczne i/lub biochemiczne objawy

hiperandrogenizmu3. policystyczne jajnikiZespół policystycznych jajników jest najczęstszą

endokrynopatią kobiet, a jego występowanie określa się jest na 6 – 7, a nawet 10% w różnych populacjach (2, 4, 8).

Kliniczne objawy zespołu mogą być bardzo zróżnicowane i manifestują się w różnie nasilo-nymi zaburzeniami miesiączkowania oraz hirsuty-zmem. Część kobiet (15 – 30%) regularnie miesiącz-kuje pomimo zaburzeń owulacji, a u niektórych stwierdza się pierwotny brak miesiączki. U Azjatek prawie nigdy nie występuje hirsutyzm a w innych grupach etnicznych androgenizacja objawia się mocno nasilonym hirsutyzmem a nawet łysieniem. Policystyczne jajniki ma 70 % kobiet z tym schorze-niem. Ponad połowa kobiet z zespołem PCO jest otyła.

W badaniach laboratoryjnych podwyższony jest poziom wolnego testosteronu oraz testoste-ronu całkowitego przy obniżonych stężeniach SHBG. Czasami stwierdza się podwyższenie stężenia DHEAS, rzadziej protaktyny. Stosunek LH do FSH wynosi 3:1 lub więcej. U około 70 % tych kobiet występuje oporność insulinowa i hiperinsulinemia. To właśnie hiperinsulinemia wydaje się odgrywać dużą rolę w patogenezie hiperandrogenizmu w tym zespole. Insulina pobudza bowiem jajnikową syntezę androgenów hamując jednocześnie syntezę białek SHBG w wątrobie co wpływa na zwiększenie stężenia wolnego testosteronu. Insulinooporność predys-ponuje do cukrzycy typu 2, która w tej grupie chorych rozpoznawana jest 5 – 10 razy częściej niż wśród pozostałych kobiet, nadciśnienia, dyslipidemii i chorób układu krążenia. W grupie

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

486


kobiet z zespołem PCO wzrasta także ryzyko raka endometrium.

Celowe zatem wydaje się zastosowanie w leczeniu zespołu PCO leków zwiększających wrażliwość na insulinę jak metformina czy tiazo-lidinediony.

Stosowanie leków zwiększających insulinowraż-liwość było podczas Zjazdu ENDO 2004 tematem większości wystąpień dotyczących zespołu PCO.

Zaprezentowany przez N. Saltara w sesji „Meet-the-Professor” schemat ukazujący miejsce działania leków uwrażliwiających na insulinę przedstawia rycina 1 (9).

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcu-krzycowym z grupy biguanidu. Mechanizm jej działania to:

• zwiększenie insulinozależnego obwodowego wychwytu glukozy

• obniżenie wątrobowej produkcji glukozy• zwiększenie insulinowrażliwości w tkance

mięśniowej• hamowanie procesu lipolizy w tkance

tłuszczowejMetformina obniża w ten sposób stężenie glukozy we krwi nie doprowadzając do hipoglikemii ani do hiperinsulinemii.

Z obserwacji klinicznych wynika, że zasto-sowanie metforminy u kobiet z zespołem PCO znamiennie zwiększa częstość owulacji. Skoja-rzone leczenie metforminą i cytrynianem klomifenu jeszcze wyraźniej zwiększa częstość owulacji i liczbę uzyskanych ciąż. Metformina okazała się być skuteczna w leczeniu hirsutyzmu a także w redukcji masy ciała.

Praca Fleminga udowodniła podwójnej ślepej próbie, że zastosowanie metforminy u kobiet z zaburzeniami cyklu o typie oligomenorrhea

lub amenorrhoea i rozpoznanym zespołem PCO znamiennie zwiększa po 16 tygodniach leczenia częstość owulacji. U 30 % kobiet uzyskano regularne cykle z prawidłowymi stężeniami estra-diolu i progesteronu (5). Większość obserwacji podaje dwukrotny wzrost częstości owulacji u kobiet z PCO leczonych metforminą. Leczenie skojarzone metforminą i cytrynianem klomifenu zwiększa częstość owulacji do 76%, podczas gdy sam cytrynian klomifenu daje ich tylko 42% (6).

Co więcej kontynuacja leczenia metforminą w I trymestrze ciąży spowodowała w tej grupie chorych zmniejszenie częstości poronień, jednak badania u ciężarnych są bardzo ograniczone i obserwacja ta nie powinna być traktowana jako rekomendacja do stosowania metforminy w ciąży.

Skuteczność metforminy w leczeniu hirsutyzmu jest gorzej udokumentowana. Metformina nie obniża stężenia androgenów, jednak zwiększając syntezę białek wiążących: SHBG w wątrobie ma wpływ na obniżenie poziomu wolnej fakcji testo-steronu. Harborne wykazał jej większą skutecz-ność porównując efekt z uzyskanym przy stoso-waniu preparatu antykoncepcyjnego Dianette po 12 miesiącach leczenia.

U leczonych metforminą zaobserwowano niewielką redukcję masy ciała z równocze-snym obniżeniem stężenia leptyny i wzrostem stężenia HDL. Morin-Papunen wykazał w czasie terapii metforminą znamienne obniżenie stężenia białka C-reaktywnego będącego markerem stanu zapalnego, którego poziom w zespole PCO, innych schorzeniach schorzeniach z insulinoopornością i w otyłości jest podwyższony i wiązany ze zwięk-szonym, ryzykiem schorzeń układu krążenia (7).

Zastosowanie metforminy mogą ograni-czać wywoływane przez nią efekty uboczne jak

� ��

(��

:��

insulinowr��

hiperinsulinemia

�� nadnercza nietolerancja glukozy dyslipidemia zaburzenia naczyniowe spadek SHBG

��

�� cukrzyca zaburzenia cyklu ��

hirsutyzm Ryc.1. Konsekwencje insulinooporności u kobiet z PCO i miejsce działania leków zwiększających insulinowrażliwość

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


487

nudności, wymioty lub biegunka a także możliwość pojawienia się kwasicy mleczanowej szczególnie u chorych chorych niewydolnością nerek.

Znacznie mniej znane są efekty leczenia zespołu PCO tiazolidinedionami: troglitazon, pioglitazon i rosiglitazon. Tiazolidinediony działają poprzez zwiększenie wychwytu glukozy w tkance tłusz-czowej i mięśniach. Poprawiają one wrażliwość na insulinę i obniżają jej stężenie. Mechanizm ich działania polega na łączeniu się leku z receptorem PPAR γ i indukowaniu transkrypcji i aktywacji genów kodujących działanie insuliny.

Obserwacje skuteczności tiazolidinedionów w leczeniu PCO dotyczą niestety jedynie troglita-zonu, który w przeciwieństwie do innych prepa-ratów tej grupy jest lekiem hepatotoksycznym. Wykazano jego wpływ na zwiększenie częstości owulacji do 60% oraz na obniżenie stężenia wolnego testosteronu. Lek ten może być terato-genny, zatem musi być natychmiast po zaistnieniu ciąży odstawiony (3).

Zespół PCO był traktowany jako zaburzenie mogące powodować niepłodność oraz trądzik i hirsutyzm. Okazało się, że oporność insuli-nowa grająca zasadniczą rolę w tym systemowym schorzeniu metabolicznym znacznie zwiększa ryzyko cukrzycy i chorób układu krążenia. Leczenie zatem zespołu PCO nie powinno ograni-czać się jedynie do uzyskania doraźnych, krótko-trwałych efektów w zakresie płodności czy defektów kosmetycznych a musi stanowić profi-laktykę odległych skutków występujących tu powikłań metabolicznych.

Leki zwiększające wrażliwość na insulinę spełniają te założenia. W USA są to leki pierw-szego rzutu stosowane nawet u bardzo młodych dziewcząt u których hiperinsulinemia wyprzedza pojawienie się innych objawów schorzenia.

Rozumienie istoty zespołu PCO powinno pociągnąć za sobą zmianę podejścia do leczenia tego tak częstego schorzenia.

Piśmiennictwo1. Azzis R. Polycystic Ovary Syndrome. Meet-the-Professor.

ENDO 2004 ,295 – 3012. Azzis R., Woods K.S., Reyna R. et al. The Prevalence and

Features of the Ppolycystic Ovary Syndrome in an Unselected Population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,89, 2745-2749

3. Baillargeon J.P., Iuorno M., Nestler J. Insulin Sensitizers for Polycystic Ovary Syndrome. Clin. Obstet. Gynecol. 2003, 46, 325-340

4. Carmina E., Lobo R. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Arguably the Most Common Endocrinopathy Is Associated with Significant Morbidity in Women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 1897-1899

5. Fleming R., Hopkinson Z., Wallace M. et al. Ovarian Function and Metabolic Factors in Women with Oligomenorrhoea Treated with Metformin in a Randomized Double Blind Placebo-Controlled Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 569-574

6. McCarthy E., Walker S., McLachlan K. et al. Metformin in Obstetric and Gynecologic Practice: A Review. Obstet Gynecol Surv.,2004, 59, 118-127.

7. Morin-Papunen L., Rautio. K., A. et al. Metformin Reduces Serum C-Reactive Protein Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome. . J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4649-4661

8. San Millan J.L., Corton M.,Villuendas G. et al. Association of the Polycystic Ovary Syndrome with Genomic Variants Related to Insulin Resistance, Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,89, 2640-2646

9. Sattar N. Metformin and Insulin Sensitizers for PCOS. Meet-the-Professor. ENDO 2004, 221-225

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

488


Pituitary Tumor Pathogenesis

Anna Gruszka

Department of Experimental Endocrinology and Hormone Diagnostics, Institute of Endocrinology, Medical University of Lodz

AbstractThe current knowledge of pituitary tumor pathogenesis was presented in a synthetical way in this paper with a special attention paid to the role of PTTG (pituitary tumor transforming gene). The article is based on Professor Shlomo Melmed lecture delivered during the 86th Annual Meeting of the Endocrine Society ENDO 2004 in New Orleans (USA).

Key words: pituitary tumors, pathogenesis, molecular background

Patogeneza guzów przysadki

Anna Gruszka

Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej, Instytut Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

StreszczenieW pracy przedstawiono w sposób syntetyczny aktualne poglądy dotyczące patogenezy guzów przysadki, ze szczególnym uwzględnieniem najnowszych doniesień na temat roli PTTG (pituitary tumor transforming gene). Artykuł powstał w oparciu o wykład Prof. Shlomo Melmeda wygłoszony podczas 86 Dorocznego Zjazdu Towarzystwa Endokrynologicznego „ENDO 2004” w Nowym Orleanie (USA).

Słowa kluczowe: guzy przysadki, patogeneza, podłoże molekularne

Dr n. med. Anna GruszkaZakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki HormonalnejInstytut Endokrynologii Uniwersytet Medyczny w Łodziul. Sterlinga 3, 91-425 Łódźe-mail: [email protected]

�

WstępGuzy przysadki stanowią około 10% guzów wewnątrzczaszkowych. Są to najczęściej gruczo-laki wywodzące się z komórek przedniego płata przysadki. Guzy hormonalnie czynne charakte-ryzują się nadmiernym wydzielaniem odpowied-nich hormonów przysadkowych: prolaktyny (PRL), hormonu wzrostu (GH), kortykotropiny (ACTH), gonadotropin (FSH, LH) bądź, wyjątkowo rzadko, tyreotropiny (TSH). Około 30% guzów przysadki stanowią guzy klinicznie nieczynne hormonalnie, jednakże z pooperacyjnych badań immunohisto-chemicznych wynika, że jedynie około ¼ z nich (a zatem kilka % wszystkich gruczolaków przysadki) to tzw. null cell adenomas, czyli guzy rzeczywiście nieczynne hormonalnie.

Ze względu na rozmiary guzy przysadki podzielić można na mikrogruczolaki (średnica poniżej 10 mm) i makrogruczolaki (średnica powyżej 10 mm). W przypadku tych ostatnich objawom wynikającymi ze wzmożonego wydzie-lania odpowiednich hormonów przysadkowych,

towarzyszyć mogą objawy spowodowane ponad-siodłową ekspansją guza (ubytki w polu widzenia wskutek ucisku na skrzyżowanie nerwów wzroko-wych, bóle głowy) i niedoczynność przysadki.

Etiopatogeneza guzów przysadkiPomimo znacznych postępów w diagnostyce i lecze-niu guzów przysadki, nasza wiedza o ich patoge-nezie jest wciąż ograniczona. Rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym, obejmującym inicjację, promocję i progresję. Zaproponowano dwie hipotezy wyjaśniające etiopatogenezę guzów przysadki. Pierwsza z nich kładzie nacisk na udział czynników wewnątrzprzysadkowych, natomiast druga zakłada dominującą rolę neurohormonów podwzgórzowych i czynników wzrostowych [1, 2].

I. Czynniki wewnątrzprzysadkoweWiadomo, że większość guzów przysadki wywodzi się z pojedynczej zmutowanej komórki [3-5], jednakże mutacje typowe dla innych nowotworów są rzadko stwierdzane w guzach przysadki.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


489

Mutacje inaktywujące geny supresoroweMutacje genu supresorowego p53 są najczęściej spotykanymi zmianami genetycznymi w ludzkich nowotworach, jednak w guzach przysadki spotykane są niezwykle rzadko [6].

U pacjentów z zespołem mnogiej gruczolakowa-tości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN I), który charakteryzuje się równoczesnym występowaniem gruczolaków przysadki, przytarczyc i hormo-nalnie czynnych guzów trzustki, stwierdzono występowanie mutacji dotyczącej chromosomu 11q13, gdzie zlokalizowany jest gen supresorowy MEN1. W sporadycznych gruczolakach przysadki mutacje w obrębie genu MEN1 stwierdzono jednak tylko w mniej niż 2% [7]. Jednocześnie w około 20% sporadycznych guzów przysadki (zwłaszcza inwazyjnych) obserwowano zmiany o charakterze utraty heterozygotyczności materiału genetycznego (LOH - lost of heterozygosity) chromosomu 11q13. Możliwe zatem, że w sąsiedztwie genu MEN1 zlokalizowany jest inny gen supresorowy mający znaczenie w patogenezie guzów przysadki.

Badania prowadzone na transgenicznych myszach pozbawionych genu retinoblastoma (Rb) wykazały, że u zwierząt tych rozwijają się znacznych rozmiarów guzy przysadki wywodzące się z syntetyzujących ACTH komórek płata pośred-niego [8]. W inwazyjnych ludzkich gruczolakach i rakach przysadki oraz przerzutach tych ostatnich opisywano LOH chromosomu 13 w pobliżu genu Rb (13q14), nie stwierdzono jednak mutacji tego genu w ludzkich guzach przysadki [9]. Sugero-wana jest obecność innego genu supresorowego położonego w pobliżu genu Rb na chromosomie 13 o potencjalnym znaczeniu w rozwoju inwazyjnych gruczolaków i raków przysadki u ludzi.

Istnieją także dowody na rolę defektów dotyczących genów supresorowych p27, p18 i p16 w powstawaniu guzów przysadki u myszy [10-12].

Pierwszym genem supresorowym, którego utratę wykazano w około 90% zbadanych ludzkich gruczo-laków przysadki, a obecnym w prawidłowych komórkach przysadki jest GADD45gamma [13].

Mutacje aktywujące protoonkogenyNajczęściej spotykane są mutacje punktowe gsp występujące w zespole McCune-Albrighta (triada objawów: przedwczesne dojrzewanie płciowe, dysplazja włóknista kości, przebarwienia skórne i inne nieprawidłowości, między innymi hiperplazja, rzadziej gruczolak przysadki) oraz w 30-40% spora-dycznych gruczolaków somatotropowych. Mutacje te zidentyfikowano również w kilku procentach badanych guzów kortykotropowych i nieczynnych hormonalnie [14, 15]. Mutacje gsp dotyczą genu dla podjednostki alfa białka Gs. Jak wiadomo, białka G biorą udział w przekazywaniu sygnału z receptora błonowego na struktury wewnątrzkomórkowe i są heterotrimerami zbudowanymi z podjednostek alfa,

beta oraz gamma. Podjednostka alfa ma zdolność wiązania nukleotydów guanylowych. Wynikiem mutacji genu dla podjednostki alfa jest stałe, nieza-leżne od GHRH, pobudzanie aktywności cyklazy adenylowej, wzmożone wydzielanie GH i prolife-racja komórek somatotropowych. Nie stwierdzono dotąd korelacji pomiędzy obecnością mutacji gsp a rozmiarami guza, wiekiem i płcią pacjenta ani stężeniami GH i IGF-1 w surowicy krwi [16]. Gruczolaki somatotropowe z obecnością mutacji gsp wykazują natomiast szczególną wrażliwość na hamujące działanie analogów somatostatyny.

Mutacje protoonkogenu ras ograniczone są w zasadzie do niezwykle rzadkich przypadków raka przysadki [17].

Duże zainteresowanie natomiast wzbudza w ostatnim czasie PTTG (pituitary tumor trans-forming gene). Gen ten po raz pierwszy wyizo-lowano w 1997 roku z komórek szczurzego guza przysadki GH4 [18]. Dwa lata później scharakte-ryzowano ludzki PTTG [19], który zlokalizowany jest na chromosomie 5q33. PTTG wykazuje silne właściwości transformujące zarówno in vitro, jak i in vivo [20]. W prawidłowych tkankach ekspresję PTTG u ludzi stwierdzono w grasicy, jądrach, jelicie cienkim i grubym, wątrobie płodu oraz (bardzo słabą) w mózgu i łożysku. Bardzo silną ekspresję PTTG wykazują natomiast komórki wielu nowotworów, między innymi raka tarczycy, piersi, płuca, jelita grubego, jajnika, a także wszystkie typy guzów przysadki [21]. W hormonalnie czynnych guzach przysadki stopień ekspresji PTTG koreluje ze stopniem inwazyjności guza. Zależność taką wykazano również w przypadku nowotworów tarczycy [22] i jelita grubego [23]. Dyskutowane są różne mechanizmy działania PTTG w procesie powstawania guzów przysadki [24]:

1. PTTG bierze udział w procesie angiogenezy [25].Wykazano, że regulacji ekspresji PTTG w przysadce uczestniczą estrogeny [26]. Wzmożona ekspresja PTTG prowadzi do zwiększenia ekspresji i wydzie-lania zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów b-FGF (basic fibroblast growth factor) [27] o silnych właściwościach mitogennych i angiogennych [28]. Co więcej, pomiędzy PTTG a bFGF istnieje pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego, a zatem również bFGF nasila ekspresję mRNA dla PTTG. Korelacja pomiędzy stężeniem estrogenów a ekspresją PTTG, bFGF a także naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF (vascular endothelial growth factor) dotyczy przede wszystkim komórek laktotropowych [26]. Wykazano także, że mutacje w C-końcowym, bogatym w prolinę obszarze PTTG, prowadzą do zniesienia transformujących właściwości PTTG i hamowania ekspresji genu dla PRL [19, 29].

2. Wzmożona ekspresja PTTG prowadzi do aneuploidii.Ekspresja PTTG zmienia się nie tylko pod wpływem zmian w stężeniu estrogenów, ale także w ciągu

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

490


cyklu komórkowego, co wiąże się z udziałem PTTG w procesie rozdziału siostrzanych chromatyd do komórek potomnych w trakcie podziału mitotycz-nego. Wykazano, że nadekspresja PTTG prowadzi do wydłużenia profazy i metafazy, nieprawidło-wości podczas separacji siostrzanych chromatyd i w efekcie do aneuploidii [30], co predysponuje komórki do transformacji.

U myszy pozbawionych genu PTTG (PTTG-null) obserwuje się szereg nieprawidłowości, między innymi hipoplazję przysadki, jąder i śledziony oraz cukrzycę wynikającą z niedorozwoju wysp trzustkowych beta [31]. Inaktywacja PTTG hamuje powstawanie guzów przysadki u myszy pozbawio-nych genu retinoblastoma (Rb +/-).

3. PTTG bierze udział w aktywacji onkogenu c-myc [32].

II. Czynniki hormonalne i wzrostowe

Hormony podwzgórzoweW warunkach fizjologicznych część gruczołowa przysadki pozostaje pod silnym wpływem neuro-hormonów podwzgórzowych. Stymulatorami proliferacji i czynności wydzielniczej komórek przedniego płata przysadki są: somatoliberyna (GHRH) dla somatotropów, tyreoliberyna (TRH) dla tyreotropów i laktotropów, kortykotropina (CRH) dla kortykotropów oraz gonadoliberyna (Gn-RH) dla komórek gonadotropowych. Neuro-peptyd podwzgórzowy somatostatyna (SST) pełni natomiast rolę czynnika hamującego proliferację i czynność wydzielniczą przedniego płata przysadki, najlepiej poznaną w komórkach somato-tropowych. Kluczową rolę w hamowaniu syntezy i uwalniania PRL oraz proliferacji komórek lakto-tropowych pełni dopamina za pośrednictwem receptorów dopaminowych typu D2 (DRD2).

Istnieje szereg dowodów popierających udział podwzgórza w powstawaniu guzów przysadki. U transgenicznych myszy z nadekspresją GHRH lub CRH dochodzi do hiperplazji a następnie do powstania gruczolaków przysadki [33]. Hiperplazję komórek laktotropowych i rozwój guzów typu prolactinoma obserwowano u transgenicznych myszy pozbawionych genu dla receptora DRD2 (Drd2-/-), a zatem nie reagujących na hamujące działanie dopaminy [34]. Wiadomo, że zarówno w niezmie-nionej przysadce, jak i w gruczolakach, ma miejsce lokalna synteza GHRH, GnRH i TRH. Dotychczas nie wykazano jednak mutacji w obrębie genów dla recep-torów GHRH, GnRH, TRH ani receptorów dopami-nowych typu D2 czy somatostatynowych [35-37].

Inne hormonyWykazano, że prolaktyna na drodze autokrynnej wywiera wpływ na proliferację komórek laktotro-powych, a u myszy z niedoborem genu dla PRL rozwijają się guzy wywodzące się z komórek lakto-tropowych [38].

Dobrze udokumentowany jest udział estrogenów w patogenezie guzów typu prolactinoma u szczurów [39]. Estrogeny nasilają ekspresję PTTG, bFGF i jego receptorów oraz ekspresję TGF-alfa i -beta. Obecność receptorów estrogenowych wykazano także we wszystkich typach ludzkich gruczolaków przysadki [40], przy czym najsilniejszą ekspresję stwierdzono w guzach prolaktynowych.

Czynniki wzrostowe i inne związki peptydoweCzynniki wzrostowe są polipeptydami regulującymi proliferację i różnicowanie komórek. W komórkach przysadki wykazano obecność wielu czynników wzrostowych, takich jak czynnik wzrostu fibrobla-stów FGF (fibroblast growth factor), naskórkowy czynnik wzrostu EGF (epidermal growth factor), transformujący czynnik wzrostu TGF-alfa i TGF- beta (transforming growth factor), czynnik wzrostu nerwów NGF (nerve growth factor) oraz insulino-podobny czynnik wzrostu IGF-I i IGF-II (insulin-like growth factor) [41].

Zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF (basic fibroblast growth factor) posiada silne właści-wości angiogenne i mitogenne. W trakcie rozwoju guzów prolaktynowych przysadki u estrogeni-zowanych szczurów obserwowano nasilającą się ekspresję bFGF i PTTG [26]. Około 30% ludzkich guzów prolaktynowych wykazuje silną immuno-reaktywność dla FGF-4 [42], która koreluje ze stopniem inwazyjności guza.

Silnym czynnikiem mitogennym dla komórek laktotropowych jest TGF-alfa [43], natomiast TGF-beta wywiera działanie przeciwne.

Podkreślane jest też znaczenie angiotensyn – rodziny peptydów wywodzących się z angio-tensynogenu, w kontroli proliferacji i czynności wydzielniczej komórek laktotropowych [44].

PodsumowanieNależy podkreślić, że pełne zrozumienie mecha-nizmów powstawania guzów przysadki wymaga podejścia integrującego obydwie przedstawione wyżej teorie. Monoklonalny charakter guzów przysadki wskazuje, że inicjacja procesu nowotwo-rzenia związana jest z wystąpieniem mutacji. Kolejne etapy rozwoju guzów przysadki zależą od czynników hormonalnych, wzrostowych i ich receptorów. Mutacje w klasycznych onkogenach i genach supresorowych stwierdzono tylko w niewielkim procencie guzów przysadki. Duże nadzieje wiązane są z odkrytym niedawno genem PTTG, wykazującym wysoką ekspresję we wszyst-kich typach guzów przysadki.

Dynamiczny rozwój technik biologii moleku-larnej stwarza szansę pełniejszego poznania mecha-nizmów leżących u podstaw powstawania guzów przysadki, które mogłoby w przyszłości doprowa-dzić do opracowania bardziej efektywnych strategii diagnostycznych i terapeutycznych.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


491

Piśmiennictwo1. Asa SL, Ezzat S. The cytogenesis and pathogenesis of

pituitary adenomas. Endocr Rev 1998; 19: 798-827.2. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the

plastic pituitary. J Clin Invest 2003; 112: 1603-1618.3. Herman V, Fagin J, Gonsky R et al. Clonal origin of pituitary

adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1427–1433.4. Alexander JM, Biller BM, Bikkal H et al. Clinically

nonfunctioning pituitary tumors are monoclonal in origin. J Clin Invest 1990; 86: 336–340.

5. Schulte HM, Oldfield EH, Allolio B et al. Clonal composition of pituitary adenomas in patients with Cushing’s disease: determination by X-chromosome inactivation analysis. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1302–1308.

6. Levy A, Hall L, Yeundall WA, Lightman SL. p53 gene mutations in pituitary adenomas: rare events. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 809–814.

7. Prezant TR, Levine J, Melmed S. Molecular characterization of the Men1 tumor suppressor gene in sporadic pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1388-1391.

8. Jacks T, Fazeli A, Schmitt EM et al. Effects of an Rb mutation in the mouse. Nature 1992; 359: 295-300.

9. Woloschak M, Roberts JL, Post KD. Loss of heterozygosity at the retinoblastoma locus in human pituitary tumors. Cancer 1994; 74: 693-696.

10. Franklin DS, Godfrey VL, Lee H et al. CDK inhibitors p18INK4c and p27Kip1 mediate two separate pathways to collaboratively suppress pituitary tumorigenesis. Genes Dev 1998; 12: 2899-2911.

11. Lidhar K, Korbonits M, Jordan S et al. Low expression of the cell cycle inhibitor p27Kip1 in normal corticotroph cells, corticotroph tumors, and malignant pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3823-3830.

12. Frost SJ, Simpson DJ, Clayton RN, Farrell WE. Transfection of an inducible p16/CDKN2A construct mediates reversible growth inhibition and G1 arrest in the AtT20 pituitary tumor cell line. Mol. Endocrinol 1999; 13: 1801-1810.

13. Zhang X, Sun H, Danila DC et al. Loss of expression of GADD45gamma, a growth inhibitory gene, in human pituitary adenomas: implications for tumorigenesis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1262-1267.

14. Williamson EA, Ince PG, Harrison D et al. G protein mutations in human pituitary adrenocorticotrophic hormone-secreting adenomas. Eur J Clin Invest 1995; 25: 128–131.

15. Tordjman K, Stern N, Ouaknine G et al. Activating mutations of the Gs alpha-gene in nonfunctioning pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 765–769.

16. Spada A, Vallar L, Faglia G. G protein oncogenes in pituitary tumors. Trends Endocrinol Metab 1992; 3: 355–360.

17. Pei L, Melmed S, Scheithauer B et al. H-ras mutations in human pituitary carcinoma metastases. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 842-846.

18. Pei L, Melmed S. Isolation and characterization of a pituitary tumor-specific transforming gene. Mol Endocrinol 1997; 11: 433-441.

19. Zhang X, Horwitz GA, Prezant TR et al. Structure, expression, and function of human pituitary tumor-transforming gene (PTTG). Mol Endocrinol 1999; 13:156-166.

20. Wang Z, Melmed S. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) transforming and transactivation activity. J Biol Chem 2000; 17; 275: 7459-7461.

21. Zhang X Horwitz GA, Heaney AP et al. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 761-767.

22. Boelaert K, McCabe CJ, Tannahill LA et al. Pituitary tumor transforming gene and fibroblast growth factor-2 expression: potential prognostic indicators in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 2341-2347.

23. Heaney AP, Singson R, McCabe CJ et al. Expression of pituitary tumor transforming gene in colorectal tumours. Lancet 2000, 355: 716-719.

24. Yu R, Melmed S. Pituitary tumor-transforming gene: an update. Front Horm Res 2004; 32: 175-185.

25. Ishikawa H, Heaney AP, Yu R et al. Human pituitary tumor-transforming gene induces angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 867-874.

26. Heaney AP, Horwitz GA, Wang Z et al. Early involvement of estrogen-induced pituitary tumor transforming gene and fibroblast growth factor expression in prolactinoma pathogenesis. Nat Med. 1999; 5: 1317-1321.

27. McCabe CJ, Khaira JS, Boelaert K et al Expression of pituitary tumour transforming gene (PTTG) and fibroblast growth factor-2 (FGF-2) in human pituitary adenomas: relationships to clinical tumour behaviour. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 141-150.

28. McCabe CJ, Boelaert K, Tannahill LA et al.2002. Vascular endothelial growth factor, its receptor KDR/Flk-1, and pituitary tumor transforming gene in pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4238-4244.

29. Horwitz GA, Miklovsky I, Heaney AP et al. Human pituitary tumor-transforming gene (PTTG1) motif suppresses prolactin expression. Mol Endocrinol 2003; 17: 600-609.

30. Yu R, Lu W, Melmed S. Overexpressed pituitary tumor transforming gene (PTTG) causes aneuploidy in live human cells. Endocrinology 2003; 144: 4991-4998.

31. Wang Z, Moro E, Kovacs K et al. Pituitary tumor transforming gene-null male mice exhibit impaired pancreatic beta cell proliferation and diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 3428-3432.

32. Pei L. Identification of c-myc as a down-stream target for pituitary tumor transforming gene. J Biol Chem 2001; 276: 8484-8491.

33. Asa SL, Kovacs K, Stefaneanu L et al. Pituitary adenomas in mice transgenic for growth hormone-releasing hormone. Endocrinology 1992; 131: 2083-2089.

34. Schuff KG, Hentges ST, Kelly MA et al. Lack of prolactin receptor signaling in mice results in lactotroph proliferation and prolactinomas by dopamine-dependent and -independent mechanisms. J Clin Invest 2002; 110: 973-981.

35. Chanson P, De Roux N, Young J et al. Absence of activating mutations in the GnRH receptor gene in human pituitary gonadotroph adenomas. Eur J Endocrinol 1998; 139: 157-160.

36. Faccenda E, Melmed S, Bevan JS, Eidne KA. Structure of the thyrotrophin-releasing hormone receptor in human pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 341-347.

37. Lee EJ, Kotlar TJ, Ciric I et al. Absence of constitutively activating mutations in the GHRH receptor in GH-producing pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3989-3995.

38. Cruz-Soto ME,Scheiber MD, Gregerson KA et al. Pituitary tumorigenesis in prolactin gene-disrupted mice. Endocrinology 2002; 143: 4429-4436.

39. Heaney AP, Fernando M, Melmed S. Functional role of estrogen in pituitary tumor pathogenesis. J Clin Invest 2002; 109: 277-283.

40. Shupnik, MA, Pitt LK, Soh AY et al. Selective expression of estrogen receptor alpha and beta isoforms in human pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3965-3972.

41. Spada A. Growth factors and human pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 1998; 138: 255-257.

42. Shimon I, Hinton DR, Weiss MH, Melmed S. Prolactinomas express human heparin-binding secretory transforming gene (hst) protein product: marker of tumour invasiveness. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 23-29.

43. McAndrew J, Paterson AJ, Asa SL et al. Targeting of transforming growth factor-alpha expression to pituitary lactotrophs in transgenic mice results in selective lactotroph proliferation and adenomas. Endocrinology 1995; 136: 4479-4488.

44. Pawlikowski M. Endocrine/paracrine control of pituitary cell proliferation and its involvement in pituitary tumorigenesis. Pituitary 1999; 1: 251-256.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

492


Neuroendocrine tumors

Beata Kos-Kudła

Division of Endocrinology. Dept. of Pathophysiology and Endocrinology Silesian Medical University, Katowice

AbstractNeuroendocrine tumors (NETs) are rare neoplasms. NETs are characterized by their capacity to synthesize, store and release hormonal products and biogenic amines. Approximately 70% of all cases manifest in the gastroenteropancreatic (GEP) system. Because of the low incidence of NETs, limited data about the clinical outcome and prognostic variables are available. Assessment

of specific or nonspecific tumor markers offers high sensitivity in establishing the diagnosis and can also have prognostic significance. Imaging modalities include endoscopic ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging, and particularly,

scintigraphy with somatostatin analogs. The treatment

of GEP tumors requires a multimodal approach. Radical tumor surgery may be curative but is rarely possible. Somatostatin analogues have been the treatment of choice in symptomatic patients with GEP tumors. In poorly differentiated tumors or in selected cases of advanced or rapidly growing disease, interferon alpha, chemotherapy and/or radio-metabolic treatment with radiolabelled somatostatin analogues can be performed.

Key words: neuroendocrine tumor, gastroenteropancreatic tumors, diagnosis, somatostatin-analogues, chemotherapy, interferon-alpha, radionuclide therapy

Guzy neuroendokrynne

Beata Kos-Kudła

Klinika Endokrynologii. Katedra Patofizjologii i Endokrynologii w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

StreszczenieGuzy neuroendokrynne (NET) są rzadkimi nowotworami. Guzy te charakteryzują się zdolnością do syntezy, magazynowania i uwalniania hormonów i amin biogennych. Około 70% tych nowotworów stanowią guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP). Ze względu na rzadkie występowanie istnieją ograniczone dane kliniczne i prognostyczne w tych guzach. Oznaczanie specyficznych i niespecyficznych markerów guzów GEP charakteryzuje się wysoką czułością w ustaleniu właściwej diagnozy, ma również istotne znaczenie w prognozowaniu przebiegu choroby. W diagnostyce obrazowej stosowane są endoskopowa ultrasonografia, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny a zwłaszcza scyntygrafia z użyciem analogów somatostatyny. Leczenie guzów GEP wymaga wielokierunkowego podejścia. Radykalne leczenie chirurgiczne rzadko jest możliwe. Leczeniem z wyboru chorych z charakterystycznymi

zespołami objawów klinicznych guzów GEP są analogi somatostatyny. W niskozróżnicowanych guzach lub w przypadkach zaawansowanej lub szybko postępującej choroby można stosować interferon alfa, chemioterapię i/lub leczenie radio-metaboliczne oparte na znakowanych radioznacznikami analogach somatostatyny.

Słowa kluczowe: guzy neuroendokrynne, guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe, diagnostyka, analogi somatostatyny, chemioterapia, interferon-alfa, terapia radioizotopowa

Dr hab.n.med. Beata Kos-KudłaKlinika Endokrynologii. Katedra Patofizjologii i Endokrynologii Śląskiej Akademii Medycznej 41-800 Zabrze, pl. Traugutta 2tel/fax +48 32 2786136; +48 32 3704402e-mail: [email protected]

�

Guzy neuroendokrynne (NET) są heterogenną grupą nowotworów pochodzących z:- gruczołów endokrynnych (przysadka,

przytarczyce, nadnercza), - grup komórek endokrynnych wewnątrz tkanek

gruczołowych (tarczyca i trzustka)- rozproszonych komórek endokrynnych przewodu

pokarmowego i układu oddechowego [1]. Praktycznie jednak guzy te można znaleźć

w całym organizmie. Wcześnie opisywane pocho-dzenie NET, jako guzów wywodzących się z komórek układu APUD (amine precursor uptake

and decarboxylation) przypisywało tej różno-rodnej grupie taki sam biologiczny fenotyp, co nie odzwierciedlało biologicznej i behawioralnej heterogenności tych nowotworów [2]. Guzy NET mogą być hormonalnie czynne i nieczynne. Guzy czynne wytwarzają hormony i/lub aminy biogenne, od których zależy występowanie charakterystycz-nych objawów klinicznych [3]. Mogą one wystę-pować w przebiegu zespołów MEN-I i MEN-II [4]. Są one w większości złośliwe, jednak stopień ich złośliwości jest bardzo zróżnicowany w zależności od rodzaju guza (tabela I).

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


493

Rodzaj guza Częstość występowania [%]

Objawy kliniczne Złośliwość[%]

Rakowiak

Insulinoma

Gastrinoma

VIPoma

Glukagonoma

Somatostatinoma

Guzy nieczynne

40

20

10

1

2

1

≈30

Flush, biegunki, bóle brzucha, skurcz oskrzeli, zmiany w prawej części sercaZespół hipoglikemiczny, osłabienie, drżeniaNawracająca choroba wrzodowa żołądka, biegunkiCiężka wodnista biegunka, hipokalemia, achlorhydriaNekrolityczny rumień wędrujący, łagodna cukrzycaStolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowegoObjawy niecharakterystyczne, żółtaczka zaporowa

90

10

55

80

80

50

70

Tabela I. Cechy charakterystyczne guzów neuroendokrynnych GEP

Zmodyfikowano wg. Panzuto et. al. [16] Update in euroendocrinology. 2004, 547-61.

Przedmiotem tego przeglądu będą guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego: guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP). Są one rzadką patologią. Zapadalność na te nowotwory wynosi 13 przypadków na 1 000 000 mieszkańców na rok i stanowi 70% wszystkich guzów NET oraz 2% wszystkich nowotworów przewodu pokarmo-wego [3]. Najczęstszymi z nich są rakowiaki (40-50% wszystkich GEP).

I. Diagnostyka biochemiczna guzów neuroendokrynnychRóżne typy komórek guzów NET produkują specy-ficzne peptydy, aminy biogenne i hormony, które mogą być wskaźnikami użytecznymi w diagno-styce i monitorowaniu leczenia tych nowotworów. Bezpośredni pomiar ich stężeń pozwala ustalić diagnozę i niekiedy może również dać infor-mację o rozmiarach guza. Niejednokrotnie jednak diagnostyka jest znacznie utrudniona, wiele bowiem guzów może produkować jednocześnie kilka hormonów a ich stężenia mogą się zmieniać w przebiegu choroby [5].

