9Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1

PRACE ORYGINALNE

Symptomatologia i mo¿liwo�ci wczesnejdiagnostyki hiperplazji komórek dokrewnychtrzustki (nesidioblastosis).

Symptoms and early diagnostic possibilitiesof pancreatic endocrine cells hyperplasia(nesidioblastosis)

1Katedra i Klinika Endokrynologii UJ CMw Krakowie.

2I Klinika Chirurgii UJ CM w Krakowie.

Dodatkowe s³owa kluczowe:nesidioblastozahipoglikemiahiperinsulinemiascyntygrafia receptorów somatostatyny

Additional key words:hyperinsulinemic hypoglycemianesidioblastosisscintigraphy with somatostatin analoguesGLP-1 analogue

Adres do korespondencji:Dr n. med. Elwira Przybylik-MazurekKatedra i Klinika Endokrynologii UJ CM31-501 Kraków, ul. Kopernika 17e-mail: eprzybyl@cm-uj.krakow.pl

Elwira PRZYBYLIK-MAZUREK1

Dorota PACH1

Alicja HUBALEWSKA-DYDEJCZYK1

Anna SOWA-STASZCZAK1

Aleksandra GILIS-JANUSZEWSKA1

Jan KULIG2

Andrzej MATYJA2

Pawe³ CHRAPCZYÑSKI1

Nesidioblastosis osób doros³ychjest jedn¹ z rzadkich przyczyn hipogli-kemii spowodowanej hiperinsuline-mi¹. Objawia siê przewlek³ymi lub na-wracaj¹cymi hipoglikemiami bardzoczêsto z objawami neurologicznymi. Zpowodu utrat przytomno�ci i/ lub ob-jawów drgawkowych chorzy maj¹ roz-poznawan¹ i leczon¹ przez wiele latpadaczkê. Prawid³owe rozpoznaniejest stawiane zwykle do�æ pó�no, kie-dy zmiany w o�rodkowym uk³adzienerwowym (OUN) s¹ ju¿ nieodwracal-ne. Wczesne rozpoznanie choroby iprawid³owe jej leczenie pozwoli³obyunikn¹æ powa¿nego kalectwa tychchorych. Celem pracy by³a ocena mo¿-liwo�ci wczesnej diagnostyki nesidio-blastosis w oparciu o zastosowaniebadañ biochemicznych i hormonal-nych oraz nowoczesnych badañ obra-zowych. Badaniem objêto 8 chorychw wieku od 18 do 72 lat z przewlek³¹lub powtarzaj¹c¹ siê hipoglikemi¹ spo-wodowan¹ hiperinsulinemi¹. Uwszystkich chorych oprócz oznacze-nia glikemii i insulinemii na czczo, wte�cie g³odowym lub w profilu dobo-wym wykonano badania obrazowe:badanie ultrasonograficzne (usg) i to-mografiê komputerow¹ (TK) j. brzusz-nej, u 2 osób wykonano rezonans ma-gnetyczny (MR) oraz badanie scynty-graficzne receptorów somatostatyno-wych, 2 osoby mia³y wykonan¹ scyn-tygrafiê z zastosowaniem znakowane-go analogu glukagonopodobnegopeptydu-1 (GLP1). W wykonanych ba-daniach stwierdzono niskie warto�ciglikemii, natomiast stê¿enia insulinyprawie zawsze mie�ci³y siê w grani-cach normy, jakkolwiek by³y one nie-adekwatne do stê¿enia glukozy. Wstandardowych badaniach obrazo-wych jedynie u 1 chorej wykazano wTK obecno�æ zmiany guzowatej w trzo-nie trzustki, nie potwierdzonej �ródo-peracyjnie, natomiast w badaniu scyn-tygraficznym z u¿yciem analogu soma-tostatyny u jednej chorej wykazanonieco wzmo¿one gromadzenie znacz-nika w ca³ej trzustce, a u drugiej ogni-

Nesidioplastosis in adults is one ofa rare causes of hyperinsulinemichypoglycemia. Symptoms includechronic or recurrent hypoglycemias,often with neurological signs. Due tothe looses of consciousness with co-existing seizures, in many cases pa-tients are treated on epilepsy. Rightdiagnosis is usually late established,when the damages in the central nerv-ous system (CNS) are irreversible.Early diagnosis of the disease and ap-propriate treatment might help to avoidserious disability in these patients. Theaim of the study was to asses moderndiagnostics of the nesidioblastosiswith an emphasis on the biochemicaland hormonal tests and imagingmodalities. Patients enrolled to thestudy were aged between 18 and 72years of age, and had chronic or re-current hypoglycemia caused byhyperinsulinemia. In all patients fast-ing glucose and fasting insulinemiatests were performed, as well as thefasting blood test or in the 24-hour pro-file tests. Several techniques wereused including ultrasound (US), ab-dominal computer tomography (CT), intwo patients magnetic resonanceimaging, scintigraphy of somatostatinreceptors in seven patients, and in twopatients scintigraphy with glucagone-like peptide-1 (GLP-1) analogue-labeled marker was done. In the per-formed tests low values of the bloodglucose were found, whereas insulinlevels, however not adequate to theblood glucose, were nearly alwayswithin the normal range. In the stand-ard imaging only in one patient tumorlesion in the pancreatic tail was re-vealed, though not confirmed in theintraoperative histology. In the scintig-raphy examination with the somato-statin analogue in one patient slightlyincreased collection of the marker inwhole pancreas was reported and inthe other patient focal collection in thepancreatic tail was observed. Scintig-raphy with GLP-1 analogue revealedfocal collection of the marker in one

10 Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1 E. Mazurek i wsp.

