AUTOREFERAT - pum.edu.pl · Journal of Perinatal Medicine 2016 Nov 19 doi: 10.1515/jpm-2016-0178...

AUTOREFERAT

Dr n. med. Sebastian Karol Kwiatkowski

Klinika Położnictwa i Ginekologii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Szczecin 2017

Sebastian Karol Kwiatkowski Autoreferat; załącznik nr 2

2

1. Imię i nazwisko: Sebastian Karol Kwiatkowski

2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/artystyczne – z podaniem

nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej

a) Dyplom lekarza

Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin – 1998

b) Dyplom specjalizacji w zakresie położnictwa i ginekologii

Centrum Egzaminów Medycznych, Łódź – 2009

c) Stopień naukowy doktora nauk medycznych

Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin – 2008

Tytuł rozprawy doktorskiej:

„Ocena stężenia elastazy neutrofilowej i izoprostanu (8-epiPGF2α) w osoczu krwi

matczynej i pępowinowej oraz płynie owodniowym w ciąży powikłanej

przedwczesnym odpłynięciem płynu owodniowego ”

Promotor rozprawy: prof. zw. dr hab. n. med. Ryszard Czajka

1. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach

naukowych/artystycznych

a) 1998 – 1999 – staż podyplomowy

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 w Szczecinie

b) 2000 – 2009 – asystent

Klinika Położnictwa i Perinatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie


3

c) Od 2010 – adiunkt

Klinika Położnictwa i Ginekologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego

w Szczecinie

1. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14

marca 2003 roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz stopniach i

tytule w zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595 ze zm.).

a) TYTUŁ OSIĄGNIĘCIA NAUKOWEGO:

Cykl publikacji powiązanych tematycznie:

„ROZPUSZCZALNA FMS-PODOBNA KINAZA TYROZYNOWA (sFlt-1)

ORAZ ŁOŻYSKOWY CZYNNIK WZROSTU (PlGF) JAKO MARKERY

ZABURZONEJ ANGIOGENEZY W ZESPOŁACH NIEDOKRWIENNYCH

ŁOŻYSKA”.

Osiągnięcie zostało udokumentowane cyklem 5 prac naukowo-badawczych

opublikowanych w czasopismach znajdujących się w bazie Journal Citation

Report. Skumulowany współczynnik oddziaływania IF dla przedstawianych

publikacji wynosi 9,414, zaś liczba punktów MNiSW 115.

Wszystkie załączone prace powstały po uzyskaniu przez autora stopnia

naukowego doktora nauk medycznych.


4

a) WYKAZ PUBLIKACJI BĘDĄCYCH PODSTAWĄ DO

SFORMUŁOWANIA WNIOSKU O NADANIE STOPNIA NAUKOWEGO

DOKTORA HABILTOWANEGO.

1. Sebastian Kwiatkowski, Barbara Dołęgowska, Ewa Kwiatkowska, Rafał

Rzepka, Andrzej Torbé, Magdalena Bednarek-Jędrzejek. A common profile

of disordered angiogenic factor production and the exacerbation of

inflammation in early preeclampsia, late preeclampsia, and intrauterine

growth restriction. PLoS One 2016, vol 11, nr 10 ,13 stron

Udział autora: Mój wkład w powstanie pracy polegał na opracowaniu koncepcji i

projektu badania, zbieraniu danych klinicznych, dokonaniu analizy statystycznej

z interpretacją uzyskanych wyników włącznie, przeglądzie i analizie

piśmiennictwa, ustaleniu i analizie wniosków naukowych oraz na zredagowaniu

manuskryptu do wersji zgodnej z zasadami publikacji. Udział własny w realizacji

publikacji oceniam na 80%.

IF-3,057; MNiSW-35 pkt.

2. Sebastian Kwiatkowski, Barbara Dołęgowska, Ewa Kwiatkowska,

Rafał Rzepka, Natalia Marczuk, Beata Loj, Andrzej Torbé. Maternal

endothelial damage as a disorder shared by early preeclampsia, late

preeclampsia and intrauterine growth restriction. Journal of Perinatal

Medicine 2016 Nov 19 doi: 10.1515/jpm-2016-0178




5



manuskryptu do wersji zgodnej z zasadami publikacji. Udział własny w realizacji

publikacji oceniam na 80%.

IF-1,798; MNiSW-25 pkt.

3. Sebastian Kwiatkowski, Ewa Kwiatkowska, Rafał Rzepka, Barbara

Dołęgowska, Andrzej Torbé, Agata Bartosik-Sławińska. Using Doppler

ultrasound of the uterine and umbilical arteries and disordered

angiogenesis markers (sFlt-1/PlGF) in unified monitoring of ischemic

placental syndrome patients. Hypertension Pregnancy 2016 vol 35, nr 4, s

490-498





manuskryptu do wersji zgodnej z zasadami publikacji. Osobisty udział w

realizacji publikacji oceniam na 80%.

IF-1,211; MNiSW-15 pkt

4. Sebastian Kwiatkowski, Ewa Kwiatkowska, Rafał Rzepka, Andrzej

Torbé, Barbara Dołęgowska. Ischemic placental syndrome - prediction and

new disease monitoring. Journal Maternal, Fetal and Neonatal Medicine.

2016, vol 29, nr 12, s 2033-2039


6

Udział autora : Mój wkład w powstanie pracy polegał na opracowaniu jej

koncepcji, przeglądzie i analizie dostępnego piśmiennictwa oraz pełnym

zredagowaniu manuskryptu do wersji zgodnej z zasadami publikacji. Udział

własny w realizacji publikacji oceniam na 90%.


5. Sebastian Kwiatkowski, Ewa Kwiatkowska, Rafał Rzepka, Violetta

Kurkiewicz, Wioletta Mikołajek-Bedner, Andrzej Torbé. Development of a

focal segmental glomerulosclerosis after pregnancy complicated by

preeclampsia: case report and review of literature. Journal Maternal Fetal

and Neonatal Medicine. 2016, Vol 29, nr 10, s 1566-1569

Udział autora: Mój wkład w powstanie pracy polegał na zebraniu danych

medycznych, opracowaniu koncepcji, przeglądzie i analizie dostępnego

piśmiennictwa oraz na pełnym zredagowaniu manuskryptu do wersji zgodnej

z zasadami publikacji. Osobisty udział w realizacji publikacji oceniam na 90%.


a) OMÓWIENIE CELU NAUKOWEGO/ARTYSTYCZNEGO WW.

PRACY/PRAC I OSIĄGNIĘTYCH WYNIKÓW WRAZ Z OMÓWIENIEM

ICH EWENTUALNEGO WYKORZYSTANIA.

Zespoły kliniczne związane z niedokrwieniem łożyska stanowią jedną z

głównych przyczyn powikłań u kobiet ciężarnych i wcześniactwa noworodków, co

umiejscawia je pośród największych wyzwań współczesnego położnictwa. Według


7

niektórych źródeł odpowiadają one za 40-50 procent porodów przedwczesnych.