W diagnostyce guzów NET wykorzystywane są również niespecyficzne markery, takie jak chromo-granina A (CgA), neuronospecyficzna enolaza(NSE) oraz podjednostki α i β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).Te ostatnie wykorzystywane są też w diagnostyce guzów GEP hormonalnie nieczynnych [1].

Chromograniny (oznaczane jako A, B i C) są białkami produkowanymi, magazynowanymi i uwalnianymi z tkanek neuroendokrynnych. Najwyższe stężenia CgA wykazano u chorych z rakowiakiem z przerzutami i innymi guzami GEP. W interpretacji wyników CgA należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że czułość i specyficz-ność oznaczeń waha się odpowiednio pomiędzy 10-100% oraz 68-100% [1]. Chromogranina A jest natomiast ważnym markerem w monitoro-waniu przebiegu choroby i leczenia guzów GEP oraz niezależnym czynnikiem prognostycznym

przeżycia u chorych z rakowiakiem typu midgut [1, 6]. Istotnym wskaźnikiem do oceny stopnia złośliwości guzów GEP jest CA-19 [4].

W diagnostyce zespołu rakowiaka najbardziej użytecznym badaniem jest wydalanie kwasu 5 hydroksyindolooctowego w moczu (5-HIAA). Fałszywie dodatnie wartości oznaczeń można zaobserwować u chorych z zespołami złego wchła-niania. Badanie może natomiast dać wyniki ujemne u pacjentów z rakowiakiem oskrzeli i żołądka (foregut), u których często brak jest dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych. Oznaczenia stężeń serotoniny we krwi mogą być pomocne, jeżeli oznaczenia 5-HIAA są niejednoznaczne [7].

Jakie markery powinny być stosowane w praktyce klinicznej?

Oberg i wsp. [8] twierdzą, że powinno się oceniać stężenie CgA i korelować je z charakterystycznymi wskaźnikami dla danego zespołu, np. 5-HIIA (w zespole rakowiaka), gastryną (w gastrinoma) itd. Guzy nieczynne hormonalnie mogą być diagnozo-wane z wykorzystaniem oznaczeń osoczowej CgA oraz dodatkowo takich wskaźników, jak polipeptyd trzustkowy (PP) czy podjednostka α ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCGα).

Czy należy wykonywać testy dynamiczne?Jeśli u chorych z charakterystycznymi objawami

klinicznymi stwierdza się prawidłowe wartości specyficznych markerów dla danego zespołu i istnieje duże podejrzenie występowania guzów GEP można wtedy wykonać testy stymulacyjne, np. test stymu-lacji sekretną lub wlewem wapnia w przypadku gastrinoma. Jednakże ostatnio przydatność kliniczna tych testów jest kwestionowana [1,4].

II. Klasyfikacja histopatologicznaZnamienita większość czynnych guzów NET wytwarza, magazynuje i wydziela peptydy i aminy biogenne. Celem badania histopatologicznego jest więc ustalenie klasyfikacji tych guzów według ich

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

494


pochodzenia tkankowego, charakteru biochemicz-nego i przewidywanej prognozy choroby. Metody badania obejmują zarówno diagnostykę za pomocą mikroskopu świetlnego i elektronowego, jak i badanie histochemiczne i immunohistochemiczne. Najczęściej stosowanymi markerami cytozolowymi są: neurono-specyficzna enolaza (NSE) i PGR 9.5 (protein gene produkt 9.5) a markerami granular-nymi: chromogranina A (CgA) i synaptofizyna [1].

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) klasyfikacja guzów NET z 2000 roku przedstawia się następująco:

1. dobrze zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne lub o niskim stopniu złośliwości)

2. dobrze zróżnicowane raki endokrynne3. słabo zróżnicowane raki endokrynne (rak

drobnokomórkowy)4. mieszane raki egzokrynno-endokrynne [9].

Różnicowanie oparte jest na cechach histomor-fologicznych guza, jego rozmiarach i obecności lokalnego naciekania lub/i przerzutów, które odzwierciedlają charakter biologiczny nowotworu [1]. Ponadto powinno się również zwrócić uwagę na szereg innych parametrów, takich jak: naciekanie naczyń, obecność nekrozy, zwiększenie wskaźnika proliferacji Ki67 powyżej 2%, które są istotne dla późniejszego rokowania [2, 8].

Stworzona w ostatnim czasie nowa klasyfi-kacja ograniczyła stosowanie określenia krakowiak, najczęstszego z guzów GEP, tylko do guzów wydzielających serotoninę, wywodzących się ze środkowego odcinka cewy jelitowej. Nadal jednak chętnie opieramy się na tradycyjnym podziale

rakowiaków uwzględniającym pochodzenie z proksymalnego, środkowego oraz dystalnego odcinka cewy jelitowej (forgut, midgut i hingut) [7]. Podział ten, z zaznaczeniem charakterystycznych cech w badaniu histopatologicznym, w diagno-styce molekularnej oraz najczęstszymi produktami wydzielania rakowiaków, przedstawia tabela III.

III. Badania lokalizacyjne w guzach gep1. Badanie ultrasonograficzne.

Szczególną rolę w diagnostyce lokalizacyjnej guzów GEP przypisuje się ultrasonografii endosko-powej (EUS). Ostatnie badania wykazały 93% czułość i 95% specyficzność tej metody w obrazo-waniu guzów GEP zlokalizowanych w trzustce [10].Wykorzystując metodę wewnątrzprzewodowej ultrasonografii endoskopowej lokalizuje się zmiany wewnątrz przewodu trzustkowego w trakcie badania ERCP poprzez umieszczenie ultracienkiej sondy o średnicy 2 mm. Z kolei śródoperacyjne techniki lokalizacyjne, polegające na badaniu ultra-sonograficznym połączonym z palpacją narządu dają czułość od 58 do 100% [11].

2. Tomografia komputerowa (TK)Czułość spiralnej TK z użyciem środka kontra-

stowego dla guzów trzustki wynosi 82 do 92%. Guzy GEP nieczynne hormonalnie oraz VIPoma i glukagonoma zazwyczaj osiągają wymiary powyżej 3 cm, dlatego w chwili rozpoznania czułość TK sięga 100%. TK jest też badaniem z wyboru w diagnostyce przerzutów do wątroby i kości u chorych z guzami NET [1].

Tabela II. Markery biochemiczne i rozmieszczenie receptorów dla somatostatyny (SS) u chorych z guzami NET

Lokalizacja NET Specyficzne markery w surowicy Niespecyficzne markery w surowicy

Receptory SS (pozytywny wynik scyntygrafii z 111 In-oktreotydem)

GrasicaKomórki C tarczycyPłuca

Przewód pokarmowy

Trzustka

JajnikKomórki chromochłonne

Adenocarcinoma z różnicowaniem NE

SS, serotoninaKalcytonina, CGRP, ACTH, SS, serotonina GRP, kalcytonina, SS, POMC, ACTH,ADH, serotonina, β-hCGGastryna, CCK, GIP, VIP, motylina, glukagon, GRP, PP, GHRH, POMC, ACTH, serotoninaInsulina, gastryna, VIP, glukagon, SS, serotoninaSerotonina, hCG, PTHrP, POMC, CGRPNoradrenalina, adrenalina, dopamina, POMC, kalcytonina, neuropeptyd Y, neurotensyna, SSPOMC, CGRP

CgA, NSECgA, CEACgA, NSE

CgA, NSE, hCG

CgA, NSE, hCG

CgA, NSECgA, NSE

CgA, NSE

50-80%70-75%80%

80-90%

60-95%

85-95%

20-35%

ACTH- adrenokortykotropina; ADH- wazopresyna; hCG- ludzka gonadotropina kosmówkowa; CgA- chromogranina A; CCK- cholecystokinina; CGRP- peptyd kalcytoniny genowo-zależny; GIP- żołądkowy peptyd hamujący; GRP- peptyd uwalniający gastrynę; NSE-neuronospecyficzna enolaza; POMC- proopiomelanokortyna; PP- polipeptyd trzustkowy; PTHrP-peptyd zależny od parathormonu; SS-somatostatyna; VIP-wazoaktywny peptyd jelitowy

Wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


495

Tabela III. Tradycyjna klasyfikacja rakowiaków

Klasyfikacja Foregut Midgut Hindgut

Badaniehistopatologiczne

SrebrochłonneCgA-dodatniaNSE-dodatniaSynaptofizyna -dodatnia

Srebrochłonne CgA-dodatniaNSE-dodatniaSynaptofizyna -dodatnia

Srebrochłonne(CgA-dodatniaNSE-dodatnia)(Synaptofizyna-dodatnia)

Diagnostyka molekularna

Delecjachromosomu 11q13

Delecja chromosomu 18q18 nieznana

Produktywydzielania

CgA, 5-HT, 5-HTP, histamina, ACTH, GHRH, CGRP, somatostatyna, AVP, glukagon, gastryna, NKA, substancja-P, neurotensyna, GRP

CgA, 5-HT, NKA, substancja-P, prostaglandyny E1 i F2, bradykinina

PP, PYY, somatostatyna(rzadko)

ACTH- adrenokortykotropina; AVP- arginino- wazopresyna; CgA- chromogranina A; CGRP- peptyd kalcytoniny genowo-zależny;GHRH- hormon uwalniający hormon wzrostu; GRP- peptyd uwalniający gastrynę; 5-HT- 5 hydroksytryptamina; 5-HTP- 5 hydroksytryptofan; NKA- neurokinina; NSE-neuronospecyficzna enolaza; PP- polipeptyd trzustkowy; PYY- peptyd YY

Zmodyfikowano wg. Oberg K.[7] Williams Texbook of Endocrinology, 2003: 1857-74.

3. Scyntygrafia receptora dla somatostatyny (OctreoScan)

Wiele guzów NET posiada dużą liczbę recep-torów dla somatostatyny (80% wykazuje ekspresję receptora typu 2) i dlatego może być zoobrazowana jej analogiem - oktreotydem znakowanym indem 111 [12]. Badanie ma podstawowe znaczenie w diagnostyce tych nowotworów (rozmieszczenie receptorów SS u chorych z guzami NET przed-stawia tabela II).

Metoda ta jest szczególnie skuteczna w obrazo-waniu guzów typu gastrinoma, glukagonoma, nieczynnych guzów trzustki i rakowiaka [13]. U chorych z rakowiakiem scyntygrafia ze znako-wanym indem pentetreotydem jest czulsza niż starsza technika oparta na stosowaniu 123meta-jodobenzyloguanidyny (MIBG) i pozwala na zidentyfikowanie większości guzów nowotworo-wych [14].

4. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) PET wykorzystuje izotopy o krótkim okresie

połowicznego rozpadu, np. analogi somatosta-tyny znakowane miedzią (64Cu-TETA-oktreotyd). Charakteryzuje się ona wysoką czułością i swoisto-ścią, co czyni ją obiecującą techniką w lokalizacji guzów neuroendokrynnych [15].

5. Angiografia z pobieraniem próbek krwi żylnej po stymulacji tętniczej

Ta inwazyjna metoda zarezerwowana jest do trudnych przypadków, szczególnie guzów trzustki, gdy nie uda się zlokalizować guza innymi metodami. Czułość angiografii zwiększa podawanie do tętnic trzustki substancji stymulu-jących (np. sekretyny w przypadku gastrinoma i glukonianu wapnia w przypadku insulinoma) z pobieraniem próbek krwi żylnej z wątroby [1].

IV. LeczenieA. LECZENIE CHIRURGICZNE

Leczeniem z wyboru guzów NET jest leczenie chirurgiczne. W większości przypadków całkowite usunięcie chirurgiczne zmiany nowotworowej jest jednak niemożliwe ze względu na zaawansowanie zmian. Ostatnio często wykorzystywane są, jako postępowanie wspomagające, operacje cytoredukcyjne. W ich skład wchodzą: resekcja guza, ablacyjna radioterapia i krioterapia, które mają na celu zatrzymanie wzrostu nowotworu, poprawę objawów klinicznych i utrzymanie dobrej jakości życia chorych [8].

B. FARMAKOTERAPIA

1. Analogi somatostatynyPrzełomem w leczeniu objawowym hormo-

nalnie czynnych guzów GEP stało się zastosowanie analogów somatostatyny, szczególnie jej form długodziałających.

Somatostatyna (SS) ma wielokierunkowy wpływ na przewód pokarmowy poprzez hamowanie wydzielania hormonów trzustkowych i jelitowych, m.in. insuliny, glukagonu, gastryny, sekretny i VIP, jak również hamowanie jego motoryki i transportu jelitowego, przepływu krwi w naczyniach trzewnych oraz wzrostu i różnicowania tkanek. Pierwszym syntetycznym analogiem SS był oktreotyd. Zarówno natywna SS, jak i jej analogii wywierają swoje biologiczne działanie poprzez wiązanie się z receptorami SS (podtypy sst 1-5), przy czym octreotyd wykazuje największe powinowactwo do receptora podtypu 2, mniejsze zaś do podtypu 3 i 5. Analogi SS (oktreotyd i lanreotyd) wykorzystywane są do opanowania objawów klinicznych zależnych od nadmiernej sekrecji hormonów wydzielanych przez guzy NET z ekspresją receptorów sst 2 i sst 5 [8]. Przeciwnowotworowe działanie analogów SS może odbywać się w sposób bezpośredni poprzez wpływ na receptory somatostatynowe obecne na

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

496


błonach komórkowych guza, jak również pośrednio poprzez hamowanie wydzielania wielu czynników wzrostu, np. insulinopodobnego czy naskórkowego czynnika wzrostu (IGF-1, EGF), modulujący wpływ na układ immunologiczny oraz indukcję apoptozy i hamowanie angiogenezy [16].

Zastosowanie analogów SS poprawiło znacznie rokowanie w zespole rakowiaka. Preparaty oktre-otydu, zarówno krótko- jak i długodziałające, skutecznie kontrolują objawy napadowych zaczer-wienień skóry, tzw. flushu, biegunek oraz zmniej-szają wydalanie 5-HIAA u chorych z zespołem rakowiaka. Poprawę objawów klinicznych po zasto-sowaniu okterotydu LAR lub lanreotydu obserwo-wano u 30-85% chorych a obniżenie stężeń markerów guza w około 50% przypadków. Wykazano jednak niewielki wpływ na zmniejszenie masy guza. Badania z zastosowaniem analogów długodzia-łających potwierdziły jedynie regresję guza w 5% przypadków, natomiast stabilizację wzrostu guza u 40-80% chorych [16]. Analogi SS są też lekami z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka [7].

Nowe analogi somatostatyny są też przedmiotem badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicz-nych. Duże nadzieje wiąże się z analogami SOM 230 i KE 108, które charakteryzują się unikalnym profilem wiązania, łączą się bowiem ze wszystkim podtypami receptorów sst 1-5 z podobnym powino-wactwem i wydają się być obiecującym narzędziem walki w terapii guzów NET wykazujących ekspresję wielu podtypów receptora dla SS [16]. Inną obiecu-jącą formą leczenia z wykorzystaniem analogów SS są skoniugowane analogii cytotoksyczne, których przedstawicielem jest AN-238, bedący połącze-niem analogu SS z pyrrolinodoxorubicyną. Ten rodzaj celowanego leczenia, będący skutecznym modelem selektywnej chemioterapii, wykorzystuje specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem sst 2 na powierzchni komórki guza, jednocześnie dostarczając bezpośrednio do komórki czynnik cytotoksyczny i w ten sposób redukując obwodową toksyczność chemioterapeutyku. To bezpośrednie działanie skierowane przeciwko komórkom guza okazało się efektywne w modelach doświadczal-nych guzów okrężnicy, jajnika, trzustki i prostaty. Brak jest jednak na razie odpowiednich badań klinicznych u chorych z guzami GEP [16].

Kiedy powinno się rozpoczynać terapię analo-gamii SS?

Istnieje szereg powszechnie akceptowanych, jak i kontrowersyjnych wskazań do rozpoczęcia leczenia analogami SS. Zgodność opinii, co do wskazań zasto-sowania analogów SS, dotyczy chorych z guzami GEP z udowodnioną nadprodukcją hormonalną wywołującą objawy kliniczne, jak również chorych z progresją choroby w przypadkach zaawansowa-nych z przerzutami, nawet bez zespołu charaktery-stycznych objawów klinicznych [8].

Jak powinno się monitorować chorych podczas leczenia analogami SS?

Badanie fizykalne i wywiad lekarski powinny być przeprowadzane co 3 miesiące, badania obrazowe z użyciem konwencjonalnych metod (TK, MR lub USG) co 6 miesięcy. U chorych z progresją choroby powinno się je wykonywać co 3 miesiące do momentu uzyskania stabilizacji w dwóch nastę-pujących po sobie badaniach. Coroczne wykony-wanie OctreoScanu jest kontrowersyjne i powinno być zalecane tylko w przypadku pojawienia się nowych objawów. Markery biochemiczne powinny być oznaczane co 3-6 miesięcy (dla guzów NET żołądkowo-jeltowych: CgA i stężenie 5-HIAA w dobowej zbiórce moczu, a dla trzustkowych guzów NET: charakterystyczne hormony i peptydy) [8].

Kiedy należy przerwać leczenie analogami SS planując wykonanie OctreoScanu?

Chory leczeni krótkodziałającym oktreotydem powinni przerwać terapię na 24 godziny przed wykonaniem badania. Ponowne włączenie leku może mieć miejsce 4-6 godzin od badania. Natomiast u chorych stosujących przeparaty długodziałające badanie może być wykonane przed kolejną injekcją leku. W uzasadnionych przypadkach, u chorych z nasilonymi objawami klinicznymi, istnieje możliwość utrzymania dotychczas prowadzonej terapii, gdyż dane z wielu ośrodków sugerują, iż nie wpływa ona w istotny sposób na uzyskane wyniki badań u tych chorych [8].

2. Interferon α Przeciwnowotworowe działanie interferonu

α (INFα) polega na bezpośrednim wpływie na proliferację, apoptozę, różnicowanie i angiogenezę. INFα wywiera również efekt immunomodulujący oraz indukuje procesy włóknienia w przerzutach, głównie do wątroby. Rekomendowaną dawką jest 3-9 MU podawaną podskórnie raz na dobę lub co drugi dzień. Wyniki przeprowadzonych badań (tabela IV) u chorych z rakowiakiem i guzami GEP zlokalizowanymi w trzustce dowodzą, że średnia odpowiedź biochemiczna i opanowanie objawów klinicznych wynosi odpowiednio 40-70% oraz 44%, przy czym wpływ na zmniejszenie masy guza występuje tylko w 11% [1].

Kombinowana terapia analogami somatosta-tyny i interferonem α może dać lepsze rezultaty w likwidacji objawów klinicznych, może poprawiać odpowiedź biochemiczną, jak również hamować wzrost guza oraz prawdopodobnie przedłuża czas przeżycia w grupach chorych odpowiadających na leczenie (tabela V) [1].

W randomizowanych prospektywnych bada-niach Kolby i wsp. [17] z 2003 roku u chorych z rozsianym rakowiakiem, po przeprowadzonym pierwotnym leczeniu chirurgicznym z embolizacją tętnicy wątrobowej, wykazano, że dołączenie INFα

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


497

Autor, rok n Odpowiedź biochemiczna Zmniejszenie rozmiaru guza

RakowiakMoertel, 1989Hansen, 1989Bartsch,1990Valimaki,1991Oberg,2000Tiensuu Janson,1992 Jaensuu,1992 Bajetta, 1993

Guzy trzustkiBajetta,1993 Eriksson, 1993

2719188

111221434

457

8940 (±86)

445042255057

51

2010 (±86)

012,515170

11,8

012

Tabela V. Kombinowane leczenie analogami somatostatyny i interferonem α chorych chorych guzami GEP (zaawansowane postacie rakowiaka i guzów wysp trzustkowych).

Autor, rok n Dawka Opanowanie objawów klinicznych

Odpowiedź biochemiczna

Joensuu, 1992

Tiensuu Janson, 1992

Frank, 1999

Fjallskog, 2002

1

24

21

16

5-10 MU INFx3/tydzień,200µg oktreotydu/dobę

9 MU INF/ tydzień, oktreotydu 300µg/dobę

5MU INFx3/ tydzień, 600µg oktreotydu /dobę

9MU INFx3/ tydzień, 450µg oktreotydu /dobę

100%

46%

100%

77%

69%

62,5%

Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

do oktreotydu powoduje istotną redukcję progresji guza, jednak bez wpływu na czas przeżycia chorych. Z kolei w innym wieloośrodkowym, randomizowa-nym, prospektywnym badaniu Faissa i wsp. [18] udowodniono, że stosowanie analogu somatosta-tyny (lanreotydu), INFα, jak również kombinacji tych dwóch leków nie wywierało antyproliferacyj-nego efektu u chorych z guzami GEP z przerzutami, zarówno czynnymi, jak i nieczynnymi hormonalnie. Odpowiedź na leczenie była niższa niż we wcześniej publikowanych, nierandomizowanych badaniach. Problem ten wymaga więc dalszych wyjaśnień.

3. ChemioterapiaWiększość guzów NET słabo reaguje na chemio-

terapię. Wynika to z biologicznego charakteru tych nowotworów a szczególnie z ich niskiego indeksu mitotycznego. Badania nowych leków stosowanych w systemowej chemioterapii są zaś utrudnione ze względu na rzadkie występowanie NET oraz ich biologiczną i kliniczną różnorodność. Leczenie cytotoksyczne (m.in. 5-fluorouracyl, doxorubicyna, cisplatyna) jest standardem u chorych z guzami endokrynnymi trzustki, natomiast jest mniej skuteczne u chorych z rakowiakiem [16].

Różne rodzaje chemioterapii w dobrze zróżnico-wanych guzach GEP podaje tabela VI, wskazując na

jej niewielką skuteczność, szczególnie w rakowia-kach. Chemioterapia nie może być więc leczeniem pierwszego rzutu u chorych z guzami GEP, powinna być zarezerwowana dla przypadków z zaawansowaną postacią choroby, szczególnie dla niskozróżnicowanych guzów trzustki [16] .

4. Terapia radioizotopowa Technika radioizotopowa jest wykorzystywana

od wielu lat, głównie w leczeniu paliatywnym guzów GEP. Początkowo stosowano radioizotop 131I-MIBG i 125I- MIBG uzyskując około 30% odpowiedź na taką terapię u chorych z rakowia-kiem. W poszukiwaniu zwiększenia skuteczności tego leczenia naukowcy holenderscy zauważyli, że premedykacja nieznakowanym radioizotopowo MIBG powoduje zwiększony wychwyt 131I-MIBG, przedłuża działanie paliatywne oraz charakteryzuje się lepszą odpowiedzią biochemiczną [7, 19].

W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzono do leczenia również znakowane radioizotopami analogi somatostatyny: 111In-DTPA-oktreotyd i 90Y-DOTA-TOC. Efekt terapeutyczny znakowanego indem analogu: 111In-DTPA-oktreotydu obejmuje częściową remisję a przede wszystkim stabilizację pierwotnie zaawansowanego procesu nowotworo-wego [13].

Tabela IV. Leczenie guzów GEP interferonem α.


MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

498


90Y-DOTA-TOC oparty na oktreotydzie radio-nuklid, emitujący promieniowanie β, wiąże się z receptorami typu 2 i 5 dla somatostatyny dając wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, wydłużenie czas przeżycia i złagodzenie dolegliwości chorych z guzami NET [20]. Celowane leczenie znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny wydaje się nieść istotne korzyści kliniczne. Trudnym jednak problemem wśród niepożądanych skutków tej terapii jest uszko-dzenie nerek. Aby zapobiec nerkowej absorpcji peptydów stosuje się wlewy aminokwasów. Ta obiecująca forma celowanej terapii znakowa-nymi radioizotopowo analogami somatostatyny musi być jednak dokładnie oceniona w przyszłych badaniach klinicznych [12].

Piśmiennictwo1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and

medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004;25(3):458-511.

2. Caplin M, Wiedenmann B. The management of patients with neuroendocrine tumors. Endocrine-Related Cancer 2003;10:425-426.

3. Perri P, Cavaliere F, Botti C et al. Epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Update in Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G, ed). Udine Centro UD, 2004:483-512.

4. Vinik A. Neuroendocrine tumors and their humors diagnosis of neuroendocrine tumor. The Endocrine Society’s 86 Annual Meeting: ENDO 2004, 16-19 June, New Orleans, Abstracts Book; S52-1,56.

5. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors. Digestion 2000;62 (Suppl 1):33-38.

6. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S et al. Interest of Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60(5):644-652.

7. Oberg K. Carcinoid tumors, carcinoid syndrome and related disorders. In: Williams Texbook of Endocrinology (Larsen PR et al., ed). Saunders, Philadelphia, 2003:1857-1874.

8. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the menagement of

Autor, rok n Leczenie Zmniejszenie masy guza [%]

Średnia przeżycia[miesiące]

Guzy trzustkiBukowski, 1992 Moertel, 1992 (badania randomizowane)

Eriksson, 1993 Bajetta, 1998

Rivera, 1998 Kaltsas, 2002

RakowiakiEngstrom, 1984 Moertel, 1987Bukowski, 1987Oberg, 1987 Rougier, 1991 Kaltsas, 2002

44363333

3115

115

804356241518

Chlorozotocyna i adriamycynaSTZ i adriamycynaSTZ I 5-FUChlorozotocyna

STZ i 5FU5-FU, dacarbazyna i epirubicyna

Doxorubicyna, STZ, 5-FULomustyna i 5- FU

STZ i 5FU vs. adriamycynaSTZ i 5-FUSTZ , 5-FU, adriamycyna i cyclofosfamidSTZ i 5 –FU5- FU, adriamycyna and cisplatynaLomustyna i 5-FU

36694530

3526,7

54,540

22333081425

1126,416,818

157

neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004;15:966-973.

9. Klöppel G, Perren A, Heitz PU.The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Classification. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13-27.

10. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW et al. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000; 95(9):227-2277.

11. Huai JC, Zhang W, Niu HO et al. Localization and surgical treatment of pancreatic insulinomas guided by intraoperative ultrasound. Am J Surg 1998;175(1):18-21.

12. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002;14(1):38-45.

13. Maini CL, Sciuto R, Festa A et al. The role of nuclear medicine in GEP-NET diagnosis and therapy. In: Update in Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G, ed). Udine Centro UD, 2004:529-544.

14. Kaltsas G, Karbonits M, Heintz E et al. Comparison of somatostatin analog and meta-iodo-benzylguanidine radionuclides in the diagnosis and localization of advenced neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:895-902.

15. Anderson CJ, Dehdashti F, Cutler PD et. al. 64 Cu-TETA-octreotide as a PET imaging agent for patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2001;42:213-221.

16. Panzuto F, Nansoni S, Corleto VD et al. Pharmacological treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Update in Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G, ed). Udine Centro UD, 2004:547-561.

17. Kolby L, Persson G, Franzen S et al. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg 2003;90(6):687-693.

18. Faiss S, Pape UF, Bohmig M et al. International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors - The International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003;21(14):2689-2696.

19. Taal BG, Hoefnagel C, Boot H et al. Improved effect of 131I-MIBG treatment by predosing with non-radiolabeled MIBG in carcinoid patients, and studies in xenografted mice. Ann Oncol 2000;11(11):1437-1443.

20. Waldherr C, Pless M, Maecke HR et al. Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-DOTATOC. J Nucl Med 2002;43(5):610-616.

Tabela VI. Leczenie dobrze zróżnicowanych guzów GEP kombinowaną chemioterapią.

STZ- streptozocyna; 5-FU- 5-fluorouracyl


MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


499

PODEJRZENIE GEP

Scyntygrafia 111In-oktreotydem

Zlokalizowany guz

Leczenie chirurgiczne

Pozostałość guzaCałkowita resekcja

Terapia radioizotopowa

Analogi somatostatyny

Monitorowanie leczenia

Blokowanie funkcji (w razie potrzeby)

TK/MR, CgA, hormony przewodu pokarmowego, 5HIAA do monitorowania

odpowiedzi na leczenie

PODEJRZENIE GEP

Scyntygrafia 111In-oktreotydem

TK/MR, CgA, hormony przewodu pokarmowego, 5HIAA do monitorowania

odpowiedzi na leczenie

GEP z przerzutami

Biologia guza (Ki67)

Słabo zróżnicowanyDobrze zróżnicowany

Chemioterapia,analogi SS - gdy objawy

NieczynnyGEP

Czynny GEP

Kontrola objawów Kontrola wzrostu

Analogi SS i/lub INF

Progresja guza Guz stabilny

Terapia systemowa Terapia przerzutów w wątrobie

Monitorowanie leczenia

Chemio- terapia

Terapia radioizotopowa

Ryc. 2. Proponowany plan diagnostyczny i terapeutyczny w guzach GEP. Cz. II. Guzy GEP z przerzutami. Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

Ryc. 1. Proponowany plan diagnostyczny i terapeutyczny w guzach GEP. Cz. I. Guzy GEP zlokalizowane, bez przerzutów.Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

500


What’s new in osteoporosis ?A report from The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.

Marek Bolanowski, Marek Demissie

Chair and Department of Endocrinology and Diabetology, Wroclaw Medical University

SummaryThe Endocrine Society’s annual meetings are the place for the presentation of very recent scientific achievements in endocrinology, including osteoporosis. This year program of ENDO 2004, held in New Orleans, was reach in the topic of osteoporosis both during plenary and poster sessions, as during Meet-the-Professor educational sessions. The results of the osteoporosis treatment by means of new agents, advantages and faults of mono- and

Co nowego w osteoporozie ?Relacja z The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.

Marek Bolanowski, Marek Demissie

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

StreszczenieDoroczne spotkania The Endocrine Society są miejscem przedstawiania najnowszych osiągnięć naukowych w różnych dziedzinach endokrynologii, w tym wiedzy o osteoporozie. W tym roku na ENDO 2004 w Nowym Orleanie tematyka osteoporozy była obecna zarówno w czasie sesji plenarnych i plakatowych jak też w ramach praktycznego szkolenia jakim są spotkania Meet-the-Professor. Przedstawiono wyniki leczenia osteoporozy nowymi lekami, jak też wady i zalety mono-, politerapii, terapii kombinowanej oraz sekwencyjnej. Poza tradycyjnie stosowanym leczeniem antyresorpcyjnym duże nadzieje wiązane są z leczeniem pobudzającym kościotworzenie, głównie parathormonem. Badania podstawowe

ukierunkowane są na mechanizmy kontroli przebudowy tkanki kostnej i przyrostu gęstości kości. Duże znaczenie w tym aspekcie przypisywane jest leptynie.

Słowa kluczowe: osteoporoza, densytometria, leczenie

Dr hab. n. med. Marek BolanowskiKatedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii, AM we WrocławiuWybrzeże L. Pasteura 450-367 Wrocławtel. 784 2740, fax 327 0957e-mail: [email protected]

polytherapy, combination, and sequential treatment were presented. Apart from traditional anti-resorptive therapy, the anabolic therapy, mainly with parathormone is very hopeful. Basic research is directed on the mechanisms of control of bone turnover and bone density increase. The important role of leptin in this regard is presumed.

Key words: osteoporosis, densitometry, treatment

�

Osteoporoza jest uogólnioną chorobą szkieletu charakteryzującą się niska masą kostną i zaburze-niami mikroarchitektury tkanki kostnej, prowa-dzącymi do zmniejszonej jej wytrzymałości i zwiększonego zagrożenia złamaniami. Wytrzyma-łość kości odzwierciedla integrację gęstości i jakości kości [1, 2].

Obecnie największe znaczenie przypisuje się leczeniu zwiększającemu gęstość minerałów kości (BMD) i redukującemu zagrożenie nowymi złamaniami. W celu uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego przeprowadzane są badania zarówno mono- jak i politerapii oraz terapii kombi-nowanej i sekwencyjnej. Poza tradycyjnie stoso-wanym leczeniem antyresorpcyjnym duże nadzieje wiązane są z leczeniem pobudzającym kościotwo-rzenie, głownie parathormonem.

Z kolei, badania podstawowe ukierunkowane są na mechanizmy kontroli przebudowy tkanki kostnej i przyrostu BMD. Ponadto aktualny jest problem jakości kości, której nieinwazyjne badania są trudne, a badanie biopsyjne jest obciążające i trudno dostępne.

W sesji plenarnej G. Karsenty przedstawił aktualne teorie neuronalnej kontroli masy kostnej. Omówił rolę leptyny jako regulatora, a układu współczulnego jako mediatora kontroli masy kostnej. Badania laboratoryjne wykazały, że leptyna jest silnym inhibitorem kościotworzenia. Przy braku leptyny dochodzi do nasilenia tworzenia kości, w większym stopniu, niż hipogonadyzm zwiększa resorpcję. To działanie leptyny zachodzi na poziomie centralnym, stężenie leptyny w surowicy

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


501

kontroluje masę kości zarówno u myszy jak i u ludzi. Mediatorem powyżej opisanego działania leptyny jest układ współczulny [3].

W sesji Meet-the-Professor „Bone densitometry in the evaluation of osteoporosis” H.N. Rosen omówił przypadki chorych z osteoporozą, u których obser-wowano różne efekty terapeutyczne zastosowanej terapii. Zwrócił uwagę, że nie zawsze możliwe jest uzyskanie przyrostu BMD i brak tego efektu może być spowodowany różnymi przyczynami [4].

Największego przyrostu BMD można się spodziewać w następstwie zastosowania bisfosfo-nianów. Nie zawsze wdrożenie leczenia bisfosfo-nianami czy HTZ powoduje spodziewany przyrost BMD. Można liczyć na przyrost rzędu 4% po roku, a 6% po 2 latach, o ile wcześniej nie stosowano innej terapii. Dlatego u kobiet leczonych wcześniej HTZ, nie można oczekiwać aż tak dużego przyrostu BMD jak w przypadku terapii bisfosfonianami de novo. Ponadto średni przyrost BMD o 6%, nie oznacza, że u każdej z leczonych osób ten przyrost osiąga 6%, a jest to wartość średnia. U części leczonych następuje ubytek BMD, przeważnie w zakresie kości przedramienia. Należy także uwzględniać wartość najmniejszej istotnej zmiany (least signi-ficant change – LSC) nie producenta aparatu ale pracowni wykonującej badanie.

Innym problemem może być różna odpowiedź w poszczególnych lokalizacjach szkieletu, zależna od budowy tkanki kostnej i charakteru obciążania. Istotne jest także rozróżnienie między rzeczywistą a pozorną utratą kości. Pozorna utrata tkanki kostnej może wynikać z wykonania badania kontro-lnego innym aparatem albo nieuwzględnienia odpowiedniej pozycji badanej osoby. Rzeczywista utrata tkanki kostnej może czasem mieć mniejsze znaczenie. Taką sytuacją jest wcześniejsze równo-czesne stosowanie 2 leków antyresorpcyjnych a następnie użycie tylko jednego z nich. Wiąże się to z przejściową zmianą przebudowy kostnej. Ważne są rzeczywiste przyczyny utraty BMD, najczęściej wiążące się ze schorzeniami odpowiadającymi przyczynom wtórnej osteoporozy.

Następnie H.N. Rosen przedstawił dylemat postępowania w przypadku 50-letniej kobiety, ze świeżą menopauzą i osteopenią w badaniu densy-tometrycznym. Mając na uwadze fakt, że leczenie antyresorpcyjne w takim przypadku zatrzyma dalszą utratę kości, ale równocześnie nie ma dowodów na zmniejszenie zagrożenia złamaniami proponuje nie podejmowanie żadnej terapii. Takie też jest zdanie National Osteoporosis Foundation (NOF). Inny punkt widzenia przyjmuje, że za 10-20 lata ta kobieta może już mieć osteoporozę, więc leczenie może być uzasadnione. Racjonalnym wydaje się trzecia propozycja, ponowna ocena BMD za 2 lata i wdrożenie terapii w przypadku wystą-pienia dalszego ubytku BMD [4].

W sesji „Osteoporosis management” M. Kleere-koper w wykładzie „What to do when you discon-tinue hormone replacement therapy ?” omówił praktykę stosowania estro-gestagenów w USA. Przedstawił także dane epidemiologiczne wskazu-jące na związek wysokich wartości BMD z zagroże-niem rakiem piersi po menopauzie [5]. W tej samej sesji J. Compston omówiła łączoną (kombinowaną) terapię osteoporozy. Zwróciła uwagę na większy koszt takiego leczenia, nasilone zagrożenie wystą-pieniem objawów niepożądanych oraz silniejsze zahamowanie przebudowy kości. Możliwe jest wówczas jedynie kilkuprocentowe zwięk-szenie BMD przy stosowaniu dwóch substancji o działaniu antyresorpcyjnym, a nawet pogorszenie efektu leczenia parathormonem w przypadku wcześniejszej terapii bisfosfonianem. Na podstawie obecnej wiedzy i doświadczeń nie ma podstaw do rutynowego zalecania łączonej terapii osteoporozy pomenopauzalnej [6]. N. Watts omówił przyczyny niskiej masy kości u kobiet w wieku rozrodczym i zasady postępowania w takich sytuacjach [7]. Zwrócił uwagę na konieczność korzystania u kobiet przed menopauzą ze współczynnika Z-score, a nie T-score, gdyż obniżona wartość T-score może sugerować związek ze zwiększonym zagrożeniem złamaniami, które nie zawsze jest obecne. Ponadto, nie można stosować oceny T-score u osób, które nie osiągnęły jeszcze szczytowej masy kostnej. N. Watts przedstawił swoją osobistą opinię opartą na własnym doświadczeniu, że kwalifikować do leczenie należy jedynie te kobiety przed menopauzą, u których albo wystąpiło już złamanie i stwierdza się niską masę kostną (Z-score < -1.5), albo mają niską masę kostną (Z-score < -2.0) i równocześnie posiadają udokumentowaną utratę kości w czasie obserwacji klinicznej.

