65

Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadkuVol. 8/2009 Nr 3(28)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadku

Hypercholesterolemia in Children – the Important Problem. Familial Binding Defective Apo B-100 – Case Report

1Małgorzata Rumińska, 1Beata Pyrżak, 2Jolanta Kubalska, 1Aneta Czerwonogrodzka, 1Anna Majcher, 1Joanna Bielecka-Jasiocha

1Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego2Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Adres do korespondencji: Małgorzata Rumińska, Klinika Pediatrii i Endokrynologii WUM, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa

Słowa kluczowe: hipercholesterolemia, dyslipidemie monogenowe, hipercholesterolemia rodzinna, apolipoproteina B-100 Key words: hypercholesterolemia, dyslipidemia, familial hypercholesterolemia, apolipoproteina B-100

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Miażdżyca jest przewlekłym procesem, którego rozwój pozostaje w związku z obecnością, nasileniem i współwystę-powaniem czynników ryzyka. Klinicznie manifestuje się chorobami sercowo-naczyniowymi u osób dorosłych i może rozwijać się od okresu dzieciństwa. Stąd konieczne jest objęcie pierwotną profilaktyką chorób sercowo-naczyniowych również dzieci i młodzież. W pracy przedstawiamy przypadek dziewczynki przyjętej do Kliniki Endokrynologii z po-wodu otyłości (masa ciała w SDS + 2,1) i podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego i lipoproteiny LDL-Ch. Matka dziewczynki także miała hipercholesterolemię. Badaniem DNA wykryto genetycznie uwarunkowaną, dziedzi-czoną autosomalnie dominująco hipercholesterolemię, spowodowaną defektem apolipoproteiny B-100 (apo B-100). Mutacja genu apo B-100 prowadzi do powstania nieprawidłowej lipoproteiny o niskiej gęstości LDL, która nie jest rozpoznawana przez receptor LDL, co prowadzi do wzrostu jej stężenia w surowicy, odkładania w skórze, ścięgnach i naczyniach. Wczesna diagnoza i wdrożenie odpowiedniego postępowania może uchronić członków rodzin przed rozwojem przedwczesnej miażdżycy. Endokrynol. Ped. 8/2009;3(28):65-72.

Atherosclerosis is a chronic process with a multifactorial etiology. In adults it is manifested as cardiovascular disease (CVD), but the first symptoms may be observed in childhood. Therefore, it is necessary to take care primary prevention CVD in children and adolescents. We report the case of a 12 years old girl, who was admitted to Endocrinology Clinic due to obesity (weight in SDS + 2.1) and high total cholesterol and LDL cholesterol. A genetic test was performed in the girl’s family and the autosomal dominant, familial defective apolipoprotein B-100 (FDB)

66

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

67

Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadku

was detected. The mutation of the apolipoprotein B-100 gene causes defective binding LDL cholesterol with the receptor and, in consequence, pathologically increased levels of mutated LDL cholesterol in serum, deposited in skin, tendons and arteries. Early diagnosis and early treatment will save patients with genetic predisposition to the disease from premature atherogenesis. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;3(28):65-72.

Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular disease) stanowią jedną z najczęst-szych przyczyn zachorowalności i umieralności na świecie, w tym także w Polsce. Podłożem tych cho-rób jest zwykle miażdżyca, która może rozwijać się od okresu dzieciństwa, przez wiele lat przebie-gać bezobjawowo i ujawnić się w postaci CVD za-zwyczaj po 45–50 roku życia. Powstawanie blaszki miażdżycowej jest procesem złożonym, pozostają-cym w ścisłym związku z obecnością, nasileniem i współistnieniem czynników ryzyka, do których należą: otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, pa-lenie tytoniu, niewłaściwa dieta oraz dyslipidemie.

Z zaburzeń lipidowych za najważniejszy czynnik w etiopatogenezie miażdżycy uznaje się podwyższo-ne stężenie cholesterolu lipoprotein LDL (LDL-Ch), który po przeniknięciu do ściany naczyń, utlenieniu przez wolne rodniki tlenowe, przyswojeniu przez makrofagi staje się głównym składnikiem blasz-ki miażdżycowej. Proaterogenne właściwości przy-pisuje się również podwyższonym stężeniom tri-glicerydów (TG). Współwystępowanie ich wraz ze zmniejszonym stężeniem cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości HDL i obecnością w osoczu niepra-widłowych (małych, gęstych) cząsteczek cholestero-lu lipoprotein LDL określane jest mianem dyslipide-mii aterogennej. Niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego jest obniżone stężenie cholesterolu lipoprotein HDL (HDL-Ch) [1–3].

