Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyz ZT częstość niedoczynności tarczycy,...

56

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 12/2013;2(43):51-56

57

Gawlik A. i inni: Profil chorób autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem TurneraVol. 12/2013 Nr 2(43)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Profil chorób autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem Turnera

Autoimmune diseases profile in Turner syndrome patients

Aneta Gawlik, Kamil Sołtysik, Elżbieta Berdej-Szczot

Katedra i Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Adres do korespondencji: Aneta Gawlik, Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, e-mail: [email protected], tel.: +48 502125600, 322071654, fax: 32 2071653

Słowa kluczowe: zespół Turnera, choroby autoimmunologiczne, chromosom XKeywords: Turner syndrome, autoimmune diseases, X chromosome

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Zespół Turnera jest spowodowany liczbowymi i/lub strukturalnymi nieprawidłowościami w obrębie chromosomu X. Rozpoznawany z częstością 1 na 2000-2500 żywo urodzonych noworodków płci żeńskiej manifestuje się klinicznie niedoborem wzrostu, brakiem dojrzewania płciowego, płetwiastą szyją, puklerzowatą klatką piersiową i obrzękiem limfatycznym. W ostatnich latach zwraca się uwagę na jego związek z chorobami autoimmunologicznymi. Poza naj-częściej rozpoznawanym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto wśród częstych wymienić należy: cukrzycę typu 1, celiakię, choroby zapalne jelit i szereg jednostek dermatologicznych. Szeroko rozpowszechniona jest obecność auto-przeciwciał. Przyczyna tej szczególnej podatności jest trudna do określenia, niemniej wśród czynników predysponu-jących mogą uczestniczyć genetyczne (w tym związane z chromosomem X i autosomami) i hormonalne. Aneuplo-idia, haploinsuficjencja i pochodzenie chromosomu X, podobnie jak konkretne geny, a wśród nich FOXP3 i PTPN22 mogą partycypować w patogenezie. Terapia rekombinowanym hormonem wzrostu, jak i rola estrogenów, androge-nów oraz zaburzenia w syntezie glikokortykoidów, nie powinny pozostać niezauważone, odkąd znana jest wzajemna interferencja układu dokrewnego i odpornościowego. Zespół Turnera reprezentuje szereg zaburzeń w profilu immu-nologicznym, w tym nieprawidłowy rozkład subpopulacji limfocytów i ich wzmożoną apoptozą, które również zosta-ły omówione. Autorzy opracowania starają się całościowo przedstawić złożoną problematykę autoagresji w zespole Turnera, opisując dotychczasowy stan wiedzy. Endokrynol. Ped. 12/2013;2(43):57-68.

Turner syndrome is a condition caused by numerical and/or structural abnormalities of the X chromosome. The prevalence of this genetic disorder has been estimated to be 1 in 2000-2500 female live births and clinically manifested mainly with short stature, lack of puberty, webbed neck, and lymphedema. In recent years, Turner`s syndrome association with autoimmune diseases pays significant attention. Hashimoto’s thyroiditis is the most commonly diagnosed but diabetes type 1, celiac disease, inflammatory bowel diseases and a number of dermatological units are also frequent findings. The presence of autoantibodies is widespread. Among the predisposing factors, genetic (including those related to X chromosome and autosomes), and hormonal are suggested. Aneuploidy,

58


59

Gawlik A. i inni: Profil chorób autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem Turnera

ca typu 1) [5]. ZT predysponuje do autoimmuno-logicznego zapalenia tarczycy, celiakii, cukrzycy typu 1, bielactwa, łysienia plackowatego, wrzodzie-jącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Croh-na [6–11].

Z chorób o podłożu autoimmunologicznym na pierwszym miejscu pod względem częstości w ZT znajdują się choroby tarczycy [8]. Przeciwcia-ła przeciwtarczycowe stwierdza się u ponad 20% chorych z ZT [9, 10, 12–15] Częstość chorób au-toimmunologicznych tarczycy wzrasta dość wy-raźnie po 13 r.ż. [12], a szczyt zachorowań przy-pada na trzecią dekadę [13]. Według niektórych autorów nie należy spodziewać się przeciwciał przeciwtarczycowych i wynikających z tego nie-doczynności tarczycy w przebiegu zapalenia przed 8 rokiem życia [9, 14, 15], choć w naszych ostat-nich badaniach najmłodsza pacjentka z ZT, u któ-rej stwierdzono ich obecność, miała 5,5 roku [12]. W grupie dziewcząt z ZT niedoczynność tarczy-cy, najczęściej w przebiegu jej zapalenia i bez ob-jawów klinicznych hipotyreozy, można stwierdzić u co czwartej pacjentki [9, 12]. Na podstawie dłu-gofalowych badań wykazano, że wśród kobiet z ZT częstość niedoczynności tarczycy, najczę-ściej w przebiegu limfocytarnego zapalenia, wzra-sta rocznie o dalsze 3,2% [14].

Dane co do częstości choroby Gravesa-Basedo-wa czy cukrzycy typu 1 w ZT są sprzeczne. Bakalov i wsp. [16] nie potwierdzają ich zwiększonego ryzy-ka wśród chorych z ZT, ale jednocześnie przyznają, że może to wynikać z nie dość dużej grupy chorych objętej badaniem.

Częstość celiakii w ZT ocenia się na około 4–6% [1, 17]. Według Arslan [18] i Bonamico [19] ryzyko jej wystąpienia jest 11-krotnie wyższe niż w ogól-nej populacji, ale stosunek pacjentów objawowych do tych bez stygmatów klinicznych choroby jest po-równywalny.

Ryzyko wystąpienia choroby Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejącego zapalenia jelita grube-go wzrasta 2–10-krotnie w porównaniu do statystyk w ogólnej populacji [8]. Według Larizza i wsp. [20] ta pierwsza ma znacznie gorsze rokowanie u pa-

haploinsufficiency and the parental origin of the X chromosome, as well as selected genes and among them FOXP3 and PTPN22 may contribute to the pathogenesis. Growth hormone therapy as well as the role of estrogens, androgens and glucocorticoids should not be left without attention, since evidences to mutual interactions between endocrine and immune systems are growing. Turner syndrome represents a number of immune disturbances i.e. the abnormal percent of lymphocytes subpopulations and increased apoptosis. This review present holistically a complex issue of autoimmunity in Turner syndrome. Pediatr. Endocrinol. 12/2013;2(43):57-68.

Wstęp

Zespół Turnera (ZT) może być rozpoznany jedy-nie u dziewczynki lub kobiety, u których jednocze-śnie stwierdza się charakterystyczne cechy fenotypo-we oraz znamienny dla zespołu kariotyp z obecnym tylko jednym prawidłowych chromosomem X [1]. Po raz pierwszy klasyczne stygmaty zespołu zosta-ły prawdopodobnie opisane w XVIII wieku. Jego nazwa pochodzi jednak od nazwiska amerykańskie-go internisty Henry Turnera, który w roku 1938 za-prezentował siedem pacjentek z charakterystyczny-mi i powtarzającymi się cechami: niskim wzrostem, brakiem cech dojrzewania, płetwiastością szyi i ko-ślawością łokci [2]. Dwadzieścia lat później, w roku 1959, specyficzne współistnienie tych cech zostało powiązane przez Forda z liczbowymi lub struktural-nymi aberracjami chromosomu X [3]. Częstość wy-stępowania zespołu szacuje się na 1 na 2000–2500 żywo urodzonych noworodków płci żeńskiej [4]. W aspekcie bieżących wskaźników urodzeń w Pol-sce można przypuszczać, że co roku rodzi się około 80–100 dziewcząt z ZT. Z uwagi na profil dolegli-wości, wśród których na czoło wysuwa się nisko-rosłość oraz objawy związane z dysgenezją gonad, lekarzem koordynującym proces diagnostyczny i terapeutyczny jest z reguły endokrynolog. W ostat-nim okresie zwraca się dość dużą uwagę na wyraź-nie zwiększone ryzyko chorób autoimmunologicz-nych w tej grupie chorych.

