ZAŁĄCZNIK NUMER 2

1

AUTOREFERAT

1. IMIĘ I NAZWISKO: Maria Pokorska-Śpiewak (nazwisko panieńskie: Pokorska-Lis)

2. POSIADANE DYPLOMY, STOPNIE NAUKOWE – Z PODANIEM NAZWY,

MIEJSCA I ROKU ICH UZYSKANIA ORAZ TYTUŁU ROZPRAWY

DOKTORSKIEJ:

▪ lekarz: Akademia Medyczna w Warszawie (obecnie Warszawski Uniwersytet

Medyczny), 2004 rok (dyplom z wyróżnieniem)

▪ doktor nauk medycznych: Warszawski Uniwersytet Medyczny, II Wydział Lekarski,

Warszawa, 2010 rok. Tytuł rozprawy doktorskiej: „Ocena odporności przeciwko

wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u dzieci 10-12-letnich”.

Promotor: Prof. dr hab. n. med. Magdalena Marczyńska. Recenzenci: Prof. dr hab. n.

med. Joanna Pawłowska, prof. dr hab. n. med. Janusz Ślusarczyk

▪ tytuł specjalisty w dziedzinie pediatria, Państwowa Komisja Egzaminacyjna, Centrum

Egzaminów Medycznych, 2011 rok

▪ Certyfikat hepatologa przyznany przez Polskie Towarzystwo Hepatologiczne, 2017 rok

3. INFORMACJE O DOTYCHCZASOWYM ZATRUDNIENIU W JEDNOSTKACH

NAUKOWYCH:

▪ od grudnia 2015: adiunkt w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

▪ od kwietnia 2014: rozpoczęcie kształcenia specjalizacyjnego w dziedzinie choroby

zakaźne

▪ październik 2013 - październik 2014: asystent w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku

Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

▪ od listopada 2005 – starszy asystent (wcześniej młodszy asystent, asystent) w Oddziale

pediatryczno-zakaźnym, Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

▪ listopad 2005 – październik 2009 – studia doktoranckie w Klinice Chorób Zakaźnych

Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

▪ październik 2004 - październik 2005: lekarz stażysta w Wojskowym Instytucie

Medycznym w Warszawie

2

4. WSKAZANIE OSIĄGNIĘCIA WYNIKAJĄCEGO Z ART. 16 UST. 2 USTAWY Z

DNIA 14 MARCA 2003 ROKU O STOPNIACH NAUKOWYCH I TYTULE

NAUKOWYM ORAZ O STOPNIACH I TYTULE W ZAKRESIE SZTUKI (DZ. U. 2016

R. POZ. 882 ZE ZM. W DZ. U. z 2016 R. POZ. 1311.):

a) tytuł osiągnięcia naukowego

„Zaawansowanie choroby wątroby u dzieci z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami

wątroby - opracowanie nowych nieinwazyjnych markerów biochemicznych

włóknienia i stłuszczenia wątroby”

b) autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa

1. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M,

Marczyńska M: Is liver biopsy still needed in children with chronic viral hepatitis?

World J Gastroenterol. 2015; 21(42):12141-9. Wydawnictwo Baishideng Publishing

Group

IF=2,787; MNiSW=25

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu pracy,

wyborze metodyki, zbieraniu danych, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wniosków, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 85%.

2. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Walewska-

Zielecka B, Marczyńska M: Determinants of liver disease progression in children with

chronic hepatitis C virus infection. Pol J Pathol. 2015;66(4):368-75. Wydawnictwo

Termedia

IF=1,240; MNiSW=15

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 80%.

3. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Walewska-

Zielecka B, Marczyńska M: Liver steatosis in children with chronic hepatitis B and C:

Prevalence, predictors, and impact on disease progression. Medicine (Baltimore).

2017; 96(3):e5832

IF=1,804; MNiSW=35

3

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 80%.

4. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Walewska-Zielecka

B, Marczyńska M: The influence of hepatitis B and C virus coinfection on liver

histopathology in children. Eur J Pediatr, 2015; 174(3): 345-353. Wydawnictwo

Springer

IF=1,791; MNiSW=30

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 80%.

5. Pokorska-Śpiewak M, Stańska-Perka A, Popielska J, Ołdakowska A, Coupland U,

Zawadka K, Szczepańska-Putz M, Marczyńska M: Prevalence and predictors of liver

disease in HIV-infected children and adolescents. Sci Rep. 2017, 7(1):12309.

Wydawnictwo Springer Nature

IF=4,259; MNiSW=40

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 75%.

6. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M,

Marczyńska M: Noninvasive evaluation of the liver disease severity in children with

chronic viral hepatitis using FibroTest and ActiTest – comparison with

histopathological assessment. Clin Exp Hepatol, 2017, 3;4. Wydawnictwo: Termedia

MNiSW=7

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

4

Mój udział procentowy szacuję na 75%.

7. Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M,

Marczyńska M: Novel serum biomarkers modified by the body mass index z-score for

the detection of liver fibrosis and steatosis in children with chronic hepatitis C. BMC

Infect Dis 2017, 17:361. Wydawnictwo Springer Nature

IF=2,768; MNiSW=30

Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na: koncepcji pracy, zaplanowaniu badań,

wyborze metodyki badań, prowadzeniu badań, nadzorze nad prowadzeniem badań,

zbieraniu danych, analizie statystycznej, analizie wyników, interpretacji wyników,

wyciągnięciu wniosków z pracy, pisaniu pracy, poprawianiu artykułu, graficznym

przedstawieniu wyników, zbieraniu piśmiennictwa, korekcie pracy przed złożeniem do

druku, zaakceptowaniu ostatecznej wersji publikacji.

Mój udział procentowy szacuję na 85%.

ŁĄCZNY IMPACT FACTOR CYKLU PUBLIKACJI: 14,649

ŁĄCZNA PUNKTACJA MINISTERSTWA NAUKI I SZKOLNICTWA

WYŻSZEGO (MNiSW) CYKLU PUBLIKACJI: 182

W załączeniu (ZAŁĄCZNIK NUMER 7) przedstawiono oświadczenia wszystkich

współautorów prac określające indywidualny wkład każdego z nich w powstanie

publikacji.

5

c) omówienie celu naukowego ww. prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich

ewentualnego wykorzystania

Cel naukowy

Celem naukowym przedstawionego jednotematycznego cyklu publikacji była

odpowiedź na następujące istotne pytania dotyczące pacjentów pediatrycznych

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby (wzw):

I. Jaka jest obecnie rola biopsji wątroby i czy możliwe jest jej uniknięcie u dzieci

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby?

[Rola biopsji wątroby u dzieci z wzw].

II. Jaki jest stopień zaawansowania choroby wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz które czynniki kliniczne

i laboratoryjne wpływają na stopień jej zaawansowania?

[Włóknienie wątroby u dzieci z wzw C].

III. Jaka jest częstość występowania stłuszczenia wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby oraz które czynniki kliniczne i laboratoryjne

wpływają na obecność stłuszczenia?

[Stłuszczenie wątroby u dzieci z wzw].

IV. Jaki jest wpływ współzakażeń (HBV/HCV, HCV/HIV, HBV/HIV) i izolowanego

zakażenia HIV na zaawansowanie choroby wątroby?

[Współzakażenie HBV/HCV i zakażenie HIV a choroba wątroby].

V. Które nieinwazyjne markery biochemiczne mogą stanowić wiarygodną

nieinwazyjną alternatywę dla biopsji wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym

zapaleniem wątroby?

[Biomarkery jako alternatywa dla biopsji wątroby u dzieci z wzw].

W celu odpowiedzi na te pytania zaplanowałam i przeprowadziłam cykl badań przy

użyciu biopsji wątroby oraz analizy markerów biochemicznych do oceny

zaawansowania choroby wątroby u dzieci przewlekle zakażonych HCV, HBV i HIV.

6

Omówienie celu naukowego

Biopsja wątroby jest metodą z wyboru do oceny stopnia zaawansowania choroby

wątroby. Umożliwia ona ocenę histopatologiczną tkanki wątrobowej, z uwzględnieniem

aktywności martwiczo-zapalnej, włóknienia (do marskości) oraz stłuszczenia wątroby.

Ocena histopatologiczna przeprowadzana jest przy użyciu kilku systemów

numerycznych uwzględniających zaawansowanie aktywności martwiczo-zapalnej

(grading) i włóknienia (staging). W 1981 r. Knodell i wsp. (Knodell RG et al.,

Hepatology. 1981;1:431–435) zaproponowali pierwszy półilościowy system oceny

histopatologicznej bioptatów wątroby, polegający na wyliczeniu wskaźnika aktywności

histologicznej (Histological Activity Index, HAI). HAI jest obecnie rzadko stosowany w

pierwotnej wersji i został zastąpiony przez jego modyfikacje i inne klasyfikacje: według

Ishaka, Scheuera, METAVIR i Batts-Ludwig. Wszystkie te systemy są szeroko

stosowane w rutynowej praktyce i badaniach klinicznych, nie ma konsensusu co do

tego, który z nich jest najbardziej wiarygodny.

Ocena histopatologiczna tkanki wątrobowej w przypadku przewlekłego wirusowego

zapalenia wątroby typu B lub C, poza określeniem zaawansowania zmian martwiczo-

zapalnych i włóknienia, powinna także zawierać informacje dotyczące obecności

dodatkowych odchyleń (stłuszczenie, dysplazja hepatocytów, hemosyderoza) oraz

chorób współistniejących. U około 20% pacjentów z przewlekłym wirusowym

zapaleniem wątroby typu B lub C biopsja wątroby ujawnia inne choroby wątroby, które

mogą wpływać na postęp choroby i postępowanie z pacjentem (np. niealkoholową

stłuszczeniową chorobę wątroby).