Stanowią więc, obok samoistnego porodu przedwczesnego, drugą pod względem

liczebności przyczynę przedwczesnego zakończenia ciąży. Dotychczasowe

klasyfikacje, oparte na obrazie klinicznym, często różnicują zespoły chorobowe

zależnie od wynikłych z niedokrwienia łożyska postaci klinicznych. Wśród

zespołów, które rozwijają się przy tym patomechanizmie, możemy wymienić

preeklampsje, wczesną i późną, zespół zahamowania wzrastania płodu o charakterze

łożyskowym (IUGR), zespół HELLP, niektóre przypadki przedwczesnego

oddzielenia się łożyska, czy wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Dzisiejszą

definicją preeklampsji jest występujące po 20. tygodniu ciąży nadciśnienie z

towarzyszącym mu białkomoczem. Rozpoznanie może być postawione przy braku

białkomoczu, jeśli wystąpił któryś z następujących objawów: małopłytkowość,

podwyższenie aktywności aminotransferaz, zaburzenia widzenia i/lub bóle

nadbrzusza. HELLP to akronim trzech objawów biochemicznych— hemolizy,

wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i małopłytkowości. Osobne definicje i

kryteria rozpoznania mają IUGR, przedwczesne oddzielenie łożyska i rzucawka.

Wiele z tych zespołów może występować jednocześnie, inne jednak nakładają się na

siebie stopniowo. Mimo coraz szerszej wiedzy na temat wywołującego je

patomechanizmu, w definicjach nadal traktowane są jako oddzielne jednostki

chorobowe. W części przypadków utrudnia to właściwe postawienie rozpoznania;

chociażby w niepełnym zespole HELLP czy przy wystąpieniu drgawek toniczno-

klonicznych bez poprzedzających objawów preeklampsji . Wynika to z faktu, że

dotychczasowe rozpoznania oparte są tylko i wyłącznie na klinicznych i

laboratoryjnych objawach już uszkodzonych narządów. Nie bada się zaś


8

standardowo przyczyny, czyli uszkodzonego łożyska. Uwarunkowania

wystąpienia zespołu niedokrwienia łożyska są różnorodne i dotyczą zarówno

czynników genetycznych, jak i immunologicznych, metabolicznych, czy

środowiskowych. Niemal co roku pojawiają się doniesienia o modyfikowalnych lub

niemodyfikowalnych parametrach, które mogą zwiększać bądź zmniejszać

prawdopodobieństwo jego wystąpienia, jednak obecny stan wiedzy nie wystarcza do

przeciwdziałania rozwojowi tych schorzeń, częstość ich występowania bowiem

systematycznie wzrasta. Jak wynika ze statystyk, w Stanach Zjednoczonych wzrosła

w ostatnich dwóch dekadach o 25 %. Zespół ten stanowi główną przyczynę zgonów

matczynych i płodowych w krajach rozwiniętych i odpowiada za 25% przyjęć do

oddziałów intensywnej terapii z przyczyn położniczych.

Rozwój łożyska, a właściwie inwazja trofoblastu, rozpoczyna się około 8

tygodnia ciąży, od pierwszego dnia ostatniego krwawienia miesięcznego licząc,

i kończy się około 16-18 tygodnia ciąży. W jej trakcie cytotrofoblast penetruje wgłąb

mięśniówki macicy i naczyń spiralnych. Najistotniejszym celem tego procesu jest

przebudowa naczyń tętniczych i stworzenie charakteryzującego się przepływem

wysokoobjętościowym i niskooporowym kompartmentu maciczno-łożyskowego.

Ma to zapewnić właściwą wymianę pomiędzy krążeniem matczynym i płodowym.

Upośledzenie tego procesu, bez względu na przyczynę, skutkuje wystąpieniem

szeregu powikłań, do których dochodzi w drugiej połowie ciąży. W artykule

mojego autorstwa ”Ischemic placental syndrome - prediction and new disease

monitoring”, w oparciu o dostępne piśmiennictwo i przeprowadzone dotychczas

badania naukowe, wykazałem, że wiele schorzeń traktowanych dotychczas jako

oddzielne jednostki chorobowe może się rozwijać w wyniku upośledzonej inwazji


9

trofoblastu. Podstawą rozwoju tego zespołu jest pierwotne niedokrwienie, które w

miarę rozwoju ciąży prowadzi do niedotlenienia. Konsekwencją hypoperfuzji jest

aktywacja szeregu patologicznych procesów, jak nasilenie się stresu oksydacyjnego,

zapalenie czy zaburzona angiogeneza. W dalszej kolejności dochodzi do aktywacji

układu krzepnięcia. Wszystkie te patologicznie nasilone reakcje prowadzą do

uogólnionego procesu uszkadzania śródbłonków. Jak dotąd nie wiemy, dlaczego

w niektórych przypadkach dochodzi do masywnego białkomoczu i nadciśnienia,

a w innych do zahamowania wzrastania płodu lub zespołu HELLP. Bez względu

jednak na obraz kliniczny, patomechanizm pozostaje wspólny . W przypadku nerek

dochodzi do uszkodzenia w obrębie kłębuszków nerkowych podocytów

i śródbłonka, w naczyniach zaś, podobnie jak w wątrobie, uszkadzane jest

endothelium. Badania autopsyjne pacjentek po przebytych rzucawkach również

wykazały masywne uszkodzenia śródbłonków ośrodkowego układu nerwowego.

Zespół objawów klinicznych rozwija się przez cały czas obecności łożyska, a jego

usunięcie stabilizuje proces chorobowy i prowadzi do stopniowego jego

ustępowania. Coraz częściej jednak pojawiają się doniesienia, że wystąpienie tego

zespołu w trakcie ciąży niesie za sobą również odległe konsekwencje . Dotyczą one

zarówno dziecka obciążonego wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania, jak

i matki, która przeszła preeklampsję. Niestety, przerwanie karuzeli objawów jest

nadal możliwe jedynie poprzez przedwczesne zakończenie ciąży. Obecny stan

wiedzy, mimo prób, nie umożliwia innej skutecznej terapii.

Przebudowa tętnic spiralnych w wyniku działania cytotrofoblastu znajduje

swoje odzwierciedlenie także w badaniu dopplerowskim naczyń większych, jakimi

są tętnice maciczne. Monitorowanie tego procesu pozwala zaobserwować stopniowe


10

zmniejszanie się oporu i wzrost przepływu rozkurczowego w naczyniach. Obecnie

istnieją siatki centylowe pozwalające analizować wskaźnik oporu (RI) i pulsacji (PI)

w zależności od czasu trwania ciąży. W niektórych przypadkach pomocna bywa

również analiza przepływów Dopplera w tętnicach pępowinowych.

W trakcie nieprawidłowej inwazji trofoblastu, jednym z procesów który ulega

zaburzeniu, jest angiogeneza. Niedotleniony syncytiotrofoblast produkuje

patologicznie duże ilości rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej, zwanej

również rozpuszczalnym receptorem kinazy tyrozynowej (sFlt-1). sFlt-1 jest formą

swobodnie krążącego receptora z grupy VEGFR, receptory te znajdują się

w śródbłonku i odpowiadają za stabilizację i jego prawidłową funkcję. Uszkodzone

łożysko produkuje zmniejszone ilości łożyskowego czynnika wzrostu (PlGF), który

stanowi jeden z czynników angiogenezy z rodziny śródbłonkowych czynników

wzrostu (VEGF). Łącząc się z receptorami śródbłonkowymi, reguluje on ich funkcje.

