Cele i zadania farmakologii klinicznej.Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii.Dr n. med. Marcin KosmalskiKlinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii

KlinicznejUniwersytet Medyczny w ŁodziUwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy

wykładu.

Plan wykładu1. Farmakologia Kliniczna

a) wiele definicji na wstępie b) farmakolog kliniczny – kto to taki ?c) cele i zadania tego przedmiotu d) czy farmakologia jest nam potrzebna ?

2. Farmakokinetyka a) potrzebna gałąź medycyny b) losy leku w organizmiec) podstawowe pojęcia

3. Farmakogenetyka

DefinicjeFarmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie

na organizmpharmakon – lek/trucizna + logos - nauka

Lek: środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt

pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe

Farmakoterapia: nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków

Farmakologia kliniczna: nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i chorego i ich praktycznym zastosowaniu

farmakogenetyka, farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna,

chronofarmakologia, patofarmakologiareceptura, toksykologia

Farmakolog kliniczny

Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.

Farmakologia kliniczna Druga połowa XX wieku

• farmakologia doświadczalna i inne…• 1952 Gold

Eksplozja leków (Modell) • co rok około 60 nowych leków

Patologia polekowa • talidomid

Skuteczność stosowanych leków• patients noncompliance • clinicians noncompliance

Działy farmakologii klinicznej

Farmakokinetyka kliniczna Terapia monitorowana Interakcje leków Farmakogenetyka Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych Farmakologia kliniczna leków stosowanych w

poszczególnych jednostkach chorobowych Farmakologia społeczna Farmakoekonomika Farmakoepidemiologia

Cele farmakologii klinicznej

Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego

Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana) (maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa)

Praca badawcza (badania kliniczne)

Dydaktyka (studenci i lekarze)

Praca usługowa- informacje o lekach- planowanie badań- poradnictwo

- analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki

Cele i zadania farmakologii klinicznej

a) poprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków

b) rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na podstawie prowadzonych badań naukowych

c) dydaktyka

d) świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.

Farmakokinetyka a farmakodynamika

Farmakodynamika: nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku

Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania

Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta

Zdania farmakokinetyki klinicznej ustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku,

sposobu podawania, przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych

modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu

konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych

Zdania farmakokinetyki klinicznej

Farmakoterapia indywidualizowana:

odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża, sposób odżywiania się…)

odmienności patologiczne (rodzaj choroby)

interakcje leków

LADME

Farmakokinetyka – losy leku w organizmie

Uwalnianie z postaci leku (liberation)

Wchłanianie (absorption)

Dystrybucja (dystribution)

Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation)

Wydalanie (excretion)

UwalnianieRozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych

Etapy: 1. Rozpad postaci leku2. Rozpuszczenie substancji leczniczej3. Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania

Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

Dostępność farmaceutyczna leku

Rozpad postaci leku im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej

wchłanialne

proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji leków)

stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania

różnice pomiędzy firmami

Wchłanianie Definicja:

Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego

Drogi wchłaniania leków: skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa

Drogi podawania leków:a) doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna b) doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze

wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia)c) donosowa (uwaga na działanie ogólne)d) podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia)e) na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych)f) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

Wchłanianie

TKANKI I NARZĄDY

Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym

żyła wrotna

żyły wątrobowe

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

Wchłanianie

Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku:

- właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku- docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta- wiek pacjenta

Wchłanianie

Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku:

adsorpcja leku - pektyny kompleksowanie – tetracykliny i jony wapniowe z mleka wytrącanie leku – neuroleptyki fanotiazynowe wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy

nasercowe konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i

L-Dopa zmiana pH treści pokarmowej

Na czczo

Efekt pierwszego przejścia

First pass effect - intensywność metabolizowania leku

w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę

Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie

Drogi podania:– doustna– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej– doodbytnicza (częściowo)

Efekt pierwszego przejścia

Przykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia:

acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina nitrogliceryna kwas acetylosalicylowy, paracetamol petydyna, morfina, nalokson lidokaina cyklosporyna chlorpormazyna metoklopramid hydrokortyzon alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotan izosorbidu,

fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat, nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid

Transport leków przez błony biologiczne

dyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji)

transport przez tworzenie par jonowych

transport konwekcyjny (przenikanie przez pory)

transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony)

pinocytoza

Dostępność biologiczna (F)(biodostępność)

Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi

Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest zbliżona do zera

Parametry określające dostępność biologiczną

droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%)

właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku

(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)

stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)

efekt pierwszego przejścia

interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

Parametry określające dostępność biologiczną

Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi(AUC – area under the curve)

Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks)

Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks)

Oceniane parametry farmakokinetyczne

Cmax - stężenie maksymalne

T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego

Stężenie leku w osoczu

Czas ~

AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu

T- Cmax

Cmax

AUC

Oceniane parametry farmakokinetyczne

Stężenie leku w osoczu

Czas ~

Cmax

MTC – Minimal Toxic Concentration(minimalne stężenie toksyczne)

MEC – Minimal Effective Concentration(minimalne stężenie terapeutyczne)

MTC

MEC

zakres stężeń terapeutycznych

Dostępność biologiczna

Bezwzględnaporównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo

EBA =

Względnaporównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej

EBA =

EBA - Extend of Bioavailability

D iv. x AUC po.D po. x AUC iv.

Ds x AUCbDb x AUCs

s – preparat standardowy b – preparat badany

Ocena biorównoważności

Stężenie leku w osoczu

Czas ~

AUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnego zakres wartości prawidłowych → 80-120%

T - C max

CmaxCmax

T - C max

Dystrybucja

Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu

Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy

(pojęcie kompartmentu)

szybkość transportu przez błony biologiczne

różnice pH między osoczem a tkanką

czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)

Kompartment

Definicja kompartmentu:jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów

Modele kompartmentowe: są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie

błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością

Modele farmakokinetyczne

Model jednokompartmentowynajprostszylek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji

Model dwukompartmentowyrozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z różną prędkością

Model wielokompartmentowy

Kompartment

Kompartment centralnyosocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)

Kompartment obwodowy (tkankowy)tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione(tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

Objętość dystrybucji (Vd)

Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi

Objętość organizmu do której dociera lek

Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram

Objętość dystrybucji (Vd)

Vd =

A – ilość leku w organizmie (mg)

C – stężenie leku we krwi (mg/l)

AC

Objętość dystrybucji (Vd)znaczenie praktyczne

Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi

Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF)

Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF)

Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu

Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

Dlaczego ???

krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l)

płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l)

płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)

Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne

Obliczanie dawki nasycającej

Ld =

Ld – Loading doseCt – stężenie terapeutyczneBW – masa ciała w kgF – dostępność biologiczna

Vd x Ct x BWF

Wiązanie leku z białkami

Odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko

Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

Wiązanie leku z białkami

Lek związany z białkami: jest nieaktywny farmakologicznie nie może przechodzić przez błony biologiczne nie ulega metabolizmowi nie może się wydalać

Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku

Wiązanie leku z białkami

Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami:

stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla

salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)

powinowactwo leku do miejsc wiążących

stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...)

obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)

pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

Wiązanie leku z białkami

Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:

Pochodne kumaryny Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny

Metabolizm

Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu

Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach

Metabolizm

Procesy I fazy:- Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450)

- Redukcja- Hydroliza

Procesy II fazy:- Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną- Acetylacja- Alkilacja

Metabolizm

Procesy I fazy prowadzą do:- inaktywacji leku macierzystego- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci

(enalapril)

- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie(imipramina)

- powstania metabolitu toksycznego(paracetamol)

Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

Czynniki wpływające na metabolizm

Wiek pacjenta:- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny

- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów

mikrosomalnych

Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)

Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)

Interakcje lekowe

Czynniki genetyczne

Izoenzymy cytochromu P-450

Najważniejsze: CYP 1A2CYP 2C9CYP 2C19CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A4

Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:- polimorfizm genetyczny- indukcja i inhibicja

Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450

Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji

zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków

Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w

przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej

aktywnych→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych

jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450

Inhibitory

Cymetydyna PropranololErytromycynaDoustne leki antykoncepcyjneCiprofloksacynaSok z grapefruita

Induktory

Alkohol etylowyBarbituranyNikotynaRifampicyna

Wydalanie

Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez:

nerki (większość leków) z żółcią (makrolidy, glikozydy) ze śliną (fenytoina) z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia

ogólnego) z potem (witamina B1)