Ze względu na ograniczenia związane z procedurą biopsji wątroby, w szczególności jej

inwazyjny charakter, w ostatnich latach prowadzone są badania mające na celu

opracowanie wiarygodnych metod nieinwazyjnych alternatywnych do biopsji wątroby,

do których zalicza się markery biochemiczne oraz metody obrazowe (elastograficzne).

Poniżej przedstawiłam omówienie publikacji wchodzących w skład osiągnięcia

naukowego, z których każda odpowiada na poszczególne pytania stanowiące cel

naukowy cyklu publikacji.

7

I. Jaka jest obecnie rola biopsji wątroby i czy możliwe jest jej uniknięcie u dzieci

z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby?

[Rola biopsji wątroby u dzieci z wzw].

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Marczyńska

M: Is liver biopsy still needed in children with chronic viral hepatitis? World J

Gastroenterol. 2015; 21(42):12141-9

Cykl publikacji otwiera praca poglądowa, stanowiąca wstęp do kolejnych prac

oryginalnych, uzasadniająca podjęcie tematu i zaplanowanie prac badawczych.

W pracy tej, na podstawie własnych obserwacji i doświadczeń oraz systematycznego

przeglądu piśmiennictwa przedstawiłam aktualny status biopsji wątroby oraz

alternatywnych badań nieinwazyjnych do oceny stopnia zaawansowania choroby

wątroby i przydatności klinicznej tych metod u dzieci z przewlekłymi wirusowymi

zapaleniami wątroby. Przeanalizowałam wyczerpująco aktualny stan wiedzy na temat

biopsji wątroby u pacjentów pediatrycznych zakażonych HBV, HCV oraz ze

współzakażeniem HBV/HCV, dostępne wyniki prac dotyczących zmian

histopatologicznych w bioptatach wątroby u tych pacjentów, a także powikłania,

przeciwwskazania, problemy oraz ograniczenia dotyczące tej procedury.

Biopsja wątroby była traktowana jako złoty standard do oceny stopnia zaawansowania

choroby wątroby u pacjentów zakażonych HCV i HBV, umożliwiający ocenę

aktywności martwiczo-zapalnej, włóknienia, marskości i stłuszczenia tkanki

wątrobowej. Do niedawna była niezbędnym elementem kwalifikacji pacjentów do

leczenia przeciwwirusowego. Ze względu na ograniczenia tej metody (inwazyjny

charakter, bolesność, konieczność znieczulenia ogólnego u pacjentów pediatrycznych,

subiektywną ocenę preparatów przez histopatologów oraz błędy wynikające z

niewielkiego rozmiaru próbki, reprezentującej jedynie około 1/50000 masy wątroby),

w ostatnich latach prowadzono intensywne badania mające na celu opracowanie

wiarygodnych metod nieinwazyjnych alternatywnych do biopsji wątroby. Zalicza się do

nich metody obrazowe – elastograficzne oraz markery biochemiczne. Według ostatnich

zaleceń European Association for the Study of the Liver (EASL) dotyczących leczenia

przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (J Hepatol 2017, 66(1):153-194),

metody nieinwazyjne mogą być zastosowane zamiast biopsji wątroby w celu oceny

zaawansowania choroby wątroby przed leczeniem przeciwwirusowym. Biopsja

wątroby powinna być natomiast zarezerwowana dla pacjentów z chorobami

współistniejącymi oraz w przypadku wątpliwych lub niejednoznacznych wyników

badań nieinwazyjnych. Wiarygodność metod nieinwazyjnych została potwierdzona w

licznych badaniach u pacjentów dorosłych, natomiast brakuje ich weryfikacji u dzieci.

Dostępne są jedynie pojedyncze badania w tej grupie pacjentów, a ich wyniki nie są

spójne. Większość metod nieinwazyjnych dobrze odróżnia jedynie zaawansowane

włóknienie od jego braku, nie wykrywając stopni pośrednich, co może stanowić

8

problem u pacjentów pediatrycznych, u których rzadziej obserwuje się zaawansowane

stopnie choroby wątroby. W kilku badaniach wskazano także na brak korelacji

pomiędzy wynikami oceny nieinwazyjnej (np. przy użyciu komercyjnego biomarkera,

FibroTest, BioPredictive, Paris, France) a oceną histopatologiczną. Ponadto, większość

metod nieinwazyjnych służy wyłącznie do oceny włóknienia, nie uwzględniając

aktywności martwiczo-zapalnej.

W związku z powyższymi ograniczeniami, na obecnym etapie brak jest wystarczająco

wiarygodnych metod nieinwazyjnych, które mogłyby w pełni zastąpić biopsję wątroby

u dzieci z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby.

Wnioski:

1. Pomimo inwazyjnego charakteru, biopsja wątroby pozostaje złotym standardem do

oceny aktywności martwiczo-zapalnej, włóknienia i stłuszczenia wątroby u dzieci z

przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby.

2. Dopóki metody nieinwazyjne nie zostaną dostatecznie zweryfikowane u dzieci,

ocena histopatologiczna wątroby pozostaje metodą z wyboru do oceny stopnia

zaawansowania choroby wątroby oraz do podejmowania decyzji terapeutycznych.

3. Konieczne są dalsze badania mające na celu opracowanie wiarygodnych metod

nieinwazyjnych, które mogłyby zastąpić biopsję wątroby u dzieci zakażonych HCV

i HBV.

Powyższe wnioski skłoniły mnie do podjęcia cyklu badań mających na celu

znalezienie nowych nieinwazyjnych markerów biochemicznych, które mogłyby

stanowić wiarygodną alternatywę dla biopsji wątroby u dzieci przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby. Realizację tego celu rozpoczęłam od

poszukiwania czynników, które wpływają na stopień zaawansowania choroby

wątroby u tych pacjentów.

II. Jaki jest stopień zaawansowania choroby wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz które czynniki kliniczne

i laboratoryjne wpływają na stopień jej zaawansowania?

[Włóknienie wątroby u dzieci z wzw C].

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Walewska-

Zielecka B, Marczyńska M: Determinants of liver disease progression in children with

chronic hepatitis C virus infection. Pol J Pathol. 2015;66(4):368-75

W pierwszej z prac oryginalnych wchodzących w skład cyklu postanowiłam

przeanalizować zmiany histopatologiczne w bioptatach wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby typu C (aktywność martwiczo-zapalną i włóknienie),

świadczące o zaawansowaniu choroby wątroby oraz porównać je z wybranymi

9

parametrami klinicznymi w celu ustalenia czynników, które wpływają na stopień

zaawansowania choroby u tych dzieci. Badaniem objęto 42 pacjentów w średnim wieku

10,7 ± 3,7 lat zakażonych HCV (w większości genotypem 1b), dotychczas

nieleczonych. Średni czas trwania zakażenia wynosił 9,6 ± 3,6 lat, 14/42 (33%) dzieci

zostało zakażonych wertykalnie, 26/42 (62%) horyzontalnie (w 2/42 przypadkach

źródło zakażenia nie zostało ustalone). Bioptaty wątroby były oceniane

histopatologicznie według zmodyfikowanej skali Knodella (aktywność martwiczo-

zapalna była oceniana w skali 0-18 punktów, włóknienie w skali 0-4 punktów).

W badanej grupie aktywność martwiczo-zapalna korelowała z nasileniem włóknienia

(r=0,64, p<0,0001). W większości przypadków stopień zaawansowania choroby

wątroby nie był nasilony: średnie zaawansowanie aktywności martwiczo-zapalnej

wynosiło 4,3 ± 2,7 punktów, a średnie włóknienie 1,2 ± 0,8 punktów. Nasilenie

aktywności zapalnej w 93% przypadków było minimalne lub łagodne (0-8 punktów), a

istotne włóknienie (≥ 2 punktów) stwierdzono u 36% dzieci. U żadnego pacjenta nie

obserwowano marskości wątroby. Nasilenie zmian histopatologicznych nie różniło się

w zależności od źródła zakażenia (wertykalne vs. horyzontalne), przy czym dzieci

zakażone wertykalnie były istotnie młodsze (ich średni wiek wynosił 8,6 ± 2,5 lat w

porównaniu do 11,5 ± 3,7 lat w grupie zakażonej horyzontalnie, p=0,02).

Wykonana przeze mnie wyczerpująca i systematyczna analiza statystyczna wykazała,

że poziomy aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (ALT i AST)

były istotnie pozytywnie związane z nasileniem aktywności martwiczo-zapalnej oraz

stopniem włóknienia wątroby. Innymi czynnikami istotnie wpływającymi na

włóknienie tkanki wątrobowej były czas trwania zakażenia oraz BMI z-score (body

mass index standaryzowany dla wieku i płci pacjentów).

Wnioski:

1. Dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C po około 10 latach

od zakażenia w większości prezentują łagodne nasilenie zmian zapalnych

i włóknienia w wątrobie.

2. Biorąc pod uwagę, że włóknienie wątroby postępuje w czasie, progresja choroby u

dzieci zakażonych wertykalnie może postępować szybciej w porównaniu do dzieci

zakażonych inną drogą.

3. Poziomy ALT i AST pozytywnie korelują z nasileniem aktywności martwiczo-

zapalnej i włóknienia wątroby.

4. Dłuższy czas trwania zakażenia i wyższy poziom BMI z-score są związane z

bardziej nasilonym stopniem włóknienia wątroby.