W zespołach niedokrwienia łożyska, fałszywy receptor rozpuszczalny konkuruje

o krążący PlGF, który pomimo tego produkowany jest w zmniejszonej ilości. Proces

ów doprowadza do zaburzenia procesów angiogenezy i stanowi jeden

z mechanizmów prowadzących do destrukcji śródbłonków. Rolę podobną sFlt-1

odgrywa rozpuszczalna endoglina (sEng). Stężenie obu substancji jest znacznie

podwyższone przy zespołach niedokrwiennych łożyska. Zarówno sFlt-1, jak i sEng

wykazują działanie anty-angiogenne. Uszkodzony śródbłonek jest miejscem

aktywacji układu krzepnięcia, a także, co istotniejsze, ucieczki płynów do przestrzeni

trzeciej. Dochodzi do aktywacji substancji presyjnych, zmniejszenia łożyska

naczyniowego i wzrostu ciśnienia tętniczego. Jeśli dochodzi do uszkodzenia


11

śródbłonków w poszczególnych narządach, obserwujemy białkomocz lub cechy

zespołu HELLP.

Wzrost stężenia markerów zaburzonej angiogenezy zauważalny jest już od 5-6

tygodni przed wystąpieniem objawów klinicznych, co może mieć kolosalne

znaczenia dla monitorowania ciężarnych. Jak wykazują badania, największą wartość

predykcyjną wystąpienia zespołu klinicznego przedstawia iloraz stężenia sFlt-

1/PlGF. Być może przyszedł czas, by nieco zmodyfikować naszą opiekę nad

ciężarną.

We wspomnianym artykule proponuję, opierając się na literaturze dotyczącej

problemu, rozpoczęcie diagnostyki w kierunku zespołów niedokrwiennych łożyska

już w okresie 11-14 tygodnia ciąży. W czasie wykonywania badania prenatalnego,

należy dodatkowo oznaczyć indeks pulsacji w obu tętnicach macicznych. Algorytm

proponowany przez zespół profesora Nikolaidesa zakłada ponadto uzupełnienie

testu podwójnego (PAPPA, free beta-hCG) o oznaczenie łożyskowego czynnika

wzrostu PlGF oraz pomiaru średniego ciśnienia tętniczego na obu ramionach

ciężarnej. Kolejnym etapem jest ponowna ocena przepływów dopplerowskich

w tętnicach macicznych, wraz z oceną indeksu pulsacji, oraz występowania zjawiska

wczesno-rozkurczowego w trakcie drugiego badania ultrasonograficznego, które

przeprowadzane jest u ciężarnych najczęściej około 18-22 tygodnia ciąży. Według tak

prowadzonego skryningu, jesteśmy w stanie wyselekcjonować grupę kobiet

ciężarnych zagrożonych rozwojem ciężkich wczesnych postaci zespołu

niedokrwienia łożyska. Powtórzenie badania tętnic macicznych, wraz

z przeprowadzeniem oceny wskaźnika sFlt-1/PlGF około 24-26 tygodnia ciąży,

może pozwolić na wykrycie grupy ciężarnych, które w krótkim czasie rozwiną


12

objawy kliniczne. Warto również rozważyć, by w monitorowaniu kobiet, z już

rozpoznanym zespołem niedokrwienia łożyska, bez względu na obraz kliniczny,

włączyć, oprócz dotychczasowych metod, również oznaczenia wskaźnika sFlt-

1/PlGF, wysokoczułego białka C-reaktywnego (hsCRP), a być może nawet stężenia

fibronektyny. Parametry te, w różnych obrazach klinicznych zespołu niedokrwienia

łożyska, były przedmiotem moich poszukiwań, których wyniki zaprezentowane

zostały w kolejnych publikacjach.

Podjąłem próbę udowodnienia, że różne formy zespołu niedokrwienia

łożyska mają wspólną patogenezę. W pracy badawczej „A common profile of

disordered angiogenic factor production and the exacerbation of inflammation in

early preeclampsia, late preeclampsia, and intrauterine growth restriction” u 167

kobiet ciężarnych oznaczyłem stężenie sFlt-1, PlGF, hsCRP i IL-6, oraz wartości

wskaźnika sFlt-1/PlGF w 4 grupach: wśród ciężarnych z preeklampsją wczesną

i późną, bez współistniejącego IUGR, w grupie z zahamowaniem wzrastania płodu

pochodzenia łożyskowego bez towarzyszącej preeklampsji, oraz w grupie ciąż

o przebiegu fizjologicznym.

Zgodnie z wcześniej przytoczonym patomechanizmem zespołu, do jego

rozwoju prowadzą nasilone procesy zapalne oraz zaburzenie angiogenezy. Podjąłem

próbę oceny, czy traktowane jako różne jednostki chorobowe zespoły preeklampsji

oraz zespołu zahamowania wzrastania płodu, pomimo odmienności klinicznych,

prezentują podobny profil zaburzeń markerów angiogenezy (sFlt-1, PlGF) i stanu

zapalnego (hsCRP, IL-6).

Porównałem wartości poszczególnych parametrów pomiędzy grupami

badanymi a kontrolną, a ponadto testami ANOVA i Tukey’a różnice między


13

grupami. Następnie dokonałem analizy korelacji poszczególnych parametrów.

Stwierdziłem istotne różnice; tak w grupach ciężarnych z preeklampsją wczesną

(p<0.0001), późną (p<0.0001), jak i IUGR (p<0.0001) stężenie sFlt-1 było istotnie

wyższe, niż w grupie kontrolnej. Podobne istotności statystyczne osiągnięto dla

stężeń hsCRP w poszczególnych grupach. Wartości wskaźnika sFlt-1/PlGF okazały

się wyższe również w grupach z klinicznymi postaciami zespołu niedokrwienia

łożyska. Wartości PlGF były zaś istotnie niższe w grupach z wczesną preeklampsją

(p<0.0001), późną preeklampsją (0.<0001) oraz IUGR (p<0.0001), niż w grupie

zdrowych ciężarnych.


14

Stężenie sFlt-1 w poszczególnych grupach

Rycina 1. Analiza ANOVA sFlt-1 pomiędzy grupami . Efekt prosty: Różnice pomiędzy stężeniami sFlt-1 w grupach, przedział ufności (0.95): p<0.0001, F=55.624.

Interakcje sFlt-1 pomiędzy grupami: test Tukey’a IUGR/control p<0.0001, early/control p<0.0001, late/control p<0.0001 IUGR – zahamowanie wzrastania płodu, early- preeklampsja wczesna, late- preeklampsja późna, control- grupa kontrola ciąże o przebiegu fizjologicznym.

Stężenie hsCRP w poszczególnych w grupach

Rycina 2 . Analiza ANOVA hsCRP pomiędzy grupami . Efekt prosty: Różnice pomiędzy stężeniami sFlt-1 w grupach, przedział ufności (0.95): p<0.0001, F=134.29.

