Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyrowych (TRAb) w surowicy przeprowadzono meto-dą...

18

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):9-18

19

Beata Sawicka i inni – Analiza stężenia adiponektyny, rezystyny i leptyny w surowicy krwi u dzieci i młodzieży ze schorzeniami tarczycy

Vol. 7/2008 Nr 1(22)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Analiza stężenia adiponektyny, rezystyny i leptyny w surowicy krwi u dzieci i młodzieży ze schorzeniami tarczycy

Analysis of adiponectin, resistin and leptin levels in children and adolescents in selected thyroid disease1Beata Sawicka, 1Artur Bossowski, 1Mirosława Urban, 2Mieczysław Szalecki, 3Remigiusz Urban, 1Mar-cin Skrzydło, 4Jolanta Wysocka1II Klinika Chorób Dzieci, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku2Poradni Endokrynologiczna IP CZD w Warszawie3Klinika Perinatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku4Zakład Pediatrycznej Laboratoryjnej Diagnostyki, SP DSK w Białymstoku

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Artur Bossowski, II Klinika Chorób Dzieci, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok; tel.: (085) 745-07-28, fax.: (085)745-07-30; e-mail:[email protected]

Słowa kluczowe: leptyna, adipocytokina, rezystyna, choroba Gravesa-Basedowa, wole HashimotoKey words: leptin, adiponectin, resistin, Graves-Basedow diesease, Hashimoto’ thyroiditis

Leptyna, adiponektyna i rezystyna, jako produkty głównie adipocytów, odgrywają ważną rolę w regulacji masy cia-ła. Do zaburzeń w utrzymaniu prawidłowej masy ciała dochodzi również w przypadku chorób tarczycy. Podkreśla się ścisły związek zmian stężenia hormonów tarczycy w odniesieniu do zawartości tkanki tłuszczowej oraz uwalniania przez same adipocyty białek regulujących przemiany energetyczne ustroju.Celem pracy była analiza stężenia leptyny, adiponektyny i rezystyny u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto oraz u dzieci z wolem obojętnym.Badaniem objęto 82 pacjentów (6-21 lat) podopiecznych II Kliniki Chorób Dzieci AMB oraz Poradni Endokrynolo-gicznej IP CZD w Warszawie z chorobą Gravesa-Basedowa oraz zapaleniem tarczycy typu Hashimoto. Grupę kon-trolną stanowiłi równieśnicy w stanie klinicznej i biochemicznej eutyreozy z wolem obojętnym. U wszystkich bada-nych oznaczono stężenie leptyny, adiponektyny i rezystyny metodą ELISA (firmy R&D System, USA). U dzieci i młodzieży z nadczynnością tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa stwierdzono wyższe stę-żenia adpionektyny niż u osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy w przebiegu zapalenia typu Hashimoto oraz wolu obojętnym (14,24±0,89 vs 10,15±0,51, 91,86±0,65, p<0,01, p<0,07). Z kolei uzyskano niższe stężenie rezystyny u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa w porównaniu z osobami z wolem prostym i wolem Hashimoto (10,24±5,2 vs 13,29±3,8, 12,2±2,8, p<0,01, NS). W przypadku analizy stężenia leptyny nie wykazano różnic istotnych statystycznie u dzieci w niedoczynności tarczycy względem świeżej nadczynności tarczycy (4,42±0,87 vs 3,1±0,45 NS).Zaburzenia hormonalne w przebiegu schorzeń tarczycy wieku rozwojowego mają istotny wpływ na stężenie uwal-nianych przez tkankę tłuszczową adiponektyny i rezystyny. Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):19-28

STRESZCZENIE/ABSTRACT

20


21


Wstęp

Do zaburzeń w utrzymaniu prawidłowej masy ciała dochodzi w przypadku chorób tarczycy. W nadczynności tarczycy obserwuje się obniżenie masy ciała, zaś w niedoczynności występuje jej wzrost. Niewiele jest danych epidemiologicznych dotyczących zmian masy ciała u pacjentów z pra-widłową funkcją tarczycy. Manji N. i wsp. nie wy-kazali różnic stężenia hormonów tarczycy między otyłymi, a szczupłymi dziećmi z prawidłową funk-cją tarczycy (1). Nyrnes A. i wsp. obserwowali w swoich badaniach u pacjentów monitorowanych przez okres 7 lat dodatnie zależności pomiędzy BMI, a stężeniem TSH, podkreślając ścisły związek zmian stężeń hormonów tarczycy w odniesieniu do masy ciała i zawartości tkanki tłuszczowej (2). Fakt ten wiąże się z obecnością receptorów dla TSH i hormonów tarczycy w tkance tłuszczowej, co tym samym może zwiększać lub zmniejszać aktywność przemian lipidowych w zależności od stanu klinicz-nego w gruczole tarczowym (3). Dochodzi bowiem do pobudzenia procesów lipolizy bądź lipogenezy, który miejscowo jest związany z aktywacją postre-ceptorowych sygnałów noradrenergicznych lub ad-renergicznych. Masa ciała zatem jest regulowana na zasadzie pętli sprzężenia zwrotnego, w której obwo-dowe sygnały przekazują informacje o stanie odży-wienia do centralnego układu nerwowego. W ostat-nich latach okrytych zostało wiele cząsteczek prze-kazujących sygnały do podwzgórza. Hormony te,