10

III. Jaka jest częstość występowania stłuszczenia wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby oraz które czynniki kliniczne i laboratoryjne

wpływają na obecność stłuszczenia?

[Stłuszczenie wątroby u dzieci z wzw].

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Walewska-

Zielecka B, Marczyńska M: Liver steatosis in children with chronic hepatitis B and C:

Prevalence, predictors, and impact on disease progression. Medicine (Baltimore).

2017; 96(3):e5832

W kolejnej pracy kontynuowałam badania dotyczące oceny histopatologicznej

bioptatów wątroby u dzieci przewlekle zakażonych HCV i HBV, tym razem

koncentrując się na stłuszczeniu wątroby – analizowałam częstość jego występowania,

czynniki wpływające na stłuszczenie oraz jego wpływ na zaawansowanie choroby

wątroby w tej grupie pacjentów.

Związek zakażenia HCV ze stłuszczeniem wątroby został dobrze udokumentowany u

pacjentów dorosłych, natomiast niewiele jest dostępnych danych dotyczących tego

zagadnienia u dzieci. Szacuje się, że stłuszczenie wątroby występuje u około 50%

dorosłych zakażonych HCV i nawet u 74% zakażonych genotypem 3. Rolę w

patogenezie stłuszczenia odgrywają czynniki zależne od wirusa oraz od człowieka. Dwa

główne patomechanizmy związane są z bezpośrednim oddziaływaniem wirusa na

hepatocyty (czynnik wirusowy, obserwowany głownie u pacjentów zakażonych

genotypem 3) oraz z czynnikami metabolicznymi (głównie u zakażonych genotypem

innym niż 3, z kluczową rolą oporności na insulinę). Dowiedziono, że obecność

stłuszczenia wątroby u pacjenta z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

ma znaczenie prognostyczne, wpływając na większe zaawansowanie włóknienia oraz

gorszą odpowiedź na leczenie przeciwwirusowe.

W przedstawionej pracy analizowałam stłuszczenie wątroby u 48 pacjentów

zakażonych HCV oraz 30 zakażonych HBV, w średnim wieku 11,5 ± 3,4 lata,

dotychczas nieleczonych przeciwwirusowo. Stłuszczenie było oceniane w bioptatach

wątroby w 5-stopniowej skali, przy czym jako zaawansowane uznano stłuszczenie

obejmujące > 33% hepatocytów. Stłuszczenie wątroby wykryto u 13/48 (27%)

pacjentów zakażonych HCV w porównaniu do 4/30 (13%) dzieci zakażonych HBV

(p=0,17). Zaawansowane stłuszczenie stwierdzono u 5/48 (10%) dzieci zakażonych

HCV i 1/30 (3%) zakażonych HBV (p=0,40).

Systematyczna analiza statystyczna wyników wykazała, że u pacjentów zakażonych

HBV obecność stłuszczenia była istotnie pozytywnie związana z wartością BMI z-score

(OR=3,3, 95% CI: 1,02-10,64). Wśród pacjentów zakażonych HCV, stłuszczenie

znamiennie częściej występowało u dzieci zakażonych genotypem 3 (p=0,002),

natomiast u dzieci zakażonych pozostałymi genotypami stłuszczenie było pozytywnie

związane z zaawansowanym włóknieniem (OR=3,35, 95% CI: 1,01-11,07) oraz

11

negatywnie skorelowane z długością trwania zakażenia (OR=0,74, 95% CI: 0,55-0,97).

Zaawansowane stłuszczenie (>33% hepatocytów) u pacjentów zakażonych HCV było

pozytywnie związane z wartością BMI z-score (OR=3,62, 95% CI: 1,22-10,75) oraz ze

stopniem włóknienia wątroby (OR=3,89, 95% CI: 1,05-14,47).

Wnioski:

1. Stłuszczenie wątroby jest często występującym zjawiskiem u dzieci z przewlekłymi

wirusowymi zapaleniami wątroby.

2. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C obserwuje się

współdziałanie czynników wirusowych i metabolicznych w patogenezie

stłuszczenia hepatocytów, co prowadzi do bardziej zaawansowanego stłuszczenia

wątroby u dzieci z wyższymi wartościami BMI z-score. W przypadku dzieci z

przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B główną rolę odgrywają

czynniki metaboliczne.

3. U dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C zaawansowane

stłuszczenie jest związane z wyższym stopniem włóknienia tkanki wątrobowej.

IV. Jaki jest wpływ współzakażeń (HBV/HCV, HCV/HIV, HBV/HIV) i izolowanego

zakażenia HIV na zaawansowanie choroby wątroby?

[Współzakażenie HBV/HCV i zakażenie HIV a choroba wątroby].

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Walewska-Zielecka B,

Marczyńska M: The influence of hepatitis B and C virus coinfection on liver

histopathology in children. Eur J Pediatr, 2015; 174(3): 345-353.

W kolejnej pracy postanowiłam zająć się problemem współzakażenia HBV/HCV

i analizą jego wpływu na zmiany histopatologiczne w wątrobie oraz zaawansowanie

choroby u dzieci. Ze względu na wspólne drogi szerzenia się obu zakażeń,

współzakażenie HBV/HCV nie należy do rzadkości, jednak jego wpływ na przebieg

choroby u pacjentów pediatrycznych nie został dotychczas dostatecznie poznany.

Sugeruje się, że jego konsekwencją jest cięższy przebieg choroby i szybsza progresja

do marskości i raka wątrobowokomórkowego. Istnieją także dane wskazujące na

wzajemne hamowanie replikacji przez oba wirusy. W celu analizy wpływu

współzakażenia HBV/HCV na przebieg choroby wątroby analizowałam wyniki oceny

histopatologicznej bioptatów wątroby u pacjentów ze współzakażeniem i porównałam

je z dwoma grupami kontrolnymi: dziećmi zakażonymi wyłącznie HBV oraz z

monoinfekcją HCV. Dodatkowo analizie poddano czynniki kliniczne i laboratoryjne

wpływające na stopień zaawansowania choroby wątroby.

12

Średni stopień zaawansowania zmian martwiczo-zapalnych (wg zmodyfikowanej 18-

stopniowej skali Knodella) wynosił w grupie dzieci ze współzakażeniem 6,2 ± 3,0 i był

istotnie wyższy niż u dzieci zakażonych wyłącznie HCV (4,2 ± 2,5, p=0,04), ale nie

różnił się on od stwierdzonego w grupie zakażonej wyłącznie HBV (5,4 ± 3,4, p=0,47).

W grupie dzieci ze współzakażeniem stwierdzono także wyższy odsetek pacjentów z

zaawansowanymi zmianami martwiczo-zapalnymi (grading ≥ 9 punktów): 30% w

porównaniu do 13% dzieci zakażonych HBV (p=0,22) i 3% zakażonych HCV (p=0,05).

Średni stopień włóknienia u dzieci ze współzakażeniem wynosił 1,7 ± 0,8 i nie różnił

się istotnie w porównaniu do obu grup kontrolnych.

Z przeprowadzonej analizy statystycznej wynika, że współzakażenie HBV/HCV jest

czynnikiem istotnie wpływającymi na występowanie zaawansowanych zmian

martwiczo-zapalnych. Aktywności aminotransferaz (ALT i AST) są także niezależnymi

czynnikami pozytywnie związanymi z wysoką aktywnością martwiczo-zapalną. Żaden

z analizowanych parametrów nie wpływał istotnie na stopień włóknienia wątroby w

badanej grupie pacjentów.

Wnioski:

1. Współzakażenie HBV/HCV jest - w porównaniu do monoinfekcji HCV -

niezależnym czynnikiem wpływającym na wystąpienie zaawansowanych zmian

martwiczo-zapalnych u dzieci, niezależnie od wieku pacjentów i długości trwania

zakażenia.

2. Stopień aktywności martwiczo-zapalnej u dzieci ze współzakażeniem HBV/HCV

jest wyższy w porównaniu do dzieci zakażonych wyłącznie HCV.

3. Współzakażenie HBV/HCV nie wpływa na stopień zaawansowania włóknienia

tkanki wątrobowej.

4. Wysokie aktywności aminotransferaz są pozytywnie związane ze stopniem

zaawansowania aktywności martwiczo-zapalnej.

Pokorska-Śpiewak M, Stańska-Perka M, Popielska J, Ołdakowska A, Coupland U,

Zawadka K, Szczepańska-Putz M, Marczyńska M: Prevalence and predictors of liver

disease in HIV-infected children and adolescents. Sci Rep. 2017,7(1):12309.

Choroba wątroby u pacjentów zakażonych HIV może wynikać z samej infekcji HIV,

leczenia antyretrowirusowego lub chorób współistniejących, w szczególności

wirusowego zapalenia wątroby typu C i B. W opisywanym badaniu przeanalizowałam

parametry choroby wątroby u 79 dzieci zakażonych HIV w średnim wieku 14,0 ± 5,1

roku. Wszyscy pacjenci otrzymywali skojarzone leczenie antyretrowirusowe (cART,

combination antiretroviral therapy), średni czas trwania leczenia wynosił 11,5 ± 4,7

roku. Wiremia HIV była wykrywana u 6/79 (8%) pacjentów. W celu przeanalizowania

wpływu współzakażenia HIV/HCV i HIV/HBV na chorobę wątroby porównałam dwie

grupy pacjentów: 8/79 (10%) dzieci ze współzakażeniem (6/8 z HIV/HCV i 2/8 z

13

HIV/HBV) z grupą 71/79 (90%) pacjentów bez koinfekcji. Choroba wątroby została

zdefiniowana jako podwyższenie jednego z następujących parametrów:

aminotransferazy alaninowej lub asparaginianowej (ALT i AST), stężenia bilirubiny

całkowitej lub gammaglutamylotransferazy (GGTP). W celu nieinwazyjnej oceny

włóknienia wątroby wyliczono wartości dwóch biomarkerów: APRI (AST-to-Platelet

Ratio Index) i Fibrosis-4 (FIB-4).