case. Five patients were underwent surgical treatment. Inthe histopathology in all operated patients hyperplasia ofthe endocrine pancreatic cells with positive immuno-histochemic reaction on the insulin was found. In the threecases despite hyperplasia of pancreatic islets, small sizesinsulinomas were detected as well. 1. The diagnosis ofnesidioblastosis should be taken into consideration in allpatients with unclear-cause hypoglycemias, in whom si-multaneously insulin blood level is inadequate to the levelof glucose. 2. Widely available imaging examinations: US,CT, MRI are useless in the diagnosis of nesidioblastosis.3. Among the imaging methods in preoperative diagnos-tics of hypoglycemia with concomitant hyperinsulinemiasomatostatin receptor scintigraphy seems to have specific,though limited role - it is valuable only in the severe, dif-fused lesions. 4. Recurrent hypoglycemias after 70% exci-sion of the pancreas may indicate the possibility of coex-istence of pancreatic islets hyperplasia and insulin secret-ing insulinoma.

skowe gromadzenie znacznika w rzucie ogona trzustki.Scyntygrafia ze znakowanym analogiem GLP1 uwidoczni-³a w jednym przypadku ogniskowe gromadzenie znaczni-ka. Leczeniu operacyjnemu poddano 5 osób. W badaniuhistopatologicznym u wszystkich operowanych stwierdzo-no hyperplazjê komórek dokrewnych trzustki z dodatni¹reakcj¹ immunohistochemiczn¹ na insulinê, w trzech przy-padkach oprócz rozrostu wysp trzustkowych wykryto rów-nie¿ niewielkich rozmiarów wyspiaki - insulinoma. 1. Roz-poznanie nesidioblastosis powinno byæ brane pod uwagêu wszystkich pacjentów z niewyja�nionymi hipoglikemia-mi, u których równocze�nie oznaczany poziom insuliny jestnieadekwatny do warto�ci glikemii. 2. Powszechnie do-stêpne metody obrazowe: usg, TK, MR nie s¹ przydatne wdiagnostyce nesidioblastosis. 3. Spo�ród metod wizuali-zacyjnych w przedoperacyjnej diagnostyce hipoglikemii ztowarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ scyntygrafia z zastosowa-niem znakowanych analogów somatostatyny wydaje siêmieæ pewn¹, lecz ograniczon¹ warto�æ - jedynie w przy-padku nasilonych zmian rozlanych. 4. Nawracaj¹ce hipo-glikemie po resekcji co najmniej 70% trzustki mog¹ wska-zywaæ na mo¿liwo�æ wspó³istnienia obok rozrostu wysptrzustkowych równie¿ wyspiaka produkuj¹cego insulinê

WstêpNesidioblastoza to rzadko rozpoznawa-

na jednostka chorobowa polegaj¹ca na nad-miernej, niekontrolowanej sekrecji insuliny,prowadz¹ca do zespo³ów przewlek³ej hipo-glikemii, której najpowa¿niejszym nastêp-stwem jest neuroglikopenia i uszkodzenieo�rodkowego uk³adu nerwowego (OUN)[28]. W ca³ym narz¹dzie lub jego czê�ci-najczê�ciej ogonie i trzonie stwierdzana jestzazwyczaj rozlana, rzadziej ogniskowa hi-perplazja komórek dokrewnych trzustki -g³ównie komórek B [19,24,30].

Najczê�ciej rozpoznawana jest u nowo-rodków i niemowl¹t. Wymaga szybkiego iintensywnego leczenia [11,20,29].

U chorych doros³ych operowanych zpowodu hipoglikemii z towarzysz¹c¹ hiper-insulinemi¹ nesidioblastoza wystêpuje za-ledwie w 5 do 16% przypadków [1,21,37].

Bardzo czêsto choroba rozpoznawanajest pó�no, a powtarzaj¹ce siê przez wielelat utraty przytomno�ci oraz objawy wege-tatywne rozpoznawane s¹ jako padaczka ichorzy lat leczeni s¹ lekami przeciwdrgaw-kowymi. Brak prawid³owego rozpoznania ipostêpowania przyczynowego prowadzi donieodwracalnych zmian w OUN. Stwierdze-nie hipoglikemii (poziom glukozy poni¿ej45mg/dl) z towarzysz¹c¹ insulinemi¹ powy-¿ej 6 µj/ml pozwala na rozpoznanie endo-gennej hiperinsulinemii. W oparciu o bada-nie gikemii i insulinemii nie mo¿na stwier-dziæ czy przyczyn¹ jest wyspiak trzustki pro-dukuj¹cy insulinê czy te¿ rozproszony roz-rost komórek B. Powszechnie dostêpnemetody wizualizacyjne: ultrasonografia (wtym endoskopowa - EUS), tomografia kom-puterowa, arteriografia oraz rezonans ma-gnetyczny nie pozwalaj¹ na u�ci�lenie roz-poznania - mog¹ jedynie w niektórych przy-padkach hipoglikemii spowodowanej hiper-insulinemi¹ pozwoliæ na wykrycie guza pro-dukuj¹cego insulinê, którego rozmiary za-zwyczaj s¹ bardzo ma³e.