Leptin, adiponectin and resistin, as the adipocytes products, play an essential role in regulation of body mass, which is controlled by thyroid hormones levels, too. The disturbances in thyroid condition let to change of weight. It is empha-sized that the changes of thyroid hormones levels are in closed relationship with the amount adipose tissue. Adipocy-tokines (leptin, adiponectin and resistin) play a role in regulation of body mass in thyroid status.The aim of the study was to evaluate leptin, adiponectin and resistin levels in young patients with untreated Graves’ disease, subclinical Hashimoto’ thyroiditis and in children with struma nodosa in euthyroid clinical state.Material and methods: The study group formed 82 patients (6-21 mears) of the Outpatient Endocrinology of 2nd De-partment of Children’s Disease (Medical University in Bialystok) and Outpatient Endocrinology IHC in Warsaw suf-fering from Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis. The control group consisted of children with struma (in euthyrosis). In all patients were performed leptin, adiponectin and resistin levels – ELISA method (R&D System, USA).Results: In children and adolescents with hyperthyroid in Graves’ disease we found significantly higher levels of adiponectin compared to group of children with subclinical hypothyroid in Hashimoto’s thyroiditis (14.24±0.89 vs 10.15±0.51, 91.86±065, p<0.01, p<0.07). On the other hand resistin level was lower in children suffering from Gra-ves’ disease compared to group with struma nodosa or Hashimoto’s thyroiditis (10.24±5.2 vs 13.29±3.8, 12.2±2.8, p<0.01, NS). We did not find significantly differences in levels of leptin in hypothyroid compared to hyperthyroid in untreated Graves’ disease (4.42±0.87 vs 3.1±0.45 NS).Conclusions: The disturbances in thyroid hormones in thyroid diseases have an essential effect on changes of adipo-nectin and resistin levels. Pediatr. Endocrinol., 7/2008;1(22):19-28

nazywane adipocytokinami, to: m.in. rezystna, adi-ponektyna i leptyna (4). Niektóre zmiany masy cia-ła zachodzące w przypadku chorób tarczycy zale-żą od zmniejszającego się stężenia leptyny w odpo-wiedzi na niedostateczną podaż pożywienia. Egzo-genne podanie leptyny normalizuje stężenie hormo-nów tarczycy w surowicy krwi głodujących gryzo-ni. Obecność mutacji genów receptora dla leptyny powodujący leptynooporność jest związana z nie-doczynnością tarczycy. Rytm dobowy wydzielania leptyny jest skorelowany z dobowym rytmem wy-dzielania TSH zarówno u zdrowych ludzi, jak i pa-cjentów z niedoborem leptyny. Stwierdzono, że po-danie leptyny zdrowym ochotnikom przywraca pul-sacyjny rytm wydzielania TSH, powoduje podwyż-szone stężenie fT4 (5).

Kolejną cząsteczką biorącą udział w regulacji masy ciała jest adiponektyna. Cytokina ta jest wy-dzielana tylko i wyłącznie przez tkankę tłuszczo-wą. Na początku była kojarzona z otyłością, jed-nak obecnie wiadomo o jej roli w nadciśnieniu tęt-niczym, insulinooporności, cukrzycy typu II i dysli-pidemii. Jest ona zaangażowana w funkcjonowanie układu krążenia. Zaburza syntezę tłuszczów i pro-dukcję glukozy w wątrobie, powodując obniżone stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi (6). Rezystyna to kolejne biał-ko uczestniczące w regulacji zaburzeń masy cia-ła. Stwierdzono wyższe stężenie rezystyny w suro-wicy krwi osób otyłych niż szczupłych, z dodatnią korelacją między stężeniem rezystyny a BMI. Re-

20


21


zystyna nie jest znamiennym wskaźnikiem pozwa-lającym na przewidywanie insulinooporności (6). Rola adiponektyny i rezystyny była badana wśród dorosłych z chorobami tarczycy. Na podstawie ba-dań prowadzonych na grupie z rozpoznaną choro-bą Gravesa-Basedowa stwierdzono, iż stężenie adi-ponektyny i rezystny w surowicy krwi jest wyższe u pacjentów z nadczynnością tarczycy w porów-naniu do pacjentów z niedoczynnością. Natomiast osoczowe stężenie leptyny nie zmieniło się wraz z przejściem z nadczynności do niedoczynności tar-czycy (7). W związku z tym, sygnalizowany jest wpływ zmiany stanu klinicznego tarczycy na uwal-nianie przez adipocyty białek regulujących prze-miany energetyczne ustroju.

Celem pracy była zatem analiza stężenia lepty-ny, adiponektyny i rezystyny u dzieci z nadczynno-ścią tarczycy pod postacią choroby Gravesa- Ba-sedowa, subkliniczną niedoczynnością tarczycy w przebiegu zapalenia tarczycy typu Hashimoto oraz u młodocianych z wolem obojętnym.

Materiał

Badania przeprowadzono w grupie 82 młodocia-nych pacjentów: (2 chłopców i 32 dziewcząt) w wie-ku 6–21 lat z chorobą Gravesa-Basedowa (nowoz-diagnozowanych n = 16, średnia wieku 14,6 ± 6 lat, (grupa A); po 4-6 miesiącach leczenia n=16, średnia wieku 15,3 ± 6 lat, (grupa B)), z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto (HT) (nieleczona tyroksyną, n = 16, średnia wieku 14,9 ± 3 lat, grupa C; leczona tyroksy-ną 6-12 miesięcy, n=17, średnia wieku 14,5 ± 3 lat, grupa D) oraz wolem obojętnym (n=15, średnia wie-ku 15,2 ± 3 lat, grupa K) hospitalizowanych w II Kli-nice Chorób Dzieci AM w Białymstoku oraz Poradni Endokrynologicznej IP CZD w Warszawie.