Częstość tych zaburzeń w obecnych czasach rośnie, co związane jest z narastającą liczbę osób z nadwagą i otyłością. Pandemia otyłości rozprze-strzenia się nie tylko w krajach wysoko rozwinię-tych, ale również w państwach o niskim lub śred-nim dochodzie narodowym. W Polsce według badań WOBASZ [4] ponad 60% mężczyzn i oko-ło 50% kobiet ma nadwagę i otyłość. Niestety problem ten dotyczy również dzieci i młodzieży.Wśród populacji polskich 13–15-latków częstość występowania nadwagi wynosi 13,3%, z czego 4,5% młodzieży ma otyłość [5]. Występuje ona również wśród dzieci najmłodszych < 6. roku ży-cia [6, 7]. Otyłość w populacji wieku rozwojowego jest zjawiskiem niepokojącym, ponieważ wraz z to-warzyszącymi powikłaniami metabolicznymi może

przetrwać do wieku dorosłego. Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej oprócz zaburzeń w gospodarcelipidowej może być przyczyną powstania insulino-oporności, cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętnicze-go, zespołu metabolicznego. Konstelacja wielora-kich zaburzeń metabolicznych i hemodynamicznych dodatkowo nasila rozwój CVD. Zwiększa to znacze-nie prawidłowej masy ciała w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca.

Dyslipidemie mogą powstać wtórnie do innych chorób, takich jak: cukrzyca, przewlekłe choroby nerek, zespół nerczycowy, choroby tarczycy. W ich etiopatogenezie bardzo istotną rolę odgrywają czyn-niki genetyczne. Dyslipidemie pierwotne (uwarun-kowane genetycznie) można podzielić na jednoge-nowe i kompleksowe. Zaburzenia monogenowe są wynikiem mutacji określonego genu dla apolipo-protein, receptorów, enzymów, białek transportują-cych biorących udział w metabolizmie lipoprotein. Najczęściej występującą jednogenową dyslipide-mią jest hipercholesterolemia rodzinna (FH, fa-milial hypercholesterolemia), zaburzenie spowo-dowane mutacją genu receptora dla LDL lub genu apolipoproteiny B 100 (FDB, familial defecti-ve apolipoprotein B). Do innych monogenowych dyslipidemii zalicza się: rodzinną hipertriglicery-demię (mutacja w genie lipazy lipoproteinowej lub apolipoproteiny C-II), hipercholesterolemię typu III (mutacja w genie apolipoproteiny E), zabu-rzenia poziomu i struktury HDL (mutacja w genie apolipoproteiny A-I lub ABCA1 – choroba Tangie-ra) [8]. Ze względu na możliwość wystąpienia ob-jawowej miażdżycy już we wczesnym dzieciństwiedzieci z rodzin obciążonych tego rodzaju zaburzenia-mi powinny być objęte ścisłą opieką specjalistycz-ną. W większości przypadków podłoże genetyczne zaburzeń lipidowych jest złożone (tzw. komplekso-we zaburzenia lipidowe) i zależy od współwystępo-wania wielu różnych czynników genetycznych, które pozostają pod silnym wpływem modyfikacji czynni-ków środowiskowych tj. diety, stylu życia oraz towa-rzyszących chorób.

W pracy przedstawiamy przypadek dziewczynki hospitalizowanej w Klinice Pediatrii i Endokrynolo-gii z powodu otyłości i zaburzeń lipidowych, u której rozpoznano hipercholesterolemię rodzinną (FDB).

66

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

67

Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadku

Opis przypadku

Dziewczynka w wieku 12 lat została skierowana z Poradni Rejonowej do Kliniki Pediatrii i Endokry-nologii z powodu otyłości i zaburzeń lipidowych. Z analizy krzywej masy ciała wynika, że dziew-czynka przytyła w ciągu ostatnich dwu lat. Od okresu niemowlęcego do 10. roku życia masa ciała dziewczynki utrzymywała się na poziomie 75 cen-tyla. W 12. roku życia odpowiadała już 90 centylo-wi. W rejonie wykonano badania oceniające gospo-darkę lipidową. Stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 268 mg/dl, frakcji LDL-Ch 202 mg/dl, tri-glicerydów 170 mg/dl.

Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono nad-miernie, równomiernie rozmieszczoną tkankę pod-skórną, masę ciała 55,4 kg (+ 2,1 SDS dla wiekuwzrostowego), wysokość ciała 147,5 cm. Rozwójzewnętrznych narządów płciowych oceniony w ska-li Tannera: Th 2, M 2, A 1. Ciśnienie tętnicze: 105/70 mmHg. Wskaźnik wagowo-wzrostowy (BMI – Body Mass Index) wynosił 24,5 kg/m2 (+ 2,3 SDS) i był powyżej 97 centyla dla wieku i płci [9]. W pomiarach składu ciała metodą bioimpedancji elektrycznej przy użyciu aparatu Maltron BF–905 uzyskano podwyższoną zawartość tłuszczu w ciele – 34,5% (norma dla kobiet 19%). Po wykluczeniu wtórnych przyczyny otyłości: niedoczynności tar-czycy (TSH – 1,715 uIU/ml przy normie 0,4 – 5,0 uIU/ml, fT4 – 1,01 ng/dl, norma 0,6 – 1,5 ng/dl) i hiperkortyzolemii (kortyzol ranny w surowicy 6,2 ug/dl, norma 6 – 23 ug/dl) u dziewczynki rozpozna-no otyłość prostą.

Po 12-godzinnej przerwie od posiłku prze-prowadzono test doustnego obciążenia glukozą (OGTT, oral glucose tolerance test, po podaniu 75 gglukozy). Uzyskano prawidłową tolerancję glukozy. Poziomy glukozy wynosiły: w 0 min. – 89 mg/dl,w 30 min. – 157 mg/dl, w 60 min. – 98 mg/dl, w 90 min. – 127 mg/dl, w 120 min. – 123 mg/dl. Poziomy insuliny oznaczone w tych samych punk-tach czasowych wskazywały na znaczny hiperinsu-linizm. Wyjściowy poziom insuliny wynosił 15,4 μIU/ml, w 30 min. OGTT – 241, w 60 min. > 365, w 90 min. 148, w 120 min. >365, w 180 min. 257 μIU/ml. Za hiperinsulinizm uznajemy stężenie in-suliny na czczo > 15 μIU/ml lub maksymalną war-tość w OGTT > 150 μIU/ml i/lub w 120 min. > 75 μIU/ml [10]. Wskaźnik insulinooporności HOMA był podwyższony (3,3 przy normie do 3).

W gospodarce lipidowej stwierdzono podwyż-szone stężenie cholesterolu całkowitego (258 mg/dl),

lipoproteiny LDL-Ch (169 mg/dl) i triglicerydów (318 mg/dl), obniżone stężenie cholesterolu lipo-protein HDL (25 mg/dl) – tab. 1. Pozostałe bada-nia biochemiczne, w tym jonogram, mocznik, kwas moczowy, transaminazy, były prawidłowe. CRP wynosiło 0,7 < 0,3 mg/dl (norma do 1 mg/dl), fi-brynogen – 3,73 g/l. Badanie ultrasonograficzne nie wykazało nieprawidłowości w obrębie narządów jamy brzusznej.

Ze względu na obciążony wywiad rodzinny – hi-percholesterolemia u matki (tabela 1), u dziewczyn-ki przeprowadzono diagnostykę w kierunku pier-wotnej przyczyny zaburzeń lipidowych. Badanie DNA stwierdziło obecność mutacji pR3500Q na jednym allelu genu APOB (apolipoproteiny B-100). Badania przesiewowe w kierunku mutacji pR3531C genu APOB i mutacji pG592E w eksonie 12 genu LDLR (receptora LDL) były negatywne. Porad-nictwem genetycznym objęto pozostałych człon-ków rodziny. Obecność mutacji pR3500Q w genie APOB wykryto u matki. Obie osoby są heterozygo-tami dla wymienionej mutacji. Siostra pacjentki jest w trakcie diagnostyki.

U dziewczynki stwierdzono współistnienie kilku czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: hipercholestrolemię spowodowaną mutacją genu apolipoproteiny B-100, otyłość, insulinooporność oraz zespół metaboliczny (spełniła trzy spośród pię-ciu kryteriów zespołu metabolicznego wg Interna-tional Diabetes Federation, IDF z 2007, tabela 2). Celem poznania stopnia rozwoju zmian miażdżyco-wych pacjentce wykonano echo serca z oceną wiel-kości lewej komory serca oraz badanie dopplerow-skie tętnicy głównej, tętnic szyjnych i biodrowych, które nie wykazały nieprawidłowości. Oceniono również grubość warstwy wewnętrznej i środko-wej tętnicy szyjnej (intima media thickness, IMT) w odległości 1,5 cm od rozwidlenia tętnicy szyj-nej wspólnej po stronie prawej sondą liniową 7–10 Hz, aparatem ATL HDI 3000. Wartość tego parame-tru (0,6 mm) w oparciu o normy opracowane przez Caudia Jourdana i wsp. [11] była > 97 centyla.