Chorobę wątroby zdiagnozowano u 20/79 (25%) pacjentów: 13/71 (18%) bez koinfekcji

i 7/8 (88%) ze współzakażeniem HIV/HCV lub HIV/HBV (p<0.0001). Mediany

wartości wszystkich parametrów poza bilirubiną były znacząco wyższe w grupie ze

współzakażeniem w porównaniu do pacjentów bez koinfekcji i wynosiły: 70,5 vs. 25,0

IU/l dla ALT (p < 0,0001); 49,0 vs. 27,0 IU/l dla AST (p = 0.0004), 74,5 vs. 23,0 IU/l

dla GGTP (p = 0,0002). Wartości stężeń ALT, AST i GGTP powyżej górnej granicy

normy były znacząco częściej obserwowane u pacjentów ze współzakażeniem w

porównaniu do grupy z monoinfekcją HIV.

Nieinwazyjna ocena włóknienia wątroby przy użyciu biomarkerów wykazała

podwyższone wartości APRI wskazujące na zaawansowane włóknienie (> 0,5) u 4/79

(5%) pacjentów (wszyscy ze współzakażeniem HCV lub HBV). U jednego pacjenta z

koinfekcją HIV/HCV wartość APRI wynosiła 4,84, sugerując marskość wątroby. U

tego samego pacjenta wartość FIB-4 wynosiła powyżej 1,45, wskazując na

zaawansowane włóknienie. Średnie wartości APRI i FIB-4 były znacząco wyższe w

grupie ze współzakażeniem w porównaniu do pacjentów z monoinfekcją HIV:

odpowiednio 0,57 vs. 0,26 (p = 0,0001) i 0,50 vs. 0,29 (p = 0,0025). Przy użyciu metody

wieloczynnikowej analizy regresji wykazałam, że współzakażenie HIV/HCV i

HIV/HBV stanowi niezależny czynnik pozytywnie związany z wyższymi wartościami

ALT, AST, GGTP, APRI i FIB-4. Ponadto, wykrywalna wiremia HIV była pozytywnie

związana z wartościami ALT, AST, bilirubiny, APRI i FIB-4, a czas trwania cART był

negatywnie związany z poziomem ALT.

Wnioski:

1. Choroba wątroby u dzieci zakażonych wirusem HIV wynika głównie ze

współzakażenia HCV lub HBV. U dzieci z koinfekcją ryzyko wystąpienia choroby

wątroby jest wyższe w porównaniu do dzieci z monoinfekcją HIV.

2. Skuteczne leczenie antyretrowirusowe zapobiega występowaniu choroby wątroby u

dzieci zakażonych HIV, należy jednak wziąć pod uwagę potencjalną

hepatotoksyczność tych leków.

3. Konieczne są dalsze badania nad nieinwazyjnymi markerami włóknienia wątroby u

dzieci zakażonych HIV, w szczególności ze współzakażeniem HIV/HCV lub

HIV/HBV.

14

V. Które nieinwazyjne markery biochemiczne mogą stanowić wiarygodną

nieinwazyjną alternatywę dla biopsji wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym

zapaleniem wątroby?

[Biomarkery jako alternatywa dla biopsji wątroby u dzieci z wzw].

W celu odpowiedzi na to pytanie zaplanowałam i przeprowadziłam badania, których

wyniki przedstawione zostały w dwóch poniższych publikacjach:

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Marczyńska

M: Noninvasive evaluation of the liver disease severity in children with chronic viral

hepatitis using FibroTest and ActiTest – comparison with histopathological assessment.

Clin Exp Hepatol, 2017, 3;4

Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Marczyńska

M: Novel serum biomarkers modified by the body mass index z-score for the detection

of liver fibrosis and steatosis in children with chronic hepatitis C. BMC Infect Dis 2017,

17:361.

Celem pracy Pokorska-Śpiewak i wsp., Noninvasive evaluation of the liver disease

severity in children with chronic viral hepatitis using FibroTest and ActiTest –

comparison with histopathological assessment. Clin Exp Hepatol., 2017 była ocena

wartości diagnostycznej dwóch nieinwazyjnych komercyjnych biomarkerów: FibroTest

i ActiTest (BioPredictive, Paris, France). Testy te są w powszechnym użyciu u

dorosłych pacjentów zakażonych HCV, natomiast ich wiarygodność u pacjentów

pediatrycznych nie została dotychczas potwierdzona. FibroTest i ActiTest są

nieinwazyjnymi biomarkerami stosowanymi odpowiednio do oceny zwłóknienia

wątroby i aktywności martwiczo-zapalnej. Ocena FibroTest opiera się na oznaczeniu w

surowicy krwi następujących pięciu markerów: alfa-2-makroglobulina, haptoglobina,

apolipoproteina-A1, bilirubina i transpeptydaza gamma-glutamylowa. ActiTest zawiera

dodatkowo aminotransferazę alaninową jako szósty marker. Wartości poszczególnych

parametrów są analizowane w połączeniu z wiekiem i płcią pacjenta przez komercyjny

algorytm komputerowy. Uzyskane wyniki zawarte są w zakresie od 0,00 do 1,00 i są

następnie konwertowane na stopnie METAVIR F (dla FibroTestu) i METAVIR A dla

ActiTestu.

W opisywanej pracy wartości FibroTestu i ActiTestu zostały porównane z wynikami

oceny histopatologicznej u 11 dzieci: 10 zakażonych HCV i 1 zakażonego HBV. Wyniki

oceny FibroTest / ActiTest i METAVIR uznano za zgodne, jeśli aktywność martwiczo-

zapalnej lub włóknienie nie różniły się w ocenie przy pomocy obu metod (nieinwazyjnej

vs. histopatologicznej) o więcej niż jeden punkt. Ponadto, w celu analizy zgodności

pomiędzy badaniem przy użyciu FibroTest / ActiTest a oceną histopatologiczną,

15

wyliczono współczynnik zgodności ocen (kappa). Kappa równa 1 oznacza doskonałą

zgodność, kappa równa 0 - brak zgodności.

W badanej grupie wartości ActiTest i FibroTest nie wykazały liniowych zależności z

wartościami uzyskanymi w ocenie histopatologicznej w skali METAVIR. Brak

zgodności między wynikiem FibroTest i METAVIR zaobserwowano u 3/10 (30%)

pacjentów. Zgodność pomiędzy wynikami ActiTest i METAVIR została stwierdzona w

9/10 (90%) przypadków. W badanej grupie stwierdzono, że wartości FibroTest

wykazują słabą zdolność w wykrywaniu znaczącego włóknienia, podczas gdy wartości

ActiTest zawyżają ocenę aktywności martwiczo-zapalnej u dzieci. Badanie zgodności

ocen potwierdziło słabą zależność między oceną przy użyciu metody FibroTest /

ActiTest a oceną histopatologiczną (kappa dla ActiTest: 0,0667, kappa dla FibroTest:

0,176).

Wnioski:

1. Nieinwazyjne metody FibroTest i ActiTest słabo korelują z oceną histopatologiczną

tkanki wątrobowej u dzieci z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby.

2. Konieczne są dalsze badania w celu znalezienia wiarygodnych nieinwazyjnych

metod oceny ciężkości choroby wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym

zapaleniem wątroby.

Zwieńczenie jednotematycznego cyklu publikacji stanowi praca Pokorska-Śpiewak

i wsp., BMC Infect Dis, 2017, w której – wykorzystując wnioski wyciągnięte z

powyższych publikacji – zaproponowałam i opracowałam nowe nieinwazyjne markery

biochemiczne do oceny włóknienia i stłuszczenia wątroby u dzieci z przewlekłym

wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Ich wiarygodność porównałam do dotychczas

powszechnie stosowanych dwóch testów biochemicznych: APRI (aspartate

transaminase-to-platelets ratio index) oraz FIB-4 (Fibrosis-4), których wiarygodność

potwierdzono w licznych badaniach u pacjentów dorosłych.

W pracach Pokorska-Śpiewak i wsp. Pol J Pathol, 2015 i Pokorska-Śpiewak i wsp.

Medicine, 2017 wykazałam, że czynnikami niezależnie wpływającymi na

zaawansowanie włóknienia i stłuszczenia wątroby u dzieci z przewlekłymi wirusowymi

zapaleniami wątroby są poziomy aminotransferaz oraz wartość BMI z-score.

Obserwację tę postanowiłam wykorzystać modyfikując APRI i FIB-4 poprzez

uwzględnienie BMI z-score w ich wzorach. W ten sposób powstały dwa nowe markery:

M-APRI (modified APRI) = BMI z-score × APRI oraz M-FIB-4 (modified FIB-4) =

BMI z-score × FIB-4. Ponadto zaproponowałam nowy prosty marker oparty wyłącznie

na wartości BMI z-score i AST: B-AST = BMI z-score × AST.

Wartość diagnostyczną w ocenie włóknienia i stłuszczenia dla poszczególnych testów

przeanalizowałam wyliczając pole pod krzywą (AUROC, area under the receiver

16

operating characteristic), przyjmując wynik oceny histopatologicznej bioptatu wątroby

jako standard odniesienia. Wartość testu uznano jako perfekcyjną przy AUROC =

100%, doskonałą przy AUROC > 90% i dobrą przy AUROC > 80%. Dla każdego z

testów określono optymalną wartość odcięcia, czułość, swoistość, dodatnią i ujemną

wartość predykcyjną.