W opracowaniu przedstawiamy w oparciu o daneliteratury oraz doświadczenia własne aktualne po-glądy odnoszące się do rodzaju i patogenezy zabu-rzeń autoimmunologicznych u dziewcząt i kobiet z ZT.

Częstość chorób autoimmunologicznychw zespole TurneraRyzyko chorób autoimmunologicznych u pa-

cjentek z zespołem Turnera (ZT) jest około dwu-krotnie wyższe w stosunku do ogólnej populacji żeńskiej i czterokrotnie wyższe w odniesieniu do chorób dominujących u płci męskiej (np. cukrzy-

58


59


cjentek z ZT: ujawnia się w młodszym wieku i istot-nie częściej kończy się interwencją chirurgiczną.

Z dermatologicznych jednostek chorobowych występujących częściej w ZT niż ogólnej popu-lacji należy wymienić: łuszczycę (2 razy częściej niż w ogólnej populacji) [21], łysienie plackowate (3x częściej) [22] oraz bielactwo (u 2,7% pacjentek z ZT) [23].

Wśród innych częściej niż w ogólnej populacji występujących w ZT chorób o podłożu autoimmu-nologiczny należy wymienić młodzieńcze zapaleniestawów (6-krotnie wyższe ryzyko zachorowania) [24], chorobę Addisona oraz pierwotną żółciową marskość wątroby.

Poszukiwanie przyczyn zwiększonej częstości chorób autoimmunologicz-nych w zespole TurneraPatogeneza większości chorób autoimmunolo-

gicznych rozpatrywana jest obecnie wieloczynni-kowo, z nakładającym się wpływem czynników genetycznych i środowiskowych. Brak istotnie różnego narażenia środowiskowego powoduje, że większą część ryzyka przypisujemy czynnikom we-wnętrznym.

Przyczyny, które predysponują do autoimmu-nogenności w grupie pacjentek z ZT, nie są do końca poznane, niemniej poszukuje się zaburzeń w układzie immunologicznym, uwzględnia się udział czynników genetycznych związanych przede wszystkim z nieprawidłowościami w obrębie chro-mosomu X oraz wpływ zaburzeń hormonalnych i stosowanej terapii hormonalnej. Zwiększone ry-zyko chorób autoimmunologicznych najczęściej jednak próbuje tłumaczyć się haploinsuficjencją genów chromosomu X [25], pochodzeniem chro-mosomu X, nadmierną produkcją cytokin proza-palnych [26], hipogonadyzmem oraz koniecznością zastosowania estrogenoterapii.

Zaburzenia immunologicznePoza częstszym występowaniem chorób auto-

immunologicznych u pacjentek z ZT wiele prac po-twierdza również niedobory w zakresie odporności komórkowej jak i humoralnej [27–35]. Skłania to do poszukiwania zaburzeń immunologicznych w ZT na różnych etapach funkcjonowania układu immuno-logicznego. Niestety większość przeprowadzonych w tym kierunku analiz opiera się na wynikach uzy-skanych na mało licznych grupach, często bardzo różniących się wiekiem czy rodzajem kariotypu.

Standardowe badania morfologii krwi obwodo-wej w ZT, poza podwyższoną liczbą trombocytów, nie ujawniły odchyleń od normy [36]. Wyniki ba-dań grupy z Karolinska University Hospital, prze-prowadzonych głównie w celu poszukiwania przy-czyn istotnie częściej występujących w ZT zapaleń ucha środkowego i podejrzenia w związku z tym niedoborów odporności, wskazują, że ogólne stęże-nia immunoglobulin klas głównych IgA, IgM, IgD, IgG i podklas IgG1, IgG2, IgG3 oraz IgG4 oscylu-ją w granicach normy [37]. Niemniej uwzględniając wcześniejsze doniesienia, których wyniki nie były tak jednoznaczne [27–29, 38], nie można uznać ich za rozstrzygające [37]. Również ilość komórek NK, makrofagów i aktywność hemolityczna dopełniacza nie wydają się zmienione u chorych z ZT [37, 39].

Dokładniejsza analiza subpopulacji leukocytów wykazała natomiast różnice w stosunku do populacji ogólnej [40,41]. Uznawanym faktem jest obniżenie stosunku limfocytów T CD3+CD4+/CD3+CD8+, a także zmniejszenie odpowiedzi na mitogen [37, 39, 40, 42, 43]. Wśród autorów nie ma zgodno-ści, czy wynika to ze spadku odsetka komórek CD3+CD4+ [40], czy wzrostu odsetka CD3+CD8+ [37, 39]. Zaburzenia w głównych liniach limfocy-tów T w ZT mogą być spowodowane ich większą podatnością na apoptozę. Gupta i wsp. [41] obser-wowali w ZT wzrost spontanicznej apoptozy limfo-cytów CD4+ i CD8+ związanej ze wzrostem eks-presji CD95L (FasL). Receptor Fas (CD95) należy do nadrodziny TNF indukującej apoptozę i zawie-rającej domenę śmierci, która aktywuje dwa nie-zależne i przeciwstawne szlaki w komórce. Jeden z nich prowadzi właśnie do apoptozy poprzez akty-wację FADD i kaspazy 8. Chociaż ekspresja Fas na komórkach CD4+ i CD8+ u osób z ZT jest podob-na jak w populacji zdrowej, jest prawdopodobne, że w ZT występują dodatkowe nieprawidłowe sygna-ły aktywujące Fas. Ponadto autorzy ci wykazali, że ekspresja antyapoptycznych białek FLIP i IAP (in-hibitory of apoptosis protein) w limfocytach ZT jest obniżona odpowiednio 50- i 3-krotnie. Być może zwiększona apoptoza subpopulacji limfocytów od-grywa główną rolę w niedoborach odporności towa-rzyszących ZT

Zaburzenia stanu równowagi między reakcją od-pornościową a mechanizmami odpowiedzialnymi za wyciszenie stanu zapalnego mogą prowadzić do chorób autoimmunologicznych. Zaangażowane są tutaj m.in. limfocyty naiwne T CD4+, które w obec-ności odpowiednich cytokin i czynników transkryp-cyjnych różnicują się do kilku subpopulacji. Ich za-