W ramach Meet-the-Professor “Osteoporosis management strategies” G. El-Hajj Fuleihan przed-stawił praktyczne aspekty rozpoznawania i leczenia osteoporozy. Kluczowymi pytaniami, na które poszukiwano odpowiedzi były: Kogo badać ? Kogo leczyć ? Czym leczyć i jak długo ?, oraz Jakie jest miejsce terapii łączonej ?

Przypomniane zostały czynniki ryzyka osteopo-rozy i złamań, najistotniejsze to wiek, wcześniejsze złamania i obciążenie rodzinne złamaniami. Kobiety po 65 r.ż., oraz młodsze z przebytymi złamaniami powinny być w pierwszej kolejności poddane badaniu densytometrycznemu. Współczesne kryteria kwalifikacji do terapii oparte są na wartości T-score uzyskanego w badaniu metodą DXA, mianowicie T-score < -2.5, lub < -2.0 w przypadku obecności czynników zagrożenia złamaniami.

Nie ma jednoznacznej odpowiedzi jak długo należy leczyć. Badania kliniczne opisują wyniki 2-3 letnie, z możliwym wydłużeniem do 4-7 lat. Brak jest uzasadnienie dla terapii krótszej niż 3-5 lat,

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

502


a odstawienie leku wiąże się z utratą części uzyska-nego wcześniej korzystnego efektu, być może w przyszłości optymalna będzie terapia przery-wana. Łączenie dwóch leków antyresorpcyjnych nie daje obecnie pewności większej skuteczności w redukcji ryzyka złamań, a nawet znane są dane o zmniejszeniu anabolicznego efektu PTH przez wcześniejszą terapię bisfosfonianem. W niedalekiej przyszłości można oczekiwać wyników prowadzo-nych obecnie badań skuteczności PTH i soli strontu w zmniejszeniu zagrożenia złamaniami bliższej nasady kości udowej [8].

W swoich wystąpieniach autorzy nawiązywali do aktualnych zaleceń dotyczących kryteriów oceny densytometrycznej i rozpoznawania osteoporozy [9].

W sesji Meet-the-Professor “Osteoporosis: when to use parathyroid hormone” R. Neer podał podstawy teoretyczne i wyniki leczenia osteopo-rozy parathormonem, następnie w sesji „Anabolic therapy for osteoporosis: current and future” zwrócił uwagę na przeciwstawne efekty sekwencyjnej terapii alendronianem i parathormonem zależnie od kolejności podawania tych substancji. Przed-stawił dane, że anaboliczny efekt parathormonu na kościotworzenie i masę kostną zależy częściowo od zdolności do nasilania resorpcji kości. Podobnego efektu można by oczekiwać od leków antyresorp-cyjnych. W związku z tym pojawia się potencjalne zagrożenie, że alendronian może hamować zależne od parathormonu kościotworzenie [10].

W sesji dotyczącej badań klinicznych M. Ettinger przedstawił wyniki zastosowania Lasofo-xifenu (SERM nowej generacji) w profilaktyce menopauzalnego ubytku tkanki kostnej. O ile obserwowano statystycznie istotny wpływ na BMD kręgosłupa lędźwiowego i aktywność markerów obrotu kostnego w porównaniu do placebo, to efekt Lasofoxifenu był słabszy od efektu preparatu PremPro [11].

J.P. Bilezikian przedstawił w sesji Meet-the-Professor “Primary hyperparathyroidism: new insights, new concepts” aktualne zalecenia postę-powania z chorymi na pierwotną nadczynność przytarczyc. Przypomniał, że u większości chorych choroba ma przebieg bezobjawowy i ich właśnie dotyczą omawiane zalecenia, gdyż w każdym przypadku objawowej choroby paratyreidektomia jest powszechnie zalecana. U chorych bez objawów klinicznych leczenie operacyjne ma zastosowanie gdy: stężenie wapnia w surowicy przekracza o 1 mg/dl górną granicę normy, jest obecna hiper-kalciuria powyżej 400 mg/dobę, klirans kreatyniny jest zmniejszony o 30%, T-score < -2.5 w jednym z następujących miejsc pomiaru BMD (kręgosłup lędźwiowy, biodro, dystalna część kości promienio-wej) oraz wiek poniżej 50 lat [12-14].

W sesji Meet-the-Professor “Childhood bone disease” T. Carpenter przypomniał najczęstsze przyczyny osteoporozy u dzieci: przewlekłe choroby z unieruchomieniem, nowotwory, zesp. Cushinga, niedobory estrogenów, białka i wapnia oraz transplantacje. W wielu przypadkach zachodzi możliwość nakładania się cech osteomalacji. Idiopa-tyczna osteoporoza u dzieci jest postacią ujawnia-jącą się świeżo po wystąpieniu okresu dojrzewa-nia, w jej leczeniu w pierwszej kolejności należy zapewnić optymalne żywienie i aktywność fizyczną, można rozważyć próbę leczenia bisfosfonianami [15]. Podobnie, w sesji „Osteoporosis in children”, A. Rogol przedstawił hormonalne uwarunko-wania szczytowej masy kostnej, związane głównie z wystąpieniem okresu dojrzewania.

Piśmiennictwo:1. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis,

and treatment of osteoporosis. Am J Med, 1993; 94: 646.2. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy: NIH

Consensus Development on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy, JAMA, 2001; 285: 785.

3. Karsenty G, Elefteriou F, Takeda S, Ducy P. Neuronal control of bone mass: Leptin as a regulator, the sympathetic tone as a mediator. Program & Abstracts ENDO 2004, L4-2, 16.

4. Rosen HN. Bone densitometry in the evaluation of osteoporosis. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 29.

5. Kleerekoper M. What to do when you discontinue hormone replacement therapy ? Program & Abstracts ENDO 2004, S8-1, 25.

6. Compston J. Combination therapy in osteoporosis. Program & Abstracts ENDO 2004, S8-2, 26.

7. Watts N. Premenopausal women with low bone mass: What to do? Program & Abstracts ENDO 2004, S8-3, 26.

8. El-Haji Fuleihan G. Osteoporosis management strategies. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 267.

9. Leib ES, Lewiecki M, Binkley N, Hamdy R.C. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Densitom, 2004; 7: 1.

10. Neer R. Parathyroid hormone and bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. Program & Abstracts ENDO 2004, S14-1, 29.

11. Ettinger M, Schwartz E, Emkey R, i wsp. Lasofoxifene, a next generation selective estrogen receptor modulator (SERM), in the prevention of bone loss in postmenopausal women. Program & Abstracts ENDO 2004, S35-2, 45.

12. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism: New insights, new concepts. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 319.

13. Silverberg SJ, Bilezikian JP. „Incipient“ primary hyperparathyroidism: a „forme fruste“ of an old disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 5348.

14. Khosla S. Parathyroid hormone plus alendronate – a combination that does not add up. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1277.

15. Carpenter TO. Childhood bone disease. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 41.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


503

What is new in etiopathogenesis of PCO syndrome? A report from The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.

Marek Demissie, Marek Bolanowski

Chair and Department of Endocrinology and Diabetology, Wroclaw Medical University

AbstractPolycystic Ovary Syndrome is characterized by increased androgen production and disordered gonadotropin secretion. Authors discussed controversies regarding its etiopathogenesis and diagnostic criteria reporting sessions from The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004 in New Orleans.

Key words: PCOS, ENDO 2004

Co nowego w etiopatogenezie zespołu PCO? Relacja z 86-tego spotkania Endocrine Society ENDO 2004 w Nowym Orleanie.

Marek Demissie, Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej we Wrocławiu

StreszczenieZespół policystycznych jajników (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) cechuje się nadprodukcją androgenów i zaburzonym wydzielaniem gonadotropin. Autorzy omawiają kontrowersje dotyczące etiopategenezy, jak i kryteriów diagnostycznych tego zespołu relacjonując sesje 86-tego spotkania The Endocrine Society, ENDO 2004 w Nowym Orleanie.

Słowa kluczowe: PCOS, ENDO 2004

Dr Marek DemissieKatedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej we WrocławiuWybrzeże Pasteura 450-367 Wrocławtel/fax: 071-784-25-45email: [email protected]

�

Zespół policystycznych (wielotorbielowatych) jajników (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) to jedna z najczęściej spotykanych endokrynopatii u kobiet w okresie premenopauzalnym, która cechuje się nadprodukcją androgenów i zaburzonym wydzielaniem gonadotropin [1]. Niemniej jednak patogeneza, jak i kryteria diagnostyczne tego zespołu są nadal kontrowersyjne. Problemy związane z etiopatogenezą tego ważnego zaburzenia (zwłaszcza z punktu widzenia jego długotermino-wych konsekwencji zdrowotnych) w trakcie ENDO 2004 omawiała Andrea Dunaif z Northwestern University w Chicago w sesji Meet-the-Professor pt. „Current Concepts in Polycystic Ovary Syndrome” oraz Riccardo Azziz z UCLA w Los Angeles w sesji pt. “Polycystic Ovary Syndrome”.

Większość badaczy dla celów naukowych posługuje się kryteriami diagnostycznymi zespołu PCO pochodzącymi z konferencji powołanej w roku 1990 przez NICHD (National Institute of

Child Health and Human Development). Obejmują one: (1) hiperandrogenizm i/albo hiperandroge-nemię, (2) oligo-owulację oraz (3) wykluczenie innych chorób (takich jak zespół Cushinga, hiper-prolaktynemia, wrodzony (nie-klasyczny) przerost nadnerczy). Azziz wyjaśnił, że zalecenia tej konfe-rencji nie precyzują co to jest „hiperandrogenizm”, „hiperandrogemia” i „oligo-owulacja”. Szczególnie kontrowersyjne jest uznanie za kryterium rozpo-znania zespołu PCO morfologii wielotorbielowa-tych jajników w badaniu USG. Należy wspomnieć, że niektóre badania wykazały obecność policystycz-nych jajników w badaniu USG u 16-25% zdrowych kobiet. Rozbieżność ta jest szczególnie wyraźna miedzy lekarzami amerykańskimi i europejskimi, którzy skłonni są uznawać obraz USG za niezbędne kryterium diagnostyczne [2-7].

Nowsze zalecenia wypracowane na konfe-rencji w Rotterdamie w roku 2003 sugerowały szersze kryteria rozpoznania zespołu PCO. Są to:

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

504


(1) oligo-owulacja albo brak owulacji, (2) kliniczne i/albo biochemiczne cechy hiperandrogenizmu, (3) wielotorbielowate jajniki (dwa z trzech kryteriów). W rezultacie zespół PCO obejmuje też kobiety, u których w badaniu USG stwierdza się policy-styczne jajniki, ale mają prawidłową owulację i hirsutyzm oraz grupę pacjentek z zaburzeniami miesiączkowania bez nadmiaru androgenów [3-4].

Dunaif mówiła również o znaczeniu klinicznym samych obwodowych przejawów hiperandroge-nizmu (hirsutyzm, trądzik) nawet w przypadku prawidłowych stężeń androgenów w surowicy, które mogą być pomocne w postawieniu rozpozna-nia. Odwrotnie, u niektórych kobiet (na przykład pochodzenia azjatyckiego z niską ekspresją skórną receptora 5α−androgenowego) często nie stwierdza się charakterystycznych dla hiperandrogenemii zmian skórnych [7].

Hormonalnie, kobiety z PCO mają podwyż-szone stężenia w surowicy wolnego testosteronu, obniżone SHBG oraz dość zmienne poziomy całkowitego testosteronu. Około 25-40% z nich ma podwyższony poziom DHEAS. Stężenie prolak-tyny zwykle jest prawidłowe, ale według niektó-rych u 15% pacjentek z PCO występuje niewielka hiperprolaktynemia bez innych przyczyn. Dunaif podkreślała problemy związane z oceną nadmiaru androgenów w surowicy krwi wobec braku wiary-godnych zestawów diagnostycznych dla wolnego testosteronu, nazywając je nawet „generatorami liczb losowych”. Azziz natomiast wspominał, że wartość tradycyjnych wykładników hormonal-nych PCO takich jak podwyższony poziom LH czy stosunek LH/FSH jest niska, biorąc pod uwagę, że występuje on tylko u 40-60% kobiet z PCO, raczej szczupłych [2,8].

Zespół PCO cechuje nadprodukcja androgenów i zaburzone wydzielanie gonadotropin. Zarówno częstość, jak i amplituda pulsów LH jest zwięk-szona, natomiast stężenie FSH pozostaje stale w zakresie fazy folikularnej. Częstość sekrecji GnRH, która prowadzi do zwiększonego wydzielania LH jest zwiększona z powodu zmniejszonej wrażli-wości GnRH na hamowanie zwrotne przez estradiol i progesteron. Podwyższone poziomy LH nasilają produkcję androgenów w komórkach tekalnych jajnika, te androgeny z kolei nie podlegają aroma-tyzacji w komórkach ziarnistych z powodu zatrzy-mania rozwoju pęcherzyków jajnikowych, który wynika z niskich cyklicznych poziomów FSH. Tworzy się w ten sposób błędne koło chorobowe. W zespole PCO również dość często zwiększona jest produkcja androgenów nadnerczowych, co może być przejawem wspólnego defektu steroido-genzy jajnikowej i nadnerczowej. Miejsce pierwot-nego defektu tego zaburzenia- dysregulacja sekrecji gonadotropin czy raczej steroidogenezy jajnikowej jest debatowane od wielu lat. Według Dunaif co raz więcej dowodów przemawia ze pierwotnym

defektem steroidogenezy jajnikowej. Komórki tekalne jajnika w PCO wykazują na przykład zwiększoną aktywność wielu enzymów steroido-genezy, co skutkuje zwiększoną produkcją andro-genów [1,2,6-8].

Ostatnio podkreśla się rolę programowania wewnątrzmacicznego dla powstania zespołu PCO. Badania nad małpami sugerują, że narażenie na androgeny w okresie prenatalnym powoduje powstanie fenotypu charakterystycznego dla PCO u dorosłych samic. Utrwalone zmiany wydzie-lania LH są obecne również u kobiet, które były narażone in utero na nadmierne stężenia andro-genów, jak ma to miejsce u kobiet z wrodzonym przerostem nadnerczy albo guzami produkują-cymi androgeny [8].

Rodzinne występowanie zespołu PCO jest dobrze udokumentowane, sugerując, że istnieje genetyczna skłonność do tego zaburzenia. Istnieją dowody pochodzące z analizy sprzężeń na związek miedzy hiperandrogenemią z allelem zlokalizo-wanym na chromosomie 19 w regionie kodującym receptor insulinowy. Wykazano, ze około 40% sióstr kobiet z PCO w okresie przed menopauzą miało podwyższone poziomy wolnego albo całkowitego testosteronu [9]. U tych sióstr występowałby dwa fenotypy- podwyższonego poziomu testosteronu bez zaburzeń miesiączkowania oraz podwyż-szonego poziomu testosteronu z zaburzeniami miesiączkowania (klasyczny PCO) [8,9]. Ponieważ u sióstr tych kobiet podwyższone były również poziomy DHEAS, sugerowano komponentę nadnerczową w hiperandrogenemii. Hipotetyczny gen kandydujący regulowałby zarówno steroido-genezę jajnikową jak i nadnerczową. Z badań tych wynikają również analogiczne zależności dotyczące innych nieprawidłowościach takich jak insulino-oporność, co sugeruje, że występują one wspólnie. Dodatkowo, u braci kobiet z PCO wykazano znacząco podwyższone poziomy DHEAS w porów-naniu do grupy kontrolnej, które były powiązane ze poziomami u ich sióstr. Może to wskazywać, że mają oni podobny defekt steroidogenezy co ich siostry [9].

Wobec tego, że definicja PCO została posze-rzona obejmując kobiety owulujące, zaburzenia miesiączkowania- choć istotne- nie są konieczne do rozpoznania. Azziz i Dunaif podkreślali, że to hiperandrogenizm jest konieczny do postawienia rozpoznania PCO. Jednakże sama hiperandroge-nemia może być subtelna i wymagać prowokacji na przykład agonistami GnRH [2,7,8].

Dlatego sądzi się że, chociaż hiperandroge-nizm jest niezbędną komponentą zespołu PCO, nie jest wystarczający dla wywołania przewlekłej anowulacji, która jest częścią klasycznego zespołu. Otyłość i PCO mają jednakowy niekorzystny wpływ na zmniejszenie wrażliwości na insulinę Chociaż nie wszystkie kobiety z PCO maja insuli-

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


505

nooporność, jest ona ważną cechą tego zespołu. Z pracy Azziz’a wynika, że tylko 25-60% kobiet z PCO ma insulinooporność, a w jednej z najbardziej „insulinoopornych” populacji Indianek Pima nie jest ono częsta. Występowanie insulinooporności jest jednak funkcją zależną od badanej populacji a zwłaszcza metod badania (klamra metaboliczna, model HOMA). Jest jednak pewne, że zaburzenia działania insuliny przyczyniają się do powstania fenotypu występującego w zespole PCO, nawet u kobiet z prawidłowym metabolicznym efektem insuliny [1,6-7,10-11].

Oporność na insulinę zmienia funkcje reproduk-cyjne zarówno przez wpływ insuliny na steroido-genezę, ale i zaburzenia szlaku sygnalizacyjnego insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Molekularne mechanizmy odpowiedzialne za powstanie insulinooporności w PCO są jednak inne niż w innych stanach związanych ze zmniejszoną wrażliwością na insulinę, takich jak cukrzyca typu 2 i otyłość prosta. Z prac Dunaif oporność na insulinę w tkankach kobiet z PCO wynika ze stałej fosfo-rylacji receptora insulinowego, która jest wtórna do aktywacji jeszcze niezidentifikowanej kinazy serynowej. Oporność na insulinę w tym przypadku jest jednak selektywna i dotyczy jedynie metabo-licznych a nie mitogennych działań insuliny. Fosfo-rylacja seryny P450c17 (CYP17), enzymu których limituje steroidogenezę, prowadzi do zwięk-szenia jego aktywności. Możliwe więc, że ta sama kinaza serynowa fosforylując receptor insulinowy prowadzi do insulinooporności a P450c17 do hiper-androgenemii. Postulowany jest tu również udział cytokin i wolnych kwasów tłuszczowych [1,7,8].

Zespół PCO jest więc uznawany obecnie za zaburzenie nie tylko reprodukcyjne, ale i metabo-liczne. Zespół metaboliczny, który stanowi konste-lację insulinooporności, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i otyłości wisceralnej jest za ważnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy typu 2. Według Azziz’a pacjentki z PCO mają 5-10-krotnie zwiększone ryzyku cukrzycy typu 2, szczególnie kobiety otyłe albo z wywiadem rodzinnym cukrzycy. Jednak, pomimo tego, że wiele kobiet z PCO ma zaburzenia lipidowe z towarzyszącymi zaburzeniami naczy-niowymi brakuje badań jednoznacznie wykazują-cych zwiększenie śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w tej grupie kobiet [10, 11].

Należy uznać, że nieprawidłowości metabo-liczne obok zaburzeń reprodukcyjnych są częścią zespołu PCO u kobiet w okresie przed menopauzą, Dunaif nadała im nazwę zespołu XX [8].

Piśmiennictwo1. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary

syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800.

2. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome. Meet-the-Professor Handouts. The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans, 295-306.

3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81:19-25.

4. Pignatelli D, Pall ME, Beires J, Azziz R. The Diagnosis of the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) in Hirsute Women: NIH 1990 vs. Rotterdam 2003 Criteria. The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans Abstract book [P1-574].

5. Jonard S, Robert Y, Cortet C, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Hum Reprod 2003;18:598–603.

6. Dunaif A. Hyperandrogenemia is necessary but not sufficient for polycystic ovary syndrome Fertil Steril 2003; 80: 262-263,

7. Lobo RA. What are the key features of importance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 2003; 80: 259-262.

8. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: Syndrome XX. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 365-370.

9. Legro RS, Kunselman AR, Demers L, Wang SC, Bentley-Lewis R, Dunaif A. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2134-2138.

10. Solomon C. Long-Term Cardiovascular Sequelae of PCOS The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans Abstract book [S15-3].

11. Franks S. PCOS, Insulin Resistance and Link with Obesity. The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans Abstract book [S15-1].

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

506


Klinicznie nieczynne gruczolaki przysadki

Marek Pawlikowski

Instytut Endokrynologii UM w Łodzi

„Nieczynne hormonalnie” guzy przysadki rozpo-znawane są w przypadku stwierdzenia obecności guza śródsiodłowego w badaniu obrazowym przy równoczesnym braku klinicznych cech nadczyn-ności przysadki (akromegalii, choroby Cushinga, hiperprolaktynemii lub wtornej nadczyn-ności tarczycy). Do ich rozpoznania dochodzi w związku z objawami „efektu masy”(najczęściej ucisku na skrzyżowanie nerwów wzrokowych) oraz/lub niedoczynności przysadki, a także w wyniku wykrycia przypadkowego w trakcie badania obrazowego czaszki z e wskazań neuro-logicznych (jest to tzw. incidentaloma przysadki). Na podstawie „efektu masy” i/lub niedoczynności przysadki mogą być wykryte jedynie makrogru-czolaki, i to znacznych rozmiarów. Wykrycie incydentalne może dotyczyć zarówno makro- jaki i mikrogruczolaków. „Nieczynne hormonalnie” mikrogruczolaki mogą być rozpoznane jedynie w sposób przypadkowy. Pod względem histopato-logicznym guzy śródsiodłowe rozpoznawane jako „nieczynne hormonalnie” są najcześciej gruczo-lakami przysadki; rzadziej są to inne guzy, takie jak śródsiodłowe craniopharyngioma, oponiaki, glejaki, dysgerminoma oraz guzy przerzutowe. W materiale własnym na 125 badanych histolo-gicznie guzów śródsiodłowych, rozpoznanych przedoperacyjnie jako „ nieczynne hormonalnie” guzy przysadki, było 121 gruczolaków, a tylko 4 nowotwory innego rodzaju (1 craniopharyn-gioma, 1 astrocytoma, 1 germinoma i 1 przerzut raka). Należy tu podkreślić, że powyższe dane dotyczą wyłącznie guzów o lokalizacji śródsio-dłowej, rozpoznawanych przed operacją jako nieczynne hormonalnie guzy przysadki. Badanie immunohistochemiczne usuniętych operacyjnie gruczolaków przysadki pozwoliło na stwierdze-nie, że tylko ok. 1/4 tych guzów nie wykazywała pozytywnego odczynu na żaden z badanych hormonów przysadkowych ani ich podjed-nostki (10/41, 24.4%). Określenie tych guzów jako „nieczynne hormonalnie” jest więc nieścisłe i dlatego mówimy o klinicznie „nieczynnych” gruczolakach przysadki. Zdecydowana większość guzów „klinicznie nieczynnych” (24/41,= 58.5%) wykazuje pozytywne odczyny na FSH, LH bądź wolną podjednostkę alfa (alfa-SU) i należy je zaliczyć do typu gonadotropinoma. Pozostałe guzy

wykazywały odpowiednio pozytywne odczyny na ACTH (7/41;=17.1%), prolaktynę (6/41;=14.6%) oraz hormon wzrostu (4/41;=9.8%). Ważnym jest podkreślenie, że chorzy z dodatnim odczynem na ACTH nie mieli klinicznych ani biochemicz-nych cech choroby Cushinga, a chorzy z takimż odczynem na GH – klinicznych bądź biochemicz-nych cech akromegalii.

Przedoperacyjne rozpoznanie guzów typu gonadotropinoma jest trudne. Zgliczyński i wsp.[1] zwracają uwagę na charakterystyczna konstelację hormonów gonadotropowych, a mianowicie podwyższenie stężeń alfa-SU i FSH przy równoczesnym niskim stężeniu LH. Jest to z pewnością wartościowy wskaźnik diagno-styczny, lecz należy pamiętać że tylko połowa chorych z guzami immunopozytywnymi dla alfa-SU wykazuje jej podwyższone stężenie we krwi, a zarazem większość chorych z guzami immunopozytywnymi dla FSH ma prawidłowe dla wieku stężenie tego hormonu [2]. Wg naszych wstępnych badań największa wartość dla przed-operacyjnej diagnostyki gonadotropinoma ma badanie stężenia alfa-SU po podaniu TRH. Przyj-mując jako kryterium wzrost stężenia alfa-SU o nie mniej niż 50% wartości wyjściowej, test ten był pozytywny u 6 na 7 badanych pacjentów, u których po operacji immunohistochemicznie zdiagnozowano gonadotropinoma, a negatywny u wszystkich 7 badanych chorych z całkowicie immunonegatywnymi gruczolakami przysadki (null cell adenoma)[3]. Pewne, choć ograniczone znaczenie może mieć oznaczanie stężenia chromo-graniny A(CgA) w osoczu. Nieznaczne podwyż-szenie stężenia CgA obserwuje się u większości chorych z gonadotropinoma i null cell adenoma, w odróżnieniu od corticotropinoma i somatotro-pinowa, gdzie stężenie CgA na ogół mieści się w granicach prawidłowych [4].

Podstawową metodę postepowania terapeutycz-nego w klinicznie nieczynnych guzach przysadki stanowi leczenie operacyjne, jednak doszczętne ich usunięcie jest często trudne czy wręcz niemoż-liwe ze względu na ich duże rozmiary; te z kolei są wynikiem zbyt późnego rozpoznania. Odsetek nawrotów po leczeniu operacyjnym jest wysoki i chorzy którzy są poddawani wielokrotnym operacjom nie należą do rzadkości. Do uzupełnia-

SESJA I

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


507

jących metod leczenia należą radioterapia i leczenie farmakologiczne. Jakkolwiek pooperacyjna radio-terapia prowadzi do wzrostu odsetka chorych bez wznowy guza, występujące z różną częstością w różnych ośrodkach poważne powikłania, takie jak uszkodzenie n.n.wzrokowych a w szczegól-ności popromienna encefalopatia o lokalizacji podwzgórzowej, skłaniają do bardzo dużej ostroż-ności w wyborze tej metody postępowania.

W leczeniu farmakologicznym wchodzą w grę agoniści dopaminy oraz analogi somatostatyny. Wykazano, że ok. 70% gruczolaków „nieczynnych hormonalnie” posiada receptor dopaminowy D2, a u ok. 40% chorych leczonych agonistą dopaminy – kabergoliną przez okres 6 m-cy wystąpiła redukcja objętości guza o co najmniej 25% [5]. Niestety w badaniach tych nie różnicowano gonadotropi-noma i innych typów guzów w badanej grupie. Podobnie zachęcajace wyniki w grupie chorych z rozpoznanym gonadotropinoma uzyskano za pomocą bromokryptyny [1]. Tak więc u wszystkich chorych z „nieczynnymi hormonalnie” guzami przysadki po operacji należy włączyć leczenie bromokryptyną i monitorować je okresowym oznaczaniem stężenia podjednostki alfa w tych przypadkach, w których stężenie alfa-SU było przed zabiegiem operacyjnym podwyższone i/lub guz wykazywał dodatni odczyn immunohistoche-miczny dla alfa-SU. Leczenie analogami somatosta-tyny ma mniejsze znaczenie. Jakkolwiek zarówno gonadotropinoma , jak i null cell adenoma wykazuja z reguly ekspresję jednego lub kilku z 5 podtypów receptorów somatostatynowych, najsilniejsza ekspresja dotyczy podtypów sst1 i sst5, natomiast ekspresja receptora sst2A, istotniejszego dla działania obecnie stosowanych analogów somato-statyny, oktreotydu i lanreotydu, nie występuje lub jest słaba [7]. Leczenie okreotydem lub lanreotydem ma więc szanse powodzenia jedynie w wybranych przypadkach, gdzie za pomocą scyntygrafii recep-torowej in vivo lub badania immunohistochemicz-nego guza po operacji stwierdzono dostatecznie silną ekspresję receptora sst2. Duże nadzieje można wiązać z wprowadzeniem do lecznictwa nowych analogów SOM 230 (analog uniwersalny, oddzia-łujący z wszystkimi receptorami sst poza sst4) oraz hybrydy somatostatynowo-dopominowej.

Piśmiennictwo1. Zgliczyński W, Zdunowski P, Jeske W, Podgórski JK,

Zieliński G Rozpoznawanie i leczenie gonadotropinoma Endokrynol Pol 2003;54:3-12

2. Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Radek A Gonadotropinoma – a frequent subtype of the pituitary adenoma Endokrynol Pol 2000;51:77-81

3. Kunert-Radek J, Radek A, Gruszka A, Pawlikowski M Immunohistochemical investigation of clinically non-functioning pituitary tumors as a prognostic factor of tumor recurrence Proceedings of the 12th Congress of the

International Society of Endocrinology, Lisbon, Portugal, Aug 31th - Sept 4th ,2004 (w druku)

4. Pawlikowski M, Gruszka A, Radek M, Kunert-Radek J Chromogranin A in pituitary adenomas:immunohistochemical detection and plasma concentrations Folia Histochem Cytobiol 2004;42:245-247

5. Pivonello R, Matrone C, Filipella M et al. Dopamione receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effectiveness of cabergoline treatment

6. Pawlikowski M, Pisarek H, Kunert-Radek J, Radek A Immunohistochemical detection of somatostatin receptor subtypes in “clinically nonfunctioning” pituitary adenomas Endcirne Pathol 2003; 14:231-238

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

508


Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadkach prolaktynoma, akromegalii i choroby Cushinga

Wojciech Zgliczyński


Choć powszechnie znane są kryteria rozpozna-wania i zasady leczenia prolaktynoma, akromegalii i choroby Cushinga, to nadal schorzenia te sprawiają wiele trudności diagnostyczno-terapeutycznych. Niektóre z nich omówione zostaną w oparciu o zaprezentowane poniżej przypadki.

Opis przypadku chorego z prolaktynomaMężczyzna (J.P.) urodzony w 1949 r. od początku lat 90-tych leczony z powodu nadciśnienia tętni-czego i niewydolności wieńcowej z utrzymująca się od 1997 roku hipercholesterolemią i niedokrwi-stością oraz impotencją, diagnozowany i leczony w poradni okulistycznej z powodu pogorszającego się pola widzenia. Na początku 1998 r. w badaniu TK ujawniono obecność guza przysadki i skierowano chorego do naszej Kliniki. U pacjenta stwierdzono kliniczne objawy niedoczynności przysadki: bladą i suchą skórę, przerzedzenie owłosienia płciowego, zwolnioną czynność serca i hipotensję ortostatyczną mimo utrzymującego się nadciśnienia tętniczego. Oznaczenia hormonalne wskazywały na wtórną niedoczynność: nadnerczy (ACTH 13 pg/ml, 17 OHCS: 1,1 mg/d), tarczycy (TSH 0,4 mU/l, ft4 8,1 pmol/l) i gonad (LH 0,6 U/l, FSH 0,7 U/l testo-steron 0,3 ng/ml). Wykazano również znacznie podwyższone stężenia PRL: 850 ng/ml a w badaniu MR makrogruczolak przysadki (o średnicy 45 mm), przebiegający z ekspansją zewnątrz i ponad siodłową: do zatoki klinowej i obu zatok jamistych, uciskający skrzyżowanie nerwów wzrokowych i komorę trzecią. Po wcześniejszym wyrównaniu wtórnej niedoczynności nadnerczy hydrokor-tyzonem (30 mg/d) i tarczycy L-tyroksyną (100 µg/d) zastosowano leczenie agonistą receptorów D2-dopaminergicznych quinagolid (Norprolac 300 µg/d) uzyskując już po tygodniu normaliza-cję: stężenia PRL (3,5 ng/ml) oraz pola widzenia. Nie stwierdzono jednak powrotu prawidłowej czynności hormonalnej przedniego płata przysadki. Było to wskazaniem do kontynuacji leczenia substy-tucyjnymi dawkami hydrokortyzonu i L-tyroksyny oraz uzupełniania niedoboru testosteronu (Testoste-ronum prolongatum 100 mg i.m. raz w tygodniu)

W wykonanym w lipcu 1998 – po 3 miesiącach leczenia quinagolidem badaniu MR uwidoczniono znaczne zmniejszenie rozmiarów gruczolaka przysadki, głównie w zakresie jego części ponad-siodłowej odsłaniając jednocześnie skrzyżowanie

nerwów wzrokowych. Ze względów ekonomicz-nych zamieniono quinagolid na bromokryptynę (Bromergon 7,5 mg/d) uzyskując dalszą poprawę stanu ogólnego z wyrównaniem niedokrwistości i zaburzeń lipidowych. Nie obserwowano w tym okresie pogorszenia pola widzenia, bólów głowy ani żadnych zaburzeń neurologicznych. Natomiast w wykonanym w maju 1999 r. (tj. po ponad rocznym, stałym leczeniu agonistami dopaminy) kontrolnym badaniu MR uwidoczniono znaczny wzrost objętości gruczolaka przysadki z modelo-waniem skrzyżowanie nerwów wzrokowych na górnej powierzchni guza. W obrębie gruczolaka stwierdzono obszary o hiperintensywnym sygnale w obrazach T1-zależnych, mogące odpowiadać ogniskom krwotocznym. Ze względu na utrzymy-wanie się stale niskich stężeń PRL, prawidłowe pole widzenia i brak jakichkolwiek zaburzeń neurologicznych odstąpiono od interwencji neuro-chirurgicznej. W kolejno przeprowadzonych na początku 2000 r. oraz pod koniec 2001 r. kontro-lnych badaniach MR uwidoczniono zmniejszenie się objętości gruczolaka, głównie na drodze wchła-niania się ognisk krwotocznych guza. Pacjent stale przyjmuje bromokryptynę, hydrokortyzon, L-tyroksynę oraz testosteron i żyje z własnym poczuciem pełnego zdrowia.

Komentarz do opisu przypadku• W prolaktynoma wielkość guza przysadki

powinna korelować z poziomem PRL.• Nagłe pogorszenie widzenia u chorych

z gruczolakami przysadki często spowodowane jest udarem przysadki.

Opis przypadku chorego z akromegaliąMężczyzna (WK), urodzony w 1951 roku, do połowy lat 90-tych ogólnie zdrowy. W 1995 roku stwierdzono kamicę moczową, a w 1999 roku wole guzowate, które przygotowywano przez 2 miesiące metizolem do strumektomii. Chory na operację nie wyraził jednak zgody i zaniechał dalszego leczenia mimo nasilenia częstości napadów kolki nerkowej, kołatania serca, nadmiernej męczliwości i potliwości, pojawienia się nadciśnienia tętniczego oraz bólów głowy. W wykonanej w 2003 roku z powodu bólów układu kostno-stawowego densytometrii przed-ramienia wykazano obniżenie gęstości mineralnej kości (Tscore -3,7) i skierowano chorego do Poradni

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


509

Endokrynologicznej w Szpitalu Bielańskim celem leczenia osteoporozy. Tutaj wykluczono hipogona-dyzm (testosteron 4,6 ng/ml), zwrócono uwagę na możliwość akromegalii i skupiono się głównie na nasilonych objawach nadczynności tarczycy (TSH <0,002 mIU/l; fT4 46 pmol/l) zalecając metizol w dawce 60 mg/d.

Po 5 tygodniach leczenia uzyskano istotną poprawę kliniczną i znormalizowanie poziomów hormonów tarczycy (fT4 16 pmol/l; fT3 2,4 pmol/l przy TSH 0,1 mIU/l) i skierowano pacjenta do Kliniki Endokrynologii CMKP celem leczenia 131I. W trakcie pobytu w Klinice na początku 2004 roku potwierdzono akromegalię (GH 26 ng/ml; IGF-1 735 ng/ml; guz przysadki w badaniu MR); ponad to rozpoznano pierwotną nadczynność przytar-czyc (PTH 226pg/ml; Ca w surowicy 5,3 mEq/l; P w surowicy 3,5 mg/dl; fosfataza zasadowa 155 U/l – przy normie do 116). W trakcie pobytu w Klinice zastosowano leczenie jodem-131 w dawce 20 mCi. Po 3 miesiącach od podania dawki terapeutycznej 131I uzyskano eutyreozę umożliwiającą odstawienie leków przeciwtarczycowych. W badaniu scynty-graficznym z zastosowaniem MIBI nie wykazano patologicznego gromadzenia znacznika w rzucie przytarczyc. Natomiast w scyntygrafii całego ciała z analogiem somatostatyny znakowanym 99mTc wykazano gromadzenie znacznika w rzucie przysadki (co odpowiada gruczolakowi somato-tropinowemu), oraz w dolnym biegunie lewego płata tarczycy (co może odpowiadać jednemu z „chłodnych” guzków stwierdzonych w obrębie tarczycy – guz przytarczyc).

Ze względu na wykazaną wcześniej skuteczność analogu somatostatyny (obniżenie GH z 26 do 1,6 ng/ml po próbnym wstrzyknięciu 100 µg Sando-statin sc.) zastosowano preparat o przedłużonym działaniu uzyskując normalizację GH. U pacjenta w pierwszej kolejności zaplanowano operacyjne usunięcie wola guzowatego z eksploracją przytar-czyc, a następnie przezklinowe usunięcie gruczo-laka przysadki wydzielającego GH. Obie operacje przeprowadzone będą podczas działania przewlekle stosowanego analogu somatostatyny o przedłu-żonym działaniu.

Komentarz do przypadku• Akromegalia rozpoznawana jest nadal

późno, choć wcześniej często leczone są jej powikłania (wole, bóle głowy, kości i stawów).

• Akromegalia przy zachowanej czynności gonad winna przebiegać z podwyższoną gęstością mineralną kości. W przypadku jej obniżenia u chorych bez hipogonadyzmu należy wykluczyć nadczynność tarczycy i przytarczyc (zesp. MEN).

• Akromegalia z reguły przebiega z wolem i często z nadczynnością tarczycy.

