Nowe cyklotronowe radiofarmaceutyki dla terapii

i diagnostyki PET

Seweryn Krajewski, Agnieszka Majkowska-Pilip i Aleksander Bilewicz

Instytut Chemii i Techniki Jądrowej, WarszawaInstytut Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawa

9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences

Centrum Radiochemii i Chemii Jądrowej

Prof. A. BilewiczDr. E. GniazdowskaDr. M. ŁyczkoDr. P. KoźmińskiDr. A. Majkowska-Pilip

DoktoranciA. PiotrowskaB. FilipowiczE. LeszczukM. GumielaŁ. Janiszewska

Pracownia Syntezy i Badań Radiofarmaceutyków

Dr. M. PruszyńskiDr. S. KrajewskiB. Bartoś

11:50 Seweryn Krajewski – Nowe cyklotronowe radioizotopy dla terapii i diagnostyki PET

12:05 Przemysław Koźmiński – Cząsteczki biologicznie czynne jako wektory w projektowaniu nowych radiofarmaceutyków

12:20 Edyta Leszczuk – Nanocząstki jako nośniki emiterów alfa w celowanej terapii

Instytut Chemii i Techniki Jądrowej

Rod-105Rod-105

105105Rh Rh ββ-- emiter emiter ΤΤ1/21/2 = 35,4 h = 35,4 h

EEββ max max 250 keV ( 250 keV (330%) 560 keV (70%)0%) 560 keV (70%)

EEγγ 306,2 keV (5%) 319,1 keV (19%) 306,2 keV (5%) 319,1 keV (19%)

P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369

105105Rh można otrzymać w reaktorze jądrowymRh można otrzymać w reaktorze jądrowym

PdRhRuγ)Ru(n, 105h) (35,4β105h) (4,4β105104

Cyklotronowa Cyklotronowa produkcja produkcja 105105RhRh

Energia deuteronów

[MeV]

Energia na

próbce [MeV]

Masa próbki [mg]

Aktywność 105Ru w EoB

[kBq]

Aktywność 105Rh w EoB

[kBq]

Wydajność dla 105Ru

[kBq/h∙mg]

Wydajność dla 105Rh

[kBq/h∙mg]

14,0 2,89 37,8 1,62 ± 0,060,0954 ±

0,1650,0856 ± 0,0032

–

15,0 5,45 31,8 64,9 ± 1,1 10,3 ± 3,4 4,08 ± 0,080,372 ± 0,036

16,0 7,17 28,0 360 ± 13 50,3 ± 32,9 16,0 ± 0,30,858 ± 0,175

17,0 9,09 45,0 375 ± 27 33,5 ± 0,4 26,8 ± 2,0 1,27 ± 0,02

18,0 10,6 31,3 2710 ± 50 142 ± 3 163 ± 5 9,08 ± 1,45

18,5 11,3 32,5 2510 ± 40 201 ± 10 157 ± 2 4,55 ± 0,62

104Ru(d,p)105Ru

104Ru(d,n)105Rh

materiał tarczowy

Właściwości jądrowe Właściwości jądrowe 6868Ga, Ga, 4444ScSc i i 4343ScSc

68Ga 44Sc 43Sc

T1/2 1,14 h 3,97 h 3,89 h

Emisja β+ 89% 95% 88%

Eβmax 1,90 MeV 1,47 MeV 1,20 MeV

Produkcjagenerator 68Ge/68Ga 68Zn(p,n)68Ga

generator 44Ti/44Sc 44Ca(p,n)44Sc

natCa(α,p)43ScnatCa(α,n)43Ti

Główny kwant γ

1077,3 (3,2%) 1157,0 (99%) 372,8 (23%)

44Sc i 43Sc tworzą parę teranostyczną ze 47Sc, ale także mogą być stosowane z 90Y i 177Lu

13C NMR NN

N N

CH2COOH

HOOCH2C CH2COOH

HOOCH2C

Sc-DOTA

Lu-DOTA

Ga-DOTA

Porównanie z Porównanie z 6868GaGa

NN

N N

COOHHOOC

HOOC

NH

OHNH

NH

NH

O

OH

O

S

NH

NH

NH

NHO

O

O

OS

OH

O

HN

O

OH

NH2

NN

N N

COOHHOOC

HOOC

NH

OHNH

NH

NH

O

OH

O

S

NH

NH

NH

NHO

O

O

OS

OH

O

HN

O

OH

NH2

O

DOTATOC DOTATATE

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 5 10 15 20

czas [min]

cps

68Ga-DOTATATE

177Lu-DOTATATE46Sc-DOTATATE

time [min]