60


61


chwiana ekspresja mogłaby tłumaczyć odmienno-ści w stosunku do zdrowej populacji, czego jednak badania w grupie z ZT nie potwierdziły [40,43]. Wśród komórek CD4+ wyróżniamy m. in. komór-ki Th1, Th2, Th17 i Treg. Te pierwsze, zdolne do wytwarzania interferonu gamma i IL2, promują od-powiedź komórkową, prozapalną. Th2 produkując IL4, IL5, IL10 IL13 związane są z odpowiedzią hu-moralną, kojarzy się je także z atopią. Th17, biorą-ce udział w odpowiedzi prozapalnej, przeciwbakte-ryjnej i przeciwgrzybicznej, produkują IL17,21,22. I wreszcie powstająca w obecności IL10 i TGFβ - populacja komórek regulatorowych o fenotypie CD4+CD25+FOXP3+. Treg, odkryte w połowie lat 90. ubiegłego wieku przez Sakaguchi i wsp., mają zasadniczy udział w indukowaniu tolerancji organi-zmu na własne antygeny, Są one zdolne do ingeren-cji w proces autoimmunizacji przez hamowanie ko-mórek autoreaktywnych w bezpośrednim kontakcie i poprzez produkcję TGFβ o działaniu immunosu-presyjnym [40,43]. Fan i wsp. [40] potwierdzili w grupie pacjentek z ZT istotny wzrost ilości limfo-cytów Th17 i jednoczesny wzrost liczby Treg w sto-sunku do zdrowych kobiet z grupy kontrolnej. Mogło-by to sugerować przyrost wyrównawczy limfocytówT regulatorowych przy jednoczesnej niewydolno-ści funkcjonalnej, choć eksperymentalnie wyklu-czono taką możliwość [39, 40]. W szeregu komó-rek B (CD19+) nie zanotowano zmian ilościowych, w przeciwieństwie do istotnie większej liczby głów-nych producentów przeciwciał – komórek plazma-tycznych (CD19-CD138+) [40].

Miano wielu specyficznych autoprzeciw-ciał w ZT jest podwyższone. Na czoło wysu-wają się przeciwciała p/tyreoperoksydazowe i p/tyreoglobulinowe oraz przeciw komórkom okła-dzinowym żołądka [42]. Nie odnosi się to jednak do autoprzeciwciał związanych z APS (autoimmu-ne polyendocrine syndrome) czy chorobą Addi-sona (przeciwciała przeciw 17alfa-hydroksylazie, dekarboksylazie L-aminokwasów aromatycznych, hydroksylazie tyrozynowej i tryptofanowej oraz 21-hydroksylazie), co potwierdziły badania Sten-berg i wsp. [44].

Czynniki genetycznePredyspozycja do rozwoju chorób autoimmu-

nologicznych nie jest cechą unikalną zespołu Tur-nera. Sama aneuploidia predysponuję do wzrostu autoimmunogenności, czego przykładem jest zwięk-szone ryzyko chorób autoimmunologicznych w ze-spole Downa i Klinefeltera. Podobnie jak w przy-

padku zwiększonego ryzyka chorób autoimmuni-zacyjnych, również w etiopatogenezie objawów niedoboru odporności rozpatruje się wpływ ilości materiału chromosomu X (kobiety 47,XXX oraz mężczyźni 47,XXY mają wyższe stężenia immuno-globulin) [45] oraz negatywne oddziaływanie nie-doboru estrogenów [28].

a. Czynniki związane z chromosomem XWedług Pessach [46] i Bianchi [47] jest co naj-

mniej 9 genów zlokalizowanych na chromosomie X, które mogą mieć wpływ regulujący na funkcje immunologiczne, a których mutacje mogą prowa-dzić do niedoborów immunologiczncych i zaburzeń autotolerancji (tabela I). Do nich między innymi na-leży gen FOXP3 (forkhead box P3, Xp11.23-q13.3), kodujący czynnik transkrypcyjny istotny dla prawi-dłowej funkcji regulatorowych limfocytów T (lim-focytów CD4+CD25+), oddziaływający z NFAT(nuclear factor of activated T cells) [46, 48]. Ba-dania na myszach jednoznacznie potwierdziły, że obniżona ekspresja tego genu zaburza funkcję lim-focytów T regulatorowych i przyczynia się do wy-stąpienia chorób autoimmunologicznych [49]. Co więcej, udowodniono, że mutacja FOXP3 jest od-powiedzialna za wystąpienie zespołu IPEX (im-munodysregulation, polyendocrinopathy and ente-ropathy, X-linked syndrome), na który składają się wcześnie ujawniająca się i o ciężkim przebiegu en-teropatia, cukrzyca typu I, zapalenie skóry, liczne przeciwciała w surowicy krwi oraz anemia hemo-lityczna, małopłytkowość, nefropatia czy zapalenie tarczycy [48]. Wyniki obserwacji co do znaczenia FOXP3 w patogenezie chorób autoimmunologicz-nych w ZT nie potwierdziły, by liczba jego prawi-dłowych kopii przekładała się na ilość czy funkcję supresorową limfocytów T regulatorowych in vitro [39]. Należy jednak pamiętać, że również w IPEX liczba limfocytów T, granulocytów, stężenie immu-noglobulin i aktywność dopełniacza nie wykazują odchyleń, przy czym występują liczne autoprzeciw-ciała [39, 49]. Potrzebne są dalsze badania, by wy-jaśnić tę kwestię. Inne geny, których udział rozważa się w patogenezie chorób autoimmunologicznych w zespole Turnera, prezentuje tabela II.

Powszechnie znany jest fakt częstszego wystę-powania chorób autoimmunologicznych u płci żeń-skiej. W eksperymentalnych modelach zwierzęcychpotwierdzono, że większe ryzyko autoimmunogen-ności u samic może wynikać z różnic hormonal-nych: estrogeny mają wpływ nasilający, a androge-ny hamujący aktywność chorób z autoagresji [50,

60


61


Nazwa Locus Funkcja produktu genu Cechy zaburzenia funkcji

FOXP3 Fork head box P3 Xp11.23

Czynnik transkrypcyjny niezbędny dla prawidłowej funkcji limf. T regulatorowych

IPEX, cukrzyca typu I, zapalenie skóry, enteropatia, anemia hemoli-tyczna, małopłytkowość, zapalenie tarczycy, liczne autoprzeciwciała

CD40L CD40 ligand Xq26Białko błonowe limf. T, bierze udział w procesie przełączaniu klas immunoglobulin

Zespół hiper – IgM, seronegatyw-ne zapalenia stawów, neutropenia, anemia hemolityczna, zapalenie wątroby, niedoczynnośc tarczycy, liczne autoprzeciwciała

Btk

Bruton agam-maglobuline-mia tyrosine kinase

Xq21.33-q22Cytoplazmatyczna kinaza tyrozynowa, odpowiada za liczne procesy w limfocytach B

agammaglobulinemia Bruttona, cukrzyca, twardzina, anemia hemolityczna

WAS Wiskott-Aldrich syndrome Xp11.4-p11.21

Białko cytoplazmatyczne biorące udział w remodelingu cytoszkie-letu poprzez transdukcję sygnału pomiędzy receptorami błonowy-mi a włóknami aktynowymi

Zespół Wiskotta-Aldricha, neutropenia, trombocytopenia, zapalenie naczyń, plamica Schönleina-Henocha, choroby zapalne jelit, dermatomyositis

CYBBcytochrome b-245, beta polypeptide

Xp21.1Składowa kompleksu odpowie-dzialnego za produkcje w kom. żernych reaktywnych form tlenu

Przewlekła choroba ziarniniakowa, toczeń układowy, sarkoidoza, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne naczyń

IL2RGinterleukin 2 receptor, gamma

Xq13.1Podjednostka dla błonowych receptorów interleukin IL-2, IL-4, IL-7,IL-9,IL-15, IL-21

Ciężki złożony niedobór odporno-ści związany z chromosomem X (XSCID), wysypki, anemia hemo-lityczna

SH2D1A SH2 domain containing 1A Xq25

Białko adaptorowe receptorów rodziny SLAM (signaling lympho-cytic activation molecule), wielotorowe działanie min. udział w odpowiedzi przeciw wirusowi EBV