Interakcje hsCRP pomiędzy grupami: test Tukey’a IUGR/control p<0.0001, early/control p<0.0001, late/control p<0.0001

IUGR – zahamowanie wzrastania płodu, early- preeklampsja wczesna, late- preeklampsja późna, control- grupa kontrola ciąże o przebiegu fizjologicznym.

IUGR early late control

3,0

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

3,6

3,7

3,8

3,9

4,0

4,1

4,2

log

SF

LT

-1

IUGR early late control-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

log

hs

CR

P


15

Stwierdziłem istnienie szeregu korelacji stężenia parametrów,

potwierdzających wzajemne zależności we wszystkich badanych zespołach

klinicznych. Wykazałem obecność dodatnich korelacji pomiędzy stężeniami sFlt-1 i

hsCRP ( p<0.0001 r =0.47), sFlt/PlGF i IL-6 (p<0.001, r-0.33), oraz hsCRP i IL-6

(p<0.01, r=0.28). Potwierdziłem występowanie ujemnych korelacji pomiędzy

stężeniami sFlt-1 i PLGF (p<0.0001, r= -0.56), PlGF i hsCRP (p<0.0001, r= -0.55), oraz

PlGF i IL-6 (p<0.0001, r = -0.36).

Uzyskane wyniki jednoznacznie pokazały, że zarówno zaburzona

angiogeneza, mierzona takimi markerami, jak sFlt-1 i PlGF, oraz procesy zapalenia,

oceniane przez hsCRP i IL-6, są podwyższone tak w zespołach preeklampsji, jak i

zahamowaniu wzrastania płodu o charakterze łożyskowym bez towarzyszącej

preeklampsji. Wskazuje to na ten sam patomechanizm, ale różny obraz kliniczny.

Udowodniłem również, że nasilenie obydwu procesów, tj. patologicznej angiogenezy

i zapalenia w badanych zespołach klinicznych, jest wzajemnie uzależnione.

Jak przedstawiłem w pracy poglądowej, ostateczną konsekwencją zaburzonej

angiogenezy, nasilonego zapalenia, a także stresu oksydacyjnego i aktywacji układu

krzepnięcia, jest ogólnoustrojowe uszkodzenie śródbłonków. Było to przedmiotem

mojej kolejnej publikacji “Maternal endothelial damage as a disorder shared by

early preeclampsia, late preeclampsia and intrauterine growth restriction”.

Wybranym przeze mnie markerem uszkodzenia śródbłonków, wykorzystanym

w pracy badawczej, była fibronektyna. W grupie kobiet ciężarnych z różnymi

obrazami zespołu niedokrwienia łożyska, tj. preeklampsją wczesną, preeklampsją

późną oraz IUGR oceniłem, jak zachowuje się stężenie fibronektyny. Było ono


16

istotnie wyższe we wszystkich grupach badanych, niż w grupie kontrolnej—u kobiet

z ciążą o przebiegu fizjologicznym.

Stężenie fibronektyny w grupach badanych

Control Late Early IUGR400

500

600

700

800

900

1000

1100

fib

ron

ectin

(u

g/m

l)

Rycina 3. Analiza ANOVA fibronektyny pomiędzy grupami . Efekt prosty: Różnice pomiędzy stężeniami fibronektyny w grupach, przedział ufności (0.95): p<0.0001, F=14.103.

IUGR – zahamowanie wzrastania płodu, early- preeklampsja wczesna, late- preeklampsja późna, control- grupa

kontrola ciąże o przebiegu fizjologicznym.

Uzyskane wyniki wskazują, że we wszystkich badanych obrazach klinicznych

zespołu niedokrwienia łożyska dochodzi do uszkodzenia śródbłonków, co

odzwierciedla istotnie wyższe stężenie fibronektyny. Aby wykazać związek

przyczynowo-skutkowy pomiędzy patologicznymi procesami angiogenezy

i zapalenia, a uszkodzeniem śródbłonków, dokonałem analizy korelacji

rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej (sFlt-1), łożyskowego czynnika

wzrostu (PlGF), oraz wysokoczułego białka C-reaktywnego (hsCRP) z poziomem

fibronektyny w badanych grupach. Wykazałem, że istnieje dodatnia korelacja sFlt-1

(p<0.0001, r= 0.34) i hsCRP (p<0.0001, r=0.36) ze stężeniem fibronektyny, oraz jej

ujemna korelacja ze stężeniem PlGF (p<0.01, r=0.28). Potwierdziłem tym samym

związek pomiędzy istnieniem zaburzonej angiogenezy i zapalenia, a uszkodzeniem


17

śródbłonków, zarówno w preeklampsji, jak i w wewnątrzmacicznym zahamowaniu

wzrastania płodów pochodzenia łożyskowego, bez towarzyszącej preeklampsji.

Zgodnie z przedstawioną i potwierdzoną przeze mnie teorią o wspólnym

patomechanizmie zespołów niedokrwienia łożyska, podjąłem próbę wykorzystania

ultrasonograficznych badań dopplerowskich tętnic macicznych i pępowinowych,

oraz markerów zaburzonej angiogenezy sFlt-1/PlGF, do monitorowania kobiet

ciężarnych, u których rozpoznano poszczególne jego obrazy kliniczne. Wyniki tej

pracy zaprezentowałem w kolejnej publikacji “Using Doppler ultrasound of the

uterine and umbilical arteries and disordered angiogenesis markers (sFlt-1/PlGF)

in unified monitoring of ischemic placental syndrome patients“. Badaniem objąłem

182 kobiety ciężarne, u których rozpoznano nadciśnienie ciążowe, preeklampsję

wczesną, preeklampsję późną, IUGR lub zespół HELLP (11 ciężarnych). Kryteria

włączenia uzależnione były od czasu trwania ciąży, oraz wystąpienia patologicznych

parametrów w ultrasonograficznych badaniach dopplerowskich. Jako graniczny

wiek ciążowy, który rozdzielał grupy, przyjąłem 34 tydzień ciąży. Kryterium

ultrasonograficznym była skala, stworzona w zależności od liczby patologicznych

objawów rejestrowanych w naczyniach macicznych i pępowinowych. Dla wartości

indeksu pulsacji (PI) powyżej 95 percentyla w jednej tętnicy macicznej ustalono 1

punkt w utworzonej skali, zaś w dwóch—2 punkty. Dla wartości PI powyżej 95

percentyla w tętnicach pępowinowych ustalono kolejny 1 punkt, a jeśli

obserwowano brak przepływu końcowo rozkurczowego w tych naczyniach

(AEDVF) lub odwrócony przepływ w rozkurczu naczynia (REDVF), przyznawałem

2 punkty. Stwierdziłem, że u 49 kobiet nie zaobserwowano żadnych z wymienionych

zmian dopplerowskich, z czego tylko u 7 przed 34 tygodniem ciąży i 42 po 34


18

tygodniem ciąży. Kolejnych 40 uzyskało 1 punkt w w/w skali z czego 23 przed 34

tygodniem a 13 po 34 tygodniu ciąży. 53 pacjentki uzyskały 2 punkty, 20 przed i 33

po 34 tygodniu ciąży, 27 kobiet uzyskało 3 punkty, z czego 19 przed 34 tygodniem

ciąży. Najcięższe zmiany w przepływach dopplerowskich (4 punkty) odnotowałem

u 13 kobiet ciężarnych z czego 12 było przed ukończeniem 34 tygodnia ciąży.