Rozpoznanie poszczególnych jednostek ustalono na podstawie wyników badań klinicznych, laborato-ryjnych, ultrasonograficznych gruczołu tarczowego. W leczeniu nadczynności tarczycy stosowano tera-pię metizolem początkowo w dawce 0,5–1.0 mg/kg/dobę łącznie z propranololem w dawce 0,5–1.0 mg/kg m.c./dobę. Dalsze zmniejszenie dawki (przecięt-nie do dawki 10–15 mg/d.) metizolu i doprowadzenie do eutyreozy uzależniano od parametrów kliniczno-biochemicznych. Ponadto sześciu pacjentów otrzy-mywało L-tyroksynę w dawkach 25–50 mg/dobę. Pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto le-czeni byli wyłącznie L-tyroksynę (średnio 75 ± 25 mg/d.) w okresie 3–12 miesięcy (średnio 6 miesięcy) od rozpoznania.

Funkcję gruczołu tarczowego u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa oceniano w chwili roz-poznania i po 4-6 miesiącach terapii metizolem na podstawie badania hormonalnego, które przeprowa-dzono łącznie z oznaczeniem stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych (przeciwciało przeciw perok-sydazie tarczycowej [anty-TPO, antithyroid peroxi-dase antibody], przeciwciało przeciwtyreoglobuli-nie [anty-TG, antityreoglobulin antibody], przeciw-ciała przeciw receptorom TSH [TRAb, thyroid re-ceptor antibodies]). W przypadku pacjentów z za-paleniem tarczycy typu Hashimoto powyższą ocenę wykonano w chwili rozpoznania oraz w trakcie te-rapii tyroksyną.

Niniejsze badania uzyskały zgodę lokalnej Ko-misji do Spraw Etyki Nadzoru nad Badaniami na Ludziach i Zwierzętach przy Akademii Medycznej w Białymstoku.

Metody oceny stężenia przeciwciał przeciwtar-czycowych, hormonów tarczycy i adipocytokin

Krew do badań pobierano na czczo w godzinach rannych z żyły odłokciowej. Odwirowywano w wi-rówce przez 10 minut przy 2000 obrotów na minu-tę. Do chwili zebrania odpowiedniej ilości suro-wic do oznaczeń, przechowywano je w temperatu-rze 85°C. W badanych surowicach oznaczano prze-ciwciała antytyreoperoksydazowe (anty-TPO) i an-tytyreoglobulinowe (anty-TG) za pomocą testu im-munodiagnostycznego typu Varelisa (Variable En-zyme Linked Immno Sorbent Assay) firmy Pharma-cia Upjohn Diagnostics GmbH & Co.KG.Freiburg, Niemcy. Z kolei ocenę przeciwciał przeciwrecepto-rowych (TRAb) w surowicy przeprowadzono meto-dą radioreceptorową za pomocą zestawów TRAK-human (Brahms Diagnostica GmbH. Berlin, Niem-cy), w których wartość niższa niż 1 oznaczała wy-nik ujemny, 1,0–1,5 — szarą strefę, natomiast war-tości wyższe niż 1,5 j./l uznano za dodatnie.

Oznaczenie stężenia wolnej tyroksyny (fT4, free tyroxine), wolnej trójjodotyroniny (fT3, free triio-dothyronine) oraz hormonu tyreotropowego (TSH, thyroxine stimulating hormone) w surowicy, okre-ślono za pomocą analizatora mini VIDAS firmy Bio Merieux, łączącego metodę immunoenzymatyczną z końcowym pomiarem fluorescencji Enzyme Lin-ked Fluorescent Assay (ELFA). Wartości prawidło-we fT4 — 0,71–1,55 (ng/dl), fT3 — 2,6–5,4 (ng/l) i TSH — 0,32–5,0 (mj./ml).

Ocenę stężenia adipocytokin (leptyny, adiponek-tyny i rezystyny) przeprowadzono metodą immuno-enzymatyczną - ELISA (firmy R&D System, USA), w której zastosowano przeciwciała monoklonalne

22


23


przeciw odpowiednim adipocytokinom. W przepro-wadzonym badaniu wykorzystano reakcję immuno-chemiczną, jaka zachodzi pomiędzy przeciwciała-mi mysimi, które opłaszczają polistyrenową płyt-kę, a zawartymi w danych surowicach cząsteczka-mi - leptyny, adipocytokiny i rezystyny. Po przepłu-kaniu buforem płytek i usunięciu niezwiązanych z przeciwciałami składników surowicy, dodano ko-

lejne przeciwciała (znakowane enzymem – perok-sydazą chrzanową) przeciwko odpowiednim adi-pocytokinom. Reakcję barwną uzyskano po kolej-nej inkubacji płytki z substratem tetrametylbenzy-dinem i zastosowaniu Stop Solution (H2SO4), jed-nocześnie chroniąc ją przed światłem. Wyniki testu odczytano za pomocą czytnika ELISA (ELX 800 firmy Bio-Tek Instruments) przy fali światła dłu-