Choroba limfoproliferacyjna związana z chromosomem X typu 1 (X-linked lymphoproliferative disease type 1), zapalnie naczyń mózgu, wieńcowych, nerek, zapalenie siatkówki i naczyniówki, zespół hemofagocytarny

XIAPX-linked inhibitor of apoptosis

Xq25 Hamowanie apoprozy

Choroba limfoproliferacyjna związana z chromosomem X typu 2 (X-linked lymphoproliferative disease type 2), choroby zapalne jelit, zespół hemofagocytarny, zapalenie naczyń

IKBKG

inhibitor of kappa light po-lypeptide gene enhancer in B-cells, kinase gamma

Xq28 Podjednostka regulatorowa kinazy IKK szlaku NF-kappaB

Nietrzymanie barwnika, hipohy-drotyczna dysplazja ektodermalna z niedoborem odporności (hypo-hidrotic ectodermal dysplasia with immunedeficiency), izolowany nie-dobór odporności, poddatnośc na mykobakteriozy związana z chro-mosomem X, anemia autoimmuno-hemolityczna, zapalanie stawów,

Tabela I. Geny leżące na chromosomie X związane z wrodzonymi brakami odporności / zaburzeniami autotolerancjiTable I. Genes on X chromosome associated with primary immunodeficiency

62


63


51]. Nie udało się jednak tak ścisłej zależności po-twierdzić u ludzi. Według Chitnis i wsp. [52] czyn-nikiem mogącym wpływać na wzrost autoimmuno-genności jest proces inaktywacji chromosomu X, w którym jeden z chromosomów X ulega inaktywa-cji lub transkrypcyjnemu wyciszeniu we wczesnych etapach rozwoju embrionalnego. W normalnych warunkach efektem tego jest mozaicyzm tkanko-wy, w którym w jednych komórkach ekspresji ulega chromosom X pochodzenia matczynego, a w dru-gich pochodzenia ojcowskiego. Proces inaktywacji chromosomu X u płci żeńskiej naraża na sytuację, w której autoantygeny z nim związane mogą unik-nąć prezentacji w grasicy lub tkankach obwodo-wych zaangażowanych w proces indukcji tolerancji. Obecność tylko jednego prawidłowego chromo-somu X, w kontekście procesu inaktywacji, może tłumaczyć istotnie większe ryzyko występowania chorób autoimmunologicznych nie tylko w odnie-sieniu do mężczyzn, ale i kobiet. Co prawda Chitnis i wsp. nie znaleźli na to jednoznacznych dowodów, ale uzyskane wyniki nie pozwoliły również na od-rzucenie ich hipotezy [52].

Sugerowano, że częstsze występowanie cho-rób autoimmunologicznych w ZT może wiązać się z matczynym pochodzeniem chromosomu X oraz obecnością materiału pochodzącego z chromoso-mu Y [5, 53]. Jednak z drugiej strony wyniki badań zarówno Bakalov i wsp. [16], jak i Sagi i wsp. [54] nie potwierdzają, by obecność chromosomu X po-chodzenia matczynego czy ojcowskiego korelowa-ła z wyższym ryzykiem ujawnienia się autoimmu-nologii.

Biorąc pod uwagę wyniki prezentowane przez grupę Bakalov i wsp. [16], można wnioskować, że haploinsuficjencja pewnych genów chromosomu

X odgrywa dominującą rolę w patogenezie choro-by Hashimoto i innych zaburzeń o podłożu autoim-munologicznym.

W związku z brakiem lub zaburzeniami struk-turalnymi chromosomu X będącymi podłożem molekularnym zespołu Turnera oczywista wydaje sie sugestia, że zwiększone prawdopodobieństwo zjawisk autoimmunizacyjnych wynika z nieprawi-dłowej ilości kopii genów zlokalizowanych na tym chromosomie. Przesłanką potwierdzającą niniejszą tezę może być obserwacja porównywalnego ryzyka zachorowania na SLE wśród pacjentów z zespołem Klinefeltera (XXY) i zdrowych kobiet (XX), istot-nie wyższego od zdrowych mężczyzn (XY) [55].

Wyższą skłonność do schorzeń autoimmuno-logicznych obserwowano w przypadku obecności izochromosomu X z ramion długich (iXq) [5, 56]. Mechanizm, który wyjaśniałby, dlaczego monoso-mia w zakresie ramienia krótkiego chromosomu X wiąże się ze zwiększoną częstością schorzeń auto-immunologicznych, nie został poznany. Niektórzy spekulują, że może to wynikać z haploinsuficjencji FOXP3 oraz obecności jednocześnie trisomii w za-kresie ramienia długiego, która nasila prozapalną i apoptotyczną odpowiedź [16]. Chociaż według niektórych obecność iXq wiąże się z 12-krotnie wyższym ryzykiem zachorowania na wrzodziejące zapalenie jelit [5, 11], to w badaniu grupy z NIH nie uzyskano tak istotnie zwiększonego ryzyka zapaleń jelit (a jedynie tendencję), natomiast potwierdzono silny związek tego kariotypu z limfocytarnym zapa-leniem tarczycy [16]. W wypadku izochromosomu występują trzy kopie genów obecnych na długim ramieniu i tylko jedna na krótkim, tak więc nadmiar któregoś z genów ramienia długiego lub nierówno-waga pomiędzy ramionami mogłaby być prioryte-

Nazwa Locus Funkcja produktu genu

CD99 CD99 molecule (syn. MIC2) Xp22.32 i Yp11.3

Glikoproteina adhezyjna związana z procesami adhezji, migracji, transbłonowego przekazywania sygnału i śmierci leukocytów

DDX3x DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked

Xp11.3-p11.23 helikaza RNA związana z odpowiedzią przeciwwirusową

TIMP1 TIMP metallopeptidase inhibitor 1

Xp11.3-p11.23 Inhibitor tkankowych metaloproteinaz

IRAK1 interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Xq28 Kinaza serynowo – treoninowa związana z receptorem dla

Il-1, zaanagażowana w transdukcję sygnału

Tabela II. Geny o możliwym udziale w patogenezie chorób autoimmunologicznych w zespole TurneraTabel II. Other genes taken into account in the pathogenesis of autoimmune diseases in Turner syndrome patients

62


63


towa dla rozwoju limfocytarnego zapalenia tarczy-cy. Mortensen i wsp. [57] badający częstość wystę-powania różnych autoprzeciwciał w ZT z iXq po-twierdzają ją jedynie w odniesieniu do obecności przeciwciał anty-GAD-65 (ang. anti-glutamic-acid-decarboxylase 65). Podobną zależność między ka-riotypem z iXq i przeciwciałami anty-GAD-65, a także cukrzycą typu 2 obserwowali Bakalov i wsp. [58], ale jednocześnie nie potwierdzali zwięk-szonej częstości cukrzycy typu 1 (<0,5%). Według nich sama haploinsuficjencja genu(ów) ramienia krótkiego chromosomu X zaburza funkcję komórek β wysp trzustkowych. Ponadto „nadmiar” materia-łu genetycznego wynikający z obecności iXq może ten stan pogłębiać przez zmianę (ekspresji) innych genów istotnych w prawidłowym rozwoju, funkcji i przeżyciu komórek β oraz przez stymulację prze-wlekłej autoimmunizacji uszkadzającej te komórki [57]. Wcześniejsze dane o 11-krotnie wyższym ry-zyku wystąpienia cukrzycy typu 1 w populacji ZT [7] nie znajdują potwierdzenia i z pewnością wy-magają weryfikacji. Z drugiej strony istotnie częst-sze występowanie przeciwciała anty-GAD-65 w ZT w porównaniu z ogólną populacją (4% vs. 1,1%) budzi większą czujność i powinno mobilizować do regularnych badań kontrolnych.