Opis przypadku chorej z ACTH-zależnym zespołem CushingaKobieta (M.J.) urodzona w 1969 roku, do połowy 2001 roku zdrowa, regularnie miesiączkująca, po odbytym w 1998 roku prawidłowym porodzie. W drugiej połowie 2001 roku nastąpił szybki przyrost ciężaru ciała (ok. 20 kg), z otłuszczeniem twarzy, karku i brzucha, pojawieniem się zaników mięśni kończyn, czerwonych rozstępów, hirsutyzmu i zmian o charakterze acne. Pojawiło się nadciśnienie tętnicze i cukrzyca wymagająca leczenia insuliną. Zwracała uwagę hipokaliemia, (K+ 3,1…3,3 mmol/l). W Klinice Chorób Wewnętrznych w Bydgoszczy, na podstawie oznaczeń hormonalnych (ACTH 119 pg/ml; kortyzol 522 ng/ml - N do 285) i badań obrazo-wych (mikrogruczolak przysadki w badaniu MR) rozpoznano chorobę Cushinga kierując pacjentkę do Kliniki Neurochirurgii Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy. Tu w październiku 2001 poddana przezklinowej operacji przysadki. Po zabiegu bez poprawy klinicznej, dodatkowo przebyła perforację wrzodu dwunastnicy. W marcu 2002 w Klinice Endokrynologii CMKP potwier-dzono utrzymujący się nadal ACTH-zależny zespół Cushinga wykazując wysokie stężenie ACTH (375 pg/ml) i kortyzolu (>50 µg/dl) oraz znacznie podwyższone wydalanie metabolitów kortyzolu z moczem (17-OHCS 49 mg/d – norma do 7), ulegające hamowaniu (do 15 mg/d) w IV dobie klasycznego testu z dexametazonem. W badaniu TK jamy brzusznej nie uwidoczniono nieprawi-dłowości, a w powtórnie wykonanym MR nie ujawniono zmian w przysadce. Mimo to, opierając się na wyniku testu z deksametazonem zdecy-dowano o celowości ponownej eksploracji siodła tureckiego. Operację, po wcześniejszym przygo-towaniu brokerami sterydogenezy nadnerczowej, przeprowadzono w Klinice Neurochirurgii WIM w Warszawie. W trakcie zabiegu nie wykazano zmian w przysadce. W ponownie przeprowadzonym teście hamowania deksametazonem tym razem nie wykazano hamowania wydalania metabolitów kortyzolu (wyjściowo 17OHCS 16,5 mg/d; w IV dobie testu 11,5 mg/d). Oznaczone w surowicy krwi ACTH i kortyzol nie ulegały hamowaniu dexame-tazonem, a po stymulacji CRH nie wykazano ich istotnego przyrostu (ACTH 203 pg/ml; po stymu-lacji CRH 240 pg/ml). Na tej podstawie rozpo-znano możliwość zespołu ektopowego wydzielania ACTH. W wykonanej scyntygrafii całego ciała z zastosowaniem oktreotydu znakowanego 111Indem wykazano liczne ogniska nieprawidło-wego gromadzenia znacznika w rzucie wątroby. W przeprowadzonym powtórnie badaniu TK jamy brzusznej mogły odpowiadać one przerzutom do wątroby. W oparciu o wykazanie istotnego spadku wydzielania ACTH po podskórnym podaniu 100 µg oktreotydu (poziom ACTH obniżył się z 275 do 75

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

510


pg/ml) zdecydowano o zastosowaniu oktreotydu o przedłużonym działaniu. W drugiej dobie po podaniu leku wystąpiły objawy przełomu nadner-czowego z zasłabnięciem i spadkiem ciśnienia tętniczego do wartości nieoznaczalnych. Lek spowo-dował zahamowanie wydzielania ACTH do 34 pg/ml a kortyzolu do 2,1 µg/dl. Chora wymagała stałej substytucji hydrokortyzonem. Wraz ze spadkiem stężenia ACTH i kortyzolu uzyskano istotne obniżenie poziomu chromograniny A z 71 do 32 U/l oraz znakomitą poprawę kliniczną. Doszło do znormalizowania ciśnienia tętniczego, ustąpienia cukrzycy i nadmiernej męczliwości. Zmniejszyło się otłuszczenie twarzy i karku, a czerwone rozstępy skóry brzucha zbladły.

Przeprowadzono przezskórną biopsję cienko-igłową zmian w lewym płacie wątroby. Obraz cytologiczny odpowiadał ogniskom przerzutowym wyspiarka. Po rocznym okresie stosowania oktre-otydu o przedłużonym działaniu – Sandostatin LAR a 30 mg i.m. co 4 tygodnie, mimo utrzymu-jącej się klinicznie poprawy, na podstawie badania

TK i oktreoscanu stwierdzono niewielką progresję przerzutowych zmian w wątrobie. Stężenia ACTH i chromograniny A uległy także nieznacznemu podwyższeniu. Obecnie mija 2,5 roku przewle-kłego leczenia analogiem somatostatyny. Pacjentka czuje się dobrze, powróciła do pracy, samodzielnie wychowuje dziecko.

Komentarz do przypadku:• Rozpoznanie przyczyn ACTH-zależnego

zespołu Cushinga stanowi nadal duży problem diagnostyczny.

• W przypadkach ektopowego wydzielania ACTH należy się liczyć z możliwością istnienia incydentaloma przysadki – zmiany, która nie odpowiada za wydzielanie ACTH.

• W zespole ektopowego wydzielania ACTH zastosowanie analogów somatostatyny często hamuje wydzielanie ACTH i prowadzi do poprawy stanu klinicznego, może też być wykorzystane w leczeniu przewlekłym.

Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności przysadki

Piotr Zdunowski

Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Definicja

KlinicznaNiedoczynność przysadki charakteryzuje się bladością i suchością skóry, brakiem owłosienia płciowego, podciśnieniem ortostatycznym, a u dzieci dodatkowo niedoborem wzrostu.

BiochemicznaNiedoczynność przysadki to niedobór lub brak wydzielania jednego lub więcej hormonów przysadki.

Podstawę zrozumienia czynności przysadki zarówno w zdrowiu jak i chorobie stanowi biocy-bernetyczna teoria sprzężeń zwrotnych ujemnych i dodatnich.

Organ nadrzędny – w tym przypadku podwzgórze integrujące informacje z układu dokrewnego i nerwowego oraz bodźce środowi-skowe, za pomocą stężenia neurohormonów stymu-lujących (GHRH, GHRPs, TRH, CRH, GnRH, VIP) i hamujących (SIRH, dopamina) reguluje wydzie-lanie hormonów z przedniego płata przysadki. Na wydzielanie hormonów przysadki mają również

wpływ bezpośrednio hormony obwodowe – T4/T3, estrogeny czy IGF-1. Ilustruje to ryc. 1.

Patogeneza niedoczynności przysadki Obecnie najczęstszą przyczyną niedoczynności przysadki są nowotwory okolicy skrzyżowania wzrokowego – w tym gruczolaki przysadki. Do uszkodzenia czynności przysadki dochodzi najczęściej w przypadku dużych rozmiarów nieczynnych hormonalnie makrogruczolaków przysadki. Gruczolaki hormonalnie czynne rzadziej osiągają rozmiary prowadzące do uszkodzenia przysadki. Natomiast nowotwory o innym pocho-dzeniu – jak czaszkogardlaki czy zmiany przerzu-towe w większości prowadzą do uszkodzenia przysadki. Kolejną przyczyną niedoczynności przysadki są powikłania po zabiegach neurochi-rurgicznych w okolicy skrzyżowania wzrokowego. Do uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysad-kowego prowadzić mogą operacje zarówno guzów wywodzących się z przysadki jak i innych nowotworów wewnątrzczaszkowych (glejaki, struniaki, oponiaki). Niedoczynność przysadki jest również częstym, odległym powikłaniem radio-terapii – zarówno guzów okołosiodłowych jak

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


511

i naświetlania CUN w przypadkach nowotworów wewnątrzczaszkowych lub białaczek. Wymienione przyczyny stanowią 60 do 80% wszystkich przypadków uszkodzenia czynności przysadki. Mniej częste, ale istotne w praktyce klinicznej przyczyny niedoczynności to udar przysadki, dalej jej choroby naciekowo-zapalne (sarkoidoza, histiocytowa X, gruźlica, zapalenie limfocytarne) Wyjątkowo niedoczynność przysadki jest wyrazem wad wrodzonych lub rozwojowych. Nadal, u ok. 10 do 25% chorych nie udaje się ustalić przyczyny niedoczynności przysadki klasyfikując te przypadki jako idiopa-tyczne (tabela 1)

Objawy niedoczynności przysadkiNiedoczynność może dotyczyć zarówno jednego jak i wielu hormonów wydzielanych z przed-niego płata przysadki. Z reguły jako pierwsza ujawnia się upośledzenie czynności komórek somatotropo-wych. Następnie, w różnych źródłach uszkodzenie dotyczy komórek gonadotropowych lub kortykotro-powych. Czynność tyreotropowa z reguły jest upośledzona w następnej kolejności, natomiast brak prolaktyny ujawnia się stosunkowo najrzadziej.• Niedobór GH w razie wystąpienia w wieku

rozwojowym prowadzi do zmniejszenia lub zahamowania szybkości wzrastania i karłowatości przysadkowej. U osób dorosłych objawy są zazwyczaj mniej uchwytne. Składają się na nie: pogorszenie nastroju, zmniejszenie energii życiowej, zaburzenia składu ciała ze zwiększeniem ilości tłuszczu, zaburzenia lipidowe z hipercholesterolemią. W przypadku wieloosiowego uszkodzenia czynności przysadki z hipogonadyzmem objawy wtórnej niedoczynności gonad mogą maskować niedobór hormonu wzrostu.

• Niedobór ACTH – w przypadkach nagłego wystąpienia (np. w udarze przysadki) jest bezpośrednim zagrożeniem życia. Przyczyną ujawnienia się niedoboru ACTH może być stres, infekcja. Ostra, wtórna niedoczynność nadnerczy manifestuje się podciśnieniem tętniczym z ortostatycznym spadkiem ciśnienia, osłabieniem, hipoglikemią, nudnościami i wymiotami. W przypadku powoli rozwijającej się niedoczynności kortykotropowej rozpoznanie ułatwia charakterystyczne

zmniejszenie pigmentacji skóry, utrata apetytu i masy ciała.

• Niedobór TSH prowadzi do wtórnej niedoczynności tarczycy z wszystkimi tego następstwami jak: nietolerancja zimna, bradykardia, osłabienie, suchość skóry, niedokrwistość, spowolnienie psychofizyczne. Zwykle objawy są mniej nasilone niż w pierwotnej niedoczynności tarczycy.

• Niedobór gonadotropin prowadzi do hipogonadyzmu manifestującego się brakiem miesiączki u kobiet, impotencją u mężczyzn, oraz zanikiem trzeciorzędowych cech płciowych.

• Niedobór PRL – objawia się brakiem laktacji w przypadku poporodowej martwicy przysadki.

W związku z częstym współwystępowaniem deficytów wielu hormonów obraz kliniczny stanowi sumę powyższych objawów. Wobec tego pacjent z typowo rozwijającą się niedoczynnością przysadki prezentować będzie nieznaczną nadwagę, suchą i scieńczałą skórę z przerzedzonym owłosieniem - głównie płciowym oraz zmniejszoną pigmen-tacją zauważalną głównie wokół sutków, niedo-ciśnienie z zaznaczoną hipotonią ortostatyczną. Zgłaszać będzie stałe zmęczenie, zmniejszone libido

Ryc. 1

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

512


• Obligatoryjne jest oznaczenie prolaktyny, której podwyższone stężenie umożliwia rozpoznanie prolaktynoma lub pseudoprolaktynoma – w przypadkach uszkodzenia szypuły przysadki.

• Dla oceny osi przysadka – tarczycao TSH i fT4

• Dla oceny osi przysadka – nadnercza: o ACTH w rytmie dobowym o Kortyzol (ewentualnie SDHEA)o Niezwykle pomocne jest oznaczenie

dobowego wydalania metabolitów kortyzolu

• Dla oceny osi przysadka – gonadyo LH i FSHo E2 lub testosteron

Niezbędne badania obejmują diagnostykę obrazową – obecnie standardem jest wykonanie MR siodła tureckiego z zastosowaniem parama-gnetycznego środka kontrastowego oraz badanie okulistyczne z określeniem pola widzenia.

Uzupełnieniem powyższych badań powinny być testy stymulacyjne umożliwiające precyzyjną ocenę czynności przysadki oraz narządów docelo-wych. Stosowane testy z podstawowymi uwagami i ograniczeniami zestawiono w tabeli 2.

Należy podkreślić, że rozpoznanie niedoboru jednego z hormonów u pacjentów z organicznym uszkodzeniem przysadki znacznie zwiększa prawdopodobieństwo wieloosiowej niedoczyn-ności przysadki. W przypadkach niedoboru do postawienia diagnozy niedoczynności somatotro-powej wystarczy wykazanie obniżonego stężenia GH i IGF-1, bez konieczności wykonywania testów dynamicznych.

Leczenie niedoczynności przysadkiZastosowanie substytucyjnych dawek hormonów obwodowych stanowi podstawę leczenia niedo-czynności przysadki. Stosowane przeciętnie dawki leków podlegają modyfikacji w oparciu o stan pacjenta i parametry jedynie pośrednie. Wynika to z braku funkcjonowania mechanizmów sprzę-żenia zwrotnego ułatwiających kontrolę leczenia pierwotnych niedoczynności tarczycy, nadnerczy czy gonad. Przeciętnie stosowane dawki leczenia substytucyjnego zestawiono w tabeli 3.

PodsumowanieNiedoczynność przysadki jest najczęściej wynikiem uszkodzenia przysadki przez guz wewnątrzsio-dłowy. Inne częste przyczyny to interwencja neuro-chirurgiczna lub radioterapia. Rzadsze przyczyny obejmują zmiany naciekowe, autoimmunizację, wady wrodzone, udar, uraz, infekcje. Znaczna część przypadków pozostaje bez wyjaśnionej etiologii. Rozpoznanie ustalane jest na podstawie charaktery-

z impotencją, poczucie chłodu, zmniejszoną tolerancję wysiłku. Rozpoznanie ułatwiają podsta-wowe badania laboratoryjne wykazujące niedo-krwistość, podwyższone stężenie cholesterolu, hiponatremię i hipoglikemię. Badanie EKG wykaże niski woltaż zespołów QRS oraz bradykardię zatokową.

Podstawą rozpoznania niedoczynności przysadki są dodatkowe badania hormonalne i wyniki testów dynamicznych opierających się na opisanym na wstępie układzie sprzężeń zwrotnych.

Diagnostyka niedoczynności przysadkiPodstawowe oznaczenia hormonalne umożliwiające postawienie rozpoznania niedoczynności przysadki obejmują:

• Dla oceny czynności somatotropowej o GH (2-godzinny profil) i IGF-1

Tabela 1.Przyczyny niedoczynności przysadki

Guzy okolicy skrzyżowania wzrokowego

gruczolaki nieczynne hormonalniegruczolaki hormonalnie czynne:akromegalia, gonadotropinoma, choroba Cushinga, rzadko - prolaktynoma, czaszkogardlakiprzerzutyzmiany dysontogenetyczne:torbiele naskórkowe, torbiele skórzaste, torbiele kieszonki Ratkhego oponiakizmiany naczyniowe

Jatrogene zabiegi neurochirurgiczneradioterapia

Udar przysadki udar niedokrwienny przysadkihipowolemia, zespół Sheehanaudar krwotocznyudar guza, pęknięty tętniak

Zmiany naciekowo-zapalne

nacieki ziarniniakowisarkoidoza, histiocytowa X, hemochromatoza, gruźlica, kiłaIzolowane uszkodzenie komórek jednego lub wielu typów, hypophysitis, infundibulitisUszkodzenie przysadki w przebiegu zespołu autoimmunizacji wielogruczołowej

Infekcja Powikłanie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowychGruźlica, kiła

Wrodzone Zespół Prader-Willi, Dysplazja septo-optyczna, Głęboki rozszczep podniebienia, Zespół Kallmana, Uskodzenie genów czynników wzrostowych PROP-1

Idiopatyczne Zespół pustego/częściowo pustego siodłaIzolowane niedobory hormonalne.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


513

Tabela 2

Oceniana oś hormonalna Test dynamiczny interpretacja uwagi

GH - IGF-1 Test hipoglikemii poinsulinowej 0,05-0,3 U insuliny/kg masy ciała iv.

stężenie GH > 10 ng/ml wyklucza niedoczynność gonadotropową

Test obciążony jest ryzykiem powikłań hipoglikemii – zwłaszcza u pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki.. W przypadku podejrzenia niedoczynności konieczne jest stosowanie niższych dawek insuliny. Dla prawidłowej interpretacji konieczne jest uzyskanie hipoglikemii rzędu co najmniej 40 mg/dl. Obecnie test rzadko wykonywany.

GH-RH1 µg/kg lub 100 mg iv.

Stężenie GH > 10 ng/ml z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niedoczynność

Połączenie GH-RH z infuzją argininy (500 mg/kg c.c. max 30 g w 30 min wlewie iv) pozwala uzyskać wyniki o wiarygodności porównywalnej jak w teście hipoglikemii poinsulinowej.

Glukagon1 mg iv lub im.

Stężenie GH > 10 ng/ml z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niedoczynność

Mniej wiarygodny niż test hipoglikemii poinsulinowej częstsze są wyniki fałszywie dodatnie. Objawami ubocznymi są nudności i wymioty.

Klonidyna 0,15 mg/m2 (0,25 mg) po.Neostygmina 10 mg po.Lewodopa 500 mg po.

Stężenie GH > 10 ng/ml potwierdza prawidłową czynność somatotropową

Mniej wiarygodny niż test hipoglikemii poinsulinowej częstsze są wyniki fałszywie dodatnie.

Inne testy:wysiłkowy, hipertermia

Stężenie GH > 15 ng/ml potwierdza prawidłową czynność somatotropowąGH < 6 ng/ml sugeruje niedoczynność

Wyniki mało powtarzalne, procedury stosowane głównie w badaniach naukowych

PRL TRH 100 µg iv. przyrost PRL mniej niż 2-krotny w ciągu 15-20 min potwierdza zmniejszoną rezerwę wydzielniczą PRL.

Niewielkie znaczenie kliniczne

TSH-fT4/fT3 Test z TRH 100 µg iv. Znaczenie wyłącznie teoretyczne wobec dużej wiarygodności diagnostycznej pomiarów TSH i fT4/fT3Wykazanie prawidłowego lub obniżonego stężenia TSH wobec obniżonych stężeń fT4/fT3 potwierdza rozpoznanie wtórnej niedoczynności tarczycy

ACTH-kortyzol Test rezerwy nadnerczowej

1-24ACTH depot 0,5 mg im. Co 12 godz. przez 2 doby. „Schodkowy” przyrost stężenia kortyzolu i wydalania jego metabolitów z moczem sugeruje niedoczynność kortykotropową

Pomaga w różnicowaniu pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy. Znaczenie wyłącznie pomocnicze wobec wiarygodnie wykonanych oznaczeń ACTH.

Test z metyraponem 30 mg/kg (2 g) metyraponu podane o 2200 – 2400. Wzrost stężenia 11-deoksykortyzolu powyżej 7 µg/dl następnego ranka potwierdza prawidłową czynność osi przysadka – gonady

Przydatny w przypadkach częściowego upośledzenia komórek kortykotropowych Mała dostępność oznaczeń 11-DOC. Obecnie rzadko wykonywany.

Test hipoglikemii poinsulinowej 0,05-0,3 U insuliny/kg masy ciała iv.

Kortyzol > 20 µg/dl potwierdza prawidłową czynność osi przysadka nadnercza

Test obciążony wszystkimi uprzednio opisanymi wadami. Brak dokładnej standaryzacji. Nie różnicuje pierwotnej i wtórnej niedoczynności nadnerczy. Znaczenie głównie teoretyczne – nie polecany

Test z CRH 1 µg/kg (100 µg) iv.

Prawidłowy przyrost kortyzolu o więcej niż 10 µg/dl (280 mmol/l). Zniesiony lub obniżony i przesunięty w czasie wzrost ACTH wskazuje na uszkodzenie komórek kortykotropowych.

Różnice w zakresach referencyjnych ACTH w zależności od metody jego oznaczania.

LH/FSH – E2 / Testosteron

Test z GnRH 100 µg iv. Przyrost LH o więcej niż 20 IU/l wskazuje na prawidłową czynność komórek gonadotropowych

Wynik testu bardzo zależy od płci i fazy cyklu miesięcznego. Przyrost LH u kobiet powinien być wyższy niż:15 U/l ♀ I faza cyklu30 U/l ♀ II faza cykluFSH może nie wykazać wzrostu nawet u zdrowych.Źródła różnią się w zakresie wartości prawidłowych.

Test z clomifenem 100 mg p.o. ♀przez 5 dni; ♂ przez 7-10 dni

♀ wzrost LH powyżej normy 5-go dnia♂ podwojenie stężenia LH po 7 dniach

Lek może stymulować owulację.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

514


stycznego przebiegu klinicznego i oznaczeń hormo-nalnych w warunkach podstawowych i w testach dynamicznych. Dostępne preparaty umożliwiają skuteczne leczenie substytucyjne.

Algorytm postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w niedoczynności przysadki przedstawiono na ryc. 2

Algorytm post�powaniaw niedoczynno�ci przysadki (E23)

Badanie kliniczne:ortostatyczne spadki ci�nienia t�tniczegobrak miesi�czki / impotencjabóle głowy, zaburzenia widzenia(poliuria z polidypsj�; c. wł. moczu < 1005)

Badania hormonalne:Niedobór hormonów obwodowych i brakprzyrostu wydzielania hormonów tropowychpo stymulacji odpowiednimi neurohormonami:TRH; GHRH; CRH; LH-RH

nowotworyokołosiodłowe

zapalenia limfocytarneOperacja przerzuty

nowotworowesarkoidoza

nowotworypromieniowra�liwe

histiocytoza

Kortykoterapia

Radioterapia nowotworynieoperacyjne

zap. swoiste (tbc., kiła)

przerzutynowotworowe

zapalenia bakteryjneAntybiotykoterapia

Chemioterapia nowotworychemiowra�liwe

NIEDOCZYNNO�� PRZYSADKI

MR mózgowia z kontrastem

Wyrównanie niedoborów hormonalnych: hydrocortison, L-tyroksyna, hormony płciowe

Nowotwory(przerzuty)

Zaburzeniarozwojowe

Zmianyzapalne / ziarnicze

Uszkodzeniajatrogenne / urazowenaczyniopochodne

Ryc. 2

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


515

Tabela 3

Stosowana dawka Uwagi

L-T4 50 – 125 µg, zwykle 100 µg

Lek włączać po wyrównaniu czynności nadnerczy! Rozpoczynać od małych dawek, stopniowo podnosząc, np 25 µg przez tydz., następnie 50 µg przez tydz. i docelowo 100 µg. Kontrola dawki w oparciu o stan kliniczny i poziom fT4.

Hydrokortyzon 10 – 40 mg, zwykle 30 mg

Stosowanie dawek podzielonych, zwykle w schemacie 2/3 rano i 1/3 ok. 1600. W części przypadków korzystniejszy jest schemat 1/2 - 1/4 - 1/4. niezbędne jest poinstruowanie pacjenta o konieczności zwiększenia dawki w sytuacjach szeroko rozumianego stresu (wydanie „karty osłony sterydowej”). W literaturze trwa dyskusja na temat stosowania niższych dawek podstawowych leku.

Biosteron 10 – 25 mg Zwykle 10 mg w pojedynczej dawce rano. Estrogeny, gestageny Preparaty doustne E2 (1 – 2 mg), skoniugowane estrogeny (0,3 – 1,2 mg); przezskórnie

E2 50 – 100 µg/d. Gestgeny dla odtworzenia II-giej fazy cyklu (np. Orgametril 5 mg 16-25 d.c)Możliwe jest stymulowanie owulacji przy zastosowaniu preparatów gonadotropin).

Testosteron Zwykle testosteronum enenthatum 100 mg i.m. co 7 dni lub 200 mg i.m. co 2 tygodnie, rzadziej inne estry. Nie są zalecane preparaty doustne. Kontrola hematokrytu. Uzyskanie spermatogenezy możliwe przy zastosowaniu preparatów gonadotropin.

rhGH U dzieci leczenie GH prowadzone przez wyselekcjonowane ośrodki (z funduszy centralnych) U dorosłych wciąż dyskutowane głównie z przyczyn ekonomicznych. Wiele badań wskazuje na długoterminowe korzyści. Przeciętna dawka 1-5 U dziennie s.c (wieczorem), kontrola w oparciu o poziom IGF-1.

Hiperprolaktynemia a ciąża

Wojciech Zgliczyński


Jednym z głównych celów leczenia hiperprolakty-nemii oraz najczęściej występujących gruczolaków przysadki – prolaktynoma lub innych guzów przebiegających z hiperprolaktynemią u młodych kobiet jest przywracanie regularnych cykli miesięcz-nych i uzyskanie ciąży. Z drugiej strony powstają jednak obawy związane z potencjalną możliwością powiększenia się gruczolaka lub samej przysadki w ciąży na skutek oddziaływania na nie wysokich stężeń łożyskowego estradiolu.

Pamiętając o możliwości rozrostu gruczolaka prolaktynowego podczas ciąży należy dążyć, aby w pierwszym etapie leczenia zachowawczego agonistami dopaminy zmniejszyć rozmiary guza do obrębu siodła tureckiego przywracając prawidłowe pole widzenia. Dopiero w następnym etapie, po 3 – 6 miesiącach stacjonarnego obrazu gruczolaka w badaniu MR przysadki zajście w ciążę staje się dla kobiety z wyjściowo stwierdzonym makroprolakty-noma bezpieczne (patrz Algorytm).• Zastosowanie u kobiet z hiperprolaktynemią

i gruczolakami przysadki typu prolaktynoma agonistów dopaminy z reguły normalizuje stężenie PRL, przywraca regularne miesiączki umożliwiając zajście w ciążę – po osiągnięciu tego celu leczenie należy przerwać.

• Ze względu na wykazany w ciąży istotnie większy przyrost stężenia PRL u kobiet

z prolaktynoma w porównaniu do zdrowych oraz możliwość powiększenia się gruczolaka należy u nich kontrolować poziom PRL i pole widzenia.

• W przypadku prolaktynoma w których podczas ciąży dochodzi do ponad trzykrotnego wzrostu stężenia PRL w stosunku do wartości wyjściowych – wykazanych w momencie rozpoznania choroby należy prewencyjnie zastosować niewielkie dawki bromokryptyny.

• Prawdopodobieństwo powiększenia gruczolaka przysadki w ciąży, które dotyczy 15% chorych głównie z makroprolaktynoma, jest wprost proporcjonalne do wyjściowego stężenia PRL i wielkości guza.

• Zastosowanie w tych przypadkach niewielkich dawek bromokryptyny jest leczeniem bezpiecznym, dobrze tolerowanym i prowadzącym do obniżenia stężenia PRL oraz zmniejszenia objętości guza lub części gruczołowej przysadki co przyczynia się do ustąpienia bólów głowy, poprawy pola widzenia i upośledzonej nieraz czynności nerwów czaszkowych.

• W okresie okołoporodowym u kobiet z prolaktynoma może dojść do udaru guza (u 6% chorych) co często prowadzi do samowyleczenia i rzadko do poudarowej niedoczynności przysadki.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

516


MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


517

Niedoczynność kory nadnerczy – jak rozpoznać i leczyć ?Najważniejsze testy diagnostyczne w rozpoznaniu i monitorowaniu terapii.

Lucyna Papierska


Może się wydawać, że rozpoznanie niedoczynności kory nadnerczy, szczególnie pierwotnej nie powinno nastręczać większych trudności. Ciemnienie skóry, osłabienie, chudnięcie, hipotonia ortostatyczna oraz takie zmiany w badaniach laboratoryjnych jak hiponatremia, hiperkaliemia i hipoglikemia, z „płaską” krzywą cukrową po doustnym obcią-żeniu glukozą świadczą o uszkodzeniu kory nadnerczy. Jeżeli przy powyższych objawach nie występuje ciemnienie skóry, to należy podejrzewać niedoczynność wtórną, na skutek niedoboru korty-kotropiny (ACTH).

Nie wszystko jednak w sztuce rozpoznawania i leczenia, jest tak łatwe jak sugerują definicje. Prawdopodobnie nie wszyscy pacjenci z niedoczyn-nością kory nadnerczy są prawidłowo zdiagnozo-wani. Ci, u których diagnozę postawiono, czekali na nią średnio trzy lata od wystąpienia pierwszych objawów. U co drugiego chorego niedoczyn-ność kory nadnerczy rozpoznawana jest dopiero w momencie przełomu nadnerczowego. Co trzeci pacjent z prawidłowo postawionym rozpoznaniem, rozwija przełom nadnerczowy podczas pierwszych dziesięciu lat terapii. Co piąty ma źle dobrane dawki leków: przedawkowany Hydrokortyzon przy zbyt niskiej dawce mineralokortykoidów. Wielu chorych cierpi z powodu obniżonej jakości życia, gorszej samooceny, spadku libido i skłonności do depresji. Co piąty nie pamięta o konieczności zwiększenia dawek Hydrokortyzonu podczas infekcji.

Rozpoznanie i leczenie niedoczynności kory nadnerczy nie jest więc „banalnie proste” i warto powtórzyć podstawowe wiadomości na temat tej choroby. Poniższy artykuł ma na celu przypo-mnienie testów przydatnych w rozpoznaniu niedoczynności kory nadnerczy i sposobów monito-rowania leczenia substytucyjnego.

ROZPOZNANIENajprostsze kryteria rozpoznania to stwierdzenie porannego stężenia kortyzolu poniżej 5 µg%. Jeżeli towarzyszy mu wysokie, powyżej 60 pg/ml, stężenie ACTH, to można rozpoznać niedoczyn-ność pierwotną, natomiast stężenie ACTH poniżej 20 pg/ml świadczy o niedoczynności wtórnej. Jednak w początkowych stadiach choroby poranne wydzielanie kortyzolu może być zachowane, i jego

stężenie we krwi obniża się do wartości poniżej dolnej granicy normy dopiero po południu. Jedno-cześnie pobranie krwi jest sytuacją stresową, na skutek której występuje „wyrzut” niewielkiej nawet rezerwy kortyzolu z objętych procesem choro-bowym nadnerczy.

W przypadku pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy, nawet przy prawidłowym stężeniu kortyzolu w surowicy stwierdzamy najczęściej znamiennie podwyższone stężenie ACTH (wartości „trzycyfrowe”). Problem stanowi natomiast niedo-czynność wtórna, w której stężenie ACTH w surowicy w godzinach porannych nie musi być wcale obniżone – opisywane są stężenia od kilku do 50 pg/ml.

We wszystkich przypadkach, gdy oznaczenie stężenia ACTH i kortyzolu w surowicy nie pozwalają na jednoznaczne potwierdzenie lub wykluczenie choroby, pozostaje oparcie diagnozy na testach dynamicznych (stymulacyjnych).

Testy dynamiczneTest z Synacthenem (syntetycznym 1-24 ACTH)Ten syntetyczny analog ACTH powoduje znaczący wzrost wydzielania kortyzolu i (nieco mniejszy) aldosteronu ze zdrowych nadnerczy. Odpowiedź jest całkowicie zniesiona w przypadku niedoczyn-ności pierwotnej. Przy niedoczynności wtórnej odpowiedź może być zniesiona, prawidłowa lub, rzadziej i w pierwszej fazie choroby, nadmierna.

W wielu klinikach stosowany jest test z długo-działającym Synacthenem, wstrzykiwanym domię-śniowo lub podskórnie w dawce 0,5 mg, co 12 godzin przez dwie doby, w którym to czasie prowa-dzona jest dobowa zbiórka moczu z oznaczeniem dobowego wydalania 17-hydroksykortykoidów (17OHCS). Według Standardów American Laboratory Corporation można też podać 0,25 mg Synacthenu dożylnie we wlewie trwającym 8 godzin, powta-rzanym dwa razy dziennie przez dwa dni. U osoby zdrowej w I i II dobie testu stwierdza się 2 – 5 krotny wzrost dobowego wydalania 17OHCS z moczem. U chorego z niedoczynnością pierwotną kory nadnerczy odpowiedź ta nie występuje. U chorego z niedoczynnością wtórną do wzrostu dobowego wydalania 17OHCS z moczem dochodzi dopiero w drugiej dobie testu (odpowiedź „schodkowa”). Jeżeli wtórna niedoczynność trwa długo, to może dojść do

SESJA II

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

518


zaniku kory nadnerczy, a wtedy również w drugiej dobie testu brak jest odpowiedzi na 1-24 ACTH.

W większości standardów publikowanych w ostatnich latach jako podstawowe testy dynamiczne w diagnostyce chorób kory nadnerczy wymieniane są jednak testy krótkie, z oznaczeniem postymulacyjnego stężenia kortyzolu w surowicy.

Standardowy test z Synacthenem polega na wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym 0,25 mg syntetycznej kortykotropiny, z pobraniem krwi i oznaczeniem stężenia kortyzolu w surowicy przed, po 30 i 60 minutach po iniekcji. Prawidłowa odpowiedź to wzrost stężenia kortyzolu powyżej 18 (19) µg/dl. Stwierdzenie takiej odpowiedzi wyklucza jednoznacznie pierwotną niedoczynność kory nadnerczy. W wypadku niedoczynności wtórnej u prawie dwóch trzecich chorych stwierdza się prawidłową odpowiedź w krótkim teście z Synacthe-nem, a więc w ponad 60% przypadków otrzymamy wynik fałszywie negatywny (niska czułość testu!).

Niektórzy autorzy proponują, żeby równo-legle z oznaczeniem kortyzolu oznaczać stężenie aldosteronu w surowicy. Jest ono nieoznaczalne w przypadku niedoczynności pierwotnej, natomiast w wypadku wtórnej jest niskie lub prawidłowe i wzrasta o co najmniej 4 ng/dl w 30 minucie po stymulacji Synacthenem.

Stymulacja kory nadnerczy dawką 250 µg Synac-thenu, w wyniku której stężenie ACTH w surowicy przekracza 10 000 pg/ml, nie odtwarza warunków fizjologicznych. Bardziej zbliżona do naturalnej jest stymulacja dawką 1 µg syntetycznego ACTH, podaną dożylnie. Stężenie kortyzolu bada się w 15, 20, 30 i 40 minucie testu. Tak jak w wypadku testu z dawką standardową, powinno ono u zdrowego przekroczyć 18 µg/dl.

Test z 1 µg Synacthenu jest bardziej czuły niż testy z dawką wyższą, ale może dać wynik fałszywie ujemny w wypadku „świeżej” wtórnej niedoczynności kory nadnerczy – na przykład w ciągu pierwszych trzech – czterech tygodni po operacji przysadki mózgowej. Trudność z przepro-wadzeniem powyższego testu wynika z tego, że dawka 1 µg nie jest dostępna w sprzedaży i jej uzyskanie wymaga wielokrotnego rozcieńczania dostępnych preparatów. W dodatku cząsteczki 1-24 ACTH wiążą się z powierzchnią naczyń laborato-ryjnych, nie jest więc możliwe przechowywanie uzyskanego roztworu do kolejnych testów.

Test z MetyraponemMetyrapon hamuje przejście 11-dezoksykortyzolu w kortyzol. U osoby zdrowej po jego zastosowaniu obniża się stężenie kortyzolu, wzrasta więc stężenia ACTH, a wtórnie do tego następuje kumulacja 11-dezoksykortyzolu w surowicy. U chorego z niedo-czynnością kory nadnerczy zjawisko to nie zachodzi – w niedoczynności pierwotnej na skutek niemoż-liwości syntezy hormonów w korze nadnerczy,

a we wtórnej z powodu braku wzrostu stężenia ACTH. Standardowy test polega na doustnym podawaniu Metyraponu po 750 mg co 4 godziny przez całą dobę (łącznie 6 dawek). 4 godziny po ostatniej dawce Metyraponu pobiera się krew w celu oznaczenia stężenia kortyzolu i 11-dezok-sykortyzolu. Podczas stosowania Metyraponu i w następnej dobie oznacza się również wydalanie 17OHCS z moczem.

Warunkiem uznania testu za prawidłowo przeprowadzony jest stwierdzenie, że stężenie kortyzolu obniżyło się poniżej 5 µg/dl. Prawidłowa odpowiedź zdrowych nadnerczy prowadzi do wzrostu stężenia 11-dezoksykortyzolu w surowicy do ponad 10 µg/dl. Dobowe wydalanie 17-OHCS u zdrowych wzrasta podczas stosowania metyra-ponu lub dzień po nim 2 – 4 krotnie w porównaniu do wartości sprzed testu. U pacjentów z niedoczyn-nością kory nadnerczy nie obserwuje się wzrostu stężenia 11-dezoksykortyzolu ani zwiększenia dobowego wydalania 17hydroksykortykoidów z moczem. Jeżeli jednak brakowi tej odpowiedzi nie towarzyszy obniżenie stężenia kortyzolu w surowicy poniżej 5 µg/dl, test należy powtórzyć.

Wygodniejszą i tańszą odmianą powyższego testu jest test z pojedynczą dawką Metyraponu. O północy podaje się doustnie Metyrapon w dawce zależnej od masy ciała pacjenta (2,0 gramy przy masie ciała poniżej 70 kg, 2,5 przy masie 70-90 kg i 3,0 przy masie >90 kg), a o 8 godzinie rano pobierana jest krew w celu oznaczenia stężenia kortyzolu i 11-dezoksykortyzolu. Uzyskanie stężenia 11-dezok-sykortyzolu wyższego niż 7 µg/dl (przy stężeniu kortyzolu < 5 µg/dl), świadczy o prawidłowej czynności nadnerczy. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy poranne stężenie 11- dezoksykorty-zolu z reguły jest niższe niż 5 µg/dl.

Test z Metyraponem może być niebezpieczny dla pacjenta z niedoczynnością kory nadnerczy, indukując przełom nadnerczowy. Dlatego też zalecany jest jedynie w wypadkach wątpliwych, gdy pomiar stężeń ACTH i kortyzolu w godzinach porannych oraz test z Synacthenem nie pozwoliły na potwierdzenie diagnozy. W związku ze zniknię-ciem Synacthenu z naszego rynku farmaceutycz-nego, lada dzień staniemy przed koniecznością znacznie częstszego niż w ostatnich latach sięgania po test z Metyraponem.