Utworzono 4 grupy badane. Dwie przed 34 tygodniem ciąży— pierwsza zrzeszała

kobiety, które uzyskały od 0 do 1 punktu w badaniach dopplerowskich, a druga z 2

i więcej punktami. Dwie kolejne grupy stanowiły kobiety ciężarne po 34 tygodniu

ciąży, także rozdzielone według powyższych kryteriów ultrasonograficznych.

Zgodnie z rekomendacjami towarzystw naukowych, ustaliłem kryteria

podejmowania decyzji o zakończeniu ciąży. U wszystkich badanych ciężarnych,

oprócz standardowych metod diagnostycznych i monitorujących, oznaczałem

stężenie sFlt-1 i PlGF, oraz wyliczałem wartość wskaźnika sFlt-1/PlGF. Moje

badania wykazały, że w grupach z większą liczbą zmian w badaniach

dopplerowskich (grupy 2 i 4) stężenia sFlt-1 były istotnie wyższe (p<0.0001), a PlGF

istotnie niższe (p<0.0001). Wartość wskaźnika sFlt-1/PlGF również była wyższa w

tych grupach. Ponadto, w grupach tych stwierdziłem wyższe wartości i stężenia

tradycyjnych parametrów monitorowania ciężarnych, takich jak ciśnienie tętnicze,

aktywność aminotransferaz, białkomocz, stężenie kwasów moczowego i innych.

Określiłem także średni czas od momentu postawienia diagnozy do momentu

zakończenia ciąży. Zarówno przed, jak i po 34 tygodniu ciąży, był on istotnie krótszy

w grupach, które prezentowały większą liczbę nieprawidłowości w badaniach

dopplerowskich.


19

Aby udowodnić związek pomiędzy nieprawidłowościami dopplerowskimi,

a markerami zaburzonej angiogenezy, przeprowadziłem analizę korelacji tych

właśnie parametrów. Wykazałem istnienie dodatnich korelacji pomiędzy stężeniami

sFlt-1 ( p<0.0001, r=0.54) i wskaźnika sFlt-1/PlGF (p<0.0001, r=0.83), a liczbą zmian

dopplerowskich w naczyniach macicznych i pępowinowych. Udowodniłem również

istnienie ujemnej korelacji pomiędzy liczbą zmian w badaniach dopplerowskich,

a stężeniem PlGF (p<0.0001, r= - 0.74). Uzyskane przeze mnie wyniki pokazały, że

wspólne monitorowanie pacjentek z różnymi postaciami zespołu niedokrwienia

łożyska, przy wykorzystaniu badań dopplerowskich i markerów zaburzonej

angiogenezy sFlt-1 i PlGF, jest możliwe, a istnienie silnych korelacji pomiędzy

badaniami dopplerowskimi w tętnicach macicznych i pępowinowych, a sFlt-1 i PlGF

świadczy o wspólnej patogenezie zmian.

Dzisiaj wiemy, że konsekwencje poszczególnych postaci zespołów

niedokrwienia łożyska mogą być odległe i wpływać na występowanie różnych

schorzeń po zakończeniu ciąży. Osoby dotknięte wewnątrzmacicznym

zahamowaniem wzrastania w okresie płodowym mają zwiększone

prawdopodobieństwo rozwinięcia chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy

i schorzeń nerek. Kobiety, u których w ciąży rozwinęła się preeklampsja, chorują

częściej w późniejszych latach na schorzenia układu sercowego. Badania populacyjne

w Norwegii wykazały, że kobiety po przebytej preeklampsji, częściej niż pozostała

część populacji, rozwijały niewydolność nerek. Przedmiotem rozważań, jaki może

mieć wpływ sFlt-1 na wydolność nerek po ciąży, była publikacja „Development of

a focal segmental glomerulosclerosis after pregnancy complicated by

preeclampsia: case report and review of literature”. Przedstawiłem w niej wywód


20

naukowy, w oparciu o który wykazałem, że destrukcyjny wpływ rozpuszczalnego

receptora kinazy tyrozynowej (sFlt-1) na śródbłonek i podocyty kłębuszków

nerkowych może prowadzić do rozwoju ciężkich kłębuszkowych zapaleń nerek.

Wysoki stopień i procent uszkodzenia kłębuszków może skutkować

utrzymywaniem się mikroalbuminurii również po porodzie. Niewykluczone, że

uszkodzenie krytycznej masy podocytów prowadzi do ich dalszej destrukcji, mimo

ustąpienia czynnika inicjującego. Może to doprowadzić do całkowitego uszkodzenia

funkcji nerki.

Pierwszym krokiem do znalezienia skutecznego leczenia, jest poznanie istoty

schorzenia i patomechanizmów, które do niego prowadzą. Przeprowadzone przeze

mnie badania są moim indywidualnym wkładem w poznanie natury tego zespołu.

Na ich podstawie sformułowałem następujące wnioski:

1. Wyższe stężenia sFlt-1 i PlGF, oraz markerów zapalenia u pacjentek

z preeklampsją, oraz wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania płodu

pochodzenia łożyskowego, niż w grupie kontrolnej, sugeruje udział tych

substancji w rozwoju tych patologii

2. Korelacje sFlt-1, PlGF i markerów zapalenia sugerują wzajemne

zależności pomiędzy nimi, a rozwojem patologii powstających wtórnie do

niedokrwienia łożyska

3. Odkrycie wspólnego profilu zaburzeń dla preeklampsji

i “łożyskowego” IUGR może zostać wykorzystane do stworzenia wspólnych

kryteriów diagnostycznych u kobiet ciężarnych


21

4. Wyższe wartości markerów uszkodzenia śródbłonka oraz sFlt-1 I PlGF

u pacjentek z preeklampsją i “łożyskowym” IUGR sugerują wspólną

etiopatogenezę obu schorzeń.

5. Korelacje pomiędzy markerami uszkodzenia śródbłonka, zapalenia

i zaburzonej angiogenezy (sFlt-1, PlGF) przemawiają za wspólnymi

zależnościami między tymi procesami i wynikają wtórnie z niedokrwienia

łożyska

6. Zunifikowana metoda monitorowania pacjentek z zespołem

niedokrwienia łożyska, oparta na badaniach dopplerowskich, oraz ocenie

wskaźnika sFlt-1/PlGF, jest możliwa i może stanowić cenne uzupełnienie

dotychczasowych standardów

7. Wysokie korelacje pomiędzy badaniami dopplerowskimi naczyń

macicznych i pępowinowych oraz sFlt-1 i PlGF wskazują na wspólną

patogenezę tych parametrów

8. Nieprawidłowe wyniki badań Dopplera, oraz większe zaburzenia

markerów angiogenezy (sFlt-1, PlGF) występują częściej u pacjentek

z cięższymi objawami klinicznymi i wyższym stężeniem parametrów

uszkodzenia organów

9. Ciężkość nieprawidłowych wyników badań Dopplera u pacjentek

z zespołami niedokrwienia łożyska koreluje z krótszym czasem trwania ciąży

niezależnie od wieku ciążowego.