W oparciu o wyniki tak popularnych ostatnio analiz mikromacierzy potwierdzono również prze-sunięcia ekspresji genów w stronę parametrów za-palnych, w tym obniżenie ekspresji obecnego na długim ramieniu X, TSC22D3 („przeciwzapalny czynnik transkrypcyjny” związany z działaniem glikokortykosteroidów), wzrost ekspresji CRP (C Reactive Protein), oraz zmiany w zaanagażowa-nych w apoptozę transkryptów XIAP, MAP3K1, MAPK8 [41,58].

b. Czynniki związane z autosomamiRodzeństwo chorych z zespołem Turnera o zrów-

noważonym kariotypie prezentuje zwiększone ry-zyko wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych. Ponadto zastanawiające jest, że pacjentki mają większe prawdopodobieństwo wystąpienia auto-przeciwciał, gdy takie występują u ojca, a już ta-kiego związku nie ma, gdy występują u matki [42]. Nawiązując w tym miejscu do ryzyka związane-go z chromosomem X, jego pochodzenie, matczy-ne bądź ojcowskie, nie ma związku, przynajmniej w odniesieniu do obecności przeciwciał przeciw-tarczycowych, dlatego sugerowane niegdyś teorie o różnicach w imprintingu genomowym nie wydają się przekonujące, odkąd wiadomo, że chromosom

X nie podlega imprintingowi [59–61]. Część zagro-żenia brakiem autotolerancji może być związana z genami autosomalnymi, co tłumaczyłoby zwięk-szoną zapadalność wśród rodzeństwa, jednak kla-sycznie wiązane z rozwojem chorób autoimmu-nologicznych allele głównego układu zgodności tkankowej MHC klasy II (chromosom 6) nie wy-kazują szczególnego sprzężenia z ZT. Oczywiścieobecność serotypów wiązanych z autoimmunolo-gią, DQ2 czy DQ8 determinuje większe prawdo-podobieństwo celiakii również i w tej populacji [1, 42]. Związek taki występuje z allelami klasy I, HLA-A31 i HLA-B38 [20]. Jak sugerowano, ta fra-pująca segregacja ma prawdopodobnie powiąza-nie z immunologicznymi mechanizmami ochron-nymi dla płodu, u którego są obecne powyższe izoformy, co determinuje wyższą masą urodze-niową. Serotypy, które promują przeżycie płodów (większość z zespołem Turnera ulega poronieniu), jednocześnie wiązałyby się z występowaniem au-toagresji, co znalazło potwierdzenie dla allelu A31 [62], choć ten sam allel chroni przed rozwojem cu-krzycy typu I resztę populacji [63].

Ostatnie badania dowiodły, że poza układem MHC w rozwoju chorób autoimmunologicznych istotną rolę odgrywa polimorfizm pojedynczego nu-kleotydu (SNP – single-nucleotide polymorphism) genu PTPN22 (1p13.3–13.1). PTPN22 koduje fos-fatazę tyrozynową LYP hamującą transdukcję sy-gnału po pobudzeniu receptora TCR (T-cell recep-tor). Nie ma zgodności co do tego, czy polimorfizm C1858T jest mutacją typu wzrost czy utraty funkcji, niemniej klinicznie objawia się jako cecha domi-nująca. Z nie do końca ustalonych przyczyn predys-ponuje do rozwoju m.in. ziarniniakowatości Wege-nera, choroby Hashimoto, SLE i reumatoidalnego zapalenia stawów. Jego istotnie wyższą obecność notowano wśród brazylijskiej populacji chorych z zespołem Turnera. Ze względu na znaczne zróż-nicowanie dystrybucji allelu wśród różnych popu-lacji oraz niepewną rolę, jaką odgrywa dla prze-życia, znaczenie tej obserwacji trudno na razie oceniać [64–66].

Udział hormonów (estrogeny, androgeny, glikokortykosteroidy, rekombinowany hormon wzrostu)W komórkach immunokompetentnych stwier-

dzono obecność receptorów dla estrogenów [67, 68], androgenów [67], hormonu wzrostu [69] i gliko-kortykosteroidów [70]. Te proste dowody na współ-działanie układu immunologicznego i endokrynnego

64


65


(w istocie wydzielonych sztucznie) skłaniają do roz-ważenia wpływu hormonów na obecność autoagre-sji w zespole Turnera. Jest to o tyle istotne, że terapia w ZT zakłada substytucję hormonów płciowych oraz leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu. Do-kładny wpływ hormonów na układ immunologiczny jest złożony i opisanie go znacznie przekracza ramy niniejszego opracowania, dlatego zostanie zarysowa-ny w niezbędnym skrócie.

Choć wiadomo, że estrogeny wpływają na układ immunologiczny między innymi przez wpływ na rozwój limfocytów T [71] i hamowanie procesu za-palnego [72], to trudno jednoznacznie określić ich udział w rozwoju chorób autoimmunologicznych [73,74]. W wysokich stężeniach stymulują komór-ki T CD4+ do produkcji IL-4, IL-10 i IFN-γ oraz hamują produkcję TNF. Wskazuje to na działa-nie obniżające autoimmunogenność limfocytów T. W tych samych stężeniach estradiol pobudza sekre-cję przeciwciał przez komórki B (CD5+), ale jed-nocześnie hamuje szpik w zakresie prekursorów limfocytów B. Tak więc estrogeny mogą nasilać au-toimmunogenność komórek B, ale też obniżać auto-immunogenność limfocytów T [72].

Uważa się, że hormony płciowe mogą istotnie przyczyniać się do zwiększenia ryzyka choroby au-toimmunologicznej przez kształtowanie odpowiedzi Th1/Th2. W przypadku chorób autoimmunologicz-nych, w których patogenezie odgrywa rolę przede wszystkim odpowiedź Th1, obserwuje się złagodze-nie objawów w okresach zwiększenia stężenia es-trogenów nasilających odpowiedź Th2. Większość chorób autoimmunologicznych zdecydowanie czę-ściej występuje u kobiet – zapalenie tarczycy, SLE czy twardzina układowa odpowiednio 18, 9 i 12-razy częściej niż w populacji mężczyzn. W okresie cią-ży, w zależności od jednostki chorobowej, może dochodzić do osłabienia (jak np. w stwardnieniu roz-sianym, reumatoidalnym zapaleniu stawów) bądź za-ostrzenia (jak w SLE) jej objawów [63, 74].

Obecność receptorów estrogenowych (ER) stwierdzono w większości leukocytów ludzi zdro-wych z wyłączeniem komórek CD4+ i makrofagów [67,68].Czy ma to jednak przełożenie na obraz kli-niczny zespołu Turnera? Nic na to nie wskazuje.

Czas oraz natężenie ekspozycji na estrogeny nie wydaje się wpływać na zapadalność na choroby au-toimmunologiczne [12,16]. Ponadto terapia estro-genami nie ma wpływu na ekspresję czynników transkrypcyjnych RORγT, T-bet, GATA3 w limfo-cytach oraz nie zmienia stosunku subpopulacji ko-mórek immunokompetentnych [42].

Androgeny z kolei wykazują zdecydowanie efekt hamujący na układ immunologiczny [72].