Analogi somatostatyny stosowane wbadaniach scyntygraficznych gruczo³ów

wydzielania wewnêtrznego stwarzaj¹ pew-ne mo¿liwo�ci diagnostyczne równie¿ wprzypadkach diagnostyki przyczyn hipogli-kemii. Pocz¹tkowo badania wykonywano zzastosowaniem analogu somatostatyny zna-kowanego Indem (Indium-111-Pentetreotide-Octreo Scan). Wprowadzenie znakowaniaTechnetem obni¿y³o w sposób istotny kosz-ty diagnostyki oraz z uwagi na w³a�ciwo�cizastosowanego izotopu zwiêkszy³oistotniedostêpno�æ badañ oraz bezpieczeñstwopacjenta i personelu. Analog somatostaty-ny znakowany technetem- 99mTc EDDA/HYNIC-octreotate jest preparatem diagno-stycznym opracowanym w O�rodku Badaw-czo-Rozwojowym POLATOM w �wierku.Octreotate jest pochodn¹ somatostatyny-oktapeptydem ró¿ni¹c¹ siê od oktreotydutyrozyn¹ w pozycji 3 oraz treonin¹ w pozycji8, ma on oko³o 14-17 -krotnie wy¿sze powi-nowactwo do rec SST2 (podtyp 2 receptorasomatostatynowego- który najczê�ciej wy-stêpuje na powierzchni guzów GEP-NET)ni¿ oktreotyd, co wi¹¿e siê z lepsz¹ wizuali-zacj¹ zmian posiadaj¹cych te receptory.Radioizotop technetu zapewnia natomiastoptymaln¹ jako�æ obrazowania.

Ostatnie lata rozwoju technik diagnostykimedycyny nuklearnej stwarzaj¹ perspekty-wy nowej metody diagnostycznej wykorzy-stuj¹c do obrazowania guzów endokrynnychprzewodu pokarmowego znakowanego d³u-godzia³aj¹cego analogu GLP1.

Cel pracyCelem pracy by³a:1. Analiza mo¿liwo�ci wczesnego roz-

poznawania nesidioblastozy.2. Ocena przydatno�ci badañ obrazo-

wych w diagnostyce ze szczególnymuwzglêdnieniem metody scyntygraficznej.

3. Ocena skuteczno�ci ró¿nych metodleczenia.

Materia³ i metodykaBadaniem objêto 8 chorych: 4 mê¿czyzn i 4 kobiety

w wieku od 18 do 76 lat diagnozowanych i leczonych w

Klinice Endokrynologii UJCM w Krakowie w latach 1989- 2011. Wszyscy chorzy mieli wykonywane wielokrotneoznaczenia glikemii i insulinemii na czczo, w profilu do-bowym oraz -- w trakcie próby g³odowej (z wyj¹tkiemjednego chorego z rozpoznan¹ od wieku noworodkowe-go nesidioblastoz¹). Oznaczano równie¿ u czê�ci cho-rych stê¿enie peptydu C. Ponadto u wszystkich chorychwykonano badania obrazowe: usg j. brzusznej, TK j.brzusznej, u 2 osób wykonano MR trzustki, u 4 osóbangiografiê, u 7 osób scyntygrafiê z zastosowaniem ana-logów somatostatyny oraz u 2 osób scyntygrafiê z za-stosowaniem znakowanego analogu GLP1. We wszyst-kich przypadkach w³¹czono leczenie Diazoxydem (Pro-glicem). Piêæ osób zakwalifikowano do leczenia opera-cyjnego z powodu braku skuteczno�ci leczenia zacho-wawczego, z³ej tolerancji leku i objawów ubocznych, lubw przypadku podejrzenia wyspiaka trzustki. W badaniu�ródoperacyjnym nie stwierdzono u ¿adnego choregoobecno�ci guza w trzustce, w zwi¹zku z czym wykona-no resekcjê ogona i czê�ci tronu trzustki. Wykonano ru-tynowe badanie histopatologiczne usuniêtego mi¹¿szutrzustki oraz dodatkowo badania immunohistochemicz-ne w kierunku obecno�ci hormonów trzustkowych, napodstawie którego rozpoznano rozlan¹ lub ogniskow¹nesidioblastozê. W trzech przypadkach oprócz rozrostuwysp trzustkowych wykryto równie¿ niewielkich rozmia-rów wyspiaki - insulinoma, u jednej osoby stwierdzonorównie¿ dodatni odczyn na glukagon i somatostatynêoprócz dodatniego odczynu immunohistochemicznegona insulinê.

WynikiCzas od wyst¹pienia pierwszych obja-

wów choroby do jej rozpoznania wynosi³ min.1 rok, max 16 lat, (ME 6 lat). Najkrótszy czasdo rozpoznania choroby obserwowano uojca dziecka z hipoglikemiami od okresunoworodkowego i rozpoznan¹ w wieku lat 5nesidioblastoz¹. Wszyscy chorzy podawaliw wywiadzie zas³abniêcia lub utraty przy-tomno�ci z objawami hipoglikemii. W 6 przy-padkach towarzyszy³y im drgawki - rozpo-znano padaczkê i wdro¿ono leczenie prze-ciwpadaczkowe. Cztery osoby mia³y rozpo-znane uszkodzenie OUN jako przyczynêzespo³u psychoorganicznego. Sze�æ osóbpodawa³o w wywiadzie nadmierne ³aknieniei wzrost ciê¿aru cia³a (tabela I).

W badaniach laboratoryjnych warto�æglikemii na czczo wynosi³a od 33 do 84 mg%

11Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1

Tabela IObjawy kliniczne i przebieg choroby chorych z nesidioblastoz¹.Clinical features and course of the disease in patients with nesidioblastosis.

Tabela IIBadania biochemiczne chorych z nesidioblastoz¹.Biochemical examinations in patients with nesidioblastosis.