Test hipoglikemii poinsulinowejJeszcze bardziej ryzykowne dla chorego jest wykonanie testu z hipoglikemią poinsulinową. Nie wolno go zlecać, jeżeli podstawowe badanie krwi w godzinach porannych wykazało stężenie kortyzolu poniżej 5 µg/dl (taki wynik zresztą jest już sam w sobie wystarczający dla rozpoznania niedo-czynności kory nadnerczy). Jest również zabroniony u chorych z chorobą niedokrwienną serca, zaburze-niami psychicznymi (brak współpracy) i padaczką.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


519

Test polega na podaniu dożylnym insuliny krótko-działającej w dawce 0,15 U / kg masy ciała. Stężenie kortyzolu (i, ewentualnie, ACTH) oznaczane jest przed, 30 i 60 minut po podaniu insuliny. Ponieważ hipoglikemia jest najsilniejszym bodźcem do wydzie-lania ACTH, prawidłowa odpowiedź zdrowej przysadki i nadnerczy prowadzi do wzrostu stężenia kortyzolu w surowicy co najmniej do 18 µg/dl (przy obniżeniu się glikemii poniżej 40 mg%).

Test hipoglikemii poinsulinowej musi być wykonywany w obecności lekarza. Pacjent powinien zostać dokładnie poinformowany o możliwych objawach ubocznych. Jeżeli podejrzenie niedoczyn-ności kory nadnerczy jest „mocne”, dawka insuliny w teście jest mniejsza (0,1 zamiast 0,15 U/kg). Pacjent powinien otrzymać posiłek natychmiast po zakończeniu badania.

Ideałem byłoby, gdyby można rozpoznać niedo-czynność kory nadnerczy jedynie na podstawie badania stężenia kortyzolu i ACTH w godzinach porannych oraz testu z Synacthenem. Ponieważ badania te obarczone są jednak dość znacznym procentem wyników fałszywie ujemnych, prawi-dłowe wartości oznaczeń nie wykluczają choroby. U pacjentów, u których objawy sugerują niedo-czynność kory nadnerczy należy, (mimo braku jej potwierdzenia w teście z Synacthenem) wykonać test z Metyraponem, a (w ostateczności) rozważyć test hipoglikemii poinsulinowej.

LECZENIE Jaki jest optymalny sposób leczenia chorego z niedoczynnością kory nadnerczy?

Substytucja glukokortykoidów to najczęściej Hydrokortyzon, podawany w 2 – 3 dawkach dobowych. Optymalna dawka to 15 – 25 mg Hydro-kortyzonu na dobę, co odpowiada fizjologicznej produkcji kortyzolu 5 – 10 mg / m2 powierzchni ciała. Dla wielu lekarzy-praktyków takie dawki dla pacjenta z chorobą Addisona wydają się stanowczo zbyt niskie. Istnieją przecież indywidualne różnice w farmakokinetyce leku podawanego doustnie i różnice w dobowym zapotrzebowaniu na gluko-kortykoidy. Właściwe, indywidualnie dobrane dawkowanie Hydrokortyzonu, jest niezwykle istotne, bo dawka zbyt niska to gorsza jakość życia i zagrożenie przełomem nadnerczowym, a zbyt wysoka – ryzyko rozwoju otyłości, cukrzycy, osteoporozy. Jak wobec tego ocenić, czy stosowana dawka jest prawidłowa?

Ocena stężenia kortyzolu w surowicy nie jest przydatna do określenia dawki optymalnej. Jego poziom w surowicy rośnie szybko po doustnym podaniu Hydrokortyzonu, osiągając stężenia supra-fizjologiczne, natomiast 5 – 7 godzin po zażyciu tabletki stężenie może być nawet nieoznaczalne. Taki niedobór kortyzolu nie może trwać zbyt długo, a więc logiczne i zgodne z fizjologią jest

podawanie Hydrokortyzonu w trzech dawkach dzielonych. W razie zastosowania jednak dwóch dawek, odstęp między nimi nie powinien przekra-czać 6 – 8 godzin. Podawanie preparatów o długim okresie półtrwania (prednizolon, dexametazon) nie jest obecnie zalecane, gdyż prowadzi do niefizjo-logicznie wysokich stężeń glukokortykoidów we krwi w godzinach nocnych. W chwili obecnej nie istnieje preparat, który pozwoliłby na odtworzenie dobowego rytmu wydzielania kortyzolu i uzyskanie fizjologicznych stężeń tego hormonu w krwi.

Pomiar stężenia ACTH również nie pozwala nam na ocenę prawidłowości doboru dawki Hydrokor-tyzonu. U pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy poranne stężenie kortykotropiny jest zawsze bardzo wysokie. Dążenie do uzyskania prawidłowego stężenia ACTH w godzinach porannych prowadzi więc do przedawkowania Hydrokortyzonu. Pomiar stężenia ACTH godzinę albo dwie po zażyciu Hydrokortyzonu również nie przynosi istotnych informacji, ponieważ zawsze, nawet w przypadku dawki zbyt małej, stężenie ACTH szybko się obniża.

Niektóre ośrodki uznają, że najlepszym badaniem do monitorowania substytucji glukokor-tykoidów jest ocena dobowego wydalania kortyzolu z moczem. Jednak wyniki tego badania są najczę-ściej nieadekwatnie wysokie. Wynika to z tego, że w fazie wchłaniania leku szybko zostaje wysycona cała pula białek wiążących kortyzol (CBG – cortisol binding globulin), a niezwiązany hormon jest łatwo wydalany przez nerki. W wypadku stwierdze-nia, że dobowe wydalanie kortyzolu jest niskie, poniżej dolnej granicy normy, można z pewnością stwierdzić, że pacjent zażywa zbyt niską dawkę Hydrokortyzonu. Najwięcej danych na ten temat zdobędziemy jednak przeprowadzając dokładny wywiad z chorym. Pogorszenie się apetytu jest bardzo często pierwszym, dyskretnym sygnałem, ze stosowana dawka Hydrokortyzonu jest zbyt niska. Następne objawy, takie jak nudności, wymioty, bóle brzucha, chudnięcie, bóle mięśni itp. świadczą już o zagrożeniu przełomem nadnerczowym.

Uzupełnienie niedoboru mineralokortykoidów, niezbędne przede wszystkim w pierwotnej niedo-czynności kory nadnerczy, polega na podaniu doustnym 0,05 - 0,2 mg fludrokortyzonu (Cortineff). Monitorowanie substytucji mineralokortykoidami to ocena ciśnienia krwi, stężenia sodu i potasu w surowicy, oraz aktywności reninowej osocza (ARO). ARO powinna mieścić się w środku lub górnym przedziale normy. Zbyt wysoka aktywność reninowa osocza świadczy o niedoborze mineralokortykoidów. Według Zellisena co trzeci pacjent z chorobą Addisona leczony jest za niską dawką fludrokortyzonu. Jeżeli u chorego z niedoczynnością kory nadnerczy pojawi się nadciśnienie, to dawkę mineralokortykoidu należy stopniowo redukować, monitorując ciśnienie tętnicze krwi, natremię i kaliemię.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

520


Jak wykazano w kilku pracach, uzupełnienie niedoboru androgenów nadnerczowych wywiera korzystny wpływ na nastrój i samopoczucie u pacjentów z pierwotną i wtórną niedoczynnością kory nadnerczy. W tym celu należy stosować 25 – 50 mg dehydroepiandrosteronu (DHEA) w jednej dawce porannej. Terapię monitoruje się oceniając stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) w surowicy. Powinno ono mieścić się w środku przedziału norm dla młodych, zdrowych ludzi. Leczenie dehydroepiandrosteronem zarezer-wowane jest dla tych chorych, którzy, mimo prawi-dłowo prowadzonej terapii Hydrokortyzonem i Cortineffem, cierpią z powodu znacząco obniżonej jakości życia.

Niezbędnym elementem terapii jest też prawi-dłowa edukacja chorych. Badając pacjentów holen-derskich z chorobą Addisona Zelissen stwierdził, że 4% z nich nigdy nie słyszała o konieczności modyfi-kacji dawki w warunkach stresu lub choroby, a 20% nie zwiększało dawki w przypadku chorób przebiegających z wysoką temperaturą ciała, choć

otrzymali taką instrukcję. 14% badanych nie nosiła przy sobie żadnej informacji o chorobie i koniecz-ności wstrzyknięć Hydrokoryzonu. Takie „drobne niedopatrzenia” znacząco i niepotrzebnie zwięk-szają ryzyko rozwoju przełomu nadnerczowego. O tym należy pamiętać gdy postawi się wcześnie rozpoznanie i zaordynuje jak najbardziej prawi-dłowe leczenie niedoczynności kory nadnerczy.

Opracowano na podstawie:1. Arlt W. „Management of Adrenal Insufficiency” materiały

z ENDO 2004 - Meet the Professor Session2. Zelissen PM „Addison patients in the Netherlands. Medical

report of the survey”. The Hague, NL: Dutch Addison Society, 1994

3. Laureti S i wsp. Is the Prevalence of Addison’s Disease Underestimated? JCEM 1999; 84(5): 1762

4. Stern N, Griffin D „Protocols for Stimulation and Supression Tests Commomly used in Clinical Endocrinology” w manual of Endocrinology and Metabolism Lippincott 2002

5. American Laboratory Corporation „Screen for Adrenal Insufficiency” w standardach Towarzystwa (www. labcorp. com) 2004

6. Oelkers W Adrenal Insufficiency NEJM 1996; 335(16): 1206-11

Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku incydentaloma nadnerczy

Anna A. Kasperlik-Załuska

Klinika Endokrynologii, CMKP, Warszawa

DefinicjaPrzypadkowo wykryty guz nadnercza (adrenal incidentaloma) to nieprawidłowa masa tkan ko wa w obrębie nadnerczy, o średnicy powyżej 1 cm, znaleziona w sposób niezamie rzo ny w trakcie badania obrazowego, tomografii komputerowej (TK) lub badania rezonansu mag ne tycznego (MRI), wykonywanego w innym celu diagnostycznym. W Polsce, podobnie jak w szeregu krajów Europy, guzy tego typu wykrywane są najczęściej w usg, ale konieczne jest potwierdzenie ich istnienia w TK, która jest uważana za metodę z wyboru w tych przy pad kach.

Wykrywalność incydentaloma nadnerczy ocenia się na 1–3% w TK i na 2–15% w bada niach pośmiert-nych [1], najczęściej po 60 roku życia.

EtiopatogenezaObrazowemu pojęciu guza nadnercza odpowia-dają głównie masy tkankowe pochodzenia no wotworowego, ale mogą to być również zmiany zapalne, torbiele prawdziwe (powstałe wsku tek retencji płynu w jakimś naczyniu albo

ektopowo położonym przewodzie wydziel ni czym) albo rzekome (powstałe z rozpadu guza), bądź krwiaki. Pierwotne nowotwory nadner czy są znacznie częstsze niż zmiany przerzutowe i mogą się wywodzić z kory albo rdzenia nad ner czy, mogą być łagodne albo złośliwe, jak też czynne albo nieczynne hormonalnie. Po przy padkowym wykryciu guza nadnercza musimy ustalić, z którą z tych możliwości mamy do czy nienia. Najczęst-szym guzem nadnercza jest gruczolak, wywodzący się z tkanki nabłon ko wej, podobnie jak rak, będący najczęstszym nowotworem złośliwym nadnerczy. Z guzów po cho dzenia mezenchymalnego najczę-ściej występuje myelolipoma. Z tkanki krwiotwór-czej wy wo dzą się chłoniaki, które są zazwyczaj obustronne. Spośród guzów o utkaniu chromo-chłon nym najczęściej spotyka się pheochromocy-toma, paraganglioma i ganglioneuroma, a u dzie ci – neuroblastoma.

RozpoznawanieOcena diagnostyczna incydentaloma powinna uwzględniać jego stan czynnościowy i po ten cjał

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


521

nowotworowy. Stan czynnościowy ocenia się na podstawie badania podmiotowego i przed-miotowego oraz oznaczeń hormonalnych. W ocenie potencjału nowotworowego uwzględnia się fenotyp w badaniach obrazowych, TK i MRI oraz rozmiary guza. Większość guzów typu incyden-taloma jest niema klinicznie, jednak w niewielkiej części przypadków spo tyka się tzw. podkliniczną nadczynność, zależną od tylko nieznacznie wzmożonej czynności hormonalnej. Najczęściej dotyczy to dyskretnie nasilonej sekrecji kortyzolu [2], ocenianej na 5–8 % przypadków. Może się to wiązać z niedostatecznym spadkiem kortyzolemii w godzi nach wieczornych, w porównaniu z fizjolo-gicznym rytmem dobowym [3]. Podkliniczny hiper-al dosteronizm notuje się w ok. 1% przypadków, zwykle u pacjentów z nadciśnieniem tętni czym. Nie ma danych w piśmiennictwie co do częstości podkli-nicznie przebiegającego nad miaru androgenów, jednak we własnym materiale obserwowaliśmy takie przypadki. Uważa się, że pheochromocytoma znacznie częściej przejawia wzmożoną czynność hormonalną (ok. 5% przypadków) niż udaje się to rozpoznać [4]. Obustronne zmiany przerzutowe albo na cieki w przebiegu chłoniaka wywołują objawy niewydolności kory nadnerczy.

O podklinicznym zespole Cushinga należy myśleć, gdy wywiady wskazują na niedawny, na gły początek nadciśnienia, cukrzycy lub otyłości. Ubytek masy kostnej nieproporcjonalny do wieku też może być sygnałem podklinicznej hiperkor-tyzolemii. W części przypadków o istnie niu tego zespołu świadczą tylko wyniki badań hormonal-nych (zwłaszcza brak pełnego efektu hamującego deksametazonu), albo wtórna niedoczynność kory pozostałego nadner cza, ujaw niająca się po usunięciu guza.

Zakres badań hormonalnych, wykonywanych we wstępnym okresie diagnostycznym, za leży od wielkości guza i współczynnika osłabienia promieniowania w TK. U pacjentów z gu za mi do 3 cm średnicy i o densyjności do 10 jH (jednostek Hounsfielda) oznacza się ambu la toryj nie poziom kortyzolu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) i androstendionu we krwi. W wypadku guzów o średnicy >3 do 4 cm dodatkowo oznacza się dobowe wydalanie w moczu 17-hydroksy-kortykoidów (17-OHCS) lub wolnego kortyzolu i wykonuje się test ha mowania sekrecji kortyzolu deksametazonem w dawce 1–2 mg (podanym ok. 22.00), po nie waż w tej grupie mogą już występować przypadki podklinicznej postaci zespołu Cushinga. W tym tzw. krótkim teście hamowania deksame-tazonem za odpowiedź fizjologiczną uważa się spadek poziomu kortyzolu przynajmniej do dolnej granicy normy albo poniżej tej wartości. W razie wykrycia nieprawidłowości w którymś z wymie-nionych wyników badań należy roz sze rzyć zakres diagnostycznych badań hormonalnych. W przypad-

kach guzów o średnicy po wyżej 4 cm lub densyj-ności > 10 jH oraz u osób z objawami mogącymi sugerować podkli nicz ny zespół Cushinga, oprócz w/w badań oznacza się, w warunkach klinicz-nych, rytm do bo wy kortyzolu, poziom ACTH, przeprowadza się dwu- albo cztero-dobowy test hamowania deksametazonem z oznaczeniami w moczu dobowym wolnego kortyzolu lub 17-OHCS. W ra zie podejrzenia późno ujawniającej się postaci wrodzonego przerostu nadnerczy należy określić także poziom 17-hydroksyprogesteronu i kortyzolu we krwi przed i 1 godz. po sty mu lacji syntetyczną kortykotropiną. U pacjentów z nadci-śnieniem tętniczym należy wykonać także pomiar zawartości metanefryn w moczu dobowym lub ich stężeń w surowicy krwi, a także pomiar aldoste-ronu wydalanego w moczu dobowym oraz poziom aldosteronu i ak tyw ność reninową osocza (ARO) po spoczynku nocnym i w próbie stymulacyjnej (np. po 2-go dzinnej pionizacji). Fizjologiczna wartość stosunku aldosteron/ARO w warunkach podsta-wowych nie przekracza 30.

Niezwykle ważne są też wyniki badań obrazo-wych pozwalające ocenić fenotyp i potencjał no wotworowy guza. Cechy fenotypowe gruczo-laka to: kształt okrągły albo owalny, charakter homogenny, w TK współczynnik osłabienia promieniowania do 10 jH przed podaniem środka kontrastowego (I faza badania) i < 40 jH w 30 min po środku kontrastowym (II faza badania), w MRI obecna znaczna zawartość lipidów; rozmiary zwykle nie przekraczają 4 cm. Fenotyp raka kory nadnercza to: nieregularny kształt, niehomogenny obraz, densyjność > 10 jH w I fa zie TK i powyżej 40 jH w 30 min po iniekcji środka cieniującego, w MRI brak lipidów al bo skąpa ich ilość; rozmiar zwykle powyżej 4 cm. Fenotyp pheochromocytoma: często guzy obustronne, z obecnością torbieli rzekomych, krwiaków i zwapnień, densyjność w I fazie >10 jH, silne wzmocnienie kontrastowe, w MRI brak lipidów. Fenotyp przerzutów nowotworo wych: często zmiany obustronne, kształt nieregularny, densyjność w I fazie TK >10 jH, w II fazie, po 30min, >40 jH, w MRI brak lipidów. Zmiany przerzutowe najczęściej pochodzą z ra ka nerki i raka płuc. Tylko w razie podejrzenia przerzutu uważa się obecnie za uzasad nio ne wykonywanie BACC guza nadnercza. W razie podejrzenia raka bądź pheochromo cy to ma BACC jest przeciwwskazana, a w gruczolakach ma małe znaczenie diagnostyczne [5].

LeczenieWskazania operacyjne mogą wynikać z przesłanek endokrynologicznych (podejrzenie uta jo nej nadczynności hormonalnej, pheochromocytoma) lub onkologicznych (podejrzenie no wo two ru złośli-wego). Każdorazowo należy je rozważać indywidu-alnie. Znaczące powię ksza nie się guza w kolejnych

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

522


badaniach TK może przemawiać za rozrostem nowotworowym. Pilnym wskazaniem operacyjnym jest nagłe powstanie krwiaka w obrębie nadnercza.

W przypadkach nie zakwalifikowanych, po badaniach wstępnych, do leczenia operacyj ne go, wykonuje się okresowo kontrolne badania usg jamy brzusznej: pierwsze po ok. miesiącu od czasu wykrycia guza, następne po 3 mies. Jeżeli guz nie powiększa się, to następne ba dania wykonuje co 6 mies. Cechy powiększania się guza w usg należy zweryfikować za po mocą TK. Co rok powinno się wykonywać oznaczenia poziomu kortyzolu i DHEA-S we krwi, aby nie przeoczyć wzmożonej sekrecji hormonalnej.

Po zabiegu operacyjnym, w przypadkach guzów łagodnych, kontrolę usg powinno się wy ko nać w przebiegu 3 mies., a następnie po roku. Kontro-luje się też poziom kortyzolu we krwi (w 24 godz. po ostatniej dawce hydrokortyzonu, jeżeli jest stosowany) lub 17-OHCS w mo czu dobowym. W razie cech wtórnej niedoczynności kory nadnerczy stosuje się przejściowo hy dro kortyzon, w stopniowo obniżanych dawkach. Po usunięciu raka kory nadnercza ko niecz na jest systematyczna, czujna opieka, kontrolne badania TK jamy brzusznej, badania obra zo we płuc, oznaczenia hormonalne i ogólne badania biochemiczne. Przewlekle stosuje

się mitotan, pod osłoną zwiększonych dawek hydrokortyzonu, jako farmakologiczne leczenie uzupełniające. U pacjentów leczonych operacyjnie niedoszczętnie, bądź ze zmianami prze rzutowymi, wdraża się chemioterapię.

Rola lekarza w przypadkach incydenta-loma nadnerczy polega na ustaleniu najbar-dziej praw dopodobnego rozpoznania, wyborze odpowiedniej metody postępowania leczniczego i stwo rzeniu klimatu psychicznego, łagodzącego stres wywołany przypadkowo wykrytym guzem.

Piśmiennictwo1. Thompson GB, Young Jr WF. Adrenal incidentaloma. Curr

Opin Oncol 2003; 15: 84 –90.2. Reincke M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol

Metab Clin North America 2000; 29: 43–56. 3. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Słowińska-

Srzednicka J et al. Incidentally disco vered adrenal mass (incidentaloma): investigation and management of 208 patients. Clin Endocrinol 1997; 46: 29–37.

4. Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: A view from Roche ster, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North America 2000; 29: 159–185.

5. Schteingart DE. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Ann Arbor, Michigan. Endocrinol Metab Clin North America 2000; 29: 127–139.

Nadciśnienie tętnicze hormonalne

Jadwiga Słowińska-Srzednicka, Marek Srzednicki

Klinika Endokrynologii CMKP i Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii, Warszawa

Nadciśnienie tętnicze stanowi jedną z najczęściej występujących chorób, w wielu krajach dotyczy ponad 20% dorosłej populacji. Nadciśnienie tętnicze jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zwłaszcza przy współist-nieniu innych czynników, takich jak przerost lewej komory, palenie tytoniu, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, hipercholesterolemia.

U przeważającej większości chorych (ponad 90%) nadciśnienie ma charakter pierwotny, natomiast u pozostałych 10% jest nadciśnieniem wtórnym. Usunięcie przyczyny schorzenia powoduje norma-lizację ciśnienia tętniczego. Szczególnie ważne miejsce w tej grupie zajmuje nadciśnienie tętnicze hormonalne.

Nadciśnienie tętnicze w przebiegu chorób nadnerczyNadnercza wydzielają hormony odgrywające kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego. Z kory nadnerczy wydzielane są mineralokorti-

koidy, androgeny i glikokortikoidy a z rdzenia katecholaminy. Działanie mineralokortikoidowe wykazuje aldosteron, DOC i kortyzol. Receptory mineralokortikoidowe (MR) nie są selektywne i mają zdolność wiązania się również z kortyzolem.

1. Nadciśnienie tętnicze zależne od mineralokortikoidów Nadciśnienie tętnicze mineralokortikoidowe charakteryzuje się nadmierną aktywacją recep-torów mineralokortikoidowych (MR). W tej formie nadciśnienia zahamowane jest wydzielanie reniny, występuje hiperwolemia, hipokaliemia i alkaloza metaboliczna. Ta postać nadciśnienia tętniczego często występuje u młodocianych, u osób z niską wagą urodzeniową oraz poliurią i polidypsją.

Rozwój nadciśnienia w tych przypadkach zależy od nadmiernego wydzielania mineralokortikoidów, połączenia receptora MR z ligantem, który nie jest aldosteronem oraz z receptorową lub postrecepto-rową aktywacją MR.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


523

Mogą wystąpić następujące sytuacje kliniczne: 1. Prawidłowy receptor i prawidłowy ligant

– aldosteronizm pierwotny i aldosteronizm zależny od glikokortikoidów

2. Prawidłowy receptor, nieprawidłowy ligant - deficyt 11β HSD2 (AME) i nadmierne wydzielanie DOC (guz nadnercza, deficyt 17α i 11β hydroksylazy)

3. Nadmierna aktywacja receptora – nadciśnienie indukowane progesteronem

4. Aktywacja postreceptorowa - zespół Liddle’a.

W nadciśnieniu tętniczym zależnym od mineralokortikoidów postępowanie diagno-styczne powinno obejmować ocenę układu RAA w warunkach spoczynku i po stymulacji. Badania hormonalne umożliwiają wyodrębnienie osób z niską aktywnością reninową osocza (ARO) i niskim lub wysokim stężeniem aldosteronu. Następnym etapem diagnostycznym powinno być oznaczenie metabolitów kortyzolu i kortyzonu w moczu.

Hiperaldosteronizm pierwotny (zespół Conna)Jest to nadciśnienie tętnicze rozwijające się w następstwie nadmiernego autonomicznego wydzie-lania aldosteronu przez gruczolak nadnercza (65% wszystkich przypadków) lub przerost nadnerczy i bardzo rzadko raka nadnerczy.

Jak często występuje hiperaldosteronizm pierwotny? Niektórzy uważają że 5 - 15% wszyst-kich chorych z nadciśnieniem tętniczym to pacjenci z zespołem Conna.

Istnieją sugestie o ścisłej relacji pomiędzy aldosteronizmem pierwotnym spowodowanym obustronnym przerostem nadnerczy a nadciśnie-niem tętniczym pierwotnym niskoreninowym. Identyfikacja pacjentów z nadciśnieniem nisko-reninowym jest bardzo pomocna w wyborze

Tabela 1. Nadciśnienie tętnicze zależne od mineralokortikoidów

Przyczyna nadciśnienia Mineralokortikoid Badania wstępne Badania diagnostyczne

Aldosteronizm pierwotny Aldosteron

Zahamowanie ARONadmierne stężenie aldosteronu Nadmierne wydalanie aldosteronu w moczu

Test hamowania z 0,9% NaCl i.v.CT nadnerczyStężenie aldosteronu w żyle nadnerczowej

Wrodzony przerost nadnerczy - deficyt 17α hydroksylazy

DOCZahamowanie ARO i aldosteronu,Hipogonadyzm

Stężenie DOCBadania genetyczne

Wrodzony przerost nadnerczydeficyt 11β hydroksylazy

DOC

Zahamowanie ARO i aldosteronu Wirylizacja u dziewczątPrzedwczesne dojrzewania u chłopców

Stężenie DOCBadania genetyczne

Guz wydzielający DOC DOC Zahamowanie ARO i obniżenie aldosteronu

Stężenie DOCCT nadnerczy

Deficyt 11β HSD2 Kortyzol

Zahamowanie ARO i obniżenie aldosteronu

Wzrost wydalania w moczu metabolitów kortyzolu / metabolitów kortyzonu (THF /THE)

sposobu postępowania terapeutycznego. Pomiar ARO powinien być stosowany w przypadkach nadciśnienia opornego na konwencjonalna terapię. Należy jednak pamiętać, że terapia spironolactonem chorych z nadciśnieniem zależnym od mineralokor-tikoidów jest często utrudniona z powodu objawów ubocznych stosowanego leczenia.

Nadciśnienie tętnicze w hiperaldosteronizmie pierwotnym w większości przypadków ma ciężki przebieg, o 30% większe jest ryzyko wystąpienia udaru mózgowego i przerostu lewej komory niż u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym samoistnym.

W hiperaldosteronizmie pierwotnym ARO spoczynkowa i postymulacyjna jest zahamowana, a stężenie aldosteronu podwyższone. W wielu ośrodkach przywiązuje się dużą wagę do oceny stosunku stężenia aldosteronu do ARO. Przyjmuje się, że wartości wskaźnika powyżej 50 są charak-terystyczne dla hiperaldosteronizmu. Wydalanie aldosteronu z moczem jest podwyższone.

Należy jednak pamiętać, że na aktywność reninową osocza ARO wpływa wiele leków hipotensyjnych a leki blokujące receptory β adrenergiczne obniżają ARO co może utrudniać interpretację oznaczeń ARO u osób przyjmujących leki z tej grupy.

Diagnostyka hormonalna powinna być przepro-wadzona przed diagnostyką obrazową. Guzy wydzielające aldosteron są guzami małymi, które w większości można zlokalizować badaniem TK nadnerczy. Niekiedy zachodzi konieczność oznaczenia aldosteronu w żyłach nadnerczo-wych. Obecnie leczenie polega na laparoskowym usunięciu gruczolaka po uprzednim wyrównaniu ciśnienia tętniczego i zaburzeń elektrolitowych. W przypadku przerostu nadnerczy stosuje się leczenie farmakologiczne (spironolakton, amiloride, blokery kanału wapniowego).

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

524


Ryc. 1. Schemat postępowania diagnostycznego i wybór sposobu leczenia w pierwotnym hiperaldosteronizmie

Nadciśnienie tętnicze z nadmiaru DOCNadmierne wydzielanie DOC hormonu powodu-jącego retencję sodu prowadzi do rozwoju nadci-śnienia tętniczego niskoreninowego. Wzrost wydzielania DOC występuje w niedoborze 11-β-hydroksylazy spowodowanym wadą genu CYP 11β1 co stanowi 5 - 8% przypadków wrodzonego przerostu nadnerczy. U dziewczynek stwierdza się cechy wirylizacji, szybkie wzrastanie. Często przed-wczesne dojrzewanie dotyczy obu płci. Upośle-dzenie aktywności 11-β-hydroksylazy prowadzi do zwiększonej syntezy DOC, 11-deoksykortyzolu i androgenów nadnerczowych oraz zmniejszonej syntezy kortyzolu.

Niedobór 17-α-hydroksylazy ujawnia się zarówno w nadnerczach jak i w gonadach, zmniejszeniu ulega wydzielanie androgenów, estrogenów i kortyzolu, zwiększa wydzielanie DOC. Rozwija się nadci-śnienie tętnicze w przebiegu wrodzonego przerostu nadnerczy z zaburzeniami rozwoju płci (męski pseudohermafrodytyzm), u kobiet stwierdza się pierwotny brak miesiączki. Niedobór 17-α-hydrok-sylazy spowodowany jest mutacją genu CYP 17.

Nadciśnienie związane z blokiem 11-β-hydroksy-lazy i 17-α-hydroksylazy leczy się glikokortikoidami (prednison i DXA), u dzieci hydrokortyzonem.

Nadciśnienie tętnicze w następstwie deficytu 11-β-HSD2Kluczowe znaczenie w rozwoju nadciśnienia zależnego od mineralokortikodów ma aktywność 11-β-HSD2 enzymu regulującego metabolizowanie kortyzolu w kortyzon. Kortyzon odmiennie niż kortyzol nie ma zdolności wiązania się z recep-torami MR. Obniżeniem aktywności 11-β-HSD2 hamuje proces przechodzenia kortyzolu w kortyzon, nagromadzony kortyzol łączy się z receptorami MR i wywiera działanie mineralokortikoidowe, rozwija się zespół pozornego nadmiaru mineralokortiko-idów (AMR „Apparent Mineralocorticoid Excess”). Zespół może być uwarunkowany genetycznie (mutacja genu kodującego 11-β-HSD2) albo może być wywołany przez różne związki obniżające aktywność 11-β-HSD2 np. preparaty lukrecji i karbe-noxolonu. Zmniejszenie aktywności 11-β-HSD2 występuje w zespole ektopowego wydzielania ACTH, w marskości wątroby i poalkoholowym uszkodzeniu wątroby, w niektórych chorobach nerek oraz w niedoczynności tarczycy. Aktywność 11-β-HSD2 mierzymy poprzez określenie stosunku metabolitów kortyzolu do metabolitów kortyzonu w moczu.

Ostatnio wykazano, że fizjologicznie w łożysku aktywność 11-β-HSD2 jest szczególnie duża. Niska aktywność tego enzymu w łożysku może sprzyjać chorobom układu krążenia w wieku dorosłym. Obniżenie aktywności 11-β-HSD2 w łożysku prowadzi do nadmiaru glikokortikoidów in utero – co wiedzie do zwolnionego wzrastania, niskiej wagi urodzeniowej dzieci, a w wieku dorosłym częstszego występowania nadciśnienia tętniczego.

Przypuszcza się, że w stanie przedrzucawko-wym, w nadciśnieniu tętniczym indukowanym ciążą, aktywność 11-β-HSD2 w łożysku jest zmniej-szona. Przyczyna tego stanu nie jest jasna, być może progesteron lub metabolity progesteronu obniżają aktywność 11-β-HSD2 w łożysku.

2. Nadciśnienie tętnicze w przebiegu guza chromochłonnego Guzy rdzenia nadnerczy lub guz pozanadnerczowy produkujące katecholaminy, powodują nadci-śnienie tętnicze napadowe lub utrwalone, któremu towarzyszy hipotonia ortostatyczna, zaburzenia rytmu serca, bóle głowy, napadowe poty, często policytemia i hiperkalcemia.

Rozpoznanie guza chromochłonnego o typowym przebiegu wymaga oznaczenia wydalania metoksy-katecholamin z moczem. Potwierdza rozpoznanie wydalanie z moczom adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy a niekiedy ocena poziomu katecholamin we krwi. Pomocne w ustaleniu rozpoznania ma oznaczenie chromograniny A. Wyjątkowo stosujemy testy prowokacyjne z klonidyną lub glukagonem. Rozpoznanie guza chromochłonnego potwierdza badanie TK lub MRI nadnerczy najczęściej poprze-

��

��

��

��

��

��

��

��

przerost

leczeniehipotensyjne

��

guz nadnercza

operacja

ALDO i 17OH-Bpo pionizacji

ALDO i 17OH-Bpo pionizacji

guz nadnercza

operacja

ARO

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


525

dzone badaniem USG. Guzy chromochłonne mogą być obustronne, niekiedy wystepują rodzinnie, mogą wchodzić w skład zespołu wielogruczoło-wego (MEN – współistnieje rak rdzeniasty tarczycy, gruczolak przytarczyc). Guz chromochłonny może występować jednocześnie z chorobą Recklinghau-sena i z chorobą van Hippla i Landaua.

Niekiedy przy lokalizacji pozanadnerczowej do ustalenia rozpoznania konieczna jest scyntygrafia z użyciem 131J MIBG i octreoscan – badanie z użyciem octreodydu. Należy pamiętać, że guz chromochłonny może być rakiem.

W guzach chromochłonnych obowiązuje bardzo dobre przygotowanie przedoperacyjne, przez 2-3 tygodnie należy stosować leki blokujące receptory α i β adrenergiczne, np. fenoksybenzaminę 20 - 100 mg dziennie lub prazosin 6 - 12 mg dziennie i lek β blokujący.

3. Nadciśnienie tętnicze w przebiegu zespołu Cushinga Zespół Cushinga ACTH zależny związany z guzem przysadki lub ektopową produkcją ACTH i/lub CRF przez guz nowotworowy oraz ACTH-nieza-leżny rozwijający się w następstwie gruczolaka lub raka nadnerczy, aż w 80% prowadzi do nadciśnienia tętniczego. W zespołu Cushinga wystepują charak-terystyczne objawy kliniczne związane z nadmiarem kortyzolu: otyłość, miopatie, czerwone rozstępy, osteoporoza, depresja, zaburzenia miesiączkowa-nia, zaburzenia tolerancji glukozy i hipokaliemia. W rozpoznaniu decydujące znaczenia ma stwier-dzenie zaburzeń rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, zwiększone wydzielanie wolnego kortyzolu w moczu oraz nocny test hamowania deksametazonem. Oznaczanie ACTH i wydalania z moczem 17-OHCS po dwóch i czterech dniach stosowania deksametazonu (test hamowania) umożliwia ustalenie rozpoznania ACTH - zależnego lub ACTH niezależnego zespołu Cushinga. Niekiedy zwłaszcza w różnicowaniu choroby Cushinga z ektopowym wydzielaniem ACTH konieczne jest wykonanie cewnikowania zatok skalistych i testu z CRF. Dalsze badania obrazowe służą do ustalenia lokalizacji guza (guz przysadki, guz nadnerczy, inny guz nowotworowy).

Ryc. 2. Schemat postępowania diagnostycznego i rozpoznanie guza chromochłonnego

��

��

��

��

��

��

��

��

��

!�"#�� #� ��

��

��

Ryc. 3. Schemat postępowania diagnostycznego w zespole Cushinga

(modyfikacja wg Feliga, Baxtera i Frohmana)

��

��

Wydalanie metoksykatecholamin z moczem

��

��

��

��

��

��!��

"#$ ��

z klonidyną

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

526


Nadciśnienie tętnicze rozwija się u 80% chorych z zespołem Cushinga. Hiperkortyzolemia zwiększa wrażliwość naczyń na endogenne substancje presyjne (noradrenalinę i angiotensynę II), wywiera bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie naczyń powodując ich skurcz i proliferację, zwiększa wydzielanie insuliny i nasila insulinooporność, prowadzi do zaburzeń gospodarki węglowoda-nowej i lipidowej.

U większości pacjentów z zespołem Cushinga aktywność układu renina–angiotensyna jest podwyższona, ponieważ pod wpływem kortyzolu synteza angiotensynogenu ulega zwiększeniu.

Zespól Cushinga leczy się operacyjnie - usunięcie guza przysadki, nadnercza lub guza nowotworowego o innej lokalizacji, zależnie od przyczyny schorzenia, po uprzednim wyrównaniu kortyzolemii. Przygotowanie przedoperacyjne obejmuje stosowanie leków hamujących sterydo-genezę: aminoglutetymid, ketokonazol, metyrapon lub mitotan.

Nadciśnienie tętnicze związane ze stosowaniem estrogenówEstrogeny w dawkach zalecanych w hormonalnej terapii zastępczej zwiększają rzut minutowy serca, rozszerzają naczynia, zwiększają przepływ krwi przez naczynia włosowate wielu narządów, podane doustnie zwiększają stężenie HDL-C i HDL2-C, obniżają Lp(a) i LDL-C, ale podwyższają stężenie triglicerydów. Zwiększają wydzielanie prostacy-kliny ale jednocześnie tromboksanu. Estrogeny doustne w efekcie „pierwszego przejścia” przez wątrobę zwiększają syntezę SHBG i białek wiążących hormony sterydowe, wpływają na wzrost syntezy czynników prozakrzepowych. Mogą zwiększać syntezę białka C-reaktywnego.

U kobiet po menopauzie zwiększa się częstość występowania nadciśnienia. Od wielu lat utrzy-mywany jest pogląd, że estrogeny podwyższają ciśnienie tętnicze bowiem nasilają syntezę angio-tensynogenu co wiedzie do wzrostu aktywności układu reninowo-angiotensynowo-aldosterono-wego (RAA). Takie działanie wywierają głównie estrogeny końskie.