22

10. Nieprawidłowe wyniki badań Dopplera występują rzadziej u pacjentek

z późniejszą manifestacją kliniczną zespołu.

11. Możliwe jest, że markery zaburzonej angiogenezy (sFlt-1) prowadzą do

uszkodzenia nerek, które nie ustępuje, mimo zakończenia ciąży, i są

przyczyną ich trwałej niewydolności.

a) OMÓWIENIE POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO –

BADAWCZYCH.

W roku 2000 rozpocząłem pracę w Klinice Położnictwa i Perinatologii

Pomorskiej Akademii Medycznej jako pracownik naukowo-dydaktyczny.

Położnictwo jest dziedziną interdyscyplinarna, w której przeplatają się różne gałęzie

medycyny. Jednym z najważniejszych jej wyzwań jest walka z przedwczesnym

zakończeniem ciąży, które jest konsekwencją złożonych mechanizmów i patologii.

W swoich postanowiłem skupić się na próbach lepszego zrozumienia przyczyn

schorzeń prowadzących do przedwczesnego zakończenia ciąży, związanych tak

z niedokrwieniem łożyska, jak i z samoistnym porodem przedwczesnym.

Współpracuję z Kliniką Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych gdzie

kontynuowany jest proces leczniczy badanych pacjentek oraz z pracownikami

zakładów nauk podstawowych w dziedzinach chemii, biochemii, immunologii,

fizjologii i genetyki.


23

Poród przedwczesny

Od początku mojej pracy, zagadnienia związane z samoistnym porodem

przedwczesnym były przedmiotem moich zainteresowań naukowych. Wraz z moim

przełożonym, prof. dr hab. n med. Ryszardem Czajką, opublikowaliśmy w 2001 roku

wyniki Programu Opieki Perinatalnej w naszym regionie (Analiza niektórych

efektów wprowadzenia Programu Poprawy Opieki Perinatalnej w województwie

szczecińskim w latach 1997-1998 i w województwie zachodniopomorskim w latach

1999-2000.Klin. Perinatol. Ginekol. 2001, MNiSW 2 pkt). Opracowałem również

analizę przyczyn przedwczesnych zakończeń ciąż w naszym ośrodku klinicznym

w dwóch różnych przedziałach czasowych, (Uwarunkowania kliniczne i wyniki

położnicze przewczesnego zakończenia ciąży w latach 1995-1999 oraz w latach

2000-2005 w materiale Katedry i Kliniki Położnictwa

i Perinatologii PAM w Szczecinie. Ginekol. Pol. 2006). Byłem również

współautorem analizy kolonizacji pochwy i szyjki macicy czynnikami bakteryjnymi

u pacjentek z zagrażającym porodem przedwczesnym, co stało się zagadnieniem

uętym w publikacji (Kolonizacja bakteryjna pochwy i kanału szyjki macicy

u pacjentek z zagrażającym porodem przedwczesnym. 2010; Ginek Pol, MNiSW 9

pkt, IF 0.367).

Jedną z głównych przyczyn porodu przedwczesnego jest aktywacja procesu

zapalnego, prowadząca do produkcji szeregu cytokin i immunomodulatorów,

wywołujących przedwczesną czynność skurczową macicy. Poświęciłem temu

zagadnieniu znaczną część mojej uwagi. Byłem członkiem zespołu badawczego,

zajmującego się rolą cytokin w różnych kompartymentach matczynych u kobiet

ciężarnych z objawami porodu przedwczesnego, oraz przedwczesnym pęknięciem


24

błon płodowych. W badaniach analizowano związek pomiędzy stężeniami IL-1α, IL-

1β, IL-6 i IL-8, a wystąpieniem uogólnionej infekcji

u noworodków, a także, jak badane w osoczu krwi ciężarnych interleukiny

pozwalają przewidywać wystąpienie porodu przedwczesnego i chorioamninitis.

(„Value of vaginal fluid proinflammatory cytokines for the prediction of early-

onset neonatal infection in preterm premature rupture of the membranes”. J.

Interferon. Cytokine Res. 2007, IF-2,667, „Maternal serum proinflammatory

cytokines in preterm labor with intact membranes : neonatal outcome and

histological associations”. Eur. Cytokine Netw. 2007, IF-2,064). Oprócz parametrów

biochemicznych, przeanalizowano również przyczyny cięć cesarskich w porodach

przedwczesnych ( Analiza wskazań do cięcia cesarskiego w porodzie

przedwczesnym.Klin. Perinatol. Ginekol. 2007 )

W 2005 roku byłem głównym wykonawcą grantu naukowego. Efektem prac

badawczych była między innymi moja rozprawa doktorska pt. „Ocena stężenia

elastazy neutrofilowej i izoprostanu (8-epiPGF2α) w osoczu krwi matczynej

i pępowinowej, oraz płynie owodniowym w ciąży powikłanej przedwczesnym

odpłynięciem płynu owodniowego”. Badaniem objąłem 128 kobiet ciężarnych.

Wśród nich, badanymi były pacjentki z przedwczesnym odpłynięciem płynu

owodniowego. Parametry aktywacji neutrofili, elastazę neutrofilową, oraz marker

stresu oksydacyjnego izoprostan 8-epiPGF2α oznaczono w osoczu krwi matczynej,

płynie owodniowym, oraz krwi pępowinowej. Stężenie substancji porównywałem

zarówno między kompartymentami, jak i między grupami z opływaniem płynu

owodniowego i kontrolnymi. Ponadto porównałem wartości stężeń elastazy

i izoprostanu z wynikami uznanych laboratoryjnych wykładników, sugerujących


25

obecność subklinicznej infekcji wewnątrzowodniowej. Oceniłem również

przydatność oznaczania elastazy w osoczu krwi matczynej i płynie owodniowym

w rozpoznawaniu subklinicznych zakażeń wewnątrzmacicznych u kobiet

ciężarnych. Najważniejsze wnioski z przeprowadzonego procesu badawczego

stanowią stwierdzenia, że stężenia elastazy neutrofilowej i izoprostanów 8-epiPGF2α

w płynie owodniowym są wyższe w przypadkach podejrzanych o subkliniczną

infekcję wewnątrzmaciczną i że elastaza neutrofilowa cechuje się wysoką

przydatnością w wykluczeniu jej występowania. Wyniki i wnioski płynące

z badań nauowaych zawatych w rozprawie doktorskiej przedstawiłem w kilku

artykułach naukowych :

1. Ocena stężeń elastazy neutrofilowej i izoprostanu 8epiPGF2alfa w osoczu

krwi matczynej i pępowinowej oraz płynie owodniowym w ciąży powikłanej

przedwczesnym pęknięciem błon płodowych. Ginekol. Pol. 2008 ; MNiSW 9 pkt.

2. Ocena stężenia markera stresu oksydacyjnego u pacjentek

z przedwczesnym odpłynięciem płynu owodniowego. Perinatol. Neonatol.

Ginekol. 2008 ; MNiSW 6 pkt.