Grupa A - z nieleczoną ch. GB

(n=16)

Grupa B – z ch.GB

leczona metizolem

(n=16)

Grupa C- z HT nieleczona

tyroksyną

(n=16)

Grupa D - z HT leczona tyroksyną

(n=17)

Grupa K - kontrolna z wolem

obojętnym(n=15)

pp*p**p***p****

Wiek (lata) 14,6±6 15,3±6 14,9±3 14,5±3 15,2±3

NS*NS**NS***NS****

BMI (kg/m²) 15,36±1,5 18,93±2 20,69±2,5 21,15±3,5 21,65±3,8

NS*NS**NS***NS****

TSH (μIU/l) 0,09±0,03 2,65±0,5 6,95±1,25 1,77±0,7 2,49±0,58

p<0,001*NS**P<0,0001***NS****

fT4 (ng/dl) 3,8±1,09 1,14±0,2 1,02±0,05 1,28±0,1 1,22±0,14

p<0,002*NS**NS***NS****

fT3 (ng/l) 6,84±2,2 2,9±0,2 3,56±0,41 3,57±0,29 3,4±0,34

p<0,008*NS**NS***NS****

TRAb (U/l) dodatni ------------- ------------- ------------- ujemny

anty-ATG (IU/ml) 359,42±43 88,17±46 293±43 212,5±75 21,07±5,7

p<0,006*p<0,01**p<0,01***p<0,013****

anty-TPO (IU/ml) 910,57±469 566,73±23 265±62 221,28±55 19,42±3

p<0,007*p<0,04**p<0,001***p<0,003****

* - istotność statystyczna między grupą A a kontrolą** - istotność statystyczna między grupą B a kontrolą*** - istotność statystyczna między grupą C a kontrolą**** - istotność statystyczna między grupą D a kontrolą

Tab. I. Dane pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa (grupa A i grupa B), chorobę Hashimoto (grupa C i D) oraz z wolem prostym w eutyreozie (grupa K)Tab. I. Data of patients with Graves-Basedow disease (group A and group B), patients with new-diagnosed Hashimoto’ thyroiditis (group C) and during therapy (group C), and control group (group K)

22


23


gości 450 nm. Czułość metody była mniejsza niż: 7,8 pg/mL dla leptyny; 0,026 ng/mL dla rezystyny i 0,246 ng/mL dla adiponektyny.

Analiza statystyczna

Otrzymane wyniki poddano analizie statystycz-nej, wyznaczając dla każdego parametru wartość średnią i odchylenie standardowe. Istotność różnic pomiędzy wartościami średnimi u dzieci chorych i zdrowych stwierdzono za pomocą testu t –Studenta, potwierdzając testem U Manna-Whitney’a. Za istot-ną statystycznie uznano wartość t dla której wartość p była mniejsza od 0,05. Do oceny siły współzależ-ności pomiędzy kolejnymi parametrami zastosowano współczynniki korelacji liniowej Persona i Spearma-na. Obliczenia matematyczno-statystyczne wykona-no w oparciu o program „Statistica 6,0”.

Wyniki

W tabeli I przedstawiono charakterystykę i ba-dania laboratoryjne pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa [(grupa A) przed leczeniem metizolem, a następnie grupę po 4-6 miesiącach terapii tyreosta-tykiem w okresie kliniczno-biochemicznej eutyre-

ozy (grupa B)], z nowo rozpoznanym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto (grupa C) i grupę w trak-cie terapii tyroksyną z zapaleniem tarczycy (grupa D) oraz wolem prostym w eutyreozie (grupa K).

U pacjentów ze świeżą nadczynnością tarczy-cy stwierdzono istotne statystycznie wyższe war-tości fT4 (3,8±1,09 vs 1,22±0,14, p<0,002) oraz fT3 (6,84±2,2 vs 3,4±0,34, p<0,008), przy obni-żonym poziomie TSH: (0,09±0,03 vs 2,49±0,58, p<0,001) w porównaniu do grupy kontrolnej. Po 4-6 miesiącach terapii metizolem uzyskano pra-widłowe wartości powyższych hormonów tarczy-cy (grupa B), które nie wykazywały różnic istot-nych statystycznie w porównaniu do grupy kon-trolnej. Z kolei, wśród dzieci z nowo zdiagnozowa-nym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, uzyska-no podwyższone wartości stężenia TSH (6,95±1,25 vs 2,49±0,58, p<0,0001), w porównaniu do grupy kontrolnej przy prawidłowych i nie różniących się istotnie statystycznie stężeniach fT3 i fT4. Ponadto w grupie dzieci i młodzieży z chorobą Gravesa-Ba-sedowa przed leczeniem metizolem wykazano do-datnie wartości stężeń przeciwciał przeciw recep-torom TSH (TRAb) oraz podwyższone miana prze-ciwciał przeciwtarczycowych: antyperoksydazo-wych (910,57±469 vs 19,42±3 p<0,007) i antyty-

* - istotność statystyczna między grupą A a kontrolą** - istotność statystyczna między grupą B a kontrolą*** - istotność statystyczna między grupą C a kontrolą**** - istotność statystyczna między grupą D a kontrolą

Grupa A - z nieleczoną ch. GB

(n=16)

Grupa B – z ch.GB

po 4-6 msc leczenia

metizolem(n=16)

Grupa C- z HT nieleczona

tyroksyną (n=16)