Tabela 1. Profil lipidów u pacjentki i jej matkiTable 1. Lipid profile our patient and her mother

Lipidogram (mg/dl) Pacjentka MatkaCholesterol całkowity 258 261LDL-C 169 188HDL-C 25 62,5Triglicerydy 318 53

68

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

69

Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadku

Pacjentka i rodzice otrzymali poradę genetyczną i instruktaż dietetyczny. Zaplanowano kontrolę la-boratoryjną w Klinice po około sześciu miesiącach stosowania zaleconej diety. Dziewczynka wraz z ro-dzicami wymagają stałej wielokierunkowej opieki specjalistycznej.

Omówienie

Hipercholesterolemia rodzinna (FH, familial hy-percholesterolemia) jest najczęstszą dyslipidemią monogenową spowodowaną mutacją genu recepto-ra lipoprotein LDL-Ch lub – jak w przypadku na-szej pacjentki – mutacją genu apolipoproteiny B-100 i dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący.

Gen receptora LDL-R zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 19. Wynikiem jego mutacji (obecnie znanych jest ponad 800) jest brak lub obniżenie aktywności receptora LDL i upośle-dzone usuwanie lipoproteiny LDL-Ch z osocza. Jednocześnie na skutek zaburzenia mechanizmu sprzężenia zwrotnego zwiększa się synteza endo-gennego cholesterolu w hepatocytach. Prowadzi to do wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, które odkładają się w śródbłonku na-czyń oraz w skórze, ścięgnach i rogówce [12–14]. W zależności od ilości czynnych receptorów wy-różnia się dwa fenotypy choroby: 1) postać homo-zygotyczną, 2) heterozygotyczną.

1) Postać homozygotyczna: receptorowo ne-gatywna z całkowitym brakiem aktywnych recep-torów i receptorowo defektywna z obniżoną ilo-ścią receptorów do 30%, występuje z częstością 1:1000000. Charakteryzuje się 4-krotnym wzrostem stężenia cholesterolu i lipoproteiny LDL w surowi-cy. Najcięższy przebieg kliniczny ma postać homo-zygotyczna receptorowo negatywna, w której zmia-ny ksantomatyczne ścięgien prostowników dłoni i stóp, zmiany guzowate na łokciach, kolanach

i pośladkach, żółtaki na powiekach (ksantelazy) oraz rąbek starczy rogówki występują między pierwszym a szóstym rokiem życia. U 60% pacjentów rozwi-ja się choroba niedokrwienna serca przed 10. ro-kiem życia, a 26% umiera przed 12. rokiem życia [13]. Kumar i wsp. [15] opisali przypadek dziew-czynki z południowych Indii, która w wieku 18 lat trafiła do szpitala z powodu zawału mięśnia ser-cowego. Miała ona na skórze dłoni, nadgarstków, kolan, kostek i ścięgien Achillesa zmiany o charak-terze żółtaków, na rogówce rąbek starczy, a w ba-daniach laboratoryjnych znacznie podwyższone: cholesterol całkowity – 675 mg/dl i cholesterol li-poprotein LDL – 572 mg/dl. Jej matka oraz wu-jek zmarli na zawał mięśnia sercowego w wieku 23 i 19 lat, a u 15-letniej siostry również stwierdzono podwyższone stężenie LDL cholesterolu i zmiany ksantomatyczne. U dziewczynki rozpoznano hiper-cholesterolemię rodzinną, postać homozygotyczną. W Polsce zidentyfikowano czworo dzieci (najmłod-sze w wieku czterech miesięcy, najstarsze w wieku dziewięciu lat) z homozygotyczną hipercholestero-lemią rodzinną [16].

2) Najłagodniejszy przebieg kliniczny hiper-cholesterolemii rodzinnej prezentują pacjenci z po-stacią heterozygotyczną, u których istnieje ponad 50% aktywności receptorów. Występuje ona z czę-stością 1:500. W surowicy stwierdza się dwukrot-ny wzrost stężenia cholesterolu i jego frakcji LDL, a objawy występują w czwartej dekadzie życia [13]. Gen odpowiedzialny za syntezę białka apo-lipoproteiny B-100 (apoB-100) zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 2. Mutacje genu apoB-100 prowadzą do powstania nieprawidło-wej, zmienionej strukturalnie lipoproteiny o niskiej gęstości LDL, która nie jest rozpoznawana przez re-ceptor LDL. Prowadzi to do 2–4-krotnego jej wzro-stu w surowicy i podobnie jak w FH spowodowa-nej mutacją genu receptora LDL-R odkładania się