Wartości AUROC dla poszczególnych testów do oceny zaawansowanego włóknienia

(METAVIR ≥ 2 punktów) wynosiły dla nowych markerów powyżej 0,8 (0,842 dla M-

APRI, 0,823 dla M-FIB-4 i 0,848 dla B-AST) w porównaniu do 0,752 dla APRI i 0,708

dla FIB-4. Nowy marker B-AST przy wartości progowej 92,8 wykazywał 71,4%

czułość i 95,7% swoistość w ocenie zaawansowanego włóknienia. W przypadku

wykrywania zaawansowanego stłuszczenia wątroby (>33% hepatocytów), wartości

AUROC były doskonałe na markerów zawierających BMI z-score (0,923 dla M-APRI,

0,942 dla M-FIB-4 oraz 0,942 dla B-AST) i były istotnie wyższe w porównaniu do

standardowych markerów (0,837 dla APRI i 0,683 dla FIB-4). Czułość B-AST do oceny

zaawansowanego włóknienia przy punkcie odcięcia 92,8 wynosiła 100%, a jego

swoistość 92,3 %.

Wykazałam ponadto, że ujemne wartości trzech nowych markerów pozwalają na

wykluczenie wszystkich pacjentów z zaawansowanym włóknieniem i stłuszczeniem.

Można przyjąć, że u wszystkich chorych, u których stężenie B-AST wynosi <0, można

uniknąć biopsji wątroby. W opisywanej pracy 11/30 (37%) pacjentów miało ujemną

wartość B-AST i w konsekwencji mogłoby uniknąć biopsji wątroby.

Wnioski:

1. Nieinwazyjne biomarkery zmodyfikowane przez uwzględnienie BMI z-score we

wzorze, wykazują dobrą do doskonałej wartość diagnostyczną w ocenie

zaawansowanej choroby wątroby.

2. Nowy marker B-AST, dzięki wysokiej czułości i swoistości w wykrywaniu

zaawansowanego włóknienia i stłuszczenia, może być tanią i powszechnie dostępną

alternatywą dla biopsji wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem

wątroby typu C.

3. Ujemne wartości nowych markerów opartych na BMI z-score pozwalają wykluczyć

wszystkich pacjentów z zaawansowanym włóknieniem i stłuszczeniem, a tym

samym mogą pozwolić uniknąć biopsji wątroby.

4. Konieczne są dalsze badania w tym zakresie na większych grupach pacjentów w

celu potwierdzenia skuteczności diagnostycznej nowych biomarkerów opartych na

BMI z-score.

17

Omówienie ewentualnego wykorzystania

Przeprowadzone badania dają szansę na modyfikację dotychczasowego postępowania

u pacjentów pediatrycznych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby,

w szczególności typu C, pozwalając na uniknięcie procedury biopsji wątroby, która u

dzieci stanowi wyraźnie większe obciążenie w porównaniu do pacjentów dorosłych.

Z perspektywy klinicznej, idealny biomarker powinien służyć nie tylko identyfikacji

pacjentów wysokiego ryzyka, ale także powinien był łatwo oznaczalny u wszystkich

chorych oraz wpływać na podejmowane decyzje kliniczne i terapeutyczne (Frank R,

Hargreaves R, Nat Rev Drug Discov. 2003,2(7):566-80; Strimbu K, Tavel JA, Curr

Opin HIV AIDS. 2010, 5(6): 463–466). W związku z tym, każdy nowy biomarker, zanim

zostanie zastosowany w codziennej praktyce klinicznej, powinien zostać oceniony

według następujących trzech kryteriów:

1) czy w praktyce klinicznej istnieje dostęp do wiarygodnych oznaczeń danego

biomarkera;

2) czy na podstawie wyniku testu otrzymuje się dodatkowe informacje;

3) czy wynik testu implikuje modyfikację postępowania z chorym.

Tym samym, dany test powinien być szeroko dostępny, powtarzalny, szybki i względnie

tani, a wnioski wyciągane na podstawie danego badania nie są możliwe do uzyskania

innymi dostępnymi technikami, natomiast wynik musi się przekładać na decyzje

kliniczne dotyczące stratyfikacji ryzyka lub modyfikacji postępowania.

Zaproponowany przeze mnie nowy biomarker B-AST, pozwalający na nieinwazyjną

ocenę zaawansowanego włóknienia i stłuszczenia, spełnia kryteria wymienione w

powyższej definicji. Jest prostą, tanią i wiarygodną alternatywą dla biopsji wątroby, jak

i innych badań nieinwazyjnych. W porównaniu do innych powszechnie używanych

biomarkerów (APRI, FIB-4) wykazuje wyższą wartość diagnostyczną. Może być w

łatwy i powtarzalny sposób oceniany u każdego pacjenta. Nie wymaga żadnego

specjalistycznego sprzętu, co ogranicza dostępność innych badań (np. elastograficznych

u dzieci, ze względu na małą dostępność głowic pediatrycznych do badania metodą

Fibroscan w Polsce). Wyniki oznaczeń, wskazując na stopień zaawansowania choroby

wątroby, implikują decyzje kliniczne (konieczność częstego monitorowania pacjenta),

a przede wszystkim terapeutyczne (konieczność szybszego włączenia leczenia u

pacjentów z bardziej zaawansowanym włóknieniem).

Niewątpliwie konieczne będzie potwierdzenie wiarygodności opisywanego markera

B-AST w innych populacjach pediatrycznych. Podkreślić należy jednak, że wartość

diagnostyczna opisywanych markerów nieinwazyjnych została porównana do biopsji

wątroby, wciąż stanowiącej złoty standard diagnostyczny. Z uwagi na inwazyjny

charakter, biopsje wątroby są wykonywane coraz rzadziej u dzieci, co powoduje, że

szanse na przeprowadzenie dużego randomizowanego badania klinicznego dotyczącego

18

porównania metod nieinwazyjnych z oceną histopatologiczną są znikome. Stąd też

wszelkie prace dotyczące tego tematu zasługują na szczególną uwagę.

Wykorzystanie wyników badań z przedstawionego cyklu publikacji może obejmować:

- wprowadzenie do powszechnego użycia biomarkerów opartych na BMI z-score do

oceny włóknienia i stłuszczenia wątroby w celu monitorowania stopnia zaawansowania

choroby wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz

chorobami wątroby o innej etiologii;

- użycie biomarkerów opartych na BMI z-score jako alternatywy dla biopsji wątroby w

procesie kwalifikacji pacjentów do leczenia przeciwwirusowego.

W erze dostępnych leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA, direct-

acting antivirals), skuteczne leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu

C jest osiągalne niemal dla wszystkich pacjentów. Rejestracja tych leków dla pacjentów

poniżej 18 roku życia w Europie jest spodziewana w nadchodzących miesiącach.

Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami European Association for the Study of the Liver

(EASL) dotyczącymi leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (J

Hepatol 2017, 66(1):153-194), ocena histopatologiczna wątroby nie jest konieczna dla

wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii. Niemniej, wymagana jest ocena

stopnia włóknienia wątroby, ze względu na konieczność ustalenia wskazań do pilnego

włączenia leczenia, długości leczenia lub potrzeby bardziej intensywnego

monitorowania pacjenta. Te cele, w przypadku pacjentów pediatrycznych zakażonych

przewlekle HCV, mogłyby być osiągnięte przy użyciu nowych, opracowanych przeze

mnie biomarkerów opartych na wartości BMI z-score.

Z przedstawionym powyżej jednotematycznym cyklem publikacji stanowiącym osiągnięcie

naukowe łączy się część pozostałej pracy badawczej (punkt 5. OMÓWIENIE

POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO-BADAWCZYCH) dotycząca m.in. różnych

aspektów współczesnych problemów hepatologii dziecięcej. Tworzy to spójną całość

odzwierciedlającą istotny element mojej codziennej pracy naukowej i klinicznej, mającej na

celu wypracowanie skutecznych i wiarygodnych metod monitorowania i kwalifikacji do

leczenia dzieci z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby.

19

5. OMÓWIENIE POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO-BADAWCZYCH:

a) dane bibliometryczne

Mój dorobek naukowy (jako pierwszy autor i współautor) obejmuje:

Razem Po doktoracie Przed doktoratem

Ogółem z IF Ogółem z IF Ogółem z IF

Prace oryginalne 24 8 13 7* 11 1

Prace poglądowe 20 1 8 1 12 -

Opisy przypadków 3 2 3 2 - -

Listy do redakcji 1 - 1 - - -

Łącznie 48 11 25 10 23 1

Rozdziały w monografiach

i podręcznikach 6 5 1

Monografie i podręczniki

(redaktor/współautor) 3 1 2

Wykłady na zaproszenie

na konferencjach 27 6 21

Doniesienia konferencyjne 63 13 50

- ustne 24 2 22

- plakatowe 39 11 28

*w tym 1 praca przyjęta do druku w Adv Clin Exp Med (IF=1,179) w dniu 31.08.2017

Sumaryczny Impact factor według listy Journal Citation Reports (JCR), zgodnie z

rokiem opublikowania: 19,168 (bez streszczeń zjazdowych).

Sumaryczna punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego, zgodnie z rokiem

opublikowania: 416 (bez streszczeń zjazdowych).