Badania nad wpływem hormonalnej terapii zastępczej na układ sercowo–naczyniowy są prowadzone od ponad 20 lat. Badania epidemio-logiczne z lat 1990 - 1998 rekomendowały HTZ w celu prewencji choroby wieńcowej. Natomiast przedstawione badania epidemiologiczne HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) i WHI (Women Health Initiative) zmieniły poglądy dotyczące skuteczności HTZ. W badaniu HERS (1998 r.), w którym stosowano HTZ u kobiet z zawansowaną miażdżycą tętnic wieńcowych, w pierwszym roku leczenia zwiększyła się liczba nowych epizodów wieńcowych. Badania WHI

(2003 r.) przerwano wcześniej z uwagi na stwier-dzoną większą częstość występowania raka sutka, choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zwiększone ryzyko choroby wieńcowej. Jednocześnie wykazano, że stosowane leczenie zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej. Rozpatrując sprawę nieko-rzystnego wpływu HTZ na układ sercowo- naczy-niowy w pierwszym roku leczenia podkreśla się, że w tym działaniu decydujące znaczenie może mieć niekorzystny wpływ HTZ na układ krzepnięcia oraz działanie pro zapalne estrogenów doustnych, które powodują wzrost białka C-reaktywnego lub też niekorzystne działanie estrogenów może zależeć od interakcji stosowanych leków z odmianą receptora estrogenowego.

Istnieją również doniesienia wskazujące, że u kobiet we wczesnych fazach miażdżycy tętnic wieńcowych estrogeny hamują dalszy rozwój miażdżycy. Podobne korzystne efekty estrogenów na wczesne procesy miażdżycowe w tętnicach wykazano w badaniach na zwierzętach.

Według obecnych zaleceń HTZ nie powinna być traktowana jako metoda pierwotnej lub wtórnej prewencji choroby wieńcowej. HTZ powinna być stosowana w leczeniu objawów menopauzalnych naczynioruchowych i zmian w układzie moczowo-płciowym. W każdym przypadku należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowanym leczeniem, należy indywidualnie dopasować dawkę oraz rodzaj estrogenu i progestagenu, rozważyć terapię z niskimi dawkami estrogenów (1 mg 17β-estradiolu lub 0,3 mg skoniugowanych estrogenów lub przezskórnie 25 µg 17β-estradiolu/dobę). Obecnie zgodne są opinie, aby nie zalecać HTZ kobietom z chorobami układu krążenia lub dużym ryzykiem wystąpienia tych schorzeń. Dalsze badania powinny odpowiedzieć na pytanie czy zastosowanie leczenia we wczesnej fazie menopauzy zmniejsza ryzyko choroby wieńcowej i innych zmian w układzie krążenia.

Doustne środki antykoncepcyjne zawierają dwie składowe: estrogenową i progestagenową lub jedną progestagenową. Estrogenem jest etyny-loestradiol (EE2) syntetyczny estrogen, który może być stosowany doustnie. Wszystkie progestageny w środkach antykoncepcyjnych są pochodnymi 19 nortestosteronu. Poza działaniem progestagennym wywierają działanie androgenne. Doustne środki antykoncepcyjne poza oczekiwanym działaniem antykoncepcyjnym wywierają działanie metabo-liczne, które zależy od dawki EE2 oraz od dawki i rodzaju progestagenu. Z uwagi na uboczne, nie zawsze korzystne działanie metaboliczne w „nowych” środkach antykoncepcyjnych dawka etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu. Obecnie najczęściej stosuje się środki antykoncepcyjne zawie-rające 35, 30 lub 20 µg etynyloestradiolu natomiast wyjątkowo rzadko poleca się środki antykoncep-cyjne zawierające 50 lub 100 µg etynyloestradiolu.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


527

Również w „nowych” lekach antykoncepcyjnych zmniejszeniu uległy dawki progestagenów lewonor-gestrelu do 0,150 mg a noretysteronu do 1 mg. Środki antykoncepcyjne nowej generacji zawierają nowe progestageny (dezogestrel, norgestimat lub gestoden), które mają większe, selektywne powino-wactwo do receptorów progestagenowych.

Od lat sześćdziesiątych zwracano uwagę, że w czasie stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających dużą od 50 do 150 µg dawkę etyny-loestradiolu oraz 1 do 4 mg progestagenu wzrasta ciśnienie tętnicze a u 5% kobiet rozwija się nadci-śnienie tętnicze.

Obecnie przy podawaniu środków antykoncep-cyjnych zawierających 30-35 µg etynyloestradiolu obserwuje się niewielki wzrost ciśnienia tętniczego aczkolwiek istotne znacznie ma długość czasu stosowania środków antykoncepcyjnych oraz współistnienie innych czynników ryzyka nadci-śnienia tętniczego. Wyniki obserwacji amerykań-skich badaczy ogłoszone w 1995 roku wskazują, że długotrwałe (>5 lat) stosowanie środków antykon-cepcyjnych zwiększa ciśnienie tętnicze >140/90 mm Hg. Przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych w 1996 r. duże badania epidemiologiczne obejmu-jące ponad 68 tys. kobiet raz inne badania obejmu-jące mniejsze grupy kobiet wykazały, że stosowanie środków zawierających 30-35 µg etynyloestradiolu zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętni-czego. Na wzrost ciśnienia tętniczego wpływa zarówno składowa estrogenowa jak i progesta-genowa, ale przede wszystkim wzrost ciśnienia zależy od dawki etynyloestradiolu. Redukcja dawki etynyloestradiolu zmniejsza ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego.

Wzrost ciśnienia tętniczego po środkach antykoncepcyjnych jest następstwem:

• zmian w lipidach i lipoproteinach krwi• insulinooporności z hiperinsulinizmem oraz• wzrostu aktywności układu reninowo-

angiotensynowo-aldosteronowego.Poza tym doustne środki antykoncepcyjne mogą zwiększyć ryzyko zakrzepicy żylnej poprzez zaburzenie równowagi pomiędzy krzepnięciem i fibrynolizą. Ustalono, że u kobiet otrzymujących doustne środki antykoncepcyjne należy syste-matycznie kontrolować ciśnienie. Należy raczej zaniechać stosowania leków antykoncepcyjnych u kobiet otyłych, starszych (>35 roku życia) zwłaszcza palaczek.

Inne przyczyny nadciśnienia tętniczego hormonalnegoNadciśnienie tętnicze może być jednym z objawów zarówno nadczynności jak i niedoczynności tarczycy, towarzyszy akromegalii i występuje u 30% chorych z pierwotną nadczynnością przytarczyc. W ostatnich latach zwraca się uwagę na możliwość

rozwoju nadciśnienia w następstwie stosowania wielu substancji, które są dodawane do produktów żywnościowych jak np. preparaty lukrecji. Coraz częściej nadciśnienie tętnicze jest następstwem stosowania leków. Podnoszą ciśnienie tętnicze: inhibitory COX 2, niektóre leki antydepresyjne, cyklosporyna, symatykomimetyki, erytropoetyna.

Nie należy zapominać o amfetaminie i kokainie, zwiększających aktywność układu współczulnego oraz ergotaminie i pochodnych triptanu stosowa-nych w leczeniu migreny.

Zawsze należy pamiętać, że pacjent z nadciśnie-niem tętniczym może mieć schorzenie endokry-nologiczne, które prowadzi do rozwoju wtórnego nadciśnienia tętniczego.

Piśmiennictwo1. Barrett-Connor E. An epidemiologist looks at hormones and

heart disease in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 4031-4042

2. Brady W, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E i wsp. Prior oral contraceptive use is associated with higher blood pressure in older women. J. Womens Health, 1998; 7: 221-228

3. Borgelt-Hansen L. Oral contraceptives: an update on health benefits and risks J. Am. Pharm.Assoc,2001; 41: 875-886

4. Felig P., Baxter J., Frohman L. Endocrinology and Metabolism Third Edition. McGraw-Hill INC. New York 1995; 659-711

5. Hulley S, Grady D. Bush T i wsp. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. HERS Resaech Group JAMA1998; 280: 605-613

6. Januszewicz W., Sznajderman M., Wolcial B. Rozdział V (137-161) w książce „Nadciśnienie hormonalne” pod redakcją: W. Januszewicza, M. Sznajdermana, A. Januszewicza. PWN Warszawa 1997 r

7. Januszewicz A., Ignatowska-Świtalska H., Feltynowski T. Rozdział VI (161-184) w książce „Nadciśnienie hormonalne” pod redakcją: W.Januszewicza, M.Sznajdermana, A.Januszewicza. PWN Warszawa

8. Melby J. Endocrine Hypertension J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 69: 697

9. Rossouw J., Anderson G., Prentice R. wsp. Writing Group for the Women,s Health Initiative JAMA 2002; 288: 321-333

10. Stewart P. Mineralocoricoid hypertension Lancet 1999; 353:1341-47

11. Sica D. Aldosterone receptor blockade: a therapy resurrected. Heart Dis. 2003; 5(2): 85-88

12. Słowińska-Srzednicka J., Zgliczyński S. Rozdział VII (184-205) oraz IX, X, XI, XII (248-268) w książce „Nadciśnienie hormonalne” pod redakcja: W. Januszewicza, M. Sznajdermana, A. Januszewicza. PWN Warszawa 1997 r

13. Słowińska-Srzednicka J. Zespół Cushinga Terapia i Leki 2001,6,5-10

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

528


Zespół metaboliczny: insulinooporność, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze

Aleksandra Kruszyńska


DefinicjaZespół metaboliczny według NCEP III (National Cholesterol Evaluation Program Adult Treatment Panel III) z 2001 r. rozpoznaje się u osoby spełnia-jącej minimum 3 z podanych kryteriów:

Tabela.1 Zespół metaboliczny wg kryteriów NCEP.

KOBIETY MĘŻCZYŹNIGlukoza na czczo ≥110 mg/dl (6,1 mmol/l)

Trójglicerydy ≥150 mg/dl (1,7 mmol/l)Ciśnienie tętnicze ≥130/85 mmHgCholesterol HDL <50 mg/dl

(1,3 mmol/l) < 40 mg/dl

(1,04 mmol/l)Obwód talii ≥88 cm ≥102cm

Definicję alternatywną stworzyła WHO (1999 r.), według której zespół metaboliczny rozpoznaje się u osoby spełniającej jedno z następujących kryteriów: insulinooporność lub upośledzenie tolerancji glukozy lub cukrzyca typu 2 i przynajmniej dwa z poniższych: poziom triglicerydów ≥1,7 mmol/l (150 mg/dl), poziom cholesterolu HDL <0,9 mmol/l u mężczyzn i <1,0 mmol/l u kobiet, nadciśnienie tętnicze >140/90 mmHg, WHR (wskaźnik talia-biodro) >0,9 u mężczyzn i > 0,85 u kobiet i/ lub BMI (body mass index: masa ciała [kg] podzielona przez wzrost [m2]) ≥30 kg/m2, mikroalbuminuria lub albuminuria.

Zespół metaboliczny (zespół X, zespół polime-taboliczny, zespół insulinooporności) jest częstą patologią – występuje u ponad 20% osób w populacjach krajów zachodnich i jest przedmiotem zainteresowania lekarzy i naukowców z powodu wzrastającej w alarmującym tempie częstości zachorowań oraz następstw, jakie ze sobą niesie. Są to choroby układu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, zawały, udary), choroby nerek, cukrzyca typu 2 (która może być składową zespołu) i zgony z powodu tych chorób. Zespół metaboliczny związany jest z dużym ryzykiem wystąpienia miażdżycy, jest także stanem zwięk-szonej gotowości prozakrzepowej i prozapalnej.

PatogenezaPatogeneza zespołu metabolicznego jest ciągle przedmiotem badań. Uważa się, że główną rolę odgrywa wystąpienie insulinooporności i otyłości, szczególnie otyłości brzusznej. Tkanka tłuszczowa,

uważana obecnie za gruczoł wydzielania wewnętrz-nego, produkuje szereg substancji zwanych adipo-cytokinami (m.in. leptynę, rezystynę, adiponektynę, TNF-α, Il-6), które u osób otyłych wydzielane są w nieprawidłowych ilościach i mają wpływ na rozwój zaburzeń metabolicznych, stąd też zespół metaboliczny stał się przedmiotem zainteresowania endokrynologów. Zespół metaboliczny występuje częściej u mężczyzn i u kobiet po menopauzie, co sugeruje udział hormonów płciowych w rozwoju tego zaburzenia. Być może również hiperkortyzo-lemia odgrywa istotną rolę w patogenezie zespołu X, co sugeruje występowanie podobnych zmian w zespole Cushinga i zespole metabolicznym. Z całą pewnością zespół metaboliczny jest patologią spowodowaną współwystępowaniem czynników genetycznych i środowiskowych (przede wszystkim nieprawidłową dietą z nadmiarem kalorii i siedzącym trybem życia). Występuje częściej w niektórych grupach etnicznych, a także u osób z zespołem policystycznych jajników, osób ze schizo-frenią i z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby.

Rozpoznanie i leczenieZe względu na częstość choroby, a także istotny wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych wydaje się niezbędne WCZESNE wykrywanie i leczenie zespołu metabolicznego. Rozpozna-nie, z zastosowaniem podanych kryteriów jest stosunkowo proste i nie wymaga wykonywania wielu badań dodatkowych. Pewną trudność może stanowić rozpoznanie insulinooporności; najprost-szym badaniem jest oznaczenie insuliny i glukozy na czczo i obliczenie odpowiedniego wskaźnika (np. HOMA). Można oznaczać też poziom insuliny podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT). Badaniem najdokładniejszym jest test klamry hiperinsulinowo-euglikemicznej, niedo-stępny w warunkach rutynowej diagnostyki.

Leczenie zespołu metabolicznego powinno obejmować kontrolę i terapię każdego z rozpozna-nych zaburzeń poprzez zmianę stylu życia i leczenie farmakologiczne. Rola lekarza wydaje się kluczowa nie tylko w rozpoznaniu zespołu metabolicznego, ale także zwróceniu uwagi na niewłaściwy styl życia, w tym nieprawidłową dietę i motywowaniu pacjenta do zmian. Zmniejszenie masy ciała wpływa korzystnie na wszystkie zaburzenia obserwowane w zespole metabolicznym. Udowodniono także,

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


529

że aktywność fizyczna przynosi znaczne korzyści. Wydaje się, że powinna być ona podejmowana przez min. 30 minut przez większość dni tygodnia. Samym wysiłkiem fizycznym można niekiedy osiągnąć rezultaty porównywalne do działania leków. Farmakoterapię otyłości wprowadza się u osób z BMI >30 kg/m2. Obecnie stosowanymi lekami jest sibutramina i orlistat. U pacjentów z zespołem metabolicznym i cukrzycą lekiem zalecanym jest metformina, bądź łączenie metfor-miny z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, ze względu na zmniejszenie masy ciała. Wiadomo także, że zarówno metformina jak i tiazolidinediony mają korzystny wpływ na insulinooporność, jednak do tej pory nie są to leki zarejestrowane przez FDA

(Food and Drug Administration) do leczenia zespołu metabolicznego, o ile nie występuje cukrzyca. Lekami stosowanymi w leczeniu dyslipidemii są statyny, a także pochodne kwasu nikotynowego i fibraty. Leczenie nadciśnienia tętniczego powinno doprowadzać do normotensji, a optymalne jest utrzymywanie wartości ciśnienia tętniczego poniżej 130/80 mmHg. Lekami najbardziej polecanymi są inhibitory konwertazy angiotensyny. Można także stosować blokery receptora AT1 oraz blokery kanału wapniowego. U chorych z zespołem metabolicznym należy unikać β-adrenolityków i diuretyków tiazy-dowych. Należy rozważyć również stosowanie leków przeciwpłytkowych ze względu na zwięk-szoną gotowość prozakrzepową i prozapalną.

Zaburzenie w zespole metabolicznym:

Modyfikacja stylu życia.

Leki pierwszego rzutu: Leki alternatywne:

otyłość

DIETA

WYSIŁEK FIZYCZNY

Sibutramina (10-15mg/d)Orlistat (3x120mg)

cukrzyca Metformina1500 mg/d

Metformina+Poch.sulfonylomocznika,Tiazolidinediony,Insulina.

dyslipidemia Statyny Fibraty, Pochodne kw. Nikotynowego

nadciśnienie tętnicze ACE-Inhibitory Antagoniści receptora AT-1,Blokery kanału wapniowego

Tab.2 Leczenie zespołu metabolicznego.

Insulinooporność i cukrzyca typu 2: rozpoznawanie i leczenie

Małgorzata Godziejewska-Zawada


Cukrzyca typu 2 stanowi rosnący problem społeczny. Jej częstość stale wzrasta i uważa się, że do roku 2025 liczba osób z cukrzyca wzrośnie do 300 milionów. Jest to schorzenie niejednorodne. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia charakteryzuje się spektrum zaburzeń, od dominującej oporności na insulinę ze względnym niedoborem insuliny, do dominującego zaburzenia w wydzielaniu insuliny, zwykle połączonego z insulinoopornością. Tak więc do wystąpienia choroby potrzebne są dwa zaburzenia – insulinooporność i nieadekwatne do zapotrzebo-wania wydzielanie insuliny.

Choroba ma podstępny przebieg i może pozostać nierozpoznana przez wiele lat, dlatego prawie 50% chorych już w momencie rozpoznania ma jakieś powikłanie cukrzycy. W 30% jest to retinopatia cukrzy-cowa. Dodatkowo, niezależnie od początkowej metody terapii, choroba postępuje. Z czasem wymaga stoso-wania coraz większych dawek i coraz większej liczby leków. Zwykle po około 8-12 latach niezbędne staje się stosowanie insuliny, w celu wyrównania glikemii.

U większości pacjentów cukrzyca typu 2 rozwija się na tle zespołu metabolicznego. U tych chorych, poza podwyższonymi stężeniami glukozy we krwi i otyłością, stwierdza się też dyslipidemię, nadci-śnienie tętnicze i zaburzenia krzepnięcia.

Główną cechą zespołu metabolicznego jest insuli-nooporność. Występuje ona u około ... populacji osób dorosłych, a w cukrzycy typu 2 jest obecna u wszystkich pacjentów. Insulinoopornoúă, której klinicznym wykładnikiem jest otyłość brzuszna, prowadzi do choroby dużych i małych naczyń oraz cukrzycy, przyspiesza również postęp tych chorób. Warto pamiętać, że predyspozycja do wystąpienia miażdżycy tętnic narasta liniowo już przy prawidło-wych wartościach glikemii, wynoszących powyżej 90 mg/dl, a stwierdzenie cukrzycy można uznać za równoważne z rozpoznaniem choroby niedo-krwiennej serca. U chorych z cukrzycą ryzyko wystąpienia zawału serca jest bowiem takie samo, jak u pacjentów po przebytym zawale serca. Aby zmniejszyć ryzyko poważnych epizodów wieńco-

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

530


wych różne towarzystwa, zarówno diabetologiczne, jak i kardiologiczne oraz nadciśnieniowe ustalają docelowe wartości nie tylko dla stężeń glukozy, ale także lipidów i ciśnienia tętniczego. Wydane w 2004 roku zaleczenia American Diabetes Association są następujące: HbA1C < 7%, glukoza na czczo < 90-130 mg/dl, szczyt glikemii poposiłkowej < 180 mg/dl, ciśnienie krwi < 130/80 mm Hg, LDL-C < 100 mg/dl, TG < 150 mg/dl, HDL-C > 40 mg/dl oraz koniecznie zaprzestanie palenia. Kryteria wyrównania cukrzycy zalecane przez towarzystwa nadciśnieniowe i kardio-logiczne są jeszcze bardziej ścisłe. I tak europejskie wytyczne dotyczące zapobiegania chorobom układu krążenia opublikowane w European Journal of Hypertension w 2003 roku zalecają następujące wartości: HbA1C < 6,1%, glukoza na czczo < 110 mg/dl, ciśnienie tętnicze < 140/90 i < 130/80 mmHg w cukrzycy, cholesterol całkowity < 175 mg/dl i LDL-C < 100 mg/dl.

W leczeniu cukrzycy typu 2 mamy do dyspo-zycji cztery główne grupy leków doustnych: 1 – hamujące wchłanianie glukozy z przewodu pokar-mowego (inhibitor alfa-glukozydazy – akarboza); 2 – pobudzające wydzielanie insuliny z komórek beta (pochodne sulfonylomocznika i glinidy); 3 – głównie hamujące glukoneogenezę w komórkach wątrobo-wych (biguanidy – metformina); 4 – zmniejszające oporność tkanek obwodowych na insulinę (tiazolidi-nediony – rosiglitazon).

W ostatnich latach znacznie zmieniło się podejście do leczenia cukrzycy typu 2. Przez wiele lat lekami pierwszego rzutu w leczeniu choroby były pochodne sulfonylomocznika, jako leki skuteczne, szybko działające i stosunkowo bezpieczne. Jednak, gdy badanie UKPDS wykazało, że tylko w grupie chorych leczonych metforminą spadła znamiennie częstość powikłań o charakterze makroangiopatii, coraz więcej uwagi przywiązuje się do leków zmniejszających insulinooporność. Dotyczy to pochodnych biguandów - metforminy i tiazolidinedionów (w Polsce zarejestro-wany rosiglitazon).

Uważa się, że leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2 i z otyłością należy rozpocząć od metforminy. Metformina jest lekiem, którego główne działanie polega na hamowaniu glukoneogenezy w wątrobie, a w mniejszym stopniu zwiększeniu obwodowego zużytkowania glukozy, hamowaniu lipolizy w tkance tłuszczowej, a wtórnie - zmniejszenia nadmiernego wydzielania insuliny. Działa stosunkowo szybko i w pierwszej fazie choroby, dopóki nie ma znaczących zaburzeń w wydzielaniu insuliny, jest skuteczna porównywalnie z pochodnymi sulfonylomocznika. Lek ma jednak sporo przeciwwskazań. Należą do nich wszystkie choroby przebiegające z hipoksją, a więc niewydolność serca i oddechowa, ostre choroby naczyń (zawał, udar) oraz niewydolność wątroby i nerek. Stosunkowo częste działania niepożądane dotyczą głównie zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Niektóre, takie jak metaliczny smak

w ustach, są przemijające, ale np. biegunka zmusza do odstawienia leku. Metformina wykazuje szereg dodatkowych działań korzystnych w cukrzycy. Sprzyja ubywaniu na wadze, wpływa korzystnie na stężenia lipidów, zmniejsza stężenie białka CRP (wskaźnik stanu zapalnego i czynnik aterogenny).

Tiazolidinediony (glitazony) są agonistami receptorów jądrowych PPAR� (peroxisome prolife-rator activated receptor gamma - receptor aktywowany proliferatorem peroksysomów gamma). Receptory te regulują ekspresję genów uczestniczących w metabo-lizmie glukozy i lipidów. Po związaniu z receptorem PPAR� glitazony aktywują wybiórczo transkrypcję genów w komórkach docelowych i wpływają na ekspresję genów karboksylazy fosfoenolopirogro-nianowej, transporterów glukozy, lipazy lipoprote-inowej oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF�). Zmiany te powodują zwiększenie zużycia glukozy w mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej oraz zmniejszenie uwalniania glukozy z wątroby. Działając na terenie tkanki tłuszczowej zwiększają różnico-wanie adipocytów oraz zdolność do wykorzystania glukozy, poprawiają też magazynowanie lipidów. Ma to zarówno korzystny, jak i niekorzystny skutek. Zmniejsza bowiem ilość i dostępność krążących wolnych kwasów tłuszczowych, ale jednoczenie zwiększa ilość tkanki tłuszczowej - głównie tkanki podskórnej. Stąd jednym z działań niepożądanych po leku jest przybywanie na wadze. Przybywanie na wadze jest również związane ze zwiększaniem się objętości osocza, dlatego niewydolność krążenia stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku. Poprawa insulinooporności związana ze stosowa-niem tiazolidinedionów prowadzi, według niektórych badań, do korzystnego wpływu tych leków na zacho-wanie czynności komórek beta trzustki. W Polsce jest zarejestrowany rosiglitazon i jest stosowany jako lek drugiego rzutu w leczeniu cukrzycy. Ma to związek głównie z czasem w jakim rozwija swoje działanie. Na pełną skuteczność leczenia należy czekać około 6 tygodni.

Cukrzyca typu 2 jest nieodmiennie związana z insulinoopornością. W leczeniu choroby coraz większy nacisk kładzie się na stosowanie leków, które ją zmniejszają. W Polsce mamy do dyspozycji dwa takie leki: metforminę i rosiglitazon. Aby ułatwić życie pacjentom z cukrzycą, przyjmującym często wiele leków przeciwcukrzycowych, obniżających ciśnienie tętnicze i lipidy, w niektórych krajach dostępne są także leki łączone. Jeden z nich „Avandamet” (GlaxoSmithKline) zawiera właśnie metforminę i rosiglitazon. Jednak najlepiej zapobiegać chorobie. U osób z upośledzoną tolerancją glukozy udowod-niono skuteczność zmiany stylu życia (najskutecz-niejsze okazało się zwiększenie aktywności fizycznej) oraz stosowania niektórych leków. Korzystne działanie w zapobieganiu cukrzycy udowodniono dla akarbozy, metforminy i rosiglitazonu.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


531

Osteoporoza, osteomalacja, pierwotna nadczynność przytarczyc ?

Waldemar Misiorowski

Klinika Endokrynologii CMPK, Warszawa

Coraz lepsza dostępność nowoczesnych metod pomiaru masy kostnej, a zwłaszcza absorpcjome-trii promieniowania X (DEXA, densytometria) umożliwia wczesne i precyzyjne, rozpoznawanie zaniku kostnego. Metoda ilościowo określająca zawartość minerału kostnego umożliwia ocenę zagrożenia złamaniami oraz znajduje zastosowanie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, nie określa jednak przyczyny niskiej masy kostnej. Szczególnym źródłem nieporozumień jest tu tzw. definicja osteoporozy wg WHO - która w istocie nie jest definicją, a jedynie ustaleniem kryteriów diagno-stycznych choroby w oparciu o wynik badania densytometrycznego. Słowo „definicja” sugeruje tu, że każde znaczące obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD) to osteoporoza. Tymczasem należy podkreślić, że zanik kostny oceniany metodami densytometrycznymi może mieć więcej niż jedną przyczynę, zaś ich różnicowanie i właściwe rozpo-znanie determinuje nie tylko sposób postępowania terapeutycznego, ale często dalsze losy chorego.

dłowe. Mają one natomiast decydujące znaczenie w diagnostyce różnicowej przyczyn niskiej masy kostnej. Wykazanie podwyższonych stężeń wapnia i PTH-intact w surowicy stanowi podstawę rozpo-znania pierwotnej nadczynności przytarczyc. Hipofosfatemia, hipokalciuria i wzrost aktyw-ności fosfatazy zasadowej w surowicy, a niekiedy epizody objawowej hipokalcemii każą myśleć o osteomalacji - ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania jest wykazanie obniżonych stężeń metabolitów witaminy D3.

W różnicowaniu przyczyn zaniku kostnego pomocne może być szczegółowe zebranie wywiadów. Identyfikacja czynników ryzyka osteoporozy, obecność pozakostnych manifestacji pierwotnej nadczynności przytarczyc (a zwłaszcza kamicy nerkowej), niewłaściwy sposób odżywiania się, czy objawy patologii przewodu pokarmowego mogą od początku ukierunkować dalsze postępo-wanie diagnostyczne.

Wobec faktu, że osteoporoza odzwierciedla proces raczej ilościowy, a nie jakościowy, wyniki tradycyjnych badań biochemicznych metabolizmu wapniowo – fosforanowego u chorych z niepo-wikłaną osteoporozą pozostają na ogół prawi-

Różnicowanie przyczyn niskiej masy kostnej

Cas Cau Ps PTH intact 25(OH)D3

Osteoporoza N N↑ N N N

Osteomalacja N↓ ↓ ↓ ↑ ↓

Pierwotna nadczynność przytarczyc

↑ ↑ N↓ ↑ N↓

OSTEOPOROZA jest chorobą szkieletu charak-teryzującą się rosnącym ryzykiem złamań kości w następstwie obniżania się jej odporności mechanicz-nej. Odporność mechaniczna kości warunkowana jest gęstością mineralną kości (BMD) i jakością tkanki kostnej. (NIH Consensus Conference 2001). Manifestację kliniczną osteoporozy stanowią więc złamania kości, występujące po minimalnych urazach.

Osteoporoza jest najczęstszą przyczyną niskiej masy kostnej. Dysproporcja pomiędzy ilością kości resorbowanej a tworzonej w każdym kolejnym cyklu remodelowania prowadzi w konsekwencji do powstawania coraz głębszych zatok resorbcyjnych, perforacji, a w końcu przerwania ciągłości poszcze-gólnych beleczek kostnych i mikro- a następnie makro złamań. Proces osteoporotyczny toczy się również w obrębie kości korowej, jednak jego dynamika jest tu wyraźnie wolniejsza.

Celem leczenia osteoporozy pomenopauzalnej jest zmniejszenie częstości złamań: tronów kręgów i pozakręgowych (zwłaszcza bliższej nasady kości udowej), odpowiedzialnych za powikłania kliniczne i śmiertelność. Duże, kontrolowane placebo badania kliniczne wykazały, że alendronian, raloxifen, risedronian, fragment 1-34 parathormonu, ranelat

SESJA III

��

��

��

� ��

� ��

��

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

532


strontu i kalcytonina donosowa znamiennie redukują ryzyko złamań trzonów kręgowych. Podobna redukcja ryzyka złamań pozakręgowych została wykazana dla leczenia alendronianem, riserdronianem i fragmentem 1-34 parathormonu. Hormonalne leczenie zastępcze pozostaje cenną opcją terapeutyczną w zapobieganiu osteoporozie u kobiet wcześnie po menopauzie. Wybór terapii zależy od wieku, dokonanych (lub nie) złamań – zwłaszcza trzonów kręgowych, oraz gęstości mineralnej kości mierzonej w trzonach kręgowych i szyjce kości udowej. Postępowanie niefarmako-logiczne polega na dostatecznej podaży wapnia i właściwej diecie, programie odpowiednich ćwiczeń fizycznych, usunięciu lub redukcji innych czynników ryzyka złamań osteoporotycznych oraz zmniejszeniu zagrożenia upadkiem u osób w wieku podeszłym.

OSTEOMALACJA jest niejednorodnym zespołem zaburzeń mineralizacji istniejącego osteoidu. Najczęstszymi przyczynami osteomalacji w populacji osób dorosłych są niedobory wapnia i witaminy D wynikające z niedostatecznej podaży w diecie, w konsekwencji przewlekłych chorób przewodu pokarmowego i nerek oraz niedosta-tecznej ekspozycji na światło słoneczne. Niedobór witaminy D występuje u większości osób w wieku podeszłym, szczególnie nie wychodzących z domu oraz instytucjonalizowanych. W krajach północ-nych (Skandynawia, Niemcy, ale także i Polska) spadek stężenia endogennej witaminy D w miesią-cach zimowych stwierdza się u wszystkich osób w wieku podeszłym. Wraz ze starzeniem się dochodzi ponadto do upośledzenia skórnej syntezy witaminy D, a przede wszystkim do postępującego upośle-dzenia aktywności nerkowej 1α-hydroksylazy i zaburzeń hydroksylacji kalcidiolu (25(OH)D3) do aktywnej formy 1,25(OH)2D3. Jawną osteomalację obserwuje się rzadko, jednak utajona hipowitami-noza D jest u osób starszych powszechna i prowadzi nie tylko do ogniskowych zaburzeń mineralizacji kości, ale powodując wzrost sekrecji PTH i wtórną nadczynność przytarczyc nasila resorbcję kości i zwiększa ryzyko złamań. Uzasadnione wydaje się więc rutynowe stosowanie suplementacji wapnia i witaminy D lub jej aktywnych metabolitów u wszystkich starszych osób. Szczególnie dotyczy to osób przewlekle chorych, poruszających się z wysiłkiem, rzadko wychodzących z domu lub pozostających w domach opieki, ze względu na znaczne zagrożenie niedoborem tej witaminy, wynikającym ze zbyt małej podaży w diecie, braku ekspozycji na światło słoneczne i niedostatecznej syntezie w skórze. O ile dobowe zapotrzebowanie na witaminę D u młodych dorosłych wynosi 400 – 600 jm/dobę, u osób w starszym wieku zaleca się podawanie 1000 – 1500, a nawet do 4000 jm wit D/dobę. Stosowanie łatwo w Polsce dostępnego

i taniego alfacalcidolu w dawkach 0.25 – 0.5µg/dobę uniezależnia leczenie od pogarszającej się z wiekiem aktywności 1α-hydroksylazy nerkowej i umożliwia uzyskanie stabilnego efektu terapeu-tycznego. Postępowanie takie jest bezpieczne i nie wymaga monitorowania. Jeżeli istnieją kłopoty z codziennym podawaniem leku drogą doustną, można stosować witaminę D 150 000 – 300 000 IU domięśniowo, dwa razy w roku. Leczenie jawnej osteomalacji, szczególnie towarzyszącej zespołom złego wchłaniania, wymaga systematycznego stosowania suplementacji wapniem i wysokich, farmakologicznych dawek aktywnych analogów witaminy D pod kontrolą wskaźników metabolizmu wapniowego. Rzadkie postacie osteomalacji warun-kowanych genetycznie wymagają postępowania specjalistycznego w ośrodkach referencyjnych.

PIERWOTNA NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC charakteryzuje się hiperkalcemią, hipofosfatemią, hiperkalciurią i podwyższonym wydzielaniem parathormonu, oraz ubytkiem masy kostnej, resorbcją podokostnową, torbielami kostnymi i kamicą moczową.

Dla pierwotnej nadczynności przytarczyc typowe jest wybitne nasilenie metabolizmu kostnego. Odmiennie niż w osteoporozie, katabo-liczne (proresorbcyjne) działanie podwyższonych stężeń parathormonu szczególnie wyrażone jest w obrębie kości korowej, co w zaawansowanej chorobie manifestuje się klinicznie objawami osteitis fibrosa cystica (resorbcją podokostnową i torbielami w obrębie trzonów kości długich). Natomiast w kości beleczkowej obok nasilenia resorbcji wyraźnie widoczne jest działanie anaboliczne PTH wyraża-jące się w badaniach histomorfometrycznych obszarami wzmożonego kościotworzania, a nawet fragmentami osteosklerotycznymi. Powoduje to że sumacyjny ubytek masy kostnej ocenianej densyto-metrycznie w okolicach o dominacji kości belecz-kowej (trzony kręgowe, krętarz kości udowej) jest na ogół mniejszy, niż w okolicach z większą ilością kości korowej (przedramię, szyjka kości udowej).

Od pierwszej udanej operacji Felixa i Mandla w 1925 r w Wiedniu, leczenie operacyjne stanowi uznany standard postępowania terapeutycznego w pierwotnej nadczynności przytarczyc. Wraz ze wzrostem liczby rozpoznań subklinicznej pierwotnej nadczynności przytarczyc, densytome-tryczna ocena gęstości mineralnej kości staje się obiektywnym parametrem aktywności choroby oraz jej klinicznego zaawansowania i często przesądza o decyzjach terapeutycznych. Wśród bezwzględnych wskazań do leczenia operacyjnego wymienia się obecnie nie tylko istnienie klasycz-nych zmian kostnych o typie osteitis fibrosa cystica, ale także subkliniczne obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD) odpowiadające densytometrycznemu kryterium rozpoznania osteoporozy wg WHO,

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


533

tzn Tscore= - 2,5 SD. Wynika to z potwierdzonego znaczącego wzrostu ryzyka patologicznych złamań kości u chorych z subkliniczną pierwotną nadczyn-nością przytarczyc. Skuteczne leczenie pierwotnej nadczynności przytarczyc owocuje normalizacją stężenia wapnia i PTH w surowicy, oraz powrotem funkcjonalnej zależności (ujemnego sprzężenia zwrotnego) pomiędzy tymi substancjami. W konse-kwencji normalizacji obrotu metabolicznego tkanki kostnej dochodzi do znacznego na ogół wzrostu masy kostnej oraz regeneracji obszarów szczególnie uszkodzonych (torbieli, resorbcji podokostnowej).

Możliwość nieinwazyjnej oceny masy kostnej stanowi istotny krok w diagnostyce i terapii chorób metabolicznych kości. Jednak rosnąca rzesza pacjentów coraz liczniejszych Poradni Leczenia Osteoporozy nie owocuje większą liczbą rozpoznań osteomalacji czy pierwotnej nadczyn-ności przytarczyc. Do Kliniki Endokrynologii CMKP chorzy nadal kierowani są najczęściej w oparciu o spektakularne objawy klasyczne: napady tężyczki, nawrotową kamicę nerkową, lub rozległe zmiany osteolityczne. Sporadycznie jedynie sugestia rozpoznania choroby metabolicznej kości innej niż osteoporoza wynika z wykonanych badań biochemicznych, nie zaś wykrycie metodą densytometryczną niskiej masy kostnej.