Tabela 2. Kryteria zespołu metabolicznego u dzieci w wieku 10-15 lat wg IDF 2007

Table 2. Metabolic syndrome criteria in 10-15 age children in IDF 2007

Otyłość(obwód talii) Triglicerydy HDL-cholesterol Ciśnienie tętnicze

Stężenie glukozy lub rozpoznana cukrzyca

typu 2≥ 90 pc lub kryteria

dorosłych jeśli zawierają niższe

wartości (≥ 94 cm u mężczyzn,

≥ 80 cm u kobiet)

≥ 150 mg/dl < 40 mg/dl

RR skurczowe ≥ 130 mmHg

lub RR rozkurczowe ≥ 85 mmHg

≥ 100 mg/dl lub rozpoznana cukrzyca

typu 2

68

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

69

Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci – ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 – opis przypadku

jej w śródbłonku naczyń i rozwoju przedwczesnej miażdżycy. Nadmierna ilość zmodyfikowanej li-poproteiny LDL cholesterolu odkłada się również w skórze, dając zmiany ksantomatyczne (tzw. żół-taki) [12, 13, 14]. Najczęściej opisywana mutacja powstaje w wyniku zamiany argininy na glutaminę w obrębie kodonu 3500 (Arg3500Gln) w nukleoty-dzie 10708. Występuje ona z różną częstością w po-szczególnych populacjach. Najczęściej w środko-wej Europie (Szwajcarii), znacznie rzadziej w Rosji,Skandynawii. W Danii mutacja punktowa wystę-puje z częstością 1 na 1250 osób [17]. Druga, rza-dziej opisywana mutacja dotyczy zamiany argininy na cysteinę w kodonie 3531 (Arg3531Cys) w nu-kleotydzie 10800 [13]. Plewa i wsp [18] wykry-li dwie nowe mutacje: zamiany Proliny na Leucy-nę w kodonie 2712 (Pro2712Leu) oraz transwersję adeniny na cytozynę (A10677C), która nie spowo-dowała zmiany sekwencji aminokwasów (Ile 3532). U naszej pacjentki i jej matki wykryto typową mu-tację Arg3500Gln. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono charakterystycznych dla hipercholeste-rolemii zmian ksantomatycznych na skórze.

DiagnostykaW rozpoznaniu hipercholesterolemii rodzinnej

konieczna jest analiza profilu lipidów oraz wywiadurodzinnego w kierunku chorób sercowo-naczynio-wych. Amerykański Narodowy Program EdukacjiCholesterolowej (National Cholesterol Education Program, NCEP) [19] zalecił ocenę lipidogramu u dzieci i młodzieży, których rodzice i dziadkowie w wieku ≤ 55 lat mieli stwierdzoną w badaniu an-giograficznym miażdżycę naczyń wieńcowych, cierpieli na chorobę niedokrwienną serca, choro-bę naczyń obwodowych i mózgowych, przebyli za-wał serce lub zmarli nagle – jak również u dzieci z nieobciążonym wywiadem, gdy przynajmniej jed-no z rodziców ma stężenie cholesterolu całkowite-go > 240 mg%.

Lipidogram powinien być wykonany dwukrot-nie celem wyliczenia wartości średniej. Za wartości pożądane wg NCEP uznano: dla cholesterolu całko-witego (TC) wynik < 170 mg/dl, dla cholesterolu li-poprotein LDL (LDL-Ch) < 110 mg/dl. Za wartości wysokie: TC ≥ 200 mg/dl, dla LDL-Ch ≥ 130 mg/dl. Wartości pomiędzy wymienionymi są wartościami granicznymi [19]. Europejskie Towarzystwo Kar-diologiczne za hipercholesterolemię uznaje stęże-nie TC ≥ 190 mg/dl, LDL-Ch ≥ 115 mg/dl [2, 20].

Należy podkreślić, że w diagnostyce hipercho-lesterolemii rodzinnej (FH) obok oceny stężenia

cholesterolu bardzo ważny jest wywiad rodzinny w kierunku chorób sercowo-naczyniowych. Jeśli ro-dzice mają prawidłowe stężenie cholesterolu i wywiad w kierunku przedwczesnych chorób sercowo-naczy-niowych jest nieobciążony, można wykluczyć FH i poszukiwać wtórnych przyczyn dyslipidemii [13].