3. Ocena przydatności oznaczania elastazy neutrofilowej u ciężarnych

z przedwczesnym pęknięciem blon płodowych w przypadkach podejrzanych

o subkliniczną infekcję wewnątrzowodniową. Ginekol. Pol. 2009 ; MNiSW 9 pkt.

4. Isoprostanes 8-iPF2alpha-III : risk markers of premature rupture of fetal

membranes? Biomarkers 2009, MNiSW 27 pkt, IF 1.608

W kolejnych latach mojej pracy badawczej nadal zajmowałem się

poszukiwaniem istotnych markerów, pozwalających przewidzieć lub rozpoznać


26

poród przedwczesny (Maternal plasma lipopolysaccharide binding protein (LBP)

concentrations in pregnancy complicated by preterm premature rupture of

membranes” Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011, IF-1,974, „Rapid

assessment of the IL-6 cervico-vaginal fluid level in threatening preterm labor”,

Ginekologia Polska 2009, MNiSW–9).

Rozwój wiedzy dotyczącej stanu zapalnego, a szczególnie jego postaci

przewlekłej, oraz kofaktorów, które zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia

porodu przedwczesnego, stało się podstawą do prowadzenia dalszych poszukiwań

naukowych. Obecnie uważa się, że izolowany stan zapalny nie wystarczy, aby

wywołać objawy porodu przedwczesnego. Niezbędne są również czynniki

sprzyjające, a przede wszystkim właściwe receptory z grupy TLRs (toll-like

receptors) i RAGE (grupa receptorów końcowych produktów zaawansowanej

glikacji), których aktywacja uruchamia kaskadę kwasu arachidonowego

i zwiększoną produkcję proteaz, głównie metaloproteinaz (MMP). Co może być

modulatorem i aktywatorem tych procesów przedstawiłem jako współautor w pracy

poglądowej („On the significance of new biochemical markers for the diagnosis of

premature Latour”. Mediators Inflammation. 2014 MNiSW 30 pkt, IF 3,236).

Założenia wynikające z tej publikacji stały się podstawą do prowadzenia dalszych

badań naukowych. W zespole badawczym analizowałem

stężenie różnych form receptorów RAGE i ich związek

z wystąpieniem porodu przedwczesnego , a także zależności pomiędzy ich

stężeniem w osoczu ciężarnych a stężeniem klasycznych markerów zapalenia.

Wyniki zostały opublikowane jako praca badawcza pt. “Soluble Receptors for

Advanced Glication End Products and Endogenous Secretory Receptors for


27

Advanced Glycation End Products in Threatened Preterm Labor and Preterm

Premature Ruptures of Fetal Membranes” Biomed Rest. Int 2015, MNiSW 25 pkt,

IF 2.134. Kolejne badania, w których współuczestniczyłem, dotyczyły białek

modulujących odpowiedź zapalną i ich potencjalną rolę

w procesach prowadzących do porodu przedwczesnego. Przedmiotem pracy była

chemokina SDF-1α (Stromal cell-derived factor 1α) z grupy CXC, obecna

w komórkach trofoblastu, oraz rezystyna białko z grupy adiponektyny. Chemokina

SDF-1α, okazała się przydatnym narzędziem w przewidywaniu zagrożenia porodem

przedwczesnym, a krzywe ROC wykazały podobne krzywe jak dla białka

C-reaktywnego i ultrasonograficznej oceny długości szyjki macicy. Wyniki

zaprezentowałem w pracy „Diagnostic Potential of Evaluation of SDF-1α and

sRAGE Levels in Threatened Premature Labor”. Biomed Res. Int. 2016, MNiSW 25

pkt, IF 2.134). Receptory RAGE oraz układ OPG/RANK/RANKL, będący układem

aktywującym czynnik NF-κβ, ale modulujący również inne cytokiny zapalne, stały

się przedmiotem dalszych badań nad markerami, odgrywającymi rolę w porodzie

przedwczesnym. Stwierdziłem istnienie zależności między stężeniami sRAGE,

sRANKL, a czasem trwania ciąży, od momentu wystąpienia objawów zagrożenia

porodem przedwczesnym, do jej zakończenia. Wyniki zostały opublikowane

w artykule pt. „Soluble receptors for advanced glycation end products and receptor

activator of NF-κβ ligand serum levels as markers of premature labor”. BMC

Pregnancy Childbirth; 2015 MNiSW 35 pkt, IF 2.180).


28

Nadciśnienie ciążowe, preeklampsja, wewnątrzmaciczne

zahamowanie wzrastania płodów i inne schorzenia rozwijające się

w wyniku niedokrwienia łożyska

Drugą dziedziną położnictwa, która była moim głównym obszarem

poszukiwań naukowych, były zagadnienia związane z niedokrwieniem łożyska.

Zanim jednak poznałem na tyle dobrze patogenezę schorzenia, aby wysunąć teorię

opisaną w głównej części autoreferatu prowadziłem badania i analizy różnych

postaci klinicznych takich jak nadciśnienie ciążowe czy preeklampsja.

W 2002 analizowałem wraz innymi badaczami kliniczne aspekty ciężarnych,

u których wystąpiło nadciśnienie w czasie ciąży. Było to tematem doniesienia

zjazdowego (Kliniczna analiza ciąży powikłanej nadciśnieniem, 2002 Ginekol

Pol), a po rozszerzeniu materiału i uzupełnieniu wyników opublikowane jako pracę

(Kliniczna analiza ciąży powikłanej nadciśnieniem w materiale Kliniki

Położnictwa i Perinatologii Pomorskiej Akademii Medycznej. 2004 Ginek Pol

MNiSW 5 pkt) oraz (Postępowanie diagnostyczno-lecznicze podczas ciąży

powikłanej nadciśnieniem i wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu płodu.

2007 Klin. Perinatol Ginekol, MNiSW 6 pkt). Dalszy tok poszukiwań, mających na

celu lepsze poznanie natury preeklampsji, skierował mnie na różnice występujące

w przebiegu różnych jej postaci, w zależności od wieku ciążowego. Mimo

podobnych objawów, parametry biochemiczne i badania fizykalne oraz badania

Dopplera okazały się znacznie bardziej nasilone we wczesnych formach schorzenia.

Wyniki te również doczekały się publikacji (Severe preeclampsia: differences in the

management according to gestational age. Arch. Perinat Med. 2011 MNiSW 9 pkt).


29

Kolejny kierunek moich zainteresowań badawczych związany z poznaniem

przyczyn rozwoju nadciśnienia u ciężarnych dotyczył badań nad wymieniaczem

sodowo-protonowym. Wykazałem, że jego stężenie jest wyższe u kobiet

z nadciśnieniem ciążowym. W badaniach zasugerowano, że wymieniacz sodowo-

protonowy i wewnątrzkomórkowe stężenia sodu są jednym z mechanizmów

odpowiedzialnych za rozwój nadciśnienia indukowanego ciążą. Wyniki zostały

opublikowane w pracy pt. “The activity of erythrocyte sodium-proton exchanger in

women with pregnancy-induced hypertension. Hypertens Pregnancy 2006,

MNiSW 20 pkt, IF 0.87.