.p.l jenzsuzrbymajgsU jenzsuzrbymajKT aifargoignA jenzsuzrbymajRMaifargytnycS

srS 1PLG

1 naimzzeb naimzzeb naimzzeb - tywhcywynozskêiwZectsuzrtje³acwakinzcanz -

2 naimzzeb naimzzeb awoksingoanaimZiktsuzrtunozrt naimzzeb

tywhcywynozskêiwZanogoeibêrbowakinzcanz

iktsuzrt-

3 naimzzeb naimzzeb - - tywhcywynozskêiwZectsuzrtje³acwakinzcanz -

4 naimzzeb naimzzeb - - tywhcywynozskêiwZectsuzrtje³acwakinzcanz -

5 naimzzebanawoksingoanaimZanogoiunozrtycinarg

iktsuzrtnaimzzeb - tywhcywynozskêiwZ

ectsuzrtje³acwakinzcanz -

6 naimzzeb naimzzeb - anogoeibêrbowzuG)leibrot(iktsuzrt

tywhcywynozskêiwZanogoeibêrbowakinzcanz

iktsuzrt

einezdamorgewoksingOywo³geicuzrwakinzcanz

*iktsuzrt

7 naimzzeb naimzzeb - - tywhcywynozskêiwZectsuzrtje³acwakinzcanz

einezdamorgeno¿omzWuzsuzrbdanwakinzcanz

mywokdor�

8 naimzzeb naimzzeb - - - -

Tabela IIIBadania obrazowe wykonane u chorych z nesidioblastoz¹.Diagnostic studies in patients with nesidioblastosis.

*badanie wykonane przed czwart¹ operacj¹, w której rozpoznano wyspiaka z dod. odczynem na insulinê

.p.l æe³PkeiW

êisainezso³gzikinilKod

keiWainanzopzor

yborohc

aineip¹tsywdosazCodwówajbo

yborohcainanzopzor

ywajbO

ytartubulaicêinba³saZic�onmotyzrp

ikwagrD)ikzcadapeinanzopzor(

einanzopzoR-NUOainezdokzsuynzcinagroohcysp.z

.c.ctsorzW

1 K 04 04 61 kaT kaT kaT kaT

2 M 56 56 8 kaT kaT kaT kaT

3 K 67 67 21 kaT eiN kaT kaT

4 K 26 85 4 kaT kaT eiN kaT

5 M 65 65 6 kaT eiN eiN kaT

6 K 62 42 2 kaT kaT kaT kaT

7 M 14 03 1 kaT kaT eiN eiN

8 M 81 5 5 kaT kaT eiN eiN

EM)xam,nim(

%buL

5,84=EM81nim67xam

84=EM5nim67xam

5,5=EM1nim61xam

%001 %57 %05 %57

p.lozczcanainadaB jewodo³geibórpwiimekilgopiheickartwainadaB

*mywoboduliforpwbul dytpep-C)lm/gn4,4-1,1.N(

ainawrtsazCynizdogjewodo³gybórp

%gmaimekilG aimenilusnI)lm/ju9,42-6,2.N( %gmaimekilG aimenilusnI

)lm/ju9,42-6,2.N(

1 48 32 12 42 - 6

2 45 31 81 84 - 9

3 04 41 81 7,73 - 01

4 54 51 02 8,8 7,4 6

5 14 5,51 63 81 2,5 5

6 74 6,15 72 5,13 7,7 6

7 84 5,41 *43 *21 2,5 -

8 33 6,01 *92 *2,41 3,6 -

64=EM33nim48xam

57,41=EM6,01nim6,15xam

42=EM81nim63xam

12=EM21nim84xam

3,6=EM7,4nim7,7xam

6=EM5nim01xam

*profil dobowy glikemii i insulinemii

12 Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1 E. Mazurek i wsp.

(Me= 46). Warto�ci mniejsze lub równe45mg% obserwowano u po³owy chorych.Warto�ci insulinemii na czczo wynosi³y od10,6 do 51,6 mIU/l (Me= 14,75). Próbê g³o-dow¹, która trwa³a od 5 do 10 godzin (Me 6godzin) przeprowadzono u 6 osób. W dwóchprzypadkach rodzinnej nesidioblastozyoznaczano glikemiê i insulinemiê tylko wprofilu dobowym. Najni¿sze warto�ci glike-mii w próbie g³odowej lub w profilu dobo-wym waha³y siê od 18 do 36 mg% (Me= 24mg%). W ka¿dym przypadku towarzyszy³aim nieadekwatnie wy¿sza insulinemia od 8,8do 48 mIU/l (Me =21mIU/l). Poziom c- pep-tydu oznaczono u 5 osób i w ka¿dym przy-padku by³ on powy¿ej normy od 4,8 do 7,7ng/ml (tabela II).

W badaniach obrazowych obserwowa-no pewn¹ ró¿norodno�æ wyników. W ¿ad-nym przypadku nie wykazano zmian w trzu-stce w obrazie ultrasonograficznym. W ba-daniu TK w 7 przypadkach tak¿e nie uwi-doczniono zmian ogniskowych. U jednegochorego w badaniu tomograficznym wysu-niêto podejrzenie zmiany ogniskowej w za-kresie ogona trzustki, która ostatecznie niezosta³a potwierdzona badaniem �ród - anipooperacyjnym. Angiografiê pnia trzewne-go wykonano u 4 osób - w jednym przypad-ku wynik sugerowa³ obecno�æ zmiany ogni-skowej na granicy trzonu i ogona - nie po-twierdzono jej jednak w badaniu �ródope-racyjnym. Badanie MR wykonano u 2 osób.W jednym przypadku uwidoczniono zmianêtorbielowat¹ do ró¿nicowania z guzem neu-roendokrynnym. Pooperacyjne badanie po-twierdzi³o rozpoznanie torbieli prostej. Wszy-scy chorzy mieli wykonane badania scynty-graficzne, siedem osób badania z zastoso-waniem analogów somatostatyny. U 5 osóbbadanie wykonano z wykorzystaniem 111InPentetreotide - Octreo Scan, a u 2 99mTcEDDA/HYNIC-octreotate. W trzech przypad-kach opisano wzmo¿one, równomierne roz-mieszczenie znacznika, w 2 ogniskowe gro-madzenie znacznika. Dwie osoby mia³y wy-konan¹ scyntygrafiê z zastosowaniem zna-kowanego analogu GLP1. W jednym przy-padku rodzinnej nesidioblastozy wykazanowzmo¿one gromadzenie znacznika w nad-

brzuszu �rodkowym w rzucie trzustki. Ob-raz by³ podobny do scyntygrafii ze znako-wanym analogiem somatostatyny. U jednejchorej - po dwóch nieradykalnych opera-cjach stwierdzono ogniskowe gromadzenieznacznika. Badanie histopatologiczne usu-niêtej w trakcie tego zabiegu zmiany potwier-dzi³o obecno�æ wyspiaka trzustki produku-j¹cego insulinê - niezale¿nie od stwierdza-nego nadal rozrostu wysp. (tabela III).