Hipogonadyzm jest istotnym czynnikiem pre-dysponującym do wystąpienia chorób autoim-munologicznych tarczycy. Potwierdziły to pierw-sze prospektywne badania grupy z NIH: częstość przewlekłego zapalenia tarczycy w grupie chorych z pierwotną niedoczynnością jajników oszacowa-no na 15% i była ona istotnie wyższa w porówna-niu z populacją kobiet amerykańskich (5,8%) [16]. Wykazano że ryzyko rozwoju choroby autoimmu-nologicznej rośnie w porządku: zdrowi mężczyźni, zdrowe kobiety, chore z pierwotną niewydolnością jajników, chore z zespołem Turnera. W tejże kolej-ności maleje jednocześnie stężenie androgenów. Dlatego istotą może nie być niekorzystne działanie estrogenów, ale brak ochronnej (immunosupresyj-nej) roli androgenów. Ekspresję receptora androge-nowego wykazują komórki B i makrofagi. Chociaż brakuje dokładnych analiz, to ta odwrotna korela-cja jest zastanawiająca. Nie można wykluczyć, że niewydolność jajników może prowadzić do niedo-boru całkiem innej substancji o działaniu supresyj-nym (np. metabolity steroidów) [16, 67]. Ponadto pamiętając, że receptor androgenowy kodowany jest przez gen długiego ramienia chromosomu X (Xq12), ważne wydaje się uwzględnienie wrażli-wości leukocytów na androgeny.

Immunomodulacja glikokortykosteroidów od-bywa sie na wielu poziomach: przez wpływ na komórki dendrytyczne, makrofagi, neutrofile, lim-focyty B i T. Hormony te mają udział zarówno w grasiczym rozwoju limfocytów T, jak i póź-niejszej obwodowej tolerancji, m.in. przez wpływ na apoptozę oraz syntezę cytokin. Defekty w ich syntezie (nie tylko nadnerczowej, ale i miejsco-wej) mogą prowadzić do przetrwania autoreaktyw-nych form limfocytów [70]. Interesujące, że wśród pacjentek z zespołem Turnera oraz wśród pacjen-tów z zespołem Klinefeltera wykrywa się zna-cząco wysoki odsetek heterozygot genu CYP21 (Val281Leu), co przekłada się na zaburzenie stero-idogenezy. Autorzy opisywanej pracy sugerują, że posiadanie owej mutacji może promować przeży-cie płodu przez interferencję steroidów w zjawi-ska immunologiczne obecne w czasie ciąży [75]. Niedobór 21-hydroksylazy (CYP21) związany jest z zaburzeniami immunologicznymi, spośród któ-rych na czoło wysuwa sie obniżenie odsetka limfocy-tow T regulatorowych i obecność autoprzeciwciał [76]. Tak więc już częściowy niedobór tego enzy-mu przy uwzględnieniu innych aspektów mógłby

64


65


[1] Bondy C.A.: Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 10-25.

[2] Turner H.H.: A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology 1938:23, 566-574.[3] Ford C.E., Jones K.W., Polani P.E. et al.: A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet,

1959:1, 711-713.[4] Hook E.B., Warburton D.: The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner’s syndrome: livebirth prevalence rates

and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum. Genet., 1983:64, 24-27.

[5] Jørgensen K.T., Rostgaard K., Bache I. et al.: Autoimmune diseases in women with Turner’s syndrome. Arthritis Rheum., 2010:62, 658-666.

[6] Lowenstein E.J., Kim K.H., Glick S.A.: Turner’s syndrome in dermatology. J. Am. Acad. Dermatol., 2004:50, 767-776.[7] Elsheikh M., Dunger D.B., Conway G.S. et al.: Turner’s syndrome in adulthood. Endocr. Rev., 2002:23, 120-140.[8] Gravholt C.H., Juul S., Naeraa R.W. et al.: Morbidity in Turner syndrome. J. Clin. Epidemiol., 1998:51, 147-158.[9] Livadas S., Xekouki P., Fouka F. et al.: Prevalence of thyroid dysfunction in Turner’s syndrome: a long-term follow-up study and brief

literature review. Thyroid, 2005:15, 1061-1066.[10] Elsheikh M., Wass J.A., Conway G.S.: Autoimmune thyroid syndrome in women with Turner’s syndrome--the association with

karyotype. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2001:55, 223-226.[11] Hayward P.A., Satsangi J., Jewell D.P.: Inflammatory bowel disease and the X chromosome. QJM, 1996:89, 713-718.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

się przekładać na zwiększone ryzyko choroby au-toimmunologicznej.

Optymalna terapia pacjentek z zespołem Turne-ra zakłada wieloletnie podawanie rekombinowane-go hormonu wzrostu (GH). Obecność receptorów dla GH stwierdzono na powierzchni limfocytów T, B, NK, monocytów oraz w licznych narządach lim-fatycznych, gdzie odbywa sie ponadto produkcja GH in situ. Nie potwierdzono wpływu terapii GH na stę-żenie immunoglobulin ani ilość różnych podtypów limfocytów [38]. Wśród jego licznych działań wy-mienić należy natomiast przyspieszenie tymopo-ezy, powstawania limfocytów B i nasilenie produkcji przeciwciał, co w rezultacie mogłoby prowadzić do niezrównoważenia układu immunologicznego [69]. Pomimo to nie stwierdzono związku pomiędzy roz-wojem klinicznie jawnych chorób a terapią GH. Nie-którzy [77] badacze [78] wskazują na zwiększony odsetek występowania przeciwciał przeciwtarczyco-wych [20]. Podobnie analiza mikromacierzy leuko-cytów pobranych od pacjentek z ZT poddanych te-rapii GH nie wykazała zmian ekspresji ich genów w odpowiedzi na hormon, chociaż w wypadku pa-cjentów z niedoborem hormonu wzrostu (GHD) re-gulacji podlegały m.in. SOCS1 (suppressor of cyto-kine signalling) czy TNFAIP3 (tumor necrosis factor alpha – induced protein-3) [79]. Warto w tym miej-scu wspomnieć, że obecność przeciwciał przeciwna-rządowych jest związana z gorszą ostateczną odpo-wiedzią na leczenie GH [80].

Z innych czynników ryzyka autoimmunologii (głównie tarczycy) sugeruje się palenie tytoniu, nie-

mniej w badaniu Bakalov i wsp. nie wiązało się to ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby Hashimoto u pacjentek z ZT [16].

Choć nie udało do chwili obecnej wyjaśnić pa-tomechanizmu zwiększonej częstości chorób auto-immunologicznych w tej grupie chorych, to już od dawna wiadomo o pewnych zaburzeniach w funk-cjonowaniu układu odpornościowego [81]. U pa-cjentek z ZT stwierdza się niedobory odporności zarówno komórkowej, jak i humoralnej [40]. Trzy dekady temu pojawiły się pierwsze doniesienia o związku ZT z obniżoną ilością krążących w lim-focytach T i B [28,29]. Ponadto wykazano obniżo-ny stosunek CD4/CD8, słabą chemotaksję komórek polimorfonuklernych [38], obniżone stężenie im-munoglobulin w podklasie IgG i IgM [27], zwięk-szoną ilość naturalnych komórek cytotoksycznych (NK, CD16+) oraz upośledzoną odpowiedź ko-mórek T na mitogeny [29]. W ostatnio opubliko-wanych badaniach stwierdzono, że stężenie proza-palnych cytokin IL6 i TGFβ1 jest istotnie wyższe, a cytokin przeciwzapalnych TGFβ2 i IL10 niższe w grupie chorych z ZT zarówno w porównaniu do chorych z niewydolnością jajników, jak i do grupy kontrolnej zdrowych kobiet [16,82].