Wiadomo, że w trakcie preeklampsji dochodzi do uszkodzenie nerek, czego

objawem jest białkomocz. W podjętych przeze mnie badaniach oceniłem jak

zachowują się enzymy cewek nerkowych badane w moczu u pacjentek

z preeklampsją. Stężenia enzymów lizosomalnych były wyższe, niż u zdrowych

ciężarnych. Okazały się dobrym markerem oceny uszkodzenia nerek w grupie kobiet

z preeklampsją (Urinary lysosomal enzyme excretion in pregnant women with

hypertensive disorders. Hypertens Pregnancy 2014 MNiSW 20 pkt, IF 1,407).

Poza głównymi nurtami moich zainteresowań badawczych związanych

z preeklampsją, podjąłem się analizy zagadnień związanych z ciążami

wielopłodowymi. We współpracy z 6 różnymi ośrodkami położniczymi trzeciego

stopnia referencyjności w Polsce podjąłem się oceny klinicznej i przebiegu ciąż

trojaczych w latach 1996-2000. Wyniki zaprezentowałem w opracowaniu

„Multicenter analysis of triplet gestations in the years 1996-2000 in Poland”

Gemellol Rev. 2004. Rok później opublikowałem opis przypadku, w którym

przedstawiłem propozycję monitorowania płodu biorcy po wewnątrzmacicznym


30

obumarciu płodu dawcy w ciąży bliźniaczej powikłanej zespołem TTTS. Diagnostyka

i monitorowanie płodów, zarówno w czasie ciąży, jak i porodu, z użyciem różnych

metod biofizycznych była przedmiotem kilku kolejnych doniesień naukowych.

Wykorzystując badania dopplerowskie naczyń płodowych, oceniałem, jakie

znaczenie w ciąży po terminie może mieć przepływ w przewodzie żylnym, jeśli

zaobserwujemy u niego zjawiska sugerujące centralizację krążenia. Badania te

potwierdziły związek pomiędzy obecnością nieprawidłowego przepływu

w przewodzie żylnym, a stanem urodzeniowym noworodka („Analiza

dopplerowska fali przepływu krwi w przewodzie żylnym oraz tętnicy przedniej

mózgu płodów u ciężarnych po terminie porodu z ultrasonograficznymi objawami

centralizacji krążenia mózgowego, a kliniczny stan urodzeniowy noworodka”,

Ultrasonogr. Ginek. Położ. 2005, MNiSW–3). Oceniłem również przydatność

śródporodowego zapisu EKG płodu w wykrywaniu kwasicy pourodzeniowej

u noworodka. Wykazałem, że istnieje zależność pomiędzy cechami zespołu QRS,

a wartością pH krwi pępowinowej, a uzyskane wyniki opublikowano („Clinical

outcomes of high-risk labours monitored using fetal electrocardiography”. Ann.

Acad. Med. Singap. 2010, IF-1,203, „Interpretacja zapisu płodowego

elektrokardiogramu uzyskiwanego w systemie STAN - opis przypadków”

Perinatol. Neonatol. Ginekol. 2008, MNiSW–6).

W latach 2001 i 2002 przedstawiłem wraz ze współbadaczami analizę

porodów w immersji wodnej („Zalety i wady porodu w immersji wodnej - analiza

kliniczna”, Kliniczna Perinatologia i Ginekologia 2001, MNiSW-2), „Analiza

wyników położniczych porodów w immersji wodnej”, Kliniczna Perinatologia

i Ginekologia 2002, MNiSW-2), a także wykorzystanie znieczulenia


31

zewnątrzoponowego i jego wpływu na przebieg porodu (Wpływ analgezji

zewnątrzoponowej sterowanej przez pacjentkę na przebieg porodu oraz stan

urodzeniowy noworodków. Ginekol Pol 2014 MNiSW 15 pkt, IF 0.786.)

Zmieniające się warunki pracy położnika skłoniły mnie do zastanowienia się, jak

ewoluowały wskazania do cięć cesarskich w ostatnich dekadach. Dokonałem tej

analizy wykorzystując doświadczenia naszego ośrodka (Analiza wskazań do cięcia

cesarskiego w ostatnich dwudziestu latach. Ginekol. Położnictwo 2012; MNiSW 6

pkt.) Moje doświadczenia i przemyślenia dotyczące przebiegu porodu

opublikowałem również w postaci referatu „Poród okiem lekarza” w Biuletynie

edukacyjno-informacyjnym dla personelu medycznego oddziałów położniczych

i neonatologicznych.

Współpraca interdyscyplinarna

Wśród wielu schorzeń, które również dotyczą ciężarnych są szeroko pojęte

choroby nerek. Zgłębienie tematyki nefrologicznej przyczyniło się do nawiązania

współpracy z Kliniką Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wenętrznych PUM.

Dotychczas, wraz ze współpracownikami tego ośrodka, opublikowaliśmy kilka prac,

z których warto wymienić opis przypadku zakończonej sukcesem ciąży u pacjentki

z niewydolnością nerek i zespołem Fanconiego-Bickel’a (Successful pregnancy in

the patient with Fanconi-Bickel syndrome undergoing daily hemodialysis. Am. J.

Med. Genet. 2011, MNiSW 20 pkt, IF 2.549), oraz ciąży u ciężarnej obarczonej

lizynuryczną nietolerancją białka (Pregnancy, delivery and puerperium in a patient

with lysinuric protein intolerance - case report Ginekol Pol 2013, MNiSW 15 pkt,


32

IF 0.675 ). Zainteresowanie metaloproteinazami, a także coraz większa liczba kobiet

po przeszczepieniu nerki, zarówno niebędących w ciąży, jak

i ciężarnych, pogłębia naszą współpracę naukową, dzięki czemu jestem

współautorem prac również z zakresu transplantologii (Urinary metalloproteinases-

9 and -2 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 are markers of early and long-

term graft function after renal transplantation. Kidney Blood Press. Res. 2016,

MNiSW 25 pkt, IF 2.908)

W najbliższej perspektywie zamierzam nadal zajmować się zagadnieniami

związanymi ze schorzeniami powstającymi na tle niedokrwienia łożyska. Kolejne

prace są obecnie w trakcie recenzji. Szczególnie interesujące wydają się zagadnienia

związane z zaburzeniami wzrastania płodów, zwłaszcza w trzecim trymestrze ciąży,

które jak wskazuje piśmiennictwo stanowią główną przyczynę późnych obumarć

wewnątrzmacicznych.

Inne osiągnięcia :

Jestem pierwszym autorem dwóch rozdziałów podręcznika „Edukacja

porodowa”, afiliowanego przez Pomorski Uniwersytet Medyczny i skierowanego do

studentów oraz pielęgniarek i położnych.

b) PODSUMOWANIE DOROBKU NAUKOWEGO

1. Jestem autorem i współautorem 61 międzynarodowych oraz polskich

publikacji i referatów naukowych.

AUTOREFERAT - pum.edu.pl · Journal of Perinatal Medicine 2016 Nov 19 doi: 10.1515/jpm-2016-0178...

Documents

Transcript of AUTOREFERAT - pum.edu.pl · Journal of Perinatal Medicine 2016 Nov 19 doi: 10.1515/jpm-2016-0178...