Epidemia otyłości, którą obserwujemy w cią-gu ostatnich kilkudziesięciu lat w populacji dzie-ci i młodzieży, stała się przedmiotem szczególnej troski lekarzy przede wszystkim z powodu jej kli-nicznych konsekwencji. Niesie ona ze sobą poważ-ne zaburzenia metaboliczne, w tym m.in. zaburze-nia w gospodarce lipidowej. Badania The Bogalusa Heart Study [21], obejmujące ponad 9 tysięcy dzie-ci w wieku 5–17 lat, wykazały, że dzieci z nadmia-rem masy ciała miały 7,1 razy większą skłonność do podwyższonego stężenia triglicerdów, 2,4 razy więk-szą dla cholesterolu i 3 razy większą dla choleste-rolu LDL niż ich szczupli rówieśnicy. Stwierdzono u nich 3,4 razy większą tendencję do obniżonego po-ziomu cholesterolu HDL. Takie niekorzystne zmia-ny profilu lipidowego obserwuje się u osób z andro-idalnym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej [22]. M. Wabitsch i inni [23] wykazali, że dziewczyn-ki z otyłością brzuszną mierzoną jako stosunek ta-lii do bioder (WHR – waist to hip ratio) > 0,88 miały istotnie statystycznie wyższe stężenie triglicerydów i stosunek cholesterolu do HDL-cholesterolu, a niż-sze stężenie HDL cholesterolu niż dziewczynki z lo-kalizacją tkanki tłuszczowej w okolicy pośladko-wo-udowej (WHR < 0,81). Stąd badanie lipidogramu najczęściej jest zlecane i wykonywane u dzieci z oty-łością, a stwierdzane zaburzenia wiązane z nadmier-ną ilością tkanki tłuszczowej. Przykład naszej pa-cjentki wskazuje, jak istotne jest zebranie wywiadu rodzinnego również w tej grupie pacjentów. W wy-konanym u niej z racji otyłości lipidogramie stwier-dzono nieprawidłowy profil lipidów, który można by było wiązać z nadmierną ilością tkanki wisceralnej. Jednak ze względu na dodani wywiad rodzinny – u matki podwyższone stężenia cholesterolu całkowi-tego i lipoproteiny LDL-Ch – u dziewczynki prze-prowadzono badania genetyczne. Na ich podstawie potwierdzono hipercholesterolemię spowodowaną mutacją genu apolipoproteiny B-100. Badaniami ob-jęto pozostałych członków rodzinny.

Hipercholesterolemia rodzinna zaliczana jest do chorób, które uznano za stan dużego ryzyka wystą-pienia patologii sercowo-naczyniowych. Według NCEP [19] do grupy ryzyka przedwczesnej miaż-dżycy należą też dzieci i młodzież z niewiadomym lub negatywnym wywiadem rodzinnym, u których

70

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

71

Magnuszewska H. i inni: Trudności diagnostyczne i terapeutyczne u 13-letniej dziewczynki z zaburzeniami rozwoju płci z kariotypem 46,XY – opis przypadku

stwierdzono otyłość, nadciśnienie tętnicze, nie-prawidłowe nawyki żywieniowe, palenie papie-rosów. Do nowych czynników ryzyka miażdżycy należą: lipoproteina (a) – LP(a), homocysteina, fi-brynogen, białko ostrej fazy (CRP), asymetryczna dimetyloarginina, stres oksydacyjny i utlenione czą-steczki LDL (ox – LDL) [24]. Ich współwystępo-wanie może progresję miażdżycy nasilić. Stąd ko-nieczność identyfikacji dzieci z tymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i podjęcie odpowiednich działań profilaktyczno-terapeutycz-nych. U naszej pacjentki stwierdziliśmy kilka czyn-ników obciążających: hipercholesterolemię rodzin-ną, otyłość, insulinooporność, zespół metaboliczny. RR tętnicze było prawidłowe. Z nowych czynników ryzyka CVD ogólnie dostępnych w praktyce szpi-talnej oznaczyliśmy poziom białka CRP i fibryno-genu, które pozostawały w normie.