Wydalanie przez nerki

Wydalanie przez nerki obejmuje:

przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków)

wydzielanie kanalikowe(proces czynny)

wchłanianie zwrotne(silne wchłanianie leków lipofilnych)

Wydalanie przez nerki

Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki

Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy)

Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad(kodeina, morfina, chinina)

Klirens leku

Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu

Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej

Cl = K x Vd Cl =DAUC

Cl – klirens leku K – stała eliminacji

Stała eliminacji

Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania

Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej

K =

K – stała eliminacjiCl – klirens lekuVd – objętość dystrybucji

ClVd

Stężenie stacjonarne

Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego

Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku

Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!

Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki

Biologiczny okres półtrwania (t½)

Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę

Pozwala określić odstępy dawkowania leków

t½ = t½ =0,693

K0,693 x VdCl

Biologiczny okres półtrwania

Czynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania: czynniki genetyczne

płeć

wiek

wydolności układu krążenia, wątroby i nerek

stan enzymów mikrosomalnych wątroby

FarmakokinetykaLiniowa - szybkość poszczególnych procesów

farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a wykres tej zależności ma charakter liniowy

Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy

Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne – nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania leku.

Farmakokinetyka liniowa

Stężenie leku w osoczu

Podana dawka leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1 D2

C1

C2

Farmakokinetyka liniowa

Szybkość procesów farmakokinetycznych

Stężenie leku w osoczu

zależność szybkości procesów farmakokinetycznych

od stężenia leku w osoczu

Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej

t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki

AUC jest proporcjonalne do dawki

stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki

Farmakokinetyka nieliniowa

Stężenie leku w osoczu

Podana dawka leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1

D2

C1

C2

Farmakokinetyka nieliniowa

Szybkość procesów farmakokinetycznych

Stężenie leku w osoczu

zależność szybkości procesów farmakokinetycznych

od stężenia leku w osoczuwysycenie enzymów i białek transportujących!!!

Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej

szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku

t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki

AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku

Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej

! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego

! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej

salicylany fenytoina prednizolon dikumarol teofilina winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)

Farmakogenetyka

Definicja: (pharmacogenetics) – dział farmakologii klinicznej zajmujący się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie

Główny cel: zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym takich leków, których stosowanie stwarza największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji niepożądanych

Cel dodatkowy: zastosowanie w badaniach nad nowymi lekami

Farmakogenetyka

polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych

zmiana ilości lub aktywności enzymu

zmiana w zakresie działania leków

konsekwencje kliniczne

Farmakogenetyka

Rodzaje enzymopatii genetycznych: ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy)

Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków

Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie występują (np. esteraza

atropinowa)

Farmakogenetyka

Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:

niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450

Farmakogenetyka

Konsekwencje kliniczne:

objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku

brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku

bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany

toksyczność w wyniku idiosynkrazji

wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

Farmakogenetyka

Niedobór transferazy glukuronianowejzmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych

biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem:

leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…)

Leczenie – fenobarbital

Farmakogenetyka

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowejzaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po

podaniu leków takich jak:

leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)

Farmakogenetyka

Niedobór reduktazy methemoglobinowejmethemoglobinemia po podaniu leków takich jak:

leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)

Farmakogenetyka

Różna aktywność acetylotransferazyzmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu →

objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawekzapobieganie: witamina B6

Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazyprzedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium

(Chlorsuccilin)

Zaburzenia syntezy porfirynporfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków, opioidów,

sterydów, sulfonamidów, leków przeciwgrzybiczych

FarmakogenetykaRóżna aktywność izoenzymów CYP450

polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne, neuroleptyki, opioidy

polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany, diazepam, omeprazol

Polimorfizm dotyczący CYP2C9 warfaryna, diklofenak, ibuprofen, naproksen, glipizyd, losartan, fenytoina

Diagnostyka profilu farmakogenetyczngo

Wskazanie: objawy sugerujące enzymopatie genetyczne

Badanie fenotypu: ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów

Współczynnik metaboliczny = ilość substancji macierzystejilość metabolitów

Badanie genotypu: badanie DNA limfocytów krwi obwodowej

(MR – metabolic ratio)