We wszystkich przypadkach rozpoczê-to leczenie Diazoksydem w indywidualniedobranych dawkach podzielonych, �rednio5-10 mg/ kg c.c./dobê. W dwóch przypad-kach tolerancja leku by³a z³a: wystêpowa³yobrzêki i znaczna hipotonia, u dwóch cho-rych mimo zwiêkszania dawki nie uzyska-no efektu hiperglikemizuj¹cego. Wszystkiecztery osoby skierowano do leczenia ope-racyjnego. Pi¹t¹ osobê kwalifikowano dooperacji z powodu podejrzenia w TK guzazlokalizowanego na granicy trzonu i ogonatrzustki, który nie zosta³ potwierdzony ani wbadaniu �ródoperacyjnym ani w histopato-logicznym. We wszystkich przypadkach ba-danie histopatologiczne potwierdzi³o rozpo-znanie ogniskowej lub rozlanej nesidiobla-stozy z dodatnim odczynem immunohisto-chemicznym na insulinê, a w jednym przy-padku równie¿ na glukagon i somatostaty-nê. W trzech przypadkach ze wzglêdu nautrzymuj¹c¹ siê po operacji hipoglikemiêkonieczna by³a reoperacja z poszerzeniemzakresu resekcji. U trzech chorych opróczrozlanego rozrostu wysp wykryto równie¿ogniska wyspiaka - insulinoma (tabela IV).

OmówienieNesidioblastoza jest rzadk¹, ale stosun-

kowo dobrze rozpoznan¹ przyczyn¹ prze-wlek³ych hipoglikemii u dzieci, nie bêd¹cychnastêpstwem wyspiaka trzustki (insulino-ma). Jej przyczyn¹ jest uogólniona dysfunk-cja komórek beta trzustki, charakteryzuj¹-ca siê przerostem i rozlanym zwiêkszeniemliczby wysp trzustkowych [3,25,25]. Czêstowystêpuje u kilku cz³onków rodziny i nieroz-poznana lub niezbyt intensywnie leczonamo¿e byæ przyczyn¹ zgonów w okresie no-worodkowym lub niemowlêcym [33]. Bada-

nia molekularne wykaza³y u osób z dzie-dziczn¹ postaci¹ hipoglikemii hiperinsulino-wej nie wywo³anej wyspiakiem obecno�æró¿nych zaburzeñ genetycznych m.in. mu-tacji genów koduj¹cych zale¿ne od ATP re-ceptory, odpowiadaj¹ce za indukowane glu-koz¹ wydzielanie insuliny: genu receptorasulfonylomocznika w komórce beta SUR1 igenu receptora kana³u potasowego Kir6.2[10,12,22,32,34,38,40].

W przypadku osób doros³ych objawyhipoglikemii przez wiele lat mog¹ byæ myl-nie rozpoznawane jako padaczka i leczone- zazwyczaj nieskutecznie lekami przeciw-padaczkowymi, lub u starszych pacjentówrozpoznawane jako zespó³ psychoorganicz-ny [5,13,31].

W�ród przedstawionych przez nas cho-rych czas od wyst¹pienia pierwszych obja-wów do postawienia prawid³owej diagnozywynosi³ od 1 roku do 16 lat (Me=5,5 lat).Doniesienia innych autorów potwierdzaj¹tak¿e stosunkowo pó�ne wykrycie hipogli-kemii i nesidioblastozy spowodowane nietylko brakiem czujno�ci prowadz¹cego le-karza, ale równie¿ mo¿liwo�ci¹ adaptacjichorych do niskich warto�ci glikemii.

Wyst¹pienie klinicznych objawów hipo-glikemii u kolejnego cz³onka rodziny zdecy-dowanie skraca czas do postawienia w³a-�ciwego rozpoznania i wdro¿enia leczenia(tabela I), dlatego najwa¿niejsze jest prawi-d³owe zebranie wywiadu. Nale¿y jednakzwróciæ uwagê na mo¿liwo�æ wykonaniabadañ genetycznych, które w przypadkudodatniego wyniku umo¿liwi³yby wcze�niej-sze rozpoznania choroby u sk¹po- lub bez-objawowych nosicieli mutacji [16]. Badaniabiochemiczne i immunologiczne pozwalaj¹rozpoznaæ hipoglikemiê spowodowan¹ hi-perinsulinemi¹. Nawet w przypadku warto-�ci insulinemii mieszcz¹cych siê w grani-cach normy jest ona nieadekwatnie wyso-ka w porównaniu do warto�ci glikemii (ta-bela II). Dodatkowym badaniem potwierdza-j¹cym endogenne pochodzenie insuliny jestoznaczanie stê¿enia peptydu C, któregowy¿sze warto�ci uwa¿ane s¹ za bardziejcharakterystyczne dla insulinoma ni¿ dla ne-sidioblastosis [41].