Liczba cytowań publikacji według bazy Web of Science (WoS, stan na 21.11.2017):

- według WoS All databases: 48 (bez autocytowań: 39);

- według WoS Core collection: 20 (bez autocytowań: 13)

Indeks Hirscha według bazy Web of Science (WoS, stan na 21.11.2017)

- według WoS All databases: 4; według WoS Core collection: 3.

W załączeniu (ZAŁĄCZNIK NUMER 5) przedstawiono analizę bibliometryczną

publikacji przygotowaną przez Bibliotekę Główną Warszawskiego Uniwersytetu

Medycznego w Warszawie.

20

b) tematyka pozostałych prac badawczych

Tematyka moich pozostałych prac badawczych dotyczy szeroko pojętej problematyki

chorób zakaźnych wieku dziecięcego, w szczególności hepatologii, diagnostyki i

profilaktyki zakażeń odmatczynych, wakcynologii, aktualnych problemów w

chorobach zakaźnych oraz medycyny podróży. Tym zagadnieniom poświęcona jest

większość prac.

Problemy hepatologii dziecięcej

Ważnym obszarem mojej codziennej pracy naukowo-badawczej oraz klinicznej jest

diagnostyka pacjentów z hepatopatiami oraz z potwierdzonymi przewlekłymi

wirusowymi zapaleniami wątroby typu B i C, w szczególności ich kwalifikacja do

leczenia oraz analiza powikłań choroby i leczenia. Z tego zakresu opublikowane zostały

następujące prace:

- praca stanowiąca uzupełnienie tematu podjętego w ramach powyższego osiągnięcia

naukowego, dotycząca klinicznego zastosowania nowych biomarkerów włóknienia i

stłuszczenia wątroby (Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M,

Pluta M, Marczyńska M: Clinical usefulness of new noninvasive serum biomarkers for

the assessment of liver fibrosis and steatosis in children with chronic hepatitis C. Clin

Exp HEPATOL, 2017, 3;4)

- praca dotycząca oceny zaawansowania zmian martwiczo-zapalnych i włóknienia

wątroby u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz analiza

czynników wpływających na zaawansowanie choroby wątroby w tej grupie pacjentów

(Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Walewska-

Zielecka B, Marczyńska M: Predictors of the liver disease severity in children with

chronic hepatitis B. Adv Clin Exp Med, 2016; 25(4):681-8)

- praca dotycząca diagnostyki dzieci z podwyższonymi aktywnościami aminotransferaz

w kierunku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (Pluta M., Aniszewska

M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Śpiewak M., Marczyńska M. Okresowa,

zwiększona aktywność aminotransferaz. Analiza przypadków w pediatrii. 2016,3:6-12).

Pomimo zmian w epidemiologii wzw C, nadal możliwe są zakażenia jatrogenne.

Zakażenie HCV w początkowej fazie bywa najczęściej skąpoobjawowe lub

bezobjawowe. Przebieg choroby jest bezżółtaczkowy, a aktywność aminotransferaz

bywa okresowo podwyższona. U pacjentów z obciążonym wywiadem lub okresową

hipertransaminazemią zalecane jest wykonanie badań diagnostycznych w kierunku

zakażenia HCV.

- praca dotycząca kwalifikacji do leczenia dzieci z przewlekłym wzw C (Kowalik-

Mikołajewska B., Aniszewska M., Pokorska-Lis M.: An attempt to assess indications

21

for treatment of chronic hepatitis C in children according to clinical and biochemical

features and results of liver biopsy. Exp Clin Hep, 2006; 2(1): 43-47). W pracy

przeanalizowano zaburzenia biochemiczne oraz zmiany histopatologiczne w bioptatach

wątroby u dzieci z przewlekłym wzw typu C stanowiące podstawę do kwalifikacji tych

pacjentów do leczenia przeciwwirusowego.

- praca prezentująca związek zakażenia wirusem HCV ze stymulacją procesów

autoimmunologicznych u dzieci zakażonych wertykalnie (Aniszewska M, Kowalik-

Mikołajewska B., Pokorska-Lis M., Walewska-Zielecka B., Marczyńska M.. Wirus

zapalenia wątroby typu C jako stymulator autoprzeciwciał we wczesnym okresie życia

dzieci zakażonych wertykalnie. Forum Med. Rodz. 2011. 5;(6): s. 485-490). W pracy tej

wykazano obecność autoprzeciwciał u 52% dzieci z wertykalnym zakażeniem HCV.

Dzieci te miały istotnie wyższe poziomy aminotransferaz w porównaniu do pacjentów

bez autoprzeciwciał. Czynnik ten musi być wzięty pod uwagę przy kwalifikacji do

leczenia przyczynowego, ponieważ stosowany dotychczas w terapii interferon ɑ może

indukować procesy autoimmunizacyjne.

- praca dotycząca zaburzeń wytwarzania składowych dopełniacza u dzieci z

przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby (Pokorska-Lis M., Kowalik-

Mikołajewska B., Aniszewska M.: Hipokomplementemia u dzieci z przewlekłymi

wirusowymi zapaleniami wątroby jako czynnik ryzyka inwazyjnych zakażeń bakteriami

otoczkowymi. Med Wieku Rozwoj, 2008, XII, 2(II), 693-697). W pracy wykazano, że u

niemal 25% dzieci z przewlekłym wzw obserwuje się niedobór składowych

dopełniacza, co może predysponować tych pacjentów do ciężkich zakażeń

inwazyjnych.

Diagnostyka wertykalnych zakażeń HCV i HBV

Znaczącą większość pacjentów pediatrycznych z przewlekłymi zakażeniami HBV i

HCV stanowią dzieci zakażone wertykalnie. Od początku mojej pracy w Klinice Chorób

Zakaźnych Wieku Dziecięcego zajmuję się diagnostyką dzieci urodzonych przez matki

z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby. Tej tematyce poświęcony został

następujący cykl czterech publikacji dotyczących wrodzonego zakażenia HCV:

- Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Śpiewak M., Marczyńska M:

Badanie przeciwciał anty-HCV jako podstawowy standard monitorowania zakażenia

odmatczynego HCV: zalety i wady metody. Przegl Epidemiol, 2012, 66: 341-45

- Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Lis M., Kalinowska M.,

Marczyńska M.: Zakażenie odmatczyne HCV – czy możemy mieć wpływ na częstość

zakażenia i jego przebieg? Przegl Lek 2010,67(1): 9-12

22

- Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Lis M., Marczyńska M.:

Spontaneous clearance of HCV-RNA in children with vertically acquired HCV

infection, Exp Clin Hep, 2009; 5(1):15-18

- Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Lis M., Pawełczyk A.,

Radkowski M., Cianciara J.: Zakażenie wertykalne HCV – ocena częstości i przebiegu

zakażenia u dzieci. Przegl Epidemiol, 2007, 61, 7-15

Celem przedstawionego cyklu prac była ocena częstości zakażenia odmatczynego HCV,

analiza czynników ryzyka przeniesienia zakażenia oraz ustalenie zasad postępowania z

matką zakażoną HCV i jej dzieckiem, w szczególności dobór właściwych metod

profilaktyki i diagnostyki. Wśród 317 badanych dzieci matek zakażonych HCV,

zakażeniu uległo 26 (8,2%) dzieci. Czynnikiem istotnie wpływającym na zwiększenie

ryzyka zakażenia było przerwanie powłok skórnych dziecka w trakcie porodu. Żadne z

dzieci urodzonych przez matkę z niewykrywalną wiremią HCV nie uległo zakażeniu.

Częstość zakażenia była wyższa w przypadku porodu naturalnego (19,2%) w

porównaniu do cesarskiego cięcia (7,5%). Ustalono, że wykrycie przeciwciał anty-HCV

u dziecka poniżej 18 miesiąca życia nie świadczy o jego zakażeniu, natomiast badanie

przeciwciał powyżej 18 miesiąca życia jako jedyne badanie diagnostyczne może nie być

wystarczające do wykluczenia wertykalnego zakażenia HCV – w 1,3% przypadków

stwierdzono obecność materiału genetycznego wirusa (HCV RNA) metodą PCR w

surowicy dzieci z ujemnymi przeciwciałami anty-HCV. Ciekawą obserwacją było

stwierdzenie samoistnego zaniku wiremii HCV (spontaneous clearance) HCV u jednej

trzeciej dzieci zakażonych wertykalnie. Zjawisko to obserwowano najczęściej u

pacjentów w pierwszych dwóch latach życia, z niską wyjściowo wiremią HCV i

prawidłowymi aktywnościami aminotransferaz. Często towarzyszył mu zanik

przeciwciał anty-HCV.

- wertykalnemu zakażeniu HBV poświęcono pracę Kowalik-Mikołajewska B.,

Aniszewska M., Pokorska-Śpiewak M.: Zakażenie wirusem B zapalenia wątroby

odmatczyne – nietypowy przebieg u niemowlęcia. Med Wieku Rozwoj, 2012, 16:149-53,

w której na podstawie własnych doświadczeń stwierdzono, że u kobiet ciężarnych

dwukrotne wykonanie badania w kierunku zakażenia HBV mogłoby zwiększyć

wykrywalność zakażenia, a obecna profilaktyka wirusowego zapalenia wątroby typu B

może nie zapobiec zakażeniu odmatczynemu. Zaobserwowano, że ostre zapalenie

wątroby typu B u niemowlęcia może ustępować dłużej niż w ciągu 6 miesięcy.