Stopień rozwoju zmian patologicznych w na-czyniach tętniczych można ocenić poprzez pomiar grubości warstwy wewnętrznej i środkowej tętni-cy szyjnej (IMT, intima media thickness), rozsze-rzalności tętnicy ramiennej w wyniku przekrwie-nia reaktywnego (FMD, flow mediated dilatation) oraz mas lewej komory (tzw. index masy lewej ko-mory) w badaniu ultrasonograficznym. W prakty-ce medycznej do oceny rozwoju zmian miażdżyco-wych najczęściej wykorzystuje się kompleks IMT. Parametr ten jest uznanym markerem subklinicznej miażdżycy. Jego wartość zależy od obecności czyn-ników ryzyka chorób CVD i jest wyższa u osób oty-łych, palących papierosy, z cukrzycą i skurczowym nadciśnieniem tętniczym [11, 25]. Również zabu-rzenia w gospodarce lipidowej wpływają na pogru-bienie warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej. Wartość IMT dodatnio koreluje z podwyż-szonym stężeniem cholesterolu całkowitego, trigli-cerydów, a ujemnie z niskim stężeniem cholestero-lu HDL. Długoletnie badania The Bogalusa Heart Study [26] pokazują, że wymienione czynniki ryzy-ka rozwoju miażdżycy występujące w młodym wie-ku mają również wpływ na wartość IMT w wieku dorosłym i predysponują do jego wyższych warto-ści. Znacząco wyższe wartość IMT mają także pa-cjenci z hipercholesterolemią rodzinną, postacią

heterozygotyczną [27], a nawet osoby z obciążo-nym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób ser-cowo-naczyniowych [28].

Wobec narastającej liczby osób z chorobą nie-dokrwienną serca i innymi chorobami układu krą-żenia powstałymi na tle miażdżycowym ważnym zadaniem jest podjęcie działań profilaktycznych, polegających na zwalczaniu i modyfikowaniu czynników ryzyka ich rozwoju. Niezwykle istotnez punktu widzenia wczesnej prewencją kardio-logicznej jest objęcie takimi działaniami popula-cji wieku rozwojowego. Wyjątkową opieką po-winny być objęte dzieci z obciążonym rodzinnym wywiadem przedwczesnych chorób sercowo-na-czyniowych, u których istnieje ryzyko istnienia genetycznego podłoża zaburzeń/chorób sprzyjają-cych rozwoju miażdżycy.

Na uwagą zasługuje fakt współistnienia u dziew-czynki mutacji w genie apolipoproteiny B-100 i otyłości, co jest rzadko spotykane w FDB. W gru-pie 30 pacjentów z klinicznymi objawami FH Ku-balska i wsp. [29] stwierdzili nadwagę (+1,6 SDS) tylko u jednego chłopca z FDB.

Wnioski

1. Hipercholesterolemia rodzinna jest jednym z czynników ryzyka wystąpienia chorób sercowo--naczyniowych u dzieci i młodzieży.

2. Podwyższone stężenie cholesterolu u dzieckaoraz obciążony wywiad rodziny w kierunku cho-rób sercowo-naczyniowych powinny nasunąć leka-rzowi możliwość występowania hipercholesterole-mii rodzinnej.

3. Rozpoznanie u dziecka mutacji genu LDLR lub apoB-100 umożliwia objęcie rodzin poradnic-twem genetycznym oraz wczesną profilaktyką, co w znacznym stopniu może uchronić członków ro-dzin przed klinicznymi konsekwencjami podwyż-szonego stężenia cholesterolu.

4. U badanej dziewczynki heterozygoty FDB stwierdzono wysokie stężenie cholesterolu całko-witego i lipoproteiny LDL-Ch i dodatkowe czynni-ki ryzyka wystąpienia CVD otyłości, insulinoopor-ności.

70

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72

71

Magnuszewska H. i inni: Trudności diagnostyczne i terapeutyczne u 13-letniej dziewczynki z zaburzeniami rozwoju płci z kariotypem 46,XY – opis przypadku

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

[1] Skoczyńska A.: Patogeneza miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Red. M. Urban. Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 2, 22-38.

[2] Cybulska B., Kłosiewicz-Latoszek L., Cichocka A.: Zaburzenia lipidowe. PZWL, Warszawa 2006.[3] Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol

Pol., 2005:63, Supl 4, 1-4. [4] Biela U., Pająk A., Kaczmarczyk Chałas G. et al.: Częstość występowania nadwagi i otyłości u kobiet i mężczyzn w wieku 20–74 lat.

Wyniki programu WOBASZ. Kardiol Pol., 2005:63, Supl 4, 1-4.[5] Jodłowska M., Tabak I., Oblacińska A.: Ocena częstości występowania nadwagi i otyłości u młodzieży w wieku 13–15 lat w Polsce

przy zastosowaniu trzech różnych narzędzi badawczych. Przegl Epidemiol., 2007:61, 585-592.[6] Bielecka-Jasiocha J., Majcher A., Pyrżak B. et al.: Nadwaga i otyłość w okresie przedszkolnym: niedoceniany problem? Przegląd

Lekarski, 2009:66/1-2, 45-48.[7] Pyrżak B., Majcher A., Rumińska M. et al.: Analiza częstości występowania zespołu metabolicznego z zastosowaniem kryteriów

Cook’a, de Ferranti i IDF u dzieci z otyłością. Endokrynologia Pediatryczna, 2008:7, Nr 2(23), 21-32.[8] Moczulski D.: Genetyka zaburzeń lipidowych – czy ważna w zespole metabolicznym? [w:] Zespół metaboliczny. Red. A. Mamcarz,

Medical Education Sp.z o.o., Warszawa 2008, rozdz. 11, 129-133. [9] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego.