Grupa D - z HT leczona

tyroksyną przez 6-12 m-ce

(n=17)

Grupa E - kontrolna z wolem

obojętnym(n=15)

pp*p**p***p****

adiponektyna (µg/ml) 14,24±5,4 11,04±5,5 9,18±2,65 12,37±5,7 10,15±2,51

p<0,01*p<0,007**NS***NS****

rezystyna (ng/ml) 10,24±3,2 11,02±4,2 12,2±3,25 15,32±5,6 13,29±3,9

p<0,019*NS**NS***NS****

leptyna (µg/ml) 3,1±2,2 3,4±2,7 4,42±2 3,87±2 3,24±1,5

NS*NS**NS***NS****

Tabela II. Wartości średnie i odchylenia standardowe stężeń badanych adipocytokin.Table II. Mean values and standard deviations of adipocytokines’ levels.

24


25


reoglobulinowych ATG (359,42±43 vs 21,07±5,7 p<0,006), w porównaniu do grupy dzieci z wolem prostym. Po 4-6 miesiącach terapii stężenia prze-ciwciał obniżyły się, przy czym przeciwciała an-typeroksydazowe (566,73±23 vs 19,42±3 p<0,04) i antytyreoglobulinowe (88,17±46 vs 21,07±5,7 p<0,01) wykazywały znamienne statystycznie wyższe wartości w porównaniu do grupy kontrol-nej. W przypadku pacjentów z nowozdiagnozowa-nym i leczonym 6-12 miesięcy L-tyroksyną zapa-leniem tarczycy typu Hashimoto, uzyskano istotnie statystycznie wyższe wartości przeciwciał przeciw-tarczycowych odpowiednio anty-TPO i anty-TG (265±62, 221,28±55 vs 19,42±3, p<0,001, p<0,003; 293±43, 212,5±75 vs 21,07±5,7, p<0,01, p<0,013) w porównaniu z grupą kontrolną.

Poddane z kolei analizie stężenie adiponektyny w surowicy krwi pacjentów ze świeżą postacią nad-czynności tarczycy wykazało znamiennie wyższy jej poziom w porównaniu do grupy z noworozpo-znanym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto i wo-lem prostym (14,24±5,4 vs 9,18±2,65, 10,15±2,51; p<0,007, p<0,01). Po 4-6 miesiącach leczenia me-tizolem stężenie adiponektyny obniżyło się uzy-skując poziom porównywalny z grupą kontrolną. W przypadku grupy leczonej L-tyroksyną z choro-bą Hashimoto obserwowano porównywalne warto-ści adiponektyny (12,37±5,7 vs 10,15±2,51 NS) w surowicy krwi w stosunku do dzieci z wolem pro-stym (tab. 2).

W odniesieniu do stężenia rezystyny stwier-dzono istotne jej obniżenie w przypadku świe-żej nieleczonej nadczynności tarczycy (10,24±3,2 vs13,29±3,9,p<0,019) w porównaniu z grupą kon-trolną. Po 4-6 miesiącach leczenia metizolem stęże-nie rezystyny podwyższyło się uzyskując wartości porównywalne do grupy z nowo rozpoznanym za-paleniem tarczycy i wolem prostym (11,02±4,2 vs 12,2±3,25, 13,29±3,9; NS, NS). W przypadku le-czenia L-tyroksyną pacjentów z zapaleniem tarczy-cy typu Hashimoto, obserwowano nieistotny staty-stycznie wzrost stężenia rezystyny (12,2±3,25 vs 15,32±5,6, NS) (tab. 2). Kolejną poddaną ocenie adipocytokiną była leptyna, której wartości stężeń w świeżej nadczynności tarczycy, po zastosowaniu leczenia metizolem oraz u dzieci z zapaleniem tar-czycy typu Hashimoto, nie wykazały istotnych róż-nic statystycznych w porównaniu do wartości uzy-skanych w grupie kontrolnej (3,1±2,2, 3,4±2,7, 4,42±2 vs 3,24±1,5 NS, NS, NS). Dodatkowo ana-liza stężenia leptyny w zapaleniu typu Hashimoto w trakcie terapii tyroksyną wykazała nieistotne sta-

tystycznie większe jej stężenie w porównaniu do grupy z wolem prostym w eutyreozie (3,87±2 vs 3,24±1,5 NS) (tab. 2).

W badanym przez nas materiale brano również pod uwagę związek pomiędzy przeciwciałami prze-ciwtarczycowymi a stężeniem adipocytokin (adi-ponektyny, rezystyny, leptyny). U pacjentów z nie-leczoną chorobą Gravesa-Basedowa stwierdzono istotną zależność pomiędzy przeciwciałami prze-ciw receptorom TSH (TRAb), a stężeniem rezy-styny (r=-0,51, p<0,028) i adiponektyny (r=0,79, p<0,05) oraz pomiędzy przeciwciałami anty-TPO a rezystyną (r=-0,39, p<0,027).

Z kolei ocena zależności stężenia hormonów tar-czycy w odniesieniu do poziomu adipocytokin wy-kazała istotnie statystyczną dodatnią korelację po-między adiponektyną a fT3 (r=0,45, p<0,001) i fT4 (r=0,39, p<0,024) (ryc. 1, ryc. 2), ujemną natomiast pomiędzy fT3 a rezystyną (r=-0,37, p<0,036) (ryc. 3). W grupie z nieleczoną nadczynnością tarczy-cy nie uzyskano istotnych statystycznie zależności pomiędzy stężeniami adipocytokin oraz wiekiem i BMI. W pozostałych grupach badawczych dodat-kowo nie obserwowano znamiennych statystycz-nie zależności pomiędzy stężeniem badanych adi-pocytokin, a stężeniem przeciwciał przeciwtarczy-cowych i hormonów tarczycy.