Jak widać, nie ma zgodności co do etiopatogene-zy zwiększonego ryzyka występowania chorób au-toimmunologicznych w grupie chorych z potwier-dzonym zespołem Turnera. Tylko nieliczne z cyto-wanych prac opierały się na dostatecznie dużych populacjach. Temat pozostaje otwarty i wymaga dalszych badań klinicznych.

66


67


[12] Gawlik A., Gawlik T., Januszek-Trzciakowska A. et al.: Incidence and dynamics of thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity in girls with Turner’s syndrome: a long-term follow-up study. Horm. Res. Paediatr., 2011:76, 314-320.

[13] Chiovato L., Larizza D., Bendinelli G. et al.: Autoimmune hypothyroidism and hyperthyroidism in patients with Turner’s syndrome. Eur. J. Endocrinol., 1996:134, 568-575.

[14] El-Mansoury M., Bryman I., Berntorp K. et al.: Hypothyroidism is common in turner syndrome: results of a five-year follow-up. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, 2131-2135.

[15] Germain E.L., Plotnick L.P.: Age-related anti-thyroid antibodies and thyroid abnormalities in Turner syndrome. Acta. Paediatr. Scand., 1986:75, 750-755.

[16] Bakalov V.K., Gutin L., Cheng C.M. et al.: Autoimmune disorders in women with turner syndrome and women with karyotypically normal primary ovarian insufficiency. J. Autoimmun., 2012:38, 315-321.

[17] Frost A.R., Band M.M., Conway G.S.: Serological screening for coeliac disease in adults with Turner’s syndrome: prevalence and clinical significance of endomysium antibody positivity. Eur. J. Endocrinol., 2009:160, 675-679.

[18] Arslan N., Esen I., Demircioglu F. et al.: The changing face of celiac disease: a girl with obesity and celiac disease. J. Paediatr. Child. Health., 2009:45, 317-318.

[19] Bonamico M., Pasquino A.M., Mariani P. et al.: Prevalence and clinical picture of celiac disease in Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 5495-5498.

[20] Larizza D., Calcaterra V., Martinetti M.: Autoimmune stigmata in Turner syndrome: when lacks an X chromosome. J. Autoimmun., 2009:33, 25-30.

[21] Watabe H., Kawakami T., Kimura S. et al.: Childhood psoriasis associated with Turner Syndrome. J. Dermatol., 2006:33, 896-898.[22] Tebbe B., Gollnick H., Müller R. et al.: Alopecia areata and diffuse hypotrichosis associated with Ullrich-Turner syndrome.

Presentation of 4 patients. Hautarzt, 1993:44, 647-652.[23] Brazzelli V., Larizza D., Martinetti M. et al.: Halo nevus, rather than vitiligo, is a typical dermatologic finding of turner’s syndrome:

clinical, genetic, and immunogenetic study in 72 patients. J. Am. Acad. Dermatol., 2004:51, 354-358.[24] Zulian F., Schumacher H.R., Calore A. et al.: Juvenile arthritis in Turner’s syndrome: a multicenter study. Clin. Exp. Rheumatol., 1998:

16, 489-494. [25] Invernizzi P., Miozzo M., Selmi C. et al.: X chromosome monosomy: a common mechanism for autoimmune diseases. J. Immunol.,

2005:175, 575-578.[26] Gravholt C.H., Hjerrild B.E., Mosekilde L. et al.: Body composition is distinctly altered in Turner syndrome: relations to glucose

metabolism, circulating adipokines, and endothelial adhesion molecules. Eur. J. Endocrinol., 2006:155, 583-592.[27] Jensen K., Petersen P.H., Nielsen L.E. et al.: Serum immunoglobulin M, G and A concentration levels in Turner’s syndrome compared

with normal women and men. Hum. Gen., 1976:31, 329-334.[28] Lorini R., Ugazio A.G., Cammareri V. et al.: Immunoglobulin levels, T-cell markers, mitogens responsiveness and thymic hormone

activity in Turner’s syndrome. Thymus, 1983:5, 61-66.[29] Cacciari E., Masi M., Fantini M.P. et al.: Serum immunoglobulins and lymphocyte subpopulation derangement in Turner’s syndrome.

J. Immunogenet, 1981:8, 337-344.[30] Al-Attas R.A., Rahi A.H.S., Ahmed E.L. Fe.: Common variable immunodeficiency with CD4+ T lymphopenia and over production of

IL-2 receptor associated with Turner’s syndrome and dorsal kyphoscoliosis. J. Clin. Pathol., 1997:50, 876-879.[31] Robson S.C., Potter P.C.: Common variable immunodeficiency associated with Turner’s syndrome. J. Clin. Lab. Immunol., 1990:32,

337-344.[32] Hochberg Z., Aviram M., Rubin D. et al.: Decreased sensitivity of insulin-like growth factor I in Turner’s syndrome a study of

monocytes and T lymphocytes. Eur. J. Clin. Invest., 1997:27, 543-547.[33] Kurabayashi T., Yasuda M., Fujimaki T. et al.: Effect of hormone replacement therapy on spinal cord bone density and T lymphocyte

subsets in premature ovarian failure and Turner’s syndrome. Int. J. Gynaecol. Obstet., 1993:42, 25-31.[34] Mock M.U.R., Vogelsang H., Jager L.: Selective T cell deficiency in Turner’s syndrome. J. Invest. Allerg. Clin. Immunol., 2000:5,

312-313.[35] Shewior S., Brand M., Santer R.: Celiac disease and selective IgA deficiency in a girl with atypical Turner’s syndrome. J. Ped.

Gastroent. Nutr., 1999:28, 353-354.[36] Jez W., Irzyniec T.: The values of peripheral blood cell count parameters in women with Turner’s syndrome. Pol. Merkur. Lekarski,

2010:29, 247-249.[37] Stenberg A.E., Sylvén L., Magnusson C.G. et al.: Immunological parameters in girls with Turner syndrome. J. Negat. Results

Biomed., 2004:3, 6.[38] Rongen-Westerlaken C., Rijkers G.T., Scholtens E. et al.: Immunologic studies Turner’s syndrome before and during treatment with

growth hormone. J. Pediatr., 1991:119, 268-272.[39] Su M.A., Stenerson M., Liu W. et al.: The role of X-linked FOXP3 in the autoimmune susceptibility of Turner Syndrome patients. Clin.

Immunol., 2009:131, 139-144.[40] Fan H., Wang D., Zhu H. et al.: Lymphocyte subpopulations in Chinese women with Turner syndrome. Arch. Gynecol. Obstet., 2012:

285, 749-755.

66


67


[41] Gupta S., Chiplunkar S., Gupta A. et al.: Increased spontaneous, tumor necrosis factor receptor- and CD95 (Fas)-mediated apoptosis in cord blood T-cell subsets from Turner’s syndrome. Genes. Immun., 2003:4, 239-243.

[42] Larizza D., Martinetti M., Lorini R. et al.: Parental segregation of autoimmunity in patients with Turner’s syndrome: preferential paternal transmission? J. Autoimmun., 1999:12, 65-72.