Tabela IVLeczenie chorych z nesidioblastoz¹.Treatment of patients with nesidioblastosis.

p.lenzcigolokamrafeinezceL ajcarepo

edixozaiD æ�onzcetukSukelajcnareloti iktsuzrtajckeseR wógeibazabzciL ugeibazserkaZ

)ynzcetatso(einadaB

enzcigolotapotsihainezcelæ�onzcetukS

ogenjycarepo

1 kat ,ainotopih,ikêzrbo:a³Zic�onzcetukskarb kat 2 aktsuzrta³aC +sisotsalboidiseN

amonilusni aimekilgomron

2 kat ic�onzcetukskarb kat 3 aktsuzrta³aC sisotsalboidiseN ¹nilusnianozcelacyzrkuC

3 kat arbod ein - - - -

4 kat ic�onzcetukskarb kat 1 unozrtæ�êzcinogO +sisotsalboidiseNamonilusni ¹teidanozcelacyzrkuC

5 kat arbod kat 1 unozrtæ�êzcinogO sisotsalboidiseN aimekilgomron

6 kat ,ainotopih,ikêzrbo:a³Zic�onzcetukskarb kat 3 aktsuzrta³aC +sisotsalboidiseN

amonilusni

ic�onzcetukskarb-geibaz2,1ña³kiwopukinywwnogz-3

hcynjycarepoop

7 kat arbod ein - - - -

8 kat arbod ein - - - -

13Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1

W naszym materiale oznaczenia stê¿e-nia peptydu C podobnie jak warto�ci glike-mii i insulinemii nie pozwala³y na ró¿nico-wanie pomiêdzy insulinoma a nesidioblasto-sis. Wydaje siê, ¿e w tym ostatnim przypad-ku czê�ciej pojawiaj¹ siê hipoglikemie w ci¹-gu doby, w odró¿nieniu od hipoglikemii po-rannych bardziej charakterystycznych dlawyspiaka.

Ze wzglêdu na rozproszony charakterrozrostu wysp trzustkowych w nesidiobla-stozie zwykle wykonywane badania obrazo-we( usg trzustki przez pow³oki j. brzusznej,TK, MR), wybiórcza arteriografia pnia trzew-nego pomocne niekiedy w rozpoznawaniuinsulinoma: nie s¹ wystarczaj¹co czu³e lubniekiedy fa³szywie dodatnie (tabela III) i dla-tego wydaj¹ siê ma³o przydatne w ustaleniurozpoznania. Podobne obserwacje podaj¹w swoich pracach inni autorzy [15,39] jak-kolwiek wykazywano wy¿szo�æ badania usgendoskopowego (EUS), jako najbardziejprzydatnego w diagnostyce nesiidioblasto-sis w grupie dzieci [27].

Pewne nadzieje mo¿na wi¹zaæ z bada-niem scyntygraficznym z zastosowaniemznakowanych analogów somatostatyny, któ-re uwidoczniæ mo¿e wzmo¿ony wychwytznacznika przez trzustkê, co równie¿ pod-kre�lane jest przez innych autorów [6-8,18,39]. W naszym materiale u trzech osóbze stwierdzon¹ równocze�nie nesidioblasto-zê i insulinom¹ u 2 stwierdzono zwiêkszonywychwyt znacznika w obrêbie ca³ej trzustki.

U jednej pacjentki zwiêkszony by³ wy-chwyt znacznika w zakresie ogona trzust-ki, co odpowiada³o torbieli prostej. W wyko-nanym kilka lat pó�niej badaniu ze znako-wanym analogiem GLP1 u tej pacjentkistwierdzono wzmo¿one gromadzenie znacz-nika w lokalizacji wykrytego w obrêbie g³o-wy trzustki wyspiaka.

Trwaj¹ce badania nad wprowadzeniemdo diagnostyki obrazowej scyntygrafii z za-stosowaniem znakowanych analogów GLP1stwarzaj¹ perspektywy poprawy mo¿liwo�cidiagnostyki lokalizacyjnej w grupie chorych,u których nesidioblastosis wspó³wystêpuj¹-ce z wyspiakiem trzustki produkuj¹cym in-sulinê stwarza du¿e trudno�ci diagno-styczne i terapeutyczne.

Tolerancja i skuteczno�æ leczenia farma-kologicznego Diazoxidem jest ró¿na. Naj-czêstszym objawem ubocznym s¹ hipoto-nia oraz obrzêki. W naszym materiale po-³owa chorych �le tolerowa³a farmakoterapiê,lub dawki nawet zwiêkszane do maksymal-nych, nie by³y skuteczne. Zazwyczaj farma-koterapia jest stosowana jako przygotowa-nie do zabiegu operacyjnego, które jest le-czeniem przyczynowym, jakkolwiek w przy-padku dobrej tolerancji i skuteczno�ci mo¿ebyæ kontynuowana przez d³u¿szy czaszw³aszcza u osób zdyskwalifikowanych odzabiegu z uwagi na ogólny stan (w naszymmateriale pacjentka z ciê¿kim zespo³empsychoorganicznym). Podobna sytuacjadotyczy osób nie wyra¿aj¹cych zgody nazabieg operacyjny (w prezentowanej grupiedwie osoby z rodzinnie wystêpuj¹c¹ nesi-dioblastoz¹) [17,38].

Nie jest ³atwo oszacowaæ ilo�æ koniecz-nej do usuniêcia tkanki trzustki, poniewa¿istnieje bardzo w¹ska granica pomiêdzy sku-tecznym leczeniem, przetrwa³¹ chorob¹ wy-

magaj¹c¹ reoperacji oraz dokrewn¹ i gruczo-³ow¹ niedoczynno�ci¹ trzustki. Zakres ope-racji powinien obejmowaæ resekcjê co naj-mniej 70%, lub nawet 90% trzustki [9,21,23,36].