Epidemiologia i diagnostyka wirusowego zapalenia wątroby typu C u kobiet

ciężarnych

Warunkiem koniecznym, aby diagnozować dziecko w kierunku zakażenia

odmatczynego oraz aby zastosować ewentualną profilaktykę, jest świadomość i

rozpoznanie zakażenia u matki. Zagadnieniom epidemiologii oraz wykrywania

zakażenia HCV wśród kobiet ciężarnych poświęcono następujące prace:

23

- Aniszewska M., Pokorska-Śpiewak M., Kowalik-Mikołajewska B., Pluta M.,

Marczyńska M.: Hepatitis C virus infection among pregnant women in central Poland:

significance of epidemiological anamnesis and impact of screening tests to detect

infection. Adv Clin Exp Med, 2017 (w druku). W pracy tej przeanalizowano wpływ

obciążonego wywiadu epidemiologicznego na prawdopodobieństwo wykrycia

zakażenia HCV u 432 kobiet zakażonych HCV. W większości przypadków badanie w

kierunku zakażenia HCV (przeciwciał anty-HCV) zostało przeprowadzone z powodu

czynników ryzyka zakażenia HCV w wywiadzie lub narażenia zawodowego na

zakażenie HCV (35,6%) oraz z powodu dolegliwości u pacjentki lub zaburzeń w

podstawowych badaniach biochemicznych (28,2%). Znaczący odsetek stanowiły

kobiety bez czynników ryzyka zakażenia w wywiadzie, u których zakażenie HCV

wykryto w ramach badań przesiewowych podczas ciąży, zalecanych w Polsce od 2010

roku (9,9% kobiet badanych przed 2010 rokiem i 46,1% kobiet badanych po 2010 roku),

co wskazuje na istotny udział rutynowych badań przesiewowych w zwiększeniu

wykrywalności HCV wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym w Polsce.

- Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Lis M.: Częstość występowania

przeciwciał anty-HCV u kobiet ciężarnych. Analiza czynników ryzyka zakażenia HCV.

Przegl Epidemiol, 2009; 63:293-298. Na podstawie badań przeprowadzonych u 544

kobiet ciężarnych w województwie mazowieckim w latach 2007-2008, we współpracy

z II Katedrą Położnictwa i Ginekologii WUM, zakażenie HCV stwierdzono u 2,02%

kobiet. Znaczna część z nich nie wiedziała uprzednio o swoim zakażeniu. U 83%

zakażonych kobiet w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka zakażenia, najczęściej

przetoczenia preparatów krwiopochodnych, zabiegi chirurgiczne i stomatologiczne,

przyjmowanie dożylnych środków odurzających. Dobra współpraca lekarzy chorób

zakaźnych i ginekologów położników przyczyniła się do wzrostu wykrywalności

zakażenia HCV u kobiet w wieku rozrodczym.

- tematykę powyższych prac oryginalnych uzupełnia ważna z punktu widzenia

codziennej praktyki klinicznej praca poglądowa (Aniszewska M., Kowalik-

Mikołajewska B., Pluta M., Pokorska-Śpiewak M., Marczyńska M.: Matka zakażona

HCV i jej dziecko. Zakażenia, 2014,2:37-43), w której przedstawiono aktualny stan

wiedzy na temat wertykalnego zakażenia HCV, zasad jego diagnostyki i możliwości

profilaktyki.

W codziennej pracy z kobietami ciężarnymi zakażonymi HCV niezwykle istotną rolę

pełni edukacja pacjentek, która pozwala na zmniejszenie ich poziomu lęku związanego

z ryzykiem zakażenia dziecka. Pomocną rolę pełni w tym zakresie opracowany przez

nasz zespół Informator dla kobiet w ciąży przewlekle zakażonych wirusem zapalenia

wątroby typu C (Aniszewska M, Kowalik-Mikołajewska B, Pokorska-Lis M. Oficyna

Wydawnicza Akademii Medycznej w Warszawie, Warszawa, 2007).

24

Profilaktyka wirusowego zapalenia wątroby typu B

Zagadnienie to, w szczególności problematyka czasu przetrwania odporności

poszczepiennej, było tematem mojej pracy doktorskiej, której główne tezy zostały

opublikowane w pracy Pokorska-Lis M., Marczyńska M.: Czy nastolatki szczepione w

wieku niemowlęcym mają odporność przeciwko wzw typu B? Przegl Lek 2010,67(1):

13-17. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że większość dzieci nastoletnich

szczepionych w okresie niemowlęcym ma odporność przeciwko wirusowemu zapaleniu

wątroby typu B, nawet pomimo spadku miana przeciwciał poniżej ochronnego, co

możliwe jest dzięki wykształceniu pamięci immunologicznej po szczepieniu.

Wykazano jednak, że w pojedynczych przypadkach możliwy jest rozwój przewlekłego

wirusowego zapalenia wątroby u dzieci uprzednio szczepionych. Rutynowe podawanie

przypominających dawek szczepionki lub kontrolowanie poszczepiennego miana

przeciwciał nie jest uzasadnione. Pogląd ten znalazł poparcie w kolejnych Programach

Szczepień Ochronnych w Polsce.

Tematykę podjętą w ramach pracy doktorskiej kontynuowałam także po obronie

doktoratu, czego efektem jest praca Pokorska-Lis M., Marczyńska M.: Rola

naturalnych boosterów w kształtowaniu długotrwałej odporności przeciwko wzw B.

Med Wieku Rozwoj, 2011, 15:62-8, w której udowodniłam, że naturalne boostery (czyli

czynniki ryzyka zakażenia HBV), w szczególności leczenie stomatologiczne oraz

zabiegi operacyjne, mogą wpływać na stymulowanie odporności poszczepiennej.

Przetoczenia preparatów krwiopochodnych przestały być źródłem zakażenia HBV,

jednak dzieci, które je otrzymały w wieku noworodkowym, mogą wymagać kontroli

skuteczności immunizacji oraz podania dawek przypominających szczepionki, ze

względu na gorszą odporność poszczepienną. Osoby, które mają w wywiadzie leczenie

operacyjne, są w grupie ryzyka zakażenia HBV i mogą rozwinąć przewlekłe wirusowe

zapalenie wątroby typu B.

Ważną pracą z tego zakresu jest także publikacja dotycząca odpowiedzi na szczepienie

przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u dzieci wertykalnie zakażonych

HCV (Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Lis M.: Odpowiedź na

szczepienie przeciw wzw B u niemowląt zakażonych wertykalnie HCV. Med Wieku

Rozwoj 2009, XIII,4:311-16). W pracy tej analizowano odpowiedź poszczepienną

przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u 105 niemowląt - dzieci matek

zakażonych HCV: 18 dzieci zakażonych i 87 niezakażonych HCV. Odpowiedź

poszczepienna była znamiennie lepsza u dzieci niezakażonych HCV (92%) w

porównaniu do dzieci zakażonych (73%).

Tematykę związaną z profilaktyką wirusowego zapalenia wątroby typu B uzupełniają

dwie prace poglądowe:

- Pokorska-Lis M.: Dwadzieścia lat szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu

wątroby typu B w Polsce. Zakażenia, 2008, Supl. 2, 25-28 – pokazująca sukces, jaki

25

osiągnięto w ciągu dwudziestu lat od wprowadzenia w Polsce szczepień przeciwko

wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: wśród krajów europejskich w Polsce nastąpił

najbardziej intensywny spadek zapadalności, a populacja polska jest jedną z najlepiej

uodpornionych.

- Magdzik W., Pokorska-Lis M.: Zapewnienie wysokiej skuteczności szczepień

przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B) przy ograniczeniu

traumatyzowania niemowląt, niepożądanych odczynów poszczepiennych i innych

ujemnych skutków szczepień. Zakażenia, 2008, 5, 62-67 – praca, którą miałam zaszczyt

napisać wspólnie z Panem Profesorem Wiesławem Magdzikiem. Publikacja ta stanowi

dyskusję nad możliwością rezygnacji z podawania pierwszej dawki szczepionki

przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B noworodkom i przesunięcia jej na 6-

8 tydzień życia. Problem ten nadal pozostaje przedmiotem dyskusji, w szczególności

wobec ponownego wzrostu wskaźników zapadalności na wirusowe zapalenie wątroby

typu B w Polsce od 2014 roku.

Szczepienia ochronne

Szczepienia ochronne stanowią jeden z wiodących tematów, jakim zajmuję się w

Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego. Klinika realizuje programy szczepień

u dzieci zakażonych HIV oraz z ekspozycji odmatczynej HIV, zajmuje się kwalifikacją

dzieci do szczepień poekspozycyjnych, prowadzi działalność edukacyjną dotyczącą

szczepień wśród lekarzy, studentów i pacjentów. W tę działalność wpisują się

następujące prace popularyzujące wiedzę i zasady szczepień ochronnych:

- Pokorska-Śpiewak M.: Szczepienia ochronne przed sezonem wakacyjnym. Służba

zdrowia, 2012, 43-50, 50-52

- Pokorska-Lis M.: Podstawy immunologiczne szczepień. Zakażenia 2010,10(1):100-

3;

- Pokorska-Lis M., M. Marczyńska: Nowoczesne metody profilaktyki chorób

wywoływanych przez pneumokoki. Zakażenia. Supl. 1/2009, 33-36;

- Pokorska-Lis M.: Szczepienia zmieniają świat. Służba Zdrowia, 2008, 88-91, 40-41

- Pokorska-Lis M.: Szczepienia Ochronne – wiedza czy niepewność. Służba Zdrowia,

2008, 13-17,

- Pokorska-Lis M.: Szczepionka przeciw HPV – przełom w profilaktyce raka szyjki

macicy. Służba Zdrowia, 2007, 38-41, 32-33

Aktualne problemy chorób zakaźnych

Prace z tego zakresu obejmują następującą tematykę:

- zakażenie wirusem Zika i jego konsekwencje, w szczególności dla noworodków

matek, które zakaziły się podczas ciąży (wrodzony zespół Zika) oraz zasady

zapobiegania zakażeniom z perspektywy polskich turystów przedstawiono w

26

następujących dwóch pracach: Pokorska-Śpiewak M.: Zakażenie wirusem Zika – czy

globalne zagrożenie jest wciąż aktualne? Standardy Med. Pediatria 2017, 1 (14), 72-6

oraz Pokorska-Śpiewak M.: Komentarz do artykułu „Wirus Zika – światowe zagrożenie

2016 roku. Standardy Med. Pediatria 2016, 2 (13), 248-9

- problem leczenia przetrwałych objawów związanych z boreliozą przedstawiono w

pracy Pokorska-Śpiewak M. Przedłużona antybiotykoterapia przewlekłych objawów

związanych z boreliozą nie jest uzasadniona. Standardy Med. Pediatria. 2017, 14, 531-

2

- przypadek dziecka z salmonellozą o nietypowym przebiegu przedstawiono w pracy

Szczepaniak K., Szewczyk M., Pokorska-Śpiewak M. Zakażenie Salmonella enteritidis

imitujące neuroinfekcję u czternastoletniego pacjenta – opis przypadku. Pediatria Pol.