[43] Eisenstein E.M., Williams C.B.: The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity. Pediatr. Res., 2009:65, 26R-31R.[44] Stenberg A.E., Sylvén L., Hedstrand H. et al.: Absence of autoantibodies connected to autoimmune polyendocrine syndrome type I

and II and Addison’s disease in girls and women with Turner syndrome. J. Negat. Results Biomed., 2007:6, 10.[45] Rhodes K., Markham R.L., Maxwell P.M. et al.: Immunloglobulins and the X-chromosome. Br. Med. J., 1969:3,439-441.[46] Pessach I.M., Notarangelo L.D.: X-linked primary immunodeficiencies as a bridge to better understanding X-chromosome related

autoimmunity. J. Autoimmun., 2009:33, 17-24.[47] Bianchi I., Lleo A., Gershwin M.E. et al.: The X chromosome and immune associated genes. J. Autoimmun., 2012:38, J187-192.[48] van der Vliet H.J., Nieuwenhuis E.E.: IPEX as a result of mutations in FOXP3. Clin. Dev. Immunol., 2007:2007, 89017.[49] Salomon B., Lenschow D.J., Rhee L. et al.: B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+

immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes. Immunity, 2000:12, 431-440.[50] Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L. et al.: Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus

erythematosus. Arthritis Rheum., 1998:41, 1714-1724.[51] Cutolo M., Sulli A., Villaggio B. et al.: Relations between steroid hormones and cytokines in rheumatoid arthritis and systemic lupus

erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 1998:57, 573-577.[52] Chitnis S., Monteiro J., Glass D. et al.: The role of X-chromosome inactivation in female predisposition to autoimmunity. Arthritis

Res., 2000:2, 399-406.[53] Uematsu A., Yorifuji T., Muroi J. et al.: Parental origin of normal X chromosomes in Turner syndrome patients with various karyotypes:

implications for the mechanism leading to generation of a 45,X karyotype. Am. J. Med. Genet., 2002:111, 134-139.[54] Sagi L., Zuckerman-Levin N., Gawlik A. et al.: Clinical significance of the parental origin of the X chromosome in turner syndrome.

J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 846-852. [55] Cooney C.M., Bruner G.R., Aberle T. et al.: 46,X,del(X)(q13) Turner’s syndrome women with systemic lupus erythematosus in

a pedigree multiplex for SLE. Genes. Immun., 2009:10, 478-481.[56] Sparkes R.S., Motulsky A.G.: Hashimoto’s disease in Turner’s syndrome with isochromosome X. Lancet, 1963:1, 947.[57] Mortensen K.H., Cleemann L., Hjerrild B.E. et al.: Increased prevalence of autoimmunity in Turner syndrome--influence of age. Clin.

Exp. Immunol., 2009:156, 205-210.[58] Bakalov V.K., Cheng C., Zhou J. et al.: X-chromosome gene dosage and the risk of diabetes in Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 2009:94, 3289-3296.[59] Mathur A., Stekol L., Schatz D. et al.: The parental origin of the single X chromosome in Turner syndrome: lack of correlation with

parental age or clinical phenotype. Am. J. Hum. Genet., 1991:48, 682-686.[60] Chu C.E., Connor J.M.: Molecular biology of Turner’s syndrome. Arch. Dis. Child., 1995:72, 285-286.[61] Sharp A.J., Stathaki E., Migliavacca E. et al.: DNA methylation profiles of human active and inactive X chromosomes. Genome. Res.,

2011:21, 1592-1600.[62] Larizza D., Martinetti Bianchi M., Lorini R. et al.: Autoimmunity, HLA, Gm and Km polymorphisms in Turner’s syndrome.

Autoimmunity, 1989:4, 69-78.[63] Amur S., Parekh A., Mummaneni P.: Sex differences and genomics in autoimmune diseases. J. Autoimmun., 2012:38, J254-265.[64] Bottini N., Musumeci L., Alonso A. et al.: A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes.

Nat. Genet., 2004:36, 337e8.[65] Bianco B., Verreschi I.T., Oliveira K.C. et al.: PTPN22 polymorphism is related to autoimmune disease risk in patients with Turner

syndrome. Scand. J. Immunol., 2010:72, 256-259.[66] Burn G.L., Svensson L., Sanchez-Blanco C. et al.: Why is PTPN22 a good candidate susceptibility gene for autoimmune disease?

FEBS Lett., 2011:585, 3689-3698.[67] Rubtsov A.V., Rubtsova K., Kappler J.W. et al.: Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity. Autoimmun. Rev.,

2010:9, 494-498.[68] Cunningham M., Gilkeson G.: Estrogen receptors in immunity and autoimmunity. Clin. Rev. Allergy. Immunol., 2011:40, 66-73.[69] Hattori N.: Expression, regulation and biological actions of growth hormone (GH) and ghrelin in the immune system. Growth. Horm.

IGF Res., 2009:19, 187-197.[70] Baschant U., Tuckermann J.: The role of the glucocorticoid receptor in inflammation and immunity. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.,

2010:120, 69-75.[71] Pernis A.B.: Estrogen and CD4+ T cells. Curr. Opin. Rheumatol, 2007:19, 414-420.[72] Straub R.H.: The complex role of estrogens in inflammation. Endocr. Rev., 2007:28, 521-574.[73] Trolle C., Hjerrild B., Cleemann L. et al.: Sex hormone replacement in Turner syndrome. Endocrine., 2012:41, 200-219.[74] Rubtsov A.V., Rubtsova K., Kappler J.W. et al.: Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity. Autoimmun. Rev.,

2010:9, 494-498.

68


69

Bajszczak K. i inni: Kliniczne i psychologiczne konsekwencje odroczena gonadektomii oraz chirurgicznej korekcji obojnaczych zewnętrznych narządów płciowych...

[75] Mantovani V., Dondi E., Larizza D. et al.: Do reduced levels of steroid 21-hydroxylase confer a survival advantage in fetuses affected by sex chromosome aberrations? Eur. J. Hum. Genet., 2002:10, 137-140.

[76] Parlato F., Pisano G., Brillante M. et al.: Immunological pattern in patients with 21-hydroxylase deficiency. J. Endocrinol. Invest., 1994:17, 635-639.

[77] Nienhuis H.E., Rongen-Westerlaken C., Geertzen H.G. et al.: Long-term effect of human growth hormone therapy on the prevalence of autoantibodies in Turner syndrome. The Dutch Growth Hormone Working Group. Horm. Res., 1993:39, 49-53.

[78] Ivarsson S.A., Ericsson U.B., Nilsson K.O., Gustafsson J. et al.: Thyroid autoantibodies, Turner’s syndrome and growth hormone therapy. Acta. Paediatr., 1995:84, 63-65.

[79] Whatmore A.J., Patel L., Clayton P.E.: A pilot study to evaluate gene expression profiles in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from children with GH deficiency and Turner syndrome in response to GH treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2009:70, 429-434.

[80] Bettendorf M., Doerr H.G., Hauffa B.P. et al.: Prevalence of autoantibodies associated with thyroid and celiac disease in Ullrich-Turner syndrome in relation to adult height after growth hormone treatment. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006:19, 149-154.

[81] Lleo A., Moroni L., Caliari L. et al.: Autoimmunity and Turner’s syndrome. Autoimmun. Rev., 2012:11, A538-543.[82] Ostberg J.E., Attar M.J., Mohamed-Ali V. et al.: Adipokine dysregulation in turner syndrome: comparison of circulating interleukin-6

and leptin concentrations with measures of adiposity and C-reactive protein. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, 2948-2953.

Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyz ZT częstość niedoczynności tarczycy,...

Documents

Transcript of Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinologyz ZT częstość niedoczynności tarczycy,...