IMiDz., 2001:5, Supl. I do Nr 2 kwiecień – czerwiec. [10] Ten S., Maclaren N.: Insulin resistance syndrome in children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2526-2539.[11] Jourdan C., Wühl E., Litwin M. et al.: Normative Values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy

adolescents. Journal of Hypertension, 2005:23, 1707-1715.[12] Naruszewicz M.: Uwarunkowania genetyczne rodzinnej hipercholesterolemii. [w:] Miażdżyca dzieci i młodzieży. Red. M. Urban,

Cornetis. Wrocław 2007, rozdz. 11, 201-204. [13] Kubalska J.: Hipercholesterolemia genetycznie uwarunkowana u dzieci. Pediatria Współczesna. Gastroenterlogia, Hepatologia i

Żywienie Dziecka, 1999:1, 2/3, 129-132. [14] Marais A.D.: Familial hypercholestrolemia. Clin. Biochem. Rev., 2004:25, 49-68.[15] Kumar A.A., Shantha G.P.S., Srinvasan Y. et al.: Acute myocardial infarction in an 18 year old South Indian girl with familiar

hypercholesterolemia: a case report. Cases Journal, 2008:1,71, 1-4.[16] Kubalska J., Chmara M., Limon J. et al.: Clinical course of homozygous familial hypercholesterolemia during childhood: report on

4 unrelated patients with homozygous mutations in LDLR gene. J. Appl. Genet., 2008:49 (1), 109-113.[17] Hansen P.S.: Familial defective apolipoprotein B-100. Dan. Med. Bull., 1998:45 (4), 370-382.[18] Plewa R., Łuczak M., Burcardt P. et al.: Hipercholesterolemie monogenowe – ocena polimorfizmów w genach apolipoproteiny B-100

i receptora LDL. Kardiol. Pol., 2006:64, 127-133.[19] National Cholesterol Education Program NCEP.: Report of the expert panel on blood cholesterol level in children and adolescents.

Pediatrics., 1992:89, 525-584.[20] Imiela T., Grabowski M.: Postępowanie w dyslipidemiach. Cardiovascular Forum., 2007:12 (Nr 1-2), 23-30.[21] Freedman D.S., Dietz W.H., Srinvasan S.R. et al.: The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and

adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics., 1999:103, 1175-1182.[22] Little P., Byrne Ch.D.: Abdominal obesity and the “hypertrigliceridemic waist” phenotype. BMJ, 2001:322, 687-689.[23] Wabitsch M., Hauner H., Heinze E. et al.: Body-fat distribution and changes in the atherogenic risk-factor profile in obese adolescent

girls during weight reduction. Am. J. Clin. Nutr., 1994:60, 54-60.[24] Głowińska-Olszewska B., Urban M.: Nowe czynniki ryzyka i markery miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Red. M. Urban.

Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 17, 286-310.[25] Tołwińska J.: Metody nieinwazyjnej oceny zmian miażdżycowych w naczyniach tętniczych u dzieci. [w:] Miażdżyca u dzieci

i młodzieży. Red. M. Urban. Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 26, 397-410.[26] Johnson H.M., Douglas P.S., Strinivasan S.R. et al.: Predictors of carotid intima-media thickness progression in young adults: The

Bogalusa Heart Study. Stroke., 2007:38, 900-905.[27] Ye Z.X., Cheng H.M., Chiou et al.: Relation of C-reactive protein and carotid intima-media thickness in Taiwanese with familial

hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2008:102 (2), 184-187.[28] Pac-Kożuchowska E., Zatorska-Karpuś M., Wieczorek P.: Porównanie przemiany lipidowej i lipoproteiny (A) w surowicy krwi

oraz grubości ściany tętnicy szyjnej wspólnej (IMT) u dzieci z rodzin obciążonych i nieobciążonych chorobami układu krążenia. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2005:IX, 2, 171-178.

[29] Kubalska J., Skibińska I., Szapłyko J. et al.: Charakterystyka obrazu klinicznego 5 rodzin z mutacją genu apolipoproteiny B-100 (FDB). Czynniki Ryzyka, 1/99, 17-21.