Dyskusja

Wiele badań poświęcono metabolizmowi tkan-ki tłuszczowej i wydzielanym przez nią adipocyto-kinom. Stan hormonów, szczególnie tarczycy, od-grywa tutaj istotną rolę. Związane jest to między in-nymi z obecnością receptorów dla TSH i hormo-nów tarczycy w tkance tłuszczowej, co wpływa na zwiększenie lub zmniejszenie aktywności przemian lipidowych w zależności od stanu klinicznego gru-czołu tarczowego. Wykazano bowiem możliwość wzajemnego oddziaływania pomiędzy osią pod-wzgórze-przysadka -tarczyca a tkanką tłuszczową. Hormony tarczycy oraz tyreotropina mają wpływ na stężenia uwalnianych adipocytokiny. W naszej pracy szukaliśmy odpowiedzi na pytanie: czy ist-nieje zależność pomiędzy stężeniem leptyny, adipo-nektyny i rezystywny, a stężeniem hormonów tar-czycy w dysfunkcji tego narządu u dzieci.

Poprzednie badania dotyczące stężenia lepty-ny w chorobach tarczycy pokazują sprzeczne dane, co może wskazywać na wielokierunkowość i złożo-ny mechanizm działania tej adipocytokiny. Wiado-mo, że w eutyreozie stężenie leptyny, zwanej hor-

24


25


Ryc. 1. Korelacje zachodzące pomiędzy fT3 a stężeniem adiponektyny w grupie z nieleczoną nadczynnością tarczycy

Fig. 1. Correlation between fT3 and adiponectin in nentreatment hyperthyroid group

monem sytości, zwiększa się wraz z rosnącą masą tkanki tłuszczowej, a maleje wraz ze zmniejszeniem masy ciała. Zdaniem Sesmilo G. i innych, stężenie leptyny wykazuje znamienne korelacje z BMI za-równo w nadczynności, jak i niedoczynności tar-czycy (8, 9, 10). W naszych badaniach nie uzyska-liśmy takich zależności w obrębie badanych grup z nadczynnością tarczycy przed i po leczeniu metizo-lem oraz zapalenia tarczycy typu Hashimoto, prze-biegającego w postaci subklinicznej niedoczynno-ści tarczycy. W ostatnio przeprowadzonych bada-niach wykazano, że hormon tyreotropowy, które-go receptor występuje w tkance tłuszczowej, ma wpływ na uwolnienie z niej leptyny (11). W prze-glądanym piśmiennictwie światowym na ten temat obserwuje się, iż różne ośrodki badawcze podają odmienne wyniki uzyskanych przez siebie badań. Oge A. i wsp. stwierdzili w surowicy krwi u pacjen-tów z nieleczoną hipotyreozą wyższe stężenia lep-tyny, a niższe w hipertyreozie przed leczeniem me-tizolem w porównaniu z grupą kontrolną w eutyre-ozie (12). Z kolei Mantzoros C. i inni nie obserwo-wali takich zmian w stężeniu leptyny w zależności od zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego w grupie dorosłych pacjentów (13-16). Podobnie w naszym materiale klinicznym nie uzyskaliśmy istotnych sta-tystycznie różnic w stężeniu tej adipocytokiny za-równo u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa przed i po leczeniu metizolem, jak również u pacjentów z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto w eutyreozie i subklinicznej niedoczynności tarczycy. W bada-niach eksperymentalnych prowadzonych na szczu-rach wykazano, że hormony tarczycy odwrotnie ko-relują ze stężeniem leptyny (17).

Zdaniem Iglesias G. i wsp. w nadczynności i niedoczynności tarczycy występuje niskie stężenia leptyny, natomiast zastosowanie w terapii tyrok-syny doprowadza w niedoczynności tarczycy do znamiennego jej wzrostu (18). Niemieccy bada-cze, wykazali znacząco wyższe jej stężenie u pa-cjentów z hipotyreozą (19, 20). Te odmienne wyni-ki badań cytowanych autorów nasuwają podejrze-nie, że mechanizmy prowadzące do zmiany masy ciała w nadczynności i niedoczynności tarczycy nie zależą od wahania stężenia leptyny w surowi-cy krwi.

Kolejną badaną przez nas adipocytokiną była adiponektyna, której stężenie maleje wraz ze wzro-stem ilości tkanki tłuszczowej, co wiąże się ze wzro-stem masy ciała i wskaźnika BMI (21,22,23). Cie-kawy wydaje się fakt, iż przy znaczącym stopniu otyłości stężenie adiponektyny nie koreluje z pa-

Ryc. 2. Korelacje zachodzące pomiędzy fT4 a stężeniem adi-ponektyny w grupie z nieleczoną nadczynnością tarczycy

Fig. 2. Correlation between fT4 and adiponectin in nontreatment hyperthyroid gropu

Ryc. 3. Korelacje zachodzące pomiędzy fT3 a stężeniem re-zystyny w grupie z nieleczoną nadczynnością tarczycy

Fig. 3. Correlation between fT3 and resistin in nontreatment hyperthyroid gropu

26


27


[1] Manji N., Boelart K., Sheppard M. C., Holder R. L., Gough S. C., Franklyn J. A.” Lack of association between serum TSH or free T4 and body mass index in euthyroid subjects.; Clin. Endocrinol (Oxf). 2006;64(2):125-8.