Nawracaj¹ce hipoglikemie po resekcji conajmniej 70% trzustki powinny zwróciæ uwa-gê lekarza na opisywan¹ tak¿e w pi�mien-nictwie mo¿liwo�æ wspó³istnienia obok roz-rostu wysp trzustkowych równie¿ guza- wy-spiaka produkuj¹cego insulinê, który stan-dardowymi metodami jest trudny do identy-fikacji [2].

Pewne nadzieje mo¿na wi¹zaæ z diagno-styk¹ scyntygraficzn¹ z zastosowaniem zna-kowanych analogów somatostatyny. Warun-kiem pozytywnego wyniku badania z jestobecno�æ receptorów somatostatynowych nakomórkach B, które podobnie jak w insulino-ma nie zawsze s¹ obecne u wszystkich cho-rych, b¹d� te¿ mog¹ nie wykazywaæ aktyw-no�ci biologicznej. Szacuje siê, ¿e czu³o�æ ba-dania siêga 40-50% wg ró¿nych �róde³.

Kolejnym etapem w diagnostyce lokali-zacyjnej mog¹ siê staæ od niedawna bêd¹cew trakcie badañ klinicznych i wprowadzanedo diagnostyki znakowane analogi GLP1. Zuwagi na bardzo wysok¹ ekspresjê recepto-rów bia³ka GLP1 na komórkach B w niektó-rych typach guzów - dla insulinoma na po-ziomie ok.100% badania te mog¹ byæ przy-datne w diagnostyce hiperinsulinemii [4,35].

Oznaczanie stê¿enie glikemii i insuline-mii nie stanowi dostatecznie czu³ej metodydla diagnostyki nesidioblastozy. Spo�ródbadañ obrazowych mo¿e byæ przydatnascyntygrafia receptorowa ze znakowanymianalogami somatostatyny. Ostatnio nadzie-je wi¹¿ê siê z mo¿liwo�ci¹ zastosowania zna-kowanych d³ugodzia³¹j¹cych analogów re-ceptora dla GLP1.

Nesidioblastoza powinna byæ brana poduwagê u wszystkich pacjentów z niewyja-�nionymi hipoglikemiami, zw³aszcza u tych,u których równocze�nie oznaczane stê¿e-nie insuliny jest nieadekwatne do warto�cistê¿enia glukozy. Pe³na diagnostyka lokali-zacyjna powinna byæ przeprowadzona dlawykluczenia towarzysz¹cej zmiany ognisko-wej przed wyborem optymalnego sposobuleczenia.

Wnioski1. Rozpoznanie nesidioblastosis powin-

no byæ brane pod uwagê u wszystkich pa-cjentów z niewyja�nionymi hipoglikemiami,u których równocze�nie oznaczane stê¿e-nie insuliny jest nieadekwatne do warto�ciglikemii.

2. Powszechnie dostêpne metody obra-zowe: ultrasonografia, tomografia kompute-rowa, a nawet rezonans nie s¹ przydatne wdiagnostyce nesidioblastosis.

3. Spo�ród metod wizualizacyjnych wprzedoperacyjnej diagnostyce hipoglikemii ztowarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ scyntygrafiaz zastosowaniem analogu somatostatynywydaje siê mieæ pewn¹, lecz ograniczon¹warto�æ - jedynie w przypadku nasilonychzmian rozlanych.

4. Nawracaj¹ce hipoglikemie po resek-cji co najmniej 70% trzustki mog¹ wskazy-waæ na mo¿liwo�æ wspó³istnienia obok roz-rostu wysp trzustkowych równie¿ wyspiakaprodukuj¹cego insulinê.

Pi�miennictwo1. Batra CM., Saluja SS., Bajaj R. et al.: Non-

insulinomapancreatogenous hypoglycemia syn-drome. J. Assoc. Physicians India 2011, 59, 256.

2. Bright E., Garcea G., Ong S. et al.: An UnusualCase of Concurrent Insulinoma and Nesidio-blastosis. Pancreas 2008, 9, 649.

3. Conget I., Sarri Y., Somoza N. et al.: Beta cell func-tion abnormalities in islets from an adult subiect withnesidioblastosis and autoantibodies against the is-let calls. Pancreas 1997, 14, 71.

4. Danzer C., Eckhardt K., Schmidt A. et al.: Com-prehensive Description of the N-Glycoproteome ofMouse Pancreatic ß-Cells and Human Islets. J.Proteome Res. 2012, Epub ahead of print.

5. Ding Y., Wang S., Liu J. et al.: Neuropsychiatricprofiles of patients with insulinomas. Eur. Neurol.2010, 63, 48.

6. Eijck C.H.J. van., Bruining H.A., Reubi J.C. et al.:Use of isotope labeled somatostatin analogs for visu-alization of islet cell tumors. World J. Surg. 1993,17, 444.

7. Eising E.G., Bier D., Knust E.J. et al.: Somatostatinreceptor scintigraphy. Methodology, indications, re-sults. Radiologe 1996, 36, 81.

8. Ellison E.C., Schirmer W.J., Olsen J.O. et al.: Lo-calization of Neuroendocrine Tumors Using Somato-statin Receptor Imaging With Indium-111-Pente-treotide (OctreoScan). Cancer Control. 1997, 4, 35.

9. Fong T.L., Warner N.E., Kumar D.: Pancreaticnesidioblastosis in adults. Diabetes Care 1989, 12,108.

10. Fuller P.J., Ehrlich A.R., Susil B. et al.: Insulin geneexpresion in adult - onset nesidioblastosis. Clin.Endocrinol. Oxf. 1997, 47, 245.

11. Glaser B.: Hyperinsulinism of the newborn. Semin.Perinatol. 2000, 24, 150.

12. Glaser B., Kesavan P., Heyman M. et al.: Familialhyperinsulinism caused by an activated glucokinasemutation. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 226.

13. Gnaciñska M., Lewczuk A., Sworczak K. :Insulinoma misdiagnosed and treated as epilepsy.Pol. Merkur. Lek. 2008, 24, 251.