Piśmiennictwo:1. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and

assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation. Osteoporosis Int. 2000; 11: 192 – 202

2. Meunier PJ. Delmas PD, Eastell R i wsp.: Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women: clinical guidelines. International Committee for Osteoporosis Clinical Guidelines. Clin.Ther. 1999; 21: 1025 – 1244

3. Davidson M, DeSimone ME: Osteoporosis Update. Clinician Reviews 2002; 12: 75 – 82

4. Delmas PD. Osteooporosis IV. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002; 359: 2018 – 2026

5. Häuselmann HJ, Rizzoli R: A comprehensive review of treatments for postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 2003; 14: 2 – 12

6. Standardy Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Warszawa, 2002

7. Misiorowski W. Badania laboratoryjne. W: Lorenc RS, Olszyński WP (red.) Osteoporoza. Poradnik dla lekarzy. Warszawa 2004

8. Chapuy M.C. i wsp.: Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. Br.Med.J. 1994, 308:1081-1082

9. Dawson-Hughes B. i wsp.: Effect of calcium and Vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years and older. N.Engl.J.Med. 1997, 337:670-676

10. Silverberg SJ, Bilezikian JP, Bone HG i wsp.: To treat or not to treat: conclusions from the NIH Consensus Conference. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1999; 84(7): 2275 - 2278

11. Bilezikian JP, Potts, Jr JT, El-Hajj Fuleihan G I wsp: Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: A perspective for the 21st Century. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2002; 87(12): 5353 – 5361

12. Misiorowski W, Papierska L, Jeske W i wsp: Rola densytometrii układu kostnego w rozpoznawaniu pierwotnej

nadczynności przytarczyc. Endokrynologia Pol. 2002; 53: 533 – 538

13. Misiorowski W, Papierska L, Stachlewska-Nasfeter E: Gęstość mineralna kości po skutecznym leczeniu chirurgicznym pierwotnej nadczynności przytarczyc. Endokrynologia Pol. 2002; 53: 359 – 348

14. Chapuy MC, Schott AM, Garnero P i wsp. Epidos Study Group. Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1996; 81: 1129 – 1133

15. Lips P: Witamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocrine Revews 2002; 22:477 – 501

16. Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994; 308: 1081-1082

17. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA i wsp. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N.Engl.J.Med. 1997; 337: 670-676

18. Orimo H, Shiraki M., Hoshino T i wsp. Effects of 1α-hydroxyvitamin D3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal osteoporosis. Calcif.Tissue Int. 1994; 54: 370-376

19. Heikinheimo RJ, Inkovaara JA, Harju EJ i wsp. Annual injections of vitamin D and fractures on aged bones. Calcif. Tissue Int. 1992; 52: 1140-1145

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

534


Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej niedoczynności tarczycy

Małgorzata Gietka-Czernel


Podkliniczna, inaczej utajona, niedoczynność tarczycy (PNT) charakteryzuje się skąpymi objawami klinicznymi lub ich brakiem, podwyż-szonym stężeniem TSH oraz prawidłowymi stęże-niami fT4 i fT3 w surowicy.

Wartość TSH w tych przypadkach zawiera się zwykle w przedziale 5,0-20 mU/l ale u 75 % wynosi poniżej 10 mU/l. Z definicją PNT wiąże się ściśle trwająca od kilku lat dyskusja nad obniżeniem górnego zakresu normy dla TSH. Za przyjęciem górnego pułapu prawidłowych wartości TSH do 2,5 mU/l przemawiają następujące argumenty:- większość zdrowych ludzi ma stężenie

TSH < 2,5 mU/l- 95 % populacji z ujemnym mianem przeciwciał

antyperoksydazowych (a-TPO) i bez wywiadów przebytej choroby tarczycy ma stężenie TSH w zakresie wartości 0,48- 3,6 mU/l (1)

- 40 % kobiet ze stężeniem TSH w przedziale 4,1- 5,0 mU/l ma dodatnie miano a-TPO (1)

- u osób z TSH >2 mU/l istnieje zwiększone ryzyko zachorowania na niedoczynność tarczycy w ciągu 20 lat (2).Do chwili obecnej jednak propozycja zmiany

normy dla TSH wysunięta przez US National Academy of Clinical Biochemistry (3) nie znalazła powszechnej akceptacji.

Częstość PNT w ogólnej populacji sięga od 1 do 10 % i jest zależna od płci i wieku. W badaniach populacyjnych Whickham i Colorado opartych na grupach liczących odpowiednio 2779 i 25 862 osób PNT stwierdzono u 20 % kobiet po 60 rż i u 15 % mężczyzn powyżej 74 rż (2,4).

Dodatnie miano a-TPO obserwuje się w 50- 80 % przypadków w zależności od czułości użytych testów, co wskazuje na chorobę Hashimoto jako główną przyczynę PNT. Inne czynniki etiologiczne mają głównie charakter jatrogenny; przebyte leczenie 131-I z powodu nadczynności tarczycy lub wola obojętnego dużych rozmiarów, napromienienie zewnętrzne tarczycy związane z terapią ziarnicy złośliwej i innych nowotworów nosogardzieli oraz krtani, stosowanie tyreostatyków, amiodaronu, węglanu litu i interferonu α. Zaburzenia czynności tarczycy spowodowane wymienionymi farmaceu-tykami są z reguły przemijające.

PNT należy odróżnić od innych stanów przebie-gających z podwyższonym stężeniem TSH ale nie wynikających z niedomogi gruczołu tarczowego, jakimi są:- niedoczynność kory nadnerczy (stężenie TSH 5-

30 mU/l)

- okres zdrowienia po ciężkich chorobach ogólnoustrojowych ( stężenie TSH 5-30 mU/l)

- rzadkie przypadki mutacji receptora TSH lub podjednostki β TSH

- obecność przeciwciał heterofilnych interferujących z oznaczeniami TSH (stężenie TSH 10-500 mU/l)

- stosowanie leków antydopaminergicznych

Wielu badaczy i praktykujących lekarzy zadaje sobie pytanie, czy PNT jest chorobą i wymaga leczenia, czy tylko nieprawidłowością labora-toryjną. Wyniki znacznej ilości prac dostarczają argumentów na korzyść tej pierwszej koncepcji.

W badaniu Colorado (4) stwierdzono objawy niedoczynności tarczycy tj.: suchość skóry, osłabienie pamięci, spowolnienie psychiczne, osłabienie siły mięśniowej, uczucie zmęczenia, skurcze mięśniowe i nietolerancja zimna w 15-30 % przypadków PNT. Występowanie powyższych objawów było statystycznie częstsze w stosunku do grupy kontrolnej. W 3 innych randomizowa-nych badaniach kontrolowanych placebo (5,6,7) wykazano poprawę kliniczną pod wpływem 6-12 miesięcznego leczenia l-tyroksyną.

W wielu pracach udokumentowano negatywny wpływ PNT na układ sercowo-naczyniowy: większą częstość miażdżycy tętnic, upośledzoną wazodilatację zależną od przepływu wskazującą na nieprawidłową funkcję śródbłonka, zaburzenia kurczliwości i czynności rozkurczowej serca oraz upośledzoną adaptację układu oddechowego do wysiłku (8,9,10). Badanie Rotterdam oraz praca Imaizumi i wsp. (11) wykazały, że PNT jest obok nadciśnienia tętniczego, otyłości, hipercholestero-lemii i palenia tytoniu, niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Badania japońskie udokumentowały ponadto większą ogólną umieralność mężczyzn z PNT.

W wielu pracach wykazano, że PNT powoduje wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, apolipoproteiny (a) i białka CRP w surowicy oraz obniżenie stężenia frakcji HDL- chole-sterolu. Nie odnotowano natomiast różnic w stężeniu homocysteiny pomiędzy PNT a zdrowymi.

W kilku publikacjach udokumentowano, że leczenie l-tyroksyną poprawia znacząco funkcje poznawcze i nastrój w przypadkach PNT (12).

W 2 pracach wykazano również, że niewielka niedoczynność tarczycy u kobiet ciężarnych może być przyczyną gorszego rozwoju psychomoto-rychnego potomstwa (13, 14). Wydaje się także, że

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


535

w części przypadków PNT może upośledzać płodność kobiet.

Dodatkowym argumentem wskazujacym na zasadność leczenia PNT jest zapobieganie rozwojowi pełnoobjawowej hipotyreozy. Tempo przechodzenia fazy podklinicznej do jawnej klinicznie wynosi 2,6 % na rok i wzrasta do 4,3 % w skali roku, jeśli podwyższonemu stężeniu TSH towarzyszy dodatnie miano a-TPO. Szczególne ryzyko dotyczy osób po 60 rż z podwyższonym stężeniem a-TPO: 80 % przypadków niedoczyn-ności tarczycy w ciągu 4 lat.

Sceptycy w odniesieniu do zasadności leczenia wszystkich przypadków PNT argumentują nastę-pująco:- badanie Whickham, będące pracą o unikalnej

wartości, poddające obserwacji 2779 osób na przestrzeni 20 lat nie wykazało zwiększonej ogólnej umieralności chorych z PNT, zwłaszcza na choroby układu sercowo-naczyniowego

- wzrost stężenia w surowicy takich miażdżycorodnych czynników jak cholesterol całkowity, frakcja LDL- cholesterolu, apolipoproteiny (a) i korzystny wpływ leczenia l-tyroksyną wykazano głównie w przypadkach, gdy stężenie TSH było> 10 mU/l, co stanowi ok. 25 % wszystkich przypadków PNT

- leczenie l-tyroksyną nie przyczynia się według wielu obserwacji do wzrostu stężenia frakcji HDL-cholesterolu ani do obniżenia stężenia CRP

- dowody na niekorzystny wpływ PNT na funkcje poznawcze i nastrój są słabo udokumentowane

- istnieje niebezpieczeństwo przedawkowania l-tyroksyny i spowodowania podklinicznej nadczynności tarczycy z jej niekorzystnymi konsekwencjami w stosunku do układu krążenia i kostnego u blisko 20 % leczonych

- generalnie, dotychczasowe publikacje dotyczące PNT są oparte ma małym liczebnie materiale i niewiele jest prac randomizowanych kontrolowanych placebo.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że burzliwe dyskusje dotyczące PNT nie doprowadziły do przyjęcia jednoznacznych ustaleń w zakresie celowości prowadzenia badań przesiewowych w określonych grupach ludności, przyjęcia innego niż dotychczasowy zakresu normy dla TSH i podej-mowania leczenia.

Niektórzy autorzy zwracają uwagę na zasadność oceny stężenia TSH w surowicy u kobiet planują-cych ciążę lub ciężarnych o ile mają wywiady rodzinne lub własne choroby tarczycy, dolegliwości i objawy sugerujące patologię gruczołu tarczowego lub inne choroby z autoagresji. Cooper (12) zwraca ponadto uwagę na celowość wykonywania co 5 lat oznaczeń TSH u kobiet po 35 rż i u mężczyzn po 65 rż.

Odnośnie terapii wskazuje się na zasadność wdrażania leczenia l-tyroksyną w następujących przypadkach:

- objawy niedoczynności tarczycy- wole- planowana lub istniejąca ciąża- zaburzenia płodności- hipercholesterolemia- stężenie TSH> 10 mU/l- dodatnie miano a-TPO zwłaszcza u osób

powyżej 60 rż.

Ponadto wydaje się racjonalne leczenie substy-tucyjne tych osób, u których PNT rozwinęła się po napromienieniu zewnętrznym lub wewnętrznym tarczycy w związku z postępującym charakterem zaburzenia.

Piśmiennictwo1. Bjoro T, Holmen J, Kruger O et al.: Prevalence of thyroid

disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in large, unselected population. The Health Study of Nord-Trendelag (HUNT). Europ J Endocrinol 2000; 143: 639-647

2. Turnbridge WMG, Evered DC, Hall R et al.: The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977; 7: 481-493

3. Baloch Z, Carayon P, Coute-Devolx B et al.: Guideliness Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13: 3- 126

4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC.: The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern med. 2000; 160: 526- 534

5. Cooper DS., Halpern R, Wood LC et al.: L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. Ann Intern Med. 1984; 101: 18- 24

6. Meier C, Roth CD, Huber G et al.: Clinic and metabolic effects of thyroxine replacement in patients with mild thyroid failure: results from a double-blind placebo- controlled study. Proceedings of the 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society, Toronto, Canada, 2000; 2372: 573

7. Nystrom E, Caidahl K, Fager G et al.: A double-blind cross-over 12-month study of l-thyroxine treatment of women with”subclinical” hypothyroidism. Clin Endocrinol 1988; 29: 63- 76

8. Kahaly GJ.: Cardiovascular and Atherogenic Aspects of Subclinical Hypothyroidism. Thyroid 2004; 10: 665- 679

9. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA et al.: Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Patients with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2064- 2067

10. Hak AE, Pols HA, Visser TJ et al.: Subclinical hypothyroidism is a independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarktion in elderly women; the Rotterdam Study. Ann Intern med. 2000; 132: 270- 278

11. Imaizumi I, Akahoshi M, Ichimaru S et al.: Risk for Ischemic Heart Disease and All-Cause Mortality in Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3365- 3370

12. Cooper DS.: Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2001; 345: 260- 265

13. Pop VJ, Kuijpens JL., van Baar AL. Et al.: Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol 1999; 50: 149- 155

14. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC et al.: Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999; 341: 549- 555

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

536


Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy

Helena Jastrzębska


Podkliniczna nadczynność tarczycy zwana także subkliniczną lub utajoną jest stan bezobjawowy lub skąpoobjawowy, który charakteryzuje się obniżonym stężeniem TSH w surowicy wobec prawidłowych stężeń wolnej tyroksyny oraz trójjo-dotyroniny i wyłączone zostały inne przyczyny prowadzące do obniżonego stężenia TSH takie jak zespół pozatarczycowy u chorych w ciężkimi schorzeniami (euthyroid sic syndrome), wpływ leków: dopaminy, kortykoidów, dobutaminy, niedomoga przysadki, faza cofania się nadczynności tarczycy i pierwszy trymestr ciąży. Do ustalenia rozpoznania konieczne jest dwukrotne stwier-dzenie obniżonego stężenia TSH w odstępach kilku tygodni. Stan podklinicznej nadczynności tarczycy występuje w początkowej fazie chorób prowa-dzących do objawowej nadczynności tarczycy, w tym w naturalnym przebiegu wola guzowatego zbudowanego z tkanki autonomicznej, w chorobie Gravesa-Basedowa albo w autoimmunologicznym czy podostrym zapaleniu tarczycy. Zaliczany jest wówczas do grupy nadczynności endogennych. Może także wynikać ze stosowania ponafizjolo-gicznych dawek hormonów tarczycy, co określa się mianem nadczynności egzogennej.

Częstość występowaniaPodkliniczna nadczynność tarczycy dotyczy 3,2% populacji amerykańskiej jeżeli rozpoznaniem obejmie się przypadki obniżonego stężenia TSH poniżej 0,4mU/l. Zastosowanie bardziej rygory-stycznego kryterium tj. uwzględnienie tylko przypadków obniżonego stężenie TSH poniżej 0,1mU/l zawęzi te grupę do 0,7% populacji. Wśród chorych otrzymujących tyroksynę stan podklinicznej nadczynności stwierdza się u 14-21% leczonych.

Objawy i zaburzenia metaboliczne w podklinicznej nadczynności tarczycyU chorych w wieku powyżej 60 lat z endogenną podkliniczną nadczynnością tarczycy stwierdzono zwiększoną umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Wykazano, że podklinicznej nadczynności tarczycy może towarzyszyć:1. zwiększone ryzyko migotania przedsionków,

dotyczące 28% chorych po 60r życia ze stężeniem TSH<0,1mU/l, w porównaniu z istotnie niższą częstością, dotyczącą 11% zdrowych w analo-gicznej grupie wiekowej, z prawidłowym stężeniem TSH zawartym w przedziale 0,4-

5,0mU/l (należy równocześnie zaznaczyć, że w grupie z niepełną supresją TSH czyli stężeniem TSH zawartym w przedziale 0,1-0,4 mU/l ryzyko migotania przedsionków dotyczy 16% badanych i nie różni się istotnie od częstości w grupie zdrowych , wg. N Engl J Med. 1994, 331, 249-52),

2. stała tachykardia powyżej 100/min, bez zwolnienia czynności serca w godzinach nocnych, co można uwidocznić zapisem metodą Holtera,

3. skrócenie czasu wyrzutu lewej komory i wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory, przerost mięśnia lewej komory,

4. obniżenie gęstości mineralnej kości wyrażające się np.2% utratą masy kostnej rocznie i zwięk-szone ryzyko złamań kości u kobiet w wieku pomenopauzalnym,

5. obniżenie stężenia cholesterolu,6. wzrost aktywności enzymów wątrobowych

i mięśniowych,7. podwyższenie stężenia globuliny wiążącej

hormony płciowe- SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), czyli białka, którego synteza w wątrobie jest. stymulowana m.in przez hormony tarczycy,

8. osłabienie mięśniowe, pobudzenie psychomoto-ryczne

U chorych w wieku powyżej 55 lat z endogenną podkliniczną nadczynnością tarczycy, ze stężeniem TSH<0,4mU/l i obecnymi p/ciałami przeciwko peroksydazie tarczycowej stwierdzono podwyż-szone ryzyko demencji i choroby Alzheimera.

W grupie wymienionych objawów i zaburzeń istotne znaczenie ma zwiększone ryzyko migotania przedsionków i osteoporozy. Związek ten dotyczy jedynie przypadków ze stężeniem TSH<0,1mU/l.

Pomiar stężenia TSH w surowicy jest czułym testem do oceny funkcji tarczycy, ponieważ komórki tyreotropowe przysadki są wrażliwe na bardzo małe wahania stężeń T4 i T3. U szczurów 50% trójjodotyroniny docierającej do receptorów jądrowych w przysadce pochodzi z wewnątrz-przysadkowej konwersji T4 do T3, podczas gdy w innych narządach np. wątrobie i nerkach tylko 20% trójjodotyroniny pochodzi z wewnątrzko-mórkowej dejodynacji, a reszta z krążenia. Przez analogię, u człowieka zahamowanie wydzielania TSH na skutek wzrostu stężenia trójjodotyroniny działającej na komórki tyreotropowe przysadki, nie musi być połączone z nadmiarem trójjodotyro-niny i tyroksyny w innych docelowych komórkach. Znaczenie ma także okres półtrwania hormonów,

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


537

wynoszący w przypadku T4-190godz, T3-19godz i TSH- 30min.

Rozpoznanie podklinicznej nadczynności Rozpoznanie podklinicznej nadczynności tarczycy nie jest możliwe w oparciu o badanie kliniczne z uwagi na brak typowych objawów. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obniżonego stężenia TSH, prawidłowych stężeń fT4 i fT3 w surowicy u chorych z pierwotną chorobą tarczycy lub leczonych tyroksyną. Pomocne jest stwierdzenie podwyższonego stężenia SHBG i skrócenia czasu wyrzutu lewej komory. Należy dążyć do ustalenia rozpoznania pierwotnej choroby tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa, wole zbudowane z tkanki autonomicznej, zapalenie tarczycy) wykorzystując badanie ultrasonograficzne i cytologiczne tarczycy, badania izotopowe i ocenę przeciwciał w surowicy. Należy przeprowadzić ponadto diagnostykę różnicową stanów przebiegających z niewykry-walnym TSH oraz prawidłowymi stężeniami fT4 i fT3, do których , jak wspomniano, należą:- podkliniczna nadczynność tarczycy,- zespoły pozatarczycowe prowadzące zwykle

do obniżenia stężenia T3 i następnie obniżenia stężenia T4 i TSH, mogące jednak przebiegać z prawidłowymi, ale niskimi stężeniami T3 i T4 w surowicy i obniżonym stężeniem TSH (uraz, wstrząs, sepsa, nowotwór, gorączka, marskość wątroby, głodzenie),

- niedoczynność tarczycy pochodzenia centralnego,

- leczenie supresyjną dawką hormonów tarczycy, - stosowanie glukokortykoidów,

analogów somatostatyny np. oktreotydu, dopaminomimetyków np.bromokryptyny i L-DOPA, fentolaminy, opiatów i amiodaronu,

oraz choroby psychiczne. Obniżenie sekrecji TSH obserwuje się po podaniu

dexamethasonu w dawce co najmniej 0,5mg/d, hydrokortizonu powyżej 100mg/d, dopaminy 1µg/kg/min oraz oktreotydu powyżej 100 µg/d.

Przebieg podklinicznej nadczynności tarczycy (ryc 1)W naturalnym przebiegu podklinicznej nadczyn-ności tarczycy dochodzi albo do progresji w jawną nadczynność w odsetku uzależnionym od pierwotnej choroby tarczycy i podaży jodu albo do remisji samoistnej w chorobach autoimmunolo-gicznych albo do utrzymywania się stanu utajonej nadczynności tarczycy np. u chorych leczonych supresyjnymi dawkami tyroksyny. W przypadkach autoimmunologicznej choroby tarczycy progresja w jawną nadczynność dokonuje się zwykle w ciągu miesięcy. U chorych z guzkową chorobą tarczycy progresja w jawną nadczynność może dokonywać się w ciągu lat. W poporodowym zapaleniu tarczycy stan eutyreozy osiągany jest po kilku

miesiącach, czasami z przejściową fazą niedoczyn-ności tarczycy. Przyjmuje się, że w przypadkach, w których nie występuje guzkowa choroba tarczycy, samoistnej normalizacji stężenia TSH można spodziewać się w 50% przypadków.

Leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy (ryc 2)Celem leczenia podklinicznej nadczynności tarczycy jest:a) zapobieganie progresji w jawną nadczynność,

oraz b) prewencja, a u niewielkiego odsetka chorych

także przyczynowe leczenie migotania przedsionków i osteoporozy, które mogą być następstwem utajonej nadczynności.

Postępowanie w podklinicznej endogennej nadczynności tarczycy powinno polegać albo na ograniczeniu podaży preparatów jodowych, zastosowaniu β.blokera i kontroli w przypadkach bezobjawowych klinicznie i metabolicznie, albo na leczeniu takim jak objawowej nadczynności tarczycy. Leczenie jak w przypadkach objawowej nadczynności tarczycy zalecane jest zwykle u chorych ze stężeniem TSH<0,1mU/l.

Uzasadnione wydaje się przyjęcie postawy wyczekującej w sytuacji spodziewanej remisji czyli w chorobie Gravesa-Basedowa i autoimmu-nologicznym zapaleniu tarczycy. Wystarczające jest wówczas u chorych bezobjawowych zasto-sowania β.blokera i ograniczenie się do kontroli w odstępach kilkumiesięcznych. W grupie chorych z wolem guzowatym, u których nie spodziewamy się samoistnej remisji należy rozważyć radykalne leczenie (131-I lub operacja tarczycy) także w stanach bezobjawowych.

Leczenie jest konieczne niezależnie od rodzaju pierwotnej choroby tarczycy w przypadkach podklinicznej endogennej nadczynności tarczycy przebiegającej z migotaniem przedsionków, niewydolnością serca, osteoporozą, zaburzeniami płodności, przed planowanym macierzyństwem, przed badaniem z użyciem kontrastu jodowego i przed operacją, przed podaniem amiodaronu oraz u dzieci.

progresja w jawną w odsetku

uzależnionym od pierwotnej choroby

tarczycy i podaży jodu

samoistna remisja w chorobach

autoimmunologicznych

utrzymywanie się stanu subklinicznej

nadczynności u leczonych

supresyjnymi dawkami tyroksyny

podkliniczna

nadczynność

tarczycy

Ryc 1. Przebieg podklinicznej nadczynności tarczycy

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

538


Wole guzowate- incydentaloma i rak tarczycy

Małgorzata Gietka-Czernel


Incydentaloma tarczycy, czyli niepalpacyjne guzki gruczołu tarczowego liczące zwykle 1,0- 1,5 cm średnicy wykrywane przypadkowo w badaniach obrazowych szyi i klatki piersiowej są zjawiskiem epidemicznym.

O ile częstość palpacyjnych guzów tarczycy według badania Whickham i Framingham wynosi odpowiednio 3,2 % oraz 4,2% (1,2), o tyle badania pośmiertne wykazują ich obecność u 50% populacji (3,4). Dane uzyskane z autopsji są zbliżone do wyników badań ultrasonograficznych, według których częstość guzów tarczycy u dorosłych wynosi 40- 67% (5,6,7). Jeśli co druga dorosła osoba ma zmiany guzowate w obrębie gruczołu tarczo-wego, pojedyncze lub mnogie, należy odpowiedzieć na pytanie, jakie to ma znaczenie kliniczne.

Histologicznie guz tarczycy jest najczęściej nienowotworowym guzem koloidowym a w dalszej kolejności gruczolakiem, torbielą i zmianą zapalną. Ocenia się, że rak stanowi około 5% wszystkich guzów tarczycy (8).Rak tarczycy jest więc chorobą występującą rzadko: według danych American Cancer Society w 2001 r w USA odnotowano 19 500 nowych przypadków (9). W Polsce w 2000 r

standaryzowany współczynnik zachorowalności na raka tarczycy w przeliczeniu na 100 000 ludności wynosił 4,3 wśród kobiet i 1,1 u mężczyzn (10).

W kolejności częstości występowania wszyst-kich nowotworów złośliwych w Polsce u kobiet i mężczyzn znajdował się odpowiednio na 13 i 28 miejscu. Jednocześnie najczęstszy typ histologiczny raka tarczycy- rak brodawkowaty ma rokowanie bardzo dobre: przeżycie 20-letnie sięga 80-90%. W Polsce w 2000 r zmarło z powodu raka tarczycy 217 kobiet i 84 mężczyzn, co odpowiada 29 i 39 pozycji na liście wszystkich zgonów z powodu nowotworów złośliwych (10). Należy jednak podkreślić, że częstość utajonego raka tarczycy, którego średnica nie przekracza 1,0-1,5 cm, jest nieco większa: od 4,5 % do 13 % według europej-skich i amerykańskich badań autopsyjnych. Mimo doskonałego rokowania, częstość agresywnego wzrostu utajonego raka tarczycy jest niebaga-telna: objawy inwazji miejscowej stwierdza się w 8-62% a przerzuty do węzłów chłonnych w 19-65% przypadków (11,12).

Endokrynolog stoi zatem wobec bardzo trudnego wyzwania, bowiem z jednej strony incydenta-

Ryc 2. Leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy

U chorych z egzogenną podkliniczną nadczyn-nością należy rozważyć redukcję dawki tyroksyny. Zalecenie to nie dotyczy chorych ze zróżnico-wanym rakiem tarczycy, u których konieczna jest stała supresja TSH.

Piśmiennictwo1. Sawin CT et al. Low serum thyrotropin concentrations as a

risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994, 331, (19), 1249-52

2. Kalmijn S et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf), 2000,

53, 6, 733-73. Biondi B et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-age patients. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 12, 4701-54. Bauer DC et al. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone . Ann Intern Med. 2001, 134, 7, 561-85. Fatourrechi V. Adverse effects of subclinical hyperthyroidism. Lancet 2001, 358, 9285, 856-76. Biondi B et al. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med., 2002, 137, 11, 904-147. Surks MI et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA, 2004, 291, 2, 228-38

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


539

loma tarczycy są w dorosłej populacji zjawiskiem powszechnym, natomiast rak gruczołu tarczowego rzadkim, ale nie można tego faktu bagatelizować. Jest oczywiste, że biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC) jest najlepszą metodą diagnostyki przed-operacyjnej różnicującą guzy łagodne i złośliwe. Czy należy ją jednak wykonywać w każdym przypadku incydentaloma gruczołu tarczowego? Racjonalna selekcja wskazań do tego badania wydaje się niezbedna, aby nie narażać pacjenta na niepotrzebny stres a systemu państwowej opieki zdrowotnej na zbędne wydatki, tym większe, że BAC w tych sytuacjach musi być wykonywana pod kontrolą ultrasonografii.

Wskazania do BAC w przypadkach incydenta-loma tarczycy nie są jednozancznie ustalone. Wobec znanego czynnika karcynogenezy jakim jest napro-mienienie tarczycy dawką 10-1600 cGy przed 20 rż, zwłaszcza w dzieciństwie, wydaje się racjonalne aby badanie cytologiczne wykonywać w tej właśnie grupie. Ustalono, że częstość palpacyjnych guzów tarczycy w tych przypadkach wynosi 16-29%, a wśród nich rak stanowi 30%.

Następna grupa ryzyka to osoby z rodzinnymi wywiadami raka tarczycy, przede wszystkim rdzeniastego występujacego w postaci izolowanej bądź jako element zespołu MEN 2A i MEN 2B oraz raka brodawkowatego.

Kolejnym wskazaniem do BAC jest kryterium wielkości guza i jego obrazu ultrasonograficz-nego. Tan i Gharib zalecają wykonywanie badania cytologicznego w przypadkach incydentaloma tarczycy w 2 wymienionych grupach ryzyka, oraz gdy średnica guza przekracza 1,5 cm lub jego obraz ultrasonograficzny jest podejrzany, nie precyzując o jakie cechy ultrasonograficzne chodzi (13). Z kolei Leenhardt i wsp. (14) zalecają BAC w przypadkach guzów o średnicy co najmniej 1 cm lub gdy w badaniu ultrasonograficznym mają charakter lity i hipoechogeniczny. Według Mazzaferri wskaza-niem do badania cytologicznego są rodzinne wywiady raka tarczycy, obecność powiększonych węzłów chłonnych szyi lub średnica guza powyżej 1 cm. Interesujaca jest propozycja Papiniego i wsp. (12) aby do BAC typować guzy lite i hipoechoge-niczne i jednocześnie wykazujące przynajmniej jedną z następujących cech: mirozwapnienia, zatarte granice, wzmożony przepływ wewnetrzny w badaniu Dopplerowskim. Wspomniani autorzy wykazali na materiale 402 przypadków incydenta-loma o średnicy 8-15 mm, że taka selekcja wskazań pozwala zmniejszyć ilość badań o 70% a jedno-cześnie wykryć 87% przypadków utajonego raka tarczycy.

Biorąc zatem pod uwagę wszystkie powyższe propozycje można zalecić, aby w przypadkach incydentaloma tarczycy wykonywać BAC w nastę-pujących sytuacjach:

- rodzinne wywiady raka tarczycy

- przebyte napromienienie głowy i szyi przed 20 rż- obecność powiększonych węzłów chłonnych

szyi- średnica guza powyżej 1 cm- podejrzany obraz ultrasonograficzny;

guz lity i hipoechogeniczny cechujący się ponadto obecnością mikrozwapnień lub zatartymi granicami lub wzmożonymprzepływem wewnętrznym.

Istnieje również uzasadnienie, aby w przypad-kach guzów cytologicznie łagodnych lub tych, które nie zostały zakwalifikowane do BAC, powtórzyć badanie ultrasonograficzne po upływie 6-12 miesięcy.

Piśmiennictwo1. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR.: The significance of

nontoxic thyroid nodules: final report of a 15 year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med. 1968; 69: 537-540

2. Turnbridge WM, Evered DC, Hall R et al.: The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977: 7; 481- 493

3. Mortensen JD, Woolner LB, Bennnet WA.: Gross and microskopic findings in clinically normal thyroid glands. J Clin Endocrinol Metab 1955; 15: 1270- 1280

4. Sporny S.: Cytodiagnostyka chorób tarczycy. Studio Graficzne Sobiepański-Trocha, Łódź 1999

5. Horlocker TT, Hay JE, James EM et al.: Prevalence of incidental nodular thyroid disease detected during high resolution parathyroid ultrasonography. In: Medeiros- Neto G, Gaitan E, eds. Frontiers in thyroidology, vol 2. New York: Plenum Medical; 1309-1312

6. Stark DD, Clark OH, Gooding GA, Moss AA: High resolution ultrasonography and computed tomography of thyroid lesions in patients with parathyroidism. Surgery 1983; 94: 863- 868

7. Ezzat S, Cain DR, Braunstein GD.: Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Intern Med. 1994; 154:1838- 1840

8. Hegedus L, Karstrup S.: Ultrasonography in the evaluation of cold nodules. Europ J Endocrinol 1998; 138: 30- 31

9. Ross DS.: Editorial: Nonpalpable Thyroid Nodules- Managing an Epidemic. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1938- 1940

10. Biuletyn Centrum Onkologii, Warszawa, 2003.11. Moosa M, Mazzaferri EL.: Occult thyroid cancer. Cancer J

1997;10:180- 18812. Papini E, Gugliemi R, Bianchini A et al.: Risk of mMalignancy

in Nonpalpable Thyroid Nodules: Predictive Value of Ultrasound and Color- Doppler Features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1941- 1946

13. Tan GH, Gharib H.: Thyroid Incidentalomas: Management Approaches to Nonpalpable Nodules Discovered Incidentally on Thyroid Imaging. Ann Intern Med. 1997;126: 226- 231

14. Leenhardt L, Hejblum G, Franc B et al.: Indications and Limitsof Ultrasound- Guided Cytology in Management of Nonpalpable Thyroid Nodules. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 24- 28

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

540


SESJA IV

Choroby tarczycy a ciąża

Helena Jastrzębska


Regulacja czynności tarczycy u kobiety ciężarnejCzynność tarczycy u kobiety ciężarnej modyfi-kowana jest wpływem hCG (human Chorionic Gonadotropin), wysokich stężeń estrogenów i obecnością jednostki płodowo-łożyskowej. hCG wykazuje aktywność TSH-like i bezpo-średnio pobudza tarczycę, działając na receptor TSH w tyreocycie. W następstwie tego działania dochodzi do powiększenia gruczołu tarczowego i zwiększenia syntezy hormonów tarczycy, a także obniżenia stężenia TSH poniżej 0,3mU/l w końcu I-go trymestru ciąży u 18% kobiet ciężarnych.

Wysokie stężenie estrogenów powoduje 2,5 krotny wzrost białka wiążącego hormony tarczycy – TBG (Thyroxine Binding Globulin). Białko to osiąga maksymalne stężenie w 15-20 tygodniu ciąży. Wzrost TBG to zwiększenie puli hormonów związanych z białkiem i obniżenie frakcji wolnych hormonów. Celem utrzymania stanu wyrów-nania dochodzi do stymulacji tarczycy przez TSH i pobudzenia hormonogenezy w gruczole tarczowym. Tarczyca płodu podejmuje syntezę hormonów tarczycy od 10 -12 tygodnia ciąży, wykorzystując od matki substrat jakim jest jod. Łożysko przekazuje jod i część hormonów tarczycy od matki do dziecka oraz zawiera dejodazy- enzymy metabolizujące hormony tarczycy. Klirens nerkowy jodu w ciąży zwiększa się.

Powyższe mechanizmy prowadzą do zwiększo-nego zapotrzebowania na jod u kobiety ciężarnej. Przyjmuje się, że ciężarna powinna otrzymywać 200µg jodu/dobę.

Profilaktyka jodowa u kobiety ciężarnejZaleca się kobiecie ciężarnej w Polsce spożywanie jodowanej soli w zwykłych ilościach , co powinno zapewnić podaż około 150µg jodu/d i dodatkowo, jeżeli nie stwierdza się choroby tarczycy usposabia-jącej do wystąpienia indukowanej jodem nadczyn-ności tarczycy, także 200 µg jodu w tabletce. Zalecenie to uwzględnia fakt, że dopiero od niedawna, od 1997, obowiązuje w Polsce obligatoryjne jodowanie soli i zakaz sprzedaży soli niejodowanej.

Wole proste u kobiety ciężarnejWole proste u kobiety ciężarnej stanowi wskazanie do podania jodu jak w profilaktyce jodowej i 100 µg tyroksyny/d.

Niedoczynność tarczycy u kobiety ciężarnej U około 2,5% kobiet w wieku rozrodczym stwierdza się podwyższone stężenie TSH>6mU/l, a u 0,4% badanych TSH>10mU/l. Nieleczona niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko nadciśnienia ciężarnych, poronień, niedokrwistości, krwotoku poporo-dowego oraz powoduje mniejszą wagę płodu w stosunku do okresu ciąży. Tyroksyna jest niezbędna do rozwoju mózgu dziecka od początku ciąży, zanim podejmie funkcję tarczyca płodu. Badania neuropsychologiczne wykazują, że nieleczona niedoczynność tarczycy matki wiąże się z istotnym obniżeniem wskaźnika inteligencji, rozwoju mowy, zdolności poznawczych i motorycznychu dziecka ocenianego w wieku 7-9lat. Należy dążyć do wyrównania czynności tarczycy przed zajściem w ciążę. Nie obowiązują obecnie zalecenia dotyczące przesiewowych badań TSH u kobiet planujących ciążę. Wydaje się jednak, że w grupie kobiet z wolem, rodzinnym występowaniem autoimmuno-logicznych chorób tarczycy, przebytym epizodem poporodowego zapalenia tarczycy lub z cukrzycą typu 1 należy wykonać kontrolne badanie TSH przed ciążą celem wykrycia jawnych lub podklinicz-nych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy u kobiety ciężarnej leczona jest, podobnie jak w innych przypadkach, preparatami soli sodowej lewoskrętnej tyroksyny- l-tyroxin, stoso-wanymi 1x dziennie, na czczo. Zapotrzebowanie na tyroksynę w czasie ciąży zwiększa się, z uwagi na zwiększenie stężenia białka wiążącego hormony tarczycy (TBG), przekazywanie niewielkich ilości tyroksyny przez łożysko do płodu i metabolizm łożyskowy hormonów tarczycy. Wartość substy-tucyjnej dawki tyroksyny kształtuje się indywi-dualne, wzrasta średnio o 45% w odniesieniu do stosowanej przed ciążą. Wzrost zapotrzebowania zależy od przyczyny niedoczynności tarczycy. W przypadkach przebytej ablacji tarczycy np. po leczeniu radiojodem wzrasta średnio o 46%, a w przypadkach zachowanej tarczycy np.w chorobie Hashimoto tylko o 26%. Wzrost zapotrzebowania dokonuje się w 5-8 tygodniu ciąży i utrzymuje się do końca ciąży. Ciężarna z niedoczynnością tarczycy powinna co 4 tygodnie odbyć badanie TSH, co jest pomocne w indywidualnym ustaleniu dawki tyroksyny. Należy dążyć do osiągnięcia stężenia TSH w zakresie normy 0,5-2,5mU/l. Podkreśla się, że do monitorowania leczenia substytucyjnego

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


541

tyroksyną wystarczające jest badanie TSH, można pominąć oznaczanie stężeń wolnych hormonów. Jednoczesne stosowanie tyroksyny i doustnych preparatów żelaza lub wapnia upośledza wchła-nianie tyroksyny z przewodu pokarmowego. Konieczne jest zachowanie 4 godzinnej przerwy w stosowaniu tych preparatów. Po porodzie redukuje się dawkę tyroksyny do takiej, która wyrównywała czynność tarczycy przed ciążą i ocenia stężenie TSH po upływie 4-6 tyg. Kobieta z niedoczynnością tarczycy leczona tyroksyną może karmić piersią.

Nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnejNadczynność tarczycy w czasie ciąży występuje z częstością 1 na 500- 1500 ciąż.