[2] Nyrnes A., Jorde R., Sundsfjord J.: Serum TSH is positively associated with BMI. Int J Obes.(Lond) 2006; 30: 100.[3] Kershaw E. E., Flier J. S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2548.[4] Korner A., Bluher S., Kapellen T., Garten A., Klammt J., Kratzsch J., Kiess W.: Obesity in childhood and adolescence: a re-

view in the interface between adipocyte physiology and clinical challenges; Hormones (Athens). 2005; 4(4): 189-199.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

rametrami antropometrycznymi ciała (24). Stwier-dzono natomiast większą jej zawartość u płci żeń-skiej w porównaniu z męską (11). W naszych ba-daniach wykazaliśmy istotnie statystycznie wyższe stężenie adiponektyny w grupie pacjentów z hiper-tyreozą w przebiegu choroby Gravesa - Basedowa przed leczeniem, w porównaniu do grupy z zapa-leniem tarczycy typu Hashimoto i wolem prostym. Po 4-6 miesiącach stosowania metizolu i uzyska-niu eutyreozy, wyniki były porównywalne z gru-pą kontrolną. Iacobellis G. i wsp. sugerują, zależ-ność pomiędzy poziomem hormonu tyreotropowe-go, a uwalnianiem przez tkankę tłuszczową adipo-nektyny. Autorzy wykazali, iż przy wzroście stęże-nia TSH dochodzi do obniża stężenie tej adipocyto-kiny (25). Spostrzeżenie te koresponduje częściowo z wynikami naszych badań, u dzieci z chorobą Gra-vesa - Basedowa obserwowaliśmy znamienną staty-stycznie zależność pomiędzy stężeniem adiponek-tyny, a stężeniem hormonów tarczycy i przeciwciał przeciw receptorowi TSH (TRAb) (7,22,26). Wyni-kać to może prawdopodobnie z faktu obecności re-ceptorów dla TSH i hormonów tarczycy w tkance tłuszczowej.

Stężenie rezystyny również jest związane z za-wartością tkanki tłuszczowej i masą ciała, jednak w sposób przeciwstawny do adiponektyny. U dzieci z nieleczoną chorobą Gravesa - Basedowa stwierdzi-liśmy niższe stężenie rezystyny w porównaniu z po-zostałymi grupami, w tym w chorobie Gravesa - Ba-sedowa po leczeniu metizolem. Odmienne badania przedstawił Krassas G. i wsp., którzy u pacjentów z hipertyreozą obserwowali zwiększone stężenie re-zystyny w porównaniu z grupą kontrolną w eutyre-ozie (27). Wykazano, że po leczeniu nadczynności tarczycy, stężenie rezystyny było porównywalne z grupą kontrolną pacjentów w eutyreozie. Dodatko-wo ci autorzy nie obserwowali zmian w stężeniu re-zystyny w niedoczynności tarczycy w przebiegu za-palenia typu Hashimoto przed i po leczeniu tyrok-syną w stosunku do grupy kontrolnej (28). Wyni-

ki tych badań są zgodne z naszymi spostrzeżenia-mi zwłaszcza w odniesieniu do subklinicznej nie-doczynności tarczycy w przebiegu zapalenia tarczy-cy typu Hashimoto. Krassas G. i wsp. sugerowali, iż zmiany stężenia rezystyny w surowicy krwi nie mają związku z hormonami tarczycy, poszczegól-nymi parametrami antropometrycznymi, zarówno przed, jak i po leczeniu nadczynności i niedoczyn-ności tarczycy (28). Yaturu S. i wsp. uzyskali na-tomiast odmienne wyniki w nadczynności tarczycy wskazujące na pozytywną zależność pomiędzy stę-żeniem rezystyny a hormonami tarczycy, natomiast negatywną z hormonem tyreotropowym (7). W ba-danej grupie z nieleczoną nadczynnością tarczycy obserwowaliśmy znamienną ujemną zależność po-między stężeniem rezystyny a fT3 oraz przeciwcia-łami TRAb i anty-TPO.

Chociaż określenie zależności w odniesieniu do stężenia poszczególnych adipokin względem siebie oraz BMI i wieku pacjentów nie wykazało istotnych statystycznie zależności w naszych bada-niach oraz spostrzeżeniach innych autorów, to już na tym etapie badań można stwierdzić prawdopo-dobnie, że stan hormonalny gruczołu tarczowego może oddziaływać na uwalniane przez tkankę tłusz-czową adipocytokiny poprzez obecne w niej recep-tory dla hormonów tarczycy i TSH (7). Te zróżnico-wane wartości zależą być może od stopnia i czasu trwania choroby tarczycy, a także od różnic w zuży-ciu energii. Z uwagi na nieliczne doniesienia na ten temat w populacji dziecięcej problem ten wymaga pogłębienia badań obejmujących liczniejsze grupy badawcze.