14. Gregianin M., Macri C., Bui F. et al.: Whole bodyand tomographic scan with 111In-pentetreotide:preliminary data. Q. J. Nucl. Med. 1995, 39 (4Suppl. 1), 124.

15. Kim H.K., Shong Y.K., Han D.J. et al.: Nesidio-blastosis in an adult with hyperinsulinemichypoglycemia. Endocr J. 1996, 43, 163.

16. Klöppel G., Anlauf M., Raffel A. et al.: Adult dif-fuse nesidioblastosis: genetically or environmentallyinduced? Hum. Pathol. 2008, 39, 3.

17. Kovacs E., Nemeth H., Pasztor E. et al.:Hyperinsulinemic hypoglycemia in adults. Case re-ports and short review. Orv. Hetil. 2008, 149, 1659.

18. Krenning E.P., Kwekkeboom D.J., Pauwels S. etal.: Somatostatin receptor scintigraphy. Nuclearmedicine annual 1995, 1.

19. Laidlaw G.F.: Nesidioblastoma, the islet tumor ofthe pancreas. Am. J. Pathol. 1938, 14, 125.

20. de Lonlay-Debeney P., Poggi-Travert F., FournetJC. et al.: Clinical features of 52 neonates withhyperinsulinism.N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1169.

21. Lu J.Y., Huang T.S., Wu M.Z.: Hypopituitarism andnesidioblastosis in an elderrly patient with orbital lym-phoma. J. Formos Med. Assoc. 2002, 101, 68.

22. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al.: A non-sense mutation in the inward rectifier potassiumchannel gene, Kir6.2, is associated with familial hy-perinsulinism. Diabetes 1997, 46, 1743.

23. Raffel A., Krausch MM., Anlauf M. et al.: Diffusenesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemichypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeu-tic challenge. Surgery 2007, 141, 179.

24. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C.: Morphologicanalysis of focal and diffuse forms of congenital hy-perinsulinism. Semin. Pediatr. Surg. 2011, 20, 3.

25. Ran Hong., Dong-Youl Choi., Sung-Chul Lim:Hyperinsulinemic hypoglycemia due to diffusenesidioblastosis in adults: A case report. World J.Gastroenterol. 2008 , 14, 140.

26. Reinecke-Lutghe A., Koschoreck F., Klöppel G.:The molecular basis of persistent hyperinsulinemichypoglycemia of infancy and its pathologicalsubstrates. Virchows Arch. 2000, 436, 1.

27. von Rohden L., Mohnike K., Mau H. et al.:Intraoperative sonography: a technique for localiz-

14 Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1 E. Mazurek i wsp.

ing focal forms of congenital hyperinsulinism in thepancreas. Ultraschall Med. 2011, 32, 74.

28. Roher H.D., Simon D., Starke A. et al.: Specialdiagnostic and therapeutic aspects of insulinoma.Chirurg. 1997, 68, 116.

29. Schwartz S.S., Rich B.H., Lucky A.W. et al.: Fa-milial nesidioblastosis: severe neonatal hypo-glyc-emia in two amilies. J. Pediatr. 1979, 95, 44.

30. Sempoux C., Guiot Y., Dahan K. et al.: The focalform of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia ofinfancy: morphological and molecular studies showstructural and functional differences with insulinoma.Diabetes 2003 , 52, 784.

31. Service FJ., Dale AJ., Elveback LR. et al.:Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60consecutive cases. Mayo Clin. Proc. 1976, 51, 417.

32. Service FJ., Natt N., Thompson GB. et al.:Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: anovel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia

in adults independent of mutations in Kir6.2 andSUR1 genes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84,1582.

33. Stanley C.A.: Hyperinsulinism in infants and chil-dren. Pediatr. Clin. North Am. 1997, 44, 363.

34. Stanley C.A., Lieu Y.K., Hsu B.L.Y. et al.: Hyper-insulinemia and hyperammonemia in infants withregulatory mutations of the glutamate dehydroge-nase gene. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1352.

35. Takeda Y., Amano A., Noma A. et al.: Systemsanalysis of GLP-1 receptor signaling in pancreaticß-cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011, 301, 792.

36. Toyomasu Y., Fukuchi M., Yoshida T. et al.: Treat-ment of hyperinsulinemic hypoglycemia due to dif-fuse nesidioblastosis in adults: a case report. Am.Surg. 2009, 75, 331.

37. Witteles R., Straus F., Sugg S. et al.: Adult-OnsetNesidioblastosis Causing Hypoglycemia. An Impor-tant Clinical Entity and Continuing Treatment Di-

lemma. Arch. Surg. 2001, 136, 656.38. Won J.G., Tseng H.S., Yang A.H. et al.: Clinical

features and morphological characterization of 10 pa-tients with noninsulinoma pancreatogenous hypogly-caemia syndrome (NIPHS). Clin. Endocrinol. (Oxf).2006, 65, 566.

39. Van der Val B.C.H., de Krijger R.R., de HerderW.W. et al.: Adult hyperinsulinemic hypoglycemia notcaused by an insulinoma: a reeport of two cases.Virchows Arch. 2000, 436, 481.

40. Verkarre V., Fournet J.C., de Lonlay P. et al.: Pa-ternal mutation of the sulfonylurea receptor (SUR1)gene and maternal loss of 11p15 imprinted geneslead to persistent hyperinsulinism in focal adenoma-tous hyperplasia. J. Clin. Invest. 1998, 102, 1286.

41. Vezzosi D., Bennet A., Fauvel J. et al.: Insulin, C-peptide and proinsulin for the biochemical diagnosisof hypoglycaemia related to endogenous hyperin-sulinism. Eur. J. Endocrinol. 2007, 157, 75.