Przyczyny nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej są podobne jak w całej populacji (choroba Graves-Basedowa, wole guzowate nadczynne) z wyjątkiem specyficznej dla pierwszego trymestru ciąży tzw. tyreotoksykozy ciężarnych (gestational thyreotoxicosis), dotyczącej kobiet z ponadfizjolo-gicznie wysokim stężeniem hCG.

Nadczynność tarczycy w okresie ciąży stanowi zagrożenie zarówno dla matki jak i dla dziecka. Kobieta ciężarna z nadczynnością tarczycy narażona jest na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności krążenia i rzucawki okołoporodowej oraz w przypadku działania dodat-kowego czynnika obciążającego jakim jest np. poród na wystąpienie przełomu tarczycowego. Zwiększa się ryzyko poronień samoistnych i porodów przed-wczesnych. W następstwie przechodzenia przez łożysko immunoglobulin stymulujących receptor TSH może rozwinąć się tyreotoksykoza płodowa. Dzieci urodzone przez kobiety z nieleczoną nadczynnością tarczycy mają niższą wagę urodze-niową, większą częstość wad wrodzonych (6% u nieleczonych, vs 1,7% u leczonych tyreostaty-kiem). W przypadkach płodowej nadczynności tarczycy można spodziewać się wad dotyczących przede wszystkim układu kostnego (microcrania, craniosynostosa i brachydaktylia) i większej śmier-telności okołoporodowej

Objawy nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej. Wspólnymi objawami dla ciąży i nadczynności tarczycy są: nadpobudliwość emocjo-nalna, zła tolerancja ciepła i cechy krążenia hiper-kinetycznego. Charakterystyczny dla nadczynności tarczycy u ciężarnej są brak adekwatnego przyrostu masy ciała lub chudnięcie pomimo rozwoju ciąży. Współistnieją cechy choroby tarczycy, która jest przyczyną nadczynności. W przypadku choroby Graves-Basedowa stwierdza się obecność wole naczyniowego i zmian ocznych, sporadycznie obrzęku przedgoleniowego i akropachii tarczy-cowej; natomiast w przypadku wola guzowa-tego nadczynnego obecność zmian guzowatych w gruczole tarczowym. U większości ciężarnych z chorobą Graves-Basedowa największe nasilenie

nadczynności tarczycy dotyczy I trymestru ciąży, podczas którego dołącza się działanie dodatko-wego czynnika tyreotropowego, jakim jest hCG. W trakcie rozwoju ciąży, dzięki immunosupresyjnemu działaniu łożyska dochodzi do obniżenia poziomu przeciwciał stymulujących receptor TSH i złago-dzenia lub ustąpienie objawów tyreotoksykozy.

Tyreotoksykoza ciężarnych (gestational thyre-otoxicosis) jest to samoograniczająca się postać nadczynności tarczycy zwykle o niewielkim nasileniu, niezwiązana z pierwotną chorobą tarczycy i spowodowana nadmiarem hCG. Rozwija się w I trymestrze i ustępuje do 20 tyg ciąży. Dotyczy około 1% ciężarnych. Towarzyszą jej niepowściągliwe wymioty ciężarnych (hyperemesis gravidarum).

Nadczynność tarczycy płodu/ noworodka jest chorobą rzadką i samoograniczającą się, wywołaną przechodzeniem przez łożysko przeciwciał stymu-lujących receptor TSH. Dotyczy około 2% dzieci, których matki miały aktywną chorobę Graves-Basedowa w czasie ciąży lub uzyskały przed ciążą wyrównanie czynności tarczycy np. po przebytym leczeniu radiojodem. W surowicy tych kobiet mogą nadal znajdować się przeciwciała stymulujące receptor TSH (TSI). Tyreotoksykoza może ujawnić się w okresie życia wewnątrzmacicznego, zaraz po urodzeniu lub po upływie około 10 dni od porodu, kiedy wygasa działanie tyreostatyków podawanych matce. Nadczynność tarczycy płodowa rozwija się po 24 tygodniu ciąży, kiedy tarczyca płodu może oddziaływać na pobudzenie TSI. Klinicznie demonstruje się wzmożoną ruchliwością płodu i tachykardią powyżej 160/min., a w obrazie ultra-sonograficznym obecnością wola.

Leczenie polega na podawaniu tyreostatyków matce. Jeśli matka jest w stanie wyrównanej czynności tarczycy stosuje się terapię skojarzoną: tyreostatyki z l-tyroksyną. Celem leczenia jest zwolnienie czynności serca płodu do 140/min.

Do rozpoznania nadczynności tarczycy u cię-żarnej pomocne jest stwierdzenie podwyższonego stężenia fT4 lub fT3 i od trzeciego trymestru ciąży - obniżonego stężenia TSH.

Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej polega na stosowaniu tyreostatyków, przy czym za leki z wyboru uważa się pochodne tiouracylu np. Propycil. Dopuszczalne jest też stoso-wanie pochodnych tiamazolu np. Metizolu. Jedynie gestational thyreotoxicosis, samoograniczająca się postać nadczynności tarczycy, stanowi wskazanie do leczenia wyłącznie β.blokerem np. Proprano-lolem w dawce około 30 mg/d.

Tyrestatyki należy stosować w jak najmniejszej, ale skutecznej dawce, doprowadzając do stanu wyrównanej czynności tarczycy oraz uzyskania stężenia fT4 w górnej granicy normy. Postępowanie takie ma na celu ochronę płodu przed niedoczynno-ścią tarczycy.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

542


Tiouracyl wykazuje najsłabszą zdolność przechodzenia przez łożysko i prawdopodobnie, w przeciwieństwie do tiamazolu nie stanowi ryzyka wywołania efektu teratogennego, jakim jest aplasia cutis congenita. Nie powoduje też zespołu immuno-logicznej hypoglikemii- zespołu Hirata. Wzmianko-wany efekt teratogenny – aplasia cutis congenita, brak skóry w okolicy szczytu głowy lub potylicy, nie może być ściśle wiązany ze stosowaniem tiamazolu. Opisano przypadki aplasia cutis congenita zarówno u noworodków, których matki leczone były pochod-nymi tiamazolu, jak i w przypadkach nieleczonej nadczynności tarczycy ciężarnych. Inne embriopatie związane ze stosowaniem tiamazolu to niedrożność nozdrzy tylnych, przetoka tchawiczo-przełykowa, hipoplazja brodawek sutkowych, wady twarzo-czaszki i zaburzenia rozwoju psychomotorycznego.

Leczenie nadczynności tarczycy u ciężarnej rozpoczyna się zwykle od dawki dobowej 300mg Propycilu, dzielonej co 8 godzin. Za równoważną można przyjąć dawkę 30mg Metizolu. Większe dawki stosowane są w przypadku nasilonych objawów klinicznych, dużego wola lub kontami-nacji jodem.

Badanie lekarskie należy przeprowadzać po upływie 2 tygodni od wdrożenia tyreostatyków, a następne co 4 tygodnie, z oceną stężeń fT4 i fT3w surowicy. W 28-30 tygodniu ciąży należy zbadać ultrasonograficznie tarczycę płodu i ocenić czynność serca płodu. Rozważyć należy także oznaczenie TBII (TSH Receptor Binding Inhibitory Immunoglobulins) w surowicy matki celem oszaco-wania ryzyka płodowej tyreotoksykozy. Dawkę tyreostatyku stopniowo zmniejsza się do podtrzy-mującej. Dawka podtrzymująca wynosi 150- 25mg Propycilu /d.

β.blokery niekorzystnie wpływają na rozwój łożyska i płodu, prowokują czynność skurczową macicy, prowadzą do hipoglikemii, bradykardii i zaburzeń oddychania noworodków. Należy ograni-czyć ich stosowanie u ciężarnej do przypadków ciężkiej nadczynności, której rozpoznanie nakazuje zastosowanie intensywnego leczenie lub gestational thyrotoxicosis, kiedy wystarczające są niewielkie dawki leków stosowane krótkotrwale.

Nadczynność tarczycy w przebiegu wola guzowatego nadczynnego wymaga stosowania tyreostatyków przez całą ciążę, natomiast w przypadkach choroby Graves-Basedowa można liczyć się z ustąpieniem nadczynności tarczycy na skutek stłumienia zjawisk immunologicznych w czasie ciąży. Ciężarna leczona tyreostatykami, z wyrównaną czynnością tarczycy, może odbyć poród siłami natury.

Nieleczona lub niewłaściwie leczona nadczyn-ność tarczycy u kobiety ciężarnej, stwarza, w sytuacji wystąpienia dodatkowego czynnika obciążającego jakim jest poród lub poronienie, zagrożenie rozwinięcia się przełomu tarczycowego.

Przypadki niewyrównanej czynności tarczycy są wówczas wskazaniem do wdrożenia postępo-wania jak w zagrażającym przełomie tarczycowym .Konieczne jest podanie sterydów dożylnie- Hydro-corticon 200mg co 6 godzin; tyreostatyków dożylnie - Favistan lub Thiamazol 40mg co 6 godz (nie ma preparatów tiouracylu do podaży parenteralnej), albo doustnie Metizol 20mg co 4 godz lub Propycil 200- 250mg co 4 godz; Propranololu 40- 60mg co 6 godz doustnie lub dożylnie, wstępnie 0,5-1mg, a następnie 2-3 mg co 6 godzin; preparatów jodu organicznego lub nieorganicznego w ilości 1,0g J/d w dawkach dzielonych co 6 godzin .

Niewyrównana czynność tarczycy u rodzącej jest wskazaniem do rozwiązania cięciem cesarskim lub skrócenia II okresu porodu. Po porodzie można spodziewać się w przypadku autoimmunologicz-nych chorób tarczycy zarówno nasilenia nadczyn-ności tarczycy jak i wystąpienia fazy niedoczynności tarczycy. Określa się to mianem poporodowych zaburzeń czynności tarczycy.

Tyreostatyki przechodzą do mleka matki, osiągając w nim niewielkie stężenie. Zaleca się u kobiety karmiącej nie przekraczanie dawki dobowej 450mg Propycilu lub 20mg Metizolu, bo dawki te nie wpływają istotnie na czynność tarczycy dziecka. Tyreostatyki powinno podawać się zaraz po karmieniu piersią z 3-4 godzinną przerwą przed kolejnym karmieniem. Należy kontrolować czynność tarczycy matki, ale nie jest konieczna kontrola czynności tarczycy karmionego dziecka, jeżeli jego rozwój psychofizyczny przebiega prawi-dłowo.

Operację tarczycy u kobiety ciężarnej wykonuje się rzadko, tylko ze szczególnych wskazań. Należą do nich nietolerancja tyreostatyków, konieczność stosowania dużych dawek tyreostatyków i duże uciskające wole. Optymalnym okresem do leczenia operacyjnego jest drugi trymestr ciąży. Przygoto-wanie do operacji uwzględnia stosowanie tyreosta-tyków, propranololu i płynu Lugola według ogólnie obowiązujących zasad.

W okresie ciąży farmakologiczne dawki jodu można stosować wyłącznie krótkotrwale, w przygo-towaniu do strumektomii lub leczeniu przełomu tyreotoksycznego. Jod przechodzi przez łożysko i podawany w ponadfizjologicznych dawkach może zahamować czynność tarczycy płodu, powodując wole z uciskiem i zwężeniem dróg oddecho-wych oraz hipotyreozę. Tarczyca płodu nie ma bowiem wykształconego mechanizmu adaptacji do nadmiaru jodu- brak mechanizmu „escape”.

Obecność zmiany złośliwej w tarczycy lub podej-rzanej o złośliwość jest zdaniem części autorów wskazaniem do przeprowadzenia operacji w czasie ciąży, zdaniem innych, możliwe jest odroczenie operacji do rozwiązania.

U ciężarnej nie stosuje się radiojodu ani do badań diagnostycznych , ani do leczenia chorób tarczycy.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


543

Nadczynność tarczycy u noworodka stanowi wskazanie do stosowaniu tyreostatyków: tiouracylu w dawce 5-10 mg/kg c.c./dobę lub tiamazolu 0,5-1,0 mg/kg c.c./dobę w dawkach podzielonych co 8 godzin. W ciężkich przypadkach należy dodatkowo podawać propranolol 2 mg/kg c.c./dobę, płyn Lugola 1 kropla (8 mg I) co 8 godzin lub organiczny związek jodu np. kwas iopanoinowy 100-200 mg/dobę i sterydy. Choroba trwa zwykle 2-3 miesiące, nie dłużej niż 6 miesięcy.

Piśmiennictwo:1. Vanderpump MP et al. The incidence of thyroid disorders

in the comminity: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1994, 43, 55-68

2. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 1994, 4, 107-28

3. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997, 18, 404-33

4. Hasddow JE et al. Maternal thyroid function during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med., 1999, 341, 549-55

5. Masiukiewicz US et al. Hyperthyroidism in pregnancy:diagnosis and treatment. Thyroid 1999, 9, 7,647-652

6. Azizi F et al. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking Methimazole.J. Clin. Endocrinol. Metab.2000, 85, 3233-3238

7. Mandel SJ et al. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86, 2354-59

8. Abalovich M et al. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid 2002, 12, 63-8

Amenorrhea – brak miesiączki

Romuald Dębski

Klinika Położniczo-Ginekologiczna CMKP, Warszawa

Brak miesiączki, amenorrhea to jeden z najpow-szechniejszych objawów zaburzeń hormonalnych u kobiet. Klasycznie, choć może niezbyt szczę-śliwie ze względu na niejednokrotne nakładanie się czynników etiologicznych, brak miesiączki dzieli się na pierwotny i wtórny. Pierwotny brak miesiączki, traktowany prawie jak synonim opóźnionego pokwitania, definiowany jest jako brak krwawienia z macicy w wieku 16 lat u dziewcząt, które nie rozwijają żadnych innych wtórnych cech płciowych. U dziewcząt, u których doszło do rozwoju piersi i innych cech pokwitania o pierwotnym braku miesiączki mówimy w chwili ukończenia 18 roku życia. Pełnego konsensusu nie udało się uzyskać nawet dla tej definicji. Profesor Speroff przesuwa granicę rozpoznania o dwa lata w dół – za nieprawidłowość uważa brak jakich-kolwiek objawów pokwitania już w 14 roku życia. Wtórny brak miesiączki u wcześniej regularnie miesiączkujących kobiet, to brak krwawienia przez okres, co najmniej trzech cykli. U pań, które miały nieregularne miesiączki – wtórny brak miesiączki rozpoznajemy po okresie sześciu miesięcy, przy uprzedniej diagnozie oligomenorrhea rozpoznanie to można postawić dopiero po rocznym braku krwawienia.

W 1976 roku grupa ekspertów WHO dla usyste-matyzowania diagnostyki niepłodności uporządko-wała zaburzenia miesiączkowania tworząc 7 grup. Ponieważ w większości z tych grup nie występują samoistne krwawienia miesiączkowe (nieregularne samoistne miesiączki mogą występować w grupie

II i VI), jest to również system klasyfikacji pierwot-nego i wtórnego braku miesiączki.

Grupa I – niewydolność podwzgórzowo-przysadkowaGrupa II – dysfunkcja osi podwzgórze-przysadka-jajnikGrupa III – pierwotna niewydolność jajnikówGrupa IV – wrodzone lub nabyte wady macicyGrupa V – prolactinomaGrupa VI – hiperprolaktynemiaGrupa VII – guz okolicy podwzgórzowo-przysadkowej

Wystąpienie samoistnego krwawienia miesiącz-kowego wymaga zachowania czynności osi OUN- podwzgórze – przysadka – jajnik – macica. Zatem brak miesiączki może wynikać z:1. zarośnięcia drogi odpływu krwi miesiączkowej

(IV)a. wady wrodzone - zarośniecie błony

dziewiczej, przegroda poprzeczna pochwy, atrezja szyjki macicy,

b. nabyte – zarośnięcie kanału szyjki macicy 1a. braku macicy / jamy macicy, niedorozwój

endometrium (IV)a. wady wrodzone – zespół Küstner-Mayer-

Rokytanskyb. nabyte – ciąża, laktacja, zespół Ashermana,

Nettera, stan po ablacji endometrium (termo,- kryo-, foto-), lewonorgestrel IUD, ciągła OC, stan po operacyjnym usunięciu trzonu macicy.

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

544


2. zaburzenia czynności jajników (III)a. wrodzone – schorzenia chromosomalne,

dysgenezja gonad, zespół niewrażliwości na gonadotropiny (mutacja receptora FSH)

b. nabyte – przedwczesne wygaśnięcie czynności gonad. menopauza, kastracja chirurgiczna, po radioterapii, chemioterapii

3. zaburzenia czynności przedniego płata przysadki mózgoweja. wrodzone – mutacja receptora GnRH,

karłowatość przysadkowa,b. nabyte – martwica przysadki poporodowa

– zespół Sheehana, nie związana z porodem – zespół Glińskiego-Simondsa, autoimmunologiczne zapalenie przysadki, zapalenia, nacieki, nowotwory i guzy nienowotworowe obejmujące przedni płat przysadki, stany pourazowe i pooperacyjne, zespół pustego siodła, hemochromatoza.

4. zaburzenia czynności podwzgórza,a. izolowany niedobór GnRH, zespół Kalmana,

agenezja, hipoplazja podwzgórza,b. nabyte – jadłowstręt psychiczny, bulimia,

nadmierny wysiłek fizyczny, ciąża rzekoma, niewydolność nerek, wątroby

Tworzeni tej listy może być zadaniem nieskoń-czonym, dołączenie kazuistycznych rozpoznań, wielu różnych zespołów może uczynić ją tak samo długą jak i nieczytelną i mało przydatną w praktyce.

Określenie przyczyny braku miesiączki może być niekiedy dość trudne. Oczywiście najpro-ściej jest wywoływać miesiączki. Wiele młodych kobiet z amenorrhea uważa się za wyleczone - jeżeli za pomocą HTZ lub tabletki antykoncep-cyjnej wywołuje się im regularne krwawienie z odstawienia. I oczywiście niejednokrotnie może być to postępowanie nie tylko najprostsze, ale i najbardziej efektywne. Jedynym warunkiem możliwości wywołania krwawienia przy cyklicznym podawaniu hormonów płciowych jest fakt posiadania jamy macicy. Jeżeli chcemy uzyskać prawidłową szczytową masę kostna, to suplemen-tacja E+P stanowi doskonałą protekcję osteoporozy. Jeżeli kobieta z nieregularnymi krwawieniami, czy wielomiesięcznym brakiem miesiączki chce współżyć i nie chce zajść w ciążę, to oczywiście, namawianie jej do stosowania metod naturalnych jest igraniem z losem. Najprościej i najbezpieczniej jest zalecić jej doustna dwuskładnikową tabletkę antykoncepcyjną. Ale pamiętajmy, nie można rozpocząć leczenia objawowego przed ustaleniem rozpoznania przyczyny braku miesiączki. Najpierw podstawowa diagnostyka i dopiero później dobór metody terapeutycznej.

Kobieta z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki z reguły w pierwszym momencie trafia do ginekologa, który w ogromnej większości

sytuacji może doprowadzić do postawienia rozpo-znania. Od czego należy rozpocząć diagnostykę. Oczywiście od zebrania wywiadu – amenorrhea pierwotna czy wtórna, jaki był uprzednio rytm krwawień, inne schorzenia, nie tylko endokrynolo-giczne, ostatnia ciąża, poród, kiedy i jak (nie tylko zespól Sheehana), poronienie, dodatkowe dolegli-wości, przyjmowane leki itd. Wywiad powinien objąć zagadnienia problemów psycho-emocjonal-nych, sposób odżywiania, przebytych schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. Bardzo ważnym objawem modyfikującym sposób dalszego postępo-wania jest obecność lub brak mlekotoku.

Następnym etapem powinno być badanie ginekologiczne optymalnie uzupełnione oceną ultrasonograficzną. Stwierdzenie obecności macicy w badaniu zestawionym, uwidocznienie we wziernikach prawidłowego ujścia zewnętrznego szyjki macicy wyklucza cały szereg nieprawidło-wości rozwojowych. Badaniem ginekologicznym wykluczyć też możemy ciążę wewnątrzmaciczną, Rozpoznanie to potwierdzić można oceną obecności HCG oraz badaniem ultrasonograficznym. W moim odczuciu niezwykle ważna jest ultrasonograficzna ocena narządów miednicy mniejszej. Badaniem tym możemy:

- Stwierdzić obecność trzonu i szyjki macicy, ich wielkości bezwzględnych i proporcji,

- Wykluczyć ciążę- Ocenić obecność, grubość i echostrukturę błony

śluzowej trzonu macicy,- Wykluczyć zarośnięcie błony dziewiczej,

pochwy, szyjki macicy, - Ocenić obecność, wielkość i strukturę jajników- Wykluczyć obecność guzów jajników, najczęściej

torbieli czynnościowych, mogących prowadzić do zatrzymania miesiączki

Jeżeli pacjentka już kiedyś miesiączkowała pierwszym krokiem w diagnostyce hormonalnej jest próba progesteronowa, ocena stężenia TSH i prolaktyny. Test progesteronowy polega na podaniu przez dwa – trzy dni progesteronu w łącznej dawce 200 – 300 mg, lub przez 7 – 10 dni progestagenu doustnego (samego progesta-genu, nie OC czy innych preparatów złożonych), w dawkach typowo stosowanych w HTZ. Dodatni wynik testu progesteronowego - krwawienie które pojawia się pod koniec przyjmowania lub do tygodnia po odstawieniu progestagenu – jest dowodem na obecność macicy i reaktywność endometrium będącego konsekwencja zachowanej czynności estrogennej jajników. Do zupełnej rzadkości należą sytuacje w których pomimo wysokich stężeń estrogenów nie dochodzi do wystąpienia krwawienia po próbie P. Zjawisko takie może wystąpić niekiedy u pacjentek z wysokimi stężeniami androgenów w przebiegu zespołu PCO. Młode szczupłe kobiety z zupełnie

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


545

zablokowaną czynnością jajników nie będą miały krwawienia po próbie progesteronowej. Przewi-dzieć ten fakt można na podstawie oceny ultra-sonograficznej. Jeżeli endometrium jest zupełnie niewidoczne, wtedy można ominąć ten pierwszy krok diagnostyczny i rozpocząć go od wykonania próby E+P. Kobiety otyłe mogą mieć krwawienie z odstawienia pomimo braku czynności estro-gennej jajników. U tych pacjentek, próba P ma nieco mniejsze znaczenie praktyczne.

Ocena stężenia prolaktyny jest badaniem pierwszoplanowym u pacjentek, u których brak miesiączki kojarzy się z mlekotokiem. Podwyż-szone stężenie prolaktyny klasyfikuje pacjentkę do V lub VI grupy zaburzeń miesiączkowania. Różni-cowanie pomiędzy tymi grupami dokonywane jest z wykorzystaniem badań obrazowych przysadki mózgowej – kiedyś celowane zdjęcie przysadki, obecnie częściej CT lub MRI głowy. Badania tego nie rekomenduje się tym pacjentkom z podwyż-szonym stężeniem prolaktyny, u których występują regularne cykle owulacyjne.

Co prawda większość kobiet u których brak miesiączki wynika z niedoczynności tarczycy manifestuje inne typowe objawy kliniczne, to jednak ze względu na powszechność występo-wania, prostotę i skuteczność leczenia warto na samym początku wykluczyć tą częstą endokryno-patię. Niedoczynność tarczycy często współwystę-puje z hiperprolaktynemią – efekt nadprodukcji TRH stymulującej nie tylko komórki tyreotropowe przysadki mózgowej ale i komórki produkujące prolaktynę. Stężenie PRL wtórne do niedoczyn-ności tarczycy jest miernie podwyższone, z reguły nie przekracza stężenia 100 ng/ml.

Prawidłowa reakcja w próbie P, prawidłowe stężenie TSH i PRL dają nam podstawę do rozpo-znania dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-jajnik manifestująca się cyklami bezowulacyjnymi. Postę-powanie nasze zależy od aktualnych oczekiwań pacjentki, – jeżeli jej celem jest zajście w ciąże powin-niśmy stymulować jajeczkowania antyestrogenami, a w przypadku nieskuteczności gonadotropinami. Jeżeli celem są regularne cykle miesiączkowe postę-powaniem wystarczającym jest regularnie powta-rzana suplementacja progestagenna drugiej fazy cyklu (16 – 25 lub 14 - 25 dzień cyklu, u młodych dziewcząt progesteron, dydrogesteron, rzadziej pochodne nortestosteronu). Jeżeli celem jest zabez-pieczenie przed niepożądaną ciążą, przy prawi-dłowym stężeniu prolaktyny można podać doustną tabletkę antykoncepcyjną, uprzedzając pacjentkę, że po zaprzestaniu jej przyjmowania znowu dojdzie do wystąpienia zaburzeń cyklu miesiączkowego, i po dwu trzech coraz rzadszych krwawieniach wystąpi ponownie amenorrhea. Pacjentkom, które nie chcą aktualnie zajść w ciąże nie powinniśmy podawać leków stymulujących jajeczkowanie, wyjątkiem od tej reguły może być wykonanie testu z clomidem,

mającym na celu ocenę rezerwy czynnościowej przysadki mózgowej.

Dalszej diagnostyki wymagają pacjentki z ujemnym wynikiem próby P. Kolejnym krokiem diagnostycznym jest wykonanie próby E-P. Podając zarówno estrogeny jak i progestageny należy naśladować naturalny prawidłowy cykl miesiącz-kowy. Najpierw przez około 10 dni powinny być podawane same estrogeny, następnie przez kolejne 10- 12 dni estrogeny z progestagenami. Najpro-ściej jest w tym celu wykorzystać gotowe doustne preparaty stosowane do doustnej hormonalnej terapii zastępczej. Oczywiście hormony można podawać również drogą transdermalną, ale ze względu na konieczność nauczania się schematu przyjmowania leku, mniejsze ryzyko pomyłki jest po zastosowaniu gotowych preparatów do sekwen-cyjnej HTZ. Jeżeli po podaniu E+P nie wystąpi krwawienie z dróg rodnych to przemawia to za wadą rozwojową narządu rodnego – przy braku macicy, braku jamy macicy szanse na miesiączki są żadne, przy zarośnięciu dróg wyprowadzających krew miesiączkową postępowaniem z wyboru jest jak najszybsza interwencja operacyjna – udroż-nienie drogi odpływu krwi a niekiedy i terapia rozlanej endometriozy. Jeżeli u młodej kobiety, która nigdy nie miła jeszcze miesiączki w badaniu USG widoczna jest macica oraz cienka linia endome-trium, to pomimo ujemnego wyniku próby E+P można pojąć próbę przedłużonej, kontrolowanej stymulacji estrogenowej. W celu tym podaje się wysoka dawkę estradiolu – 4 – 8 mg doustnie przez okres kilku tygodni dokonując, co kilkanaście dni kontroli ultrasonograficznej błony śluzowej trzonu macicy. Po uzyskaniu wzrostu błony śluzowej do grubości 8 – 10 mm dodaje się na okres dwu tygodni progestagen i odstawiając jednocześnie oba preparaty wydołuje się krwawienie z odstawienia. Jeżeli pod dwu miesiącach stymulacji estrogennej nie obserwuje się wzrostu błony śluzowej jamy macicy świadczy to o kompletnym niedorozwoju (wrodzonym) lub zarośnięciu (nabyte) jamy macicy. Próby rekonstrukcji operacyjnej czy histerosko-powej niewykształconej jamy macicy kończą się z reguły niepowodzeniem.

Wystąpienie krwawienia po próbie EP, przy braku miesiączki po odstawieniu samych proge-stagenów świadczy o poważnym zaburzeniu czynnościowym – hipogonadyzmie. Ocena stężenia gonadotropin dzieli go na hipogonadyzm hipo- i hipergonadotropowy.

Ocena stężenia gonadotropin pozwala zakwali-fikować pacjentkę do jednej z trzech grup:

• stężenia prawidłowe - FSH 5 – 30 IU/L z ewentualnym pikiem x 2, LH 5 – 20 IU/L z ewentualnym pikiem x 3

• hipogonadyzm FSH < 5 IU/L, LH < 5 IU/L• hipergonadyzm FSH > 30 IU?L, LH > 40 IU/L

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E

546


Przyczyn prowadzących do hipergonadotro-pizmu jest wiele, ale te które współwystępują z brakiem miesiączki w ogromnej mierze wynikają z pierwotnej niewydolności jajników. Oczywiście należy rozważyć oporność jajników na gonadotro-piny, możliwość występowania gonadotropinoma, produkującego gonadotropiny raka płuc, niektóre defekty enzymatyczne, ale w praktyce klinicznej mamy do czynienia najczęściej z dysgenezją gonad (wada wrodzona, pierwotny brak miesiączki), lub przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników (wtórny brak miesiączki, najczęściej na tle schorzeń autoimmunologicznych). Pacjentki z przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników obok diagnostyki w kierunku wczesnego wykrycia ewentualnie innych współwystępujących schorzeń autoimmunologicznych są kandydatkami do wielo-letniej hormonalnej terapii zastępczej. Kazuistyczne doniesienia o możliwości uzyskania ciąż przy zasto-sowaniu superfizjologicznych dawek gonadotropin w wybranej grupie pacjentek (FSH > LH, E2 > 50 pg/ml) są na tyle niewiarygodne jak i dyskusyjne, że każą się zastanowić nad precyzja pierwotnego rozpoznania.

Ujemny wynik próby P, dodatni wynik próby E+P, wysokie stężenie gonadotropin, obraz ultra-sonograficzny jajnika bez pęcherzyków, cienkie endometrium – daje to jednoznaczne rozpoznanie przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników i z reguły nie ma uzasadnienia do wykonywania laparoskopii i biopsji jajników. Biorąc pod uwagę fakt, że duża część tych przypadków ma podłoże autoimmunologiczne celowe wydaje się wykonanie badań mogących rozpoznać lub wykluczyć inne schorzenia o podobnej etiopatogenezie.

Niskie lub prawidłowe stężenie gonadotropin u pacjentek z dodatnim wynikiem testu E+P wymaga różnicowania pomiędzy niewydolnością przysadki, z niewydolnością podwzgórza. Obecność zmian w obrębie przysadki mózgowej wykazać można za pomocą badania radiologicznego. Nieprawi-dłowy wynik badania z reguły weryfikowany jest za pomocą badania MRI. Prawidłowy wynik badań obrazowych daje podstawę do rozpoznania hipogo-nadyzmu hipogonadotropowego.

Najczęstszymi przyczynami podwzgórzowego braku miesiączki jest jadłowstręt psychiczny przebiegający niekiedy pod postacią bulimii. Opaczna ocena własnej sylwetki, idealizacja niena-gannej figury doprowadza do uwarunkowanej psychogennie bezgranicznej negacji spożywania pokarmów, co doprowadza do niedożywienia, ujemnego bilansu energetycznego, wtórnych zaburzeń endokrynologicznych i braku miesiączki. Do zatrzymania miesiączkowania dochodzi najczę-ściej po obniżeniu masy ciała do wartości niższych niż obserwowane przy menarche. U przeszło 70% kobiet do samoistnego miesiączkowania dojdzie po przekroczeniu masy ciała powyżej tej wartości

o 3 – 4 kilogramów. Inna dość częstą przyczyną zatrzymania miesiączkowania wynikającego z hipogonadyzmu hipogonadotropowego jest nadmierny wysiłek fizyczny – niezwykle obcią-żający trening fizyczny jak wśród pływaczek, wioślarek, biegaczek, niekiedy do nadmiernego wysiłku dołącza się konieczność dbania o niena-ganna sylwetkę – gimnastyka artystyczna, balet, łyżwiarstwo figurowe. U dziewcząt tych występuje opóźnione pokwitanie, nieregularne krwawienia miesiączkowe lub amenorrhea. Szacuje się, że u co czwartej atletki występują zaburzenia cyklu miesiączkowego. Inne rzadsze przyczyny to brak miesiączki po zaprzestaniu stosowania doustnej tabletki antykoncepcyjnej (najczęstszą przyczyną tego powikłania jest hiperprolaktynemia induko-wana OC, niemanifestująca się mlekotokiem w trakcie przyjmowania tabletek ze względu na bezpośredni wpływ EE na gruczoł sutkowy).

Do czego kobiecie potrzebna jest miesiączka? Na to wydawałoby się absurdalne pytanie, tak naprawdę można odpowiedzieć, że miesiączka nie jest do niczego potrzebna. Potrzebne są hormony, ich oddziaływanie na kości, naczynia, narząd rodny, przygotowanie do ciąży. Miesiączka w rzeczywistości jest objawem tego, że macica nie spełnia swojego podstawowego zadania – nie jest w ciąży. Uzasadnienia dla wywoływania krwawień z macicy są dwa – brak miesiączek wynikający z hipoestrogenizmu wiąże się z wszystkimi odległymi konsekwencjami niedoboru estrogenów – obniżenie szczytowej masy kostnej szczególnie kręgosłupa prowadzące do podwyższonego ryzyka złamań osteoporotycznych, nawet w młodym wieku oraz trudne do określenia zmiany układu krążenia wynikające ze zmian stężeń lipidów. Stężenia cholesterolu, LDL-cholesterolu i trójglice-rydów jest o około 20% wyższe u niemiesiączkują-cych młodych kobiet w porównaniu ze zdrowymi, regularnie miesiączkującymi równolatkami.

Zupełnie inne jest uzasadnienie do wywoły-wania miesiączek u kobiet z prawidłowym lub wysokim stężeniem estradiolu. Brak krwawień grozi przerostem endometrium prowadzącym do obfitych krwotoków. na końcu tego procesu pojawia się groźba rozwoju procesu nowotworo-wego. Jeżeli kobieta nie ma macicy, lub jama macicy jest zupełnie zarośnięta, to o ile ma ona prawidłowe stężenia hormonów płciowych brak krwawień nie ma żadnych niekorzystnych następstw, poza wystę-pującymi w młodych kobiet dość często problemami emocjonalnymi.

Jeżeli uda się określić powód braku miesiączki i wdrożyć skuteczne leczenie przyczynowe – obniżyć stężenie prolaktyny, odtworzyć kanał szyjki macicy, poprawić odżywienie, zakończyć karierę zawodniczą – to najczęściej prowadzi to do dość trwałego powrotu krwawień miesiączkowych. W okresie leczenia, co niekiedy może trwać wiele

MA

TE

RIA

ŁY

ZJA

ZD

OW

E


547

miesięcy lub i kilka lat konieczne jest wdrożenie leczenia objawowego. Brak miesiączek będący konsekwencja niedoboru estrogenów wymaga sekwencyjnej substytucji estrogenowo–progestagen-nej. Najbliższe fizjologii jest podawanie niewielkich, transdermalnych, stymulujących dawek estradiolu uzupełniane progesteronem lub dydrogesteronem. Jeżeli postępowanie to prowadzi do wystąpienia regularnych krwawień z odstawienia, a pacjentka np. zaczęła się nieco lepiej odżywiać i przytyła kilka kilogramów możemy stopniowo zmniejszać dawkę estrogenów przechodząc stopniowo na samą substytucje drugiej fazy dającą szansę na kontrolę regularności krwawień. Dopiero po stabilizacji masy ciała i regularnych krwawieniach po odstawieniu progestagenu możemy przerwać terapię licząc na powrót samoistnych krwawień miesiączkowych. Pacjentki z podwzgórzowym brakiem miesiączki

nie powinny mieć wywoływanych krwawień przyj-mowaniem doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Ten powszechnie stosowany i niewątpliwie skuteczny sposób wywoływania krwawień z macicy blokuje jednak czynność osi podwzgórze-przysadka-jajnik i nie sprzyja późniejszemu powrotowi samoistnych miesiączek.

W grupie pacjentek z prawidłowymi lub wysokimi stężeniami estrogenów postępowaniem z wyboru jest stosowanie samej substytucji drugiej fazy cyklu miesiączkowego. W celu zahamowania rozrostu błony śluzowej macicy celowe może być zastosowanie silniejszych progestagenów, w większych dawkach lub jeszcze lepiej w dłuższych 12 – 14 dniowych wstawkach. W grupie tej dość bezpiecznie i niewątpliwie bardzo skutecznie zasto-sować można doustną dwuskładnikową tabletkę antykoncepcyjną.

Rozpoznanie i leczenie zaburzeń hormonalnych w zespole policystycznych jajników (streszczenie)

Jadwiga Słowińska –Srzednicka


1. Zespół policystycznych jajników (PCO-S) charakteryzują zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia owulacji, kliniczne i biochemiczne cechy hiperandrogenizacji.

2. Zespół PCO manifestuje się klinicznie odmiennie w różnych fazach życia: w dzieciństwie (przedwczesne dojrzewanie), w okresie młodzieńczym (hirsutyzm, zaburzenia miesiączkowania), u dorosłych (bezpłodność), w wieku podeszłym (cukrzyca, choroby układu krążenia)

3. Ultrasonograficzna ocena narządu rodnego jest użyteczna, ale wiele kobiet bez zespołu PCO ma jajniki policystyczne, charakterystyczne zmiany USG nie są konieczne do ustalenia rozpoznania zespołu PCO

4. Bezpłodność może być leczona z sukcesem u większości kobiet z PCO poprzez stosowanie diety i wysiłku fizycznego, stosowanie clomiphenu z metforminą lub bez metforminy, „drilling” jajników, indukowanie owulacji gonadotropinami.

5. Supresję androgenów uzyskuje się poprzez hamowanie czynności jajników (doustne tabletki antykoncepcyjne, analogi GnRh) hamowanie czynności nadnerczy (deksametazon) oraz zmniejszanie insulinooporności i hiperinsu-linizmu (metformina)

6. W zespole PCO, szczególnie u kobiet otyłych, wskazana jest ocena tolerancji glukozy i stężenia lipidów z uwagi na większe ryzyko wystąpienia cukrzycy i schorzeń układu krążenia.

Praktyczne zalecenia dotyczące hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ) w okresie około- i pomenopauzalnym

Tomasz Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie

Praca zamieszczona w rozdziale PRACE POGLĄDOWE str. 471.

Endokrynologia Polska_2004

Documents

Transcript of Endokrynologia Polska_2004