Podsumowując wstępne wyniki przedstawionej pracy należy odnotować, że w przebiegu chorób tarczycy wieku rozwojowego obserwuje się pewien trend w odniesieniu do zmian „puli” adipokin uwal-nianych przez adipocyty tkanki tłuszczowej, co nie jest bez znaczenia na rozwój zaburzeń metabolicz-nych współistniejących w tych jednostkach choro-bowych.

26


27


[5] Bluher S., Mantzoros C. S.: The Role of Leptin in Regulating Neuroendocrine Function in Humans; Nutr Clin Pract. 2004, 2469-2475.

[6] Meier U., Gressner A. M.: Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem 2004; 50: 1511–1525.

[7] Yaturu S., Prado S., Grimes S. R.: Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction; J Cell Biochem. 2004; 93(3): 491-6.

[8] Sesmilo G., Casamitjana R., Halperin I., Gomis R. and Vilardell E.: Role of thyroid hormones on serum leptin levels. Eur J En-docrinol.1998;139: 428-430.

[9] Matsubara M., Yoshizawa T., Morioka T., Katayose S.: Serum leptin and lipids In patients with thyroid dysfunction. J Athero-scler Thromb. 2000; 7(1): 50-54.

[10] Baig M., Azhar A., Zaidi P., Karira K.: Serum leptin level in hypothyroid males. J Coll Physicians Surg. Pak. 2005; 15(12): 757-760.

[11] Iglesias P., Diez J. J.: Influence of thyroid dysfunction on serum concentrations of adipocytokines. Cytokine 2007; 40: 61-70.

[12] Oge A., Bayraktar F., Saygili F., Guney E., Demir S.: TSH influences serum leptin levels independent of thyroid hormones in hypothyroid and hyperthyroid patients. Endocr J. 2005; 52(2): 213-217.

[13] Mantzoros Ch., Rosen H. N., Greenspan S. L., Flier J. S. Moses A. C.: Short-term hyperthyroidism has no effect on leptin le-vels in man. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(2): 497-499.

[14] Seven R.: Thyroid status and leptin in Basedow-Graves and multinodular goiter patients. J Toxicol Environ Health A. 2001; 63(8): 575-581.

[15] Michalaki M. A., Vagenakis A. G., Leonardou A. S. i wsp.: Thyroid function in humans with morid obesity. Thyroid 2006; 16(1): 73-78.

[16] Owecki M., El Ali Z., Wasko R., Niskich E., Dziubandowska A., Sulikowska A., Sowiński J.: Circulating leptin levels are not in-fluence by thyroid status In hypothyroid and euthyroid women. Neuro Endocrinol Lett. 2007; 28(4): 471-421.

[17] Kokkinos A., Mourouzis I., Kyriaki D., Patos C., Katsilambros N., Cokkinos D. V.: Possible implications of leptin, adiponectin and ghrelin in the regulation of energy homeostasis by thyroid hormone. Endocrine 2007; 32(1): 30-32.

[18] Iglesias P., Fidalgo P. A., Codoceo R., Diez J. J.: Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. Clin Endocrinol. 2003; 59: 621-629.

[19] Leonhardt U., Ritzel U., Schäfer G., Becker W., Ramadori G.: Serum leptin levels in hypo- and hyperthyroidism. J Endocrinol. 1998; 157(1): 75-79.

[20] Miyakawa M., Tsushima T., Murakami H., Isozaki O., Takano K.: Serum leptin levels and bioelectrical impedancje assessment of body composition in patients with Graves’ disease and hypothyroidism. Endocr J.1999; 46(5): 665-673.

[21] Nedvidkova J., Smitka K., Kopsky V., Hainer V.: Adiponectin, an Adipocyte-Derived Protein. Physiol Res. 2005; 54: 133-140.[22] Haiying Yu, Yan Yang, Muxun Zhang, Huiling Lu, Jianhua Zhang, Hongwei Wang and Katherine Cianflone: Thyroid status in-

fluence on adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) and complement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects. Nutr Metab. 2006; 3: 13.

[23] Pontikides N. and Krassas G. E.: Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction. Thyroid. 2007; 17(5): 421-431.

[24] Real J. M. F., Bermejo A. L., Casamitjana R., Ricart W.: Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and in-flammatory parameters. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(6): 2714-2718.

[25] Iacobellis G., Ribaudo M.C., Zappaterreno A., Iannucci C. V., Leonetti F.: Relationship of thyroid function with body mass in-dex, leptin, insulin sensivity and adiponectin in euthyroid obese women. Clin. Endocrinol (Oxf.). 2005; 62(4): 487-491.

[26] Saito T., Kawano T., Saito Tomoyuki, Ikoma A., Namai K. i wsp.: Elevation of serum adiponectin levels In Basedow disease. Metab Clin Exp. 2005; 54(11):1461-1466.

[27] Krassas G. E., Pontikides N., Loustis K., Constantinidis T., Panidis D.: Resistin levels in hyperthyroid patients before and after restoration of thyroid function: relatinship with body weight and body composition. E. J. Endocrinol. 2005; 153: 217-221.

[28] Krassas G. E., Pontikides N., Loustis K., Koliakos G., Constantinidis T., Kaltsas T.: Resistin levels are normal in hypothyro-idism and remain unchanged after attainment of euthyroidism: relationship with insulin levels and anthropometric parameters. J Endocrinol Invest. 2006; 29(7): 606-612.

Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyrowych (TRAb) w surowicy przeprowadzono meto-dą...

Documents

Transcript of Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyrowych (TRAb) w surowicy przeprowadzono meto-dą...