2017; 92(2), 201-13

- problem diagnostyki i postępowania w przypadku zapalenia opon mózgowo-

rdzeniowych w przebiegu nagminnego zapalenia przyusznic przedstawiono na

podstawie własnych obserwacji w pracy oryginalnej Pokorska-Lis M., Duszczyk E.,

Kowalik-Mikołajewska B., Aniszewska M., Marczyńska M.: Zapalenie opon mózgowo-

rdzeniowych w przebiegu nagminnego zapalenia przyusznic – obraz kliniczny i

propozycja postępowania. Pediatr Med. Rodz, 2007, 3(3): 189-94.

- wartościową i przydatną dla lekarzy praktyków pracą jest publikacja dotycząca

diagnostyki różnicowej i leczenia chorób wysypkowych wieku dziecięcego: Duszczyk

E., Pokorska-Lis M., Ochnio M.: Choroby zakaźne wieku dziecięcego przebiegające z

wysypką. Essentia Medica 2004,10, 32-35.

- istotny problem epidemiologiczny w Polsce i na świecie stanowi krztusiec –

problematykę tę podjęto w pracy Pokorska-Lis M: Krztusiec – powracające zagrożenie.

Służba Zdrowia. 2005, 80-83, 36.

- informacje na temat diagnostyki, leczenia i profilaktyki kleszczowego zapalenia

mózgu przedstawiono w pracy Pokorska-Lis M., Szczepańska-Putz M.: Kleszczowe

zapalenie mózgu. Służba Zdrowia. 2005, 51-54, 35-38.

Medycyna podróży

W związku z rosnącą liczbą podróży zagranicznych, w tym w obszary egzotyczne,

odbywaną przez polskich turystów, nierzadko z dziećmi, pacjenci z podejrzeniem

chorób przywlekanych z tropiku stanowią obecnie znaczny odsetek pacjentów naszej

Kliniki, a medycyna podróży stanowi kolejny z obszarów prowadzonych przeze mnie

prac badawczych. Z tego zakresu opublikowane zostały następujące prace:

27

- przypadek dengi u 12-letniej dziewczynki po powrocie ze Sri Lanki, obrazujący

trudności diagnostyczno-terapeutyczne u gorączkujących dzieci po powrocie z podróży,

opisano w pracy Pluta M., Aniszewska M., Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-

Śpiewak M., Marczyńska M. A 12-year-old returning traveler with fever, retro-orbital

headache and rash. Klin Pädiatr, 2017 Jan 10. doi: 10.1055/s-0042-109714.

- trudności diagnostyczno-terapeutyczne u dzieci z nietypowymi zmianami skórnymi

po powrocie z podróży przedstawiono w pracy Pluta M, Aniszewska M, Kowalik-

Mikołajewska B, Pokorska-Śpiewak M, Marczyńska M. Pruritic, Bizarre Tracks- A

Vacation Souvenir. Klin Pädiatr, 2017, doi: 10.1055/s-0043-119291.

Prace, w których przedstawiono zagrożenia wynikające z podróży w rejony tropikalne

oraz możliwości zapobiegania im, w tym problemy podróżujących dzieci przewlekle

chorych:

- Pluta M., Aniszewska M, Kowalik-Mikołajewska B., Pokorska-Śpiewak M.,

Marczyńska M.: Jak przygotować dziecko do wyjazdu do krajów tropikalnych – rola

szczepień. Analiza przypadków w pediatrii. 2017,1:43-8

- Pokorska-Lis M.: Wirusowe zapalenie wątroby typu A w podróży – zasadność

profilaktyki. Zakażenia 2010(4):77-81;

- Pokorska-Lis M.: Przewlekle chore dziecko w podróży. Klin Pediatr 2010,18(5),

5093-6

- Pokorska-Lis M.: Zagrożenia zdrowotne w podróżach do tropików i metody ich

profilaktyki. Służba Zdrowia, 2008, 59-66, 36-40

- Pokorska-Lis M., Duszczyk E.: Szczepienia ochronne przed podróżą. Służba

Zdrowia, 2007, 42-45, 25-29

Badania statusu antyoksydacyjnego w tkance mózgowej człowieka

Badania statusu antyoksydacyjnego w mózgu człowieka po zatruciu substancjami

psychoaktywnymi prowadziłam podczas studiów w ramach pracy w Studenckim Kole

Naukowym przy Katedrze i Zakładzie Biochemii I Wydziału Lekarskiego WUM. Jako

efekt tej działalności powstały dwie następujące prace:

- Gutowicz M., Sadurska B., Chołojczyk M., Pokorska-Lis M., Siwińska-Ziółkowska

A., Barańczyk-Kuźma A.: Antioxidant status in different regions of heroin addicts’

brain. Environ Toxicol. 2006. 21.1:80-85;

- Gutowicz M., Chołojczyk M., Siwińska-Ziółkowska A., Pokorska-Lis M.,

Szymczakowski S., Sadurska B., Barańczyk-Kuźma A.: Zmiany statusu

antyoksydacyjnego w korze mózgowej człowieka po zatruciu heroiną. Bromat.

Chem. Toksykol. 2004. 3. 277-82.

Tematyka tych prac nie ma związku z moją obecną aktywnością naukową, jednak

prowadzenie badań w dziedzinie podstawowej (od pracy laboratoryjnej po

28

przygotowanie manuskryptu) pozwoliło mi na zdobycie niezbędnego doświadczenia i

wypracowanie właściwej metodologii prowadzenia prac naukowych.

Zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne

Jestem pierwszym autorem zaleceń dotyczących diagnostyki i leczenia zakażeń o

etiologii cytomegalowirusowej (CMV) przygotowanych przez zespół ekspertów

powołany przez Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych:

Pokorska-Śpiewak M., Niezgoda A., Gołkowska M., Czech-Kowalska J., Gruszfeld D.,

Dobrzańska A., Styczyński J., Marczyńska M. Rekomendacje postępowania w

zakażeniach wirusem cytomegalii (CMV). Zalecenia Polskiego Towarzystwa

Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Przegl Epidemiol. 2016 (70), 2:297-310

W zaleceniach uwzględniono w szczególności postępowanie diagnostyczno-

terapeutyczne w zakażeniach CMV u osób z niedoborami odporności oraz w przypadku

zakażeń wrodzonych.

Ponadto, jestem autorem listu do redakcji (Pokorska-Śpiewak M, Talarek E,

Marczyńska M: Izolacja noworodka od matki z ospą wietrzną nie jest konieczna.

Standardy Med Pediatria 2016, 3 (13), 583-4) mającego na celu doprecyzowanie

zaleceń dotyczących postępowania z noworodkiem matki z ospą wietrzną, zawartych w

Stanowisku Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci

dotyczącym karmienia piersią (Szajewska H i wsp, Standardy Med Pediatria, 2016).

Podręczniki i manuskrypty

Istotnym elementem mojej codziennej pracy jest aktywna działalność dydaktyczna

skierowana do studentów i lekarzy. W tym zakresie mieści się także współautorstwo

podręczników i manuskryptów. Jestem współautorem najważniejszych współczesnych

polskich podręczników akademickich z dziedziny pediatrii i chorób zakaźnych:

- Pokorska-Śpiewak M: „Neuroinfekcje” (rozdział „Choroby zakaźne” red. M.

Marczyńska) w: „Pediatria” red. W. Kawalec, R. Grenda, H. Ziółkowska,

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2013

- Pokorska-Śpiewak M: „Enterowirusy” (rozdział „Choroby zakaźne” red. M.

Marczyńska) w: „Pediatria” red. W. Kawalec, R. Grenda, H. Ziółkowska,

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2013

- Pokorska-Śpiewak M: „Pokswirusy” w: „Choroby zakaźne” red. J. Cianciara i J.

Juszczyk, Wydawnictwo Czelej, Lublin, wyd. I, 2007 i wyd. II, 2012

- Pokorska-Śpiewak M: „Retrowirusy i choroby retrowirusowe (inne niż HIV)” w:

„Choroby zakaźne” red. J. Cianciara i J. Juszczyk, Wydawnictwo Czelej, Lublin,

2007 wyd. I, 2007 i wyd. II, 2012