Generator 44Ti/44Sc

(p,2n)

43Sc+ 1.23.89 h

45Sc100 %

44Sc+ 1.53.92 h

44Ti+ 1.960.4 a

45Ti+ 1.03.08 h

5 mCi = 185 MBq, elucja możliwa codziennie w 3 ml

M. Pruszyński et al., Appl. Radiat. Isot., 68 (2010) 1636

0.005 M H2C2O4/ 0.07 M HCl

K. Zhernosekov et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 54 (2011) S239

Czynnik limitujący – koszt produkcji 44Ti, oszacowany na 500 000 $ za 1 GBq z powodu wymagane długiego czasy naświetlania wynoszącego 200 dni przy strumieniu protonów 70 μA.

T1/2 = 60.4 a, max. 32 mbar at 22 MeV

E. Ejnisman et al., Phys. Rev. C, 54 (1996) 2047

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

E(MeV)

barn

44Sc – 3,92 h

44Ca(p,n)44Sc

Cyklotronowa produkcja 44Sc, lit.

Ca(stable)ScSc 44β4444m

44mSc – 58,6 h

44Ca(p,n)44mSc

44Sc44Sc

44mSc44mSc

strumień – 30 μA

czas – 30 min

tarcza 44CaCO3– 100 mg

Levkovskij, Act.Cs.By Protons and Alphas, Moscow 1991, USSR

Cyklotronowa produkcjaCyklotronowa produkcja 4444Sc, JRC, IspraSc, JRC, IspraWarunki naświetlania na Scanditronix MC 40:

strumień – 2 μA

czas – 30 min

tarcza 44CaCO3 – 2 mg

Energia Energia protonówprotonów

[MeV][MeV]

Energia Energia protonów na protonów na tarczy tarczy [MeV][MeV]

4444Sc [kBq]Sc [kBq]44m44mSc Sc [kBq][kBq]

44m44mSc/Sc/4444Sc Sc [%][%]

19.019.0 5.575.57 87.787.7 0.030.03 0.0230.023

19.519.5 7.287.28 2242.22242.2 0.230.23 0.0100.010

20.020.0 7.887.88 5486.95486.9 2.052.05 0.0370.037

20.520.5 8.898.89 13865.713865.7 12.2812.28 0.0890.089

21.021.0 9.839.83 11215.411215.4 14.1614.16 0.1260.126

21.521.5 10.710.7 14454.914454.9 37.537.555 0.2600.260

23.023.0 13.213.2 12593.512593.5 65.6865.68 0.5220.522

26.026.0 17.517.5 8167.28167.2 72.3872.38 0.8860.886

Cyklotronowa produkcja 43Sc, JRC, Ispra

Warunki naświetlania na Scanditronix MC 40:

strumień – 0.5 μA

czas – 30 min

tarcza CaCO3 – 100 mg

grubość tarczy – 375 μm

energia cząstek energia cząstek αα [MeV][MeV]

energia cząstek energia cząstek αα na tarczyna tarczy [MeV] [MeV]

4433Sc Sc [[MMBqBq//μμAhAh

]]

1144,,88 1313,,22 1616,9,9

2020,,00 1818,,77 4848,,77

2255,,00 2323,,99 102102,,22

2727,,55 2626,,55 102102,,55

3030,,00 2929,,00 9898,,88

3535,,00 3434,,22 5151,,66

40Ca(α,p)43Sc40Ca(α,n)43Ti 43Sc

Produkcja Produkcja 4444Sc i Sc i 4343ScSc44Sc 43Sc

T1/2 [h] 3,97 3,89

Reakcja jądrowa

Tarcza Wzbogacony 44CaCO3 Naturaly CaCO3

Warunki naświetlania

9 MeV, 19 μA, 2 h 24 MeV, 1 μA, 0.5 h

Grubość 19 μm 375 μm

Otrzymana aktywność [MBq]

220 45

Scn)Ca(p, 4444

Scp),Ca(

ScTin),Ca(4340

43β4340

Rozpuszczenie tarczy w

0,1 M HCl

Rozcieńczenie do 0,05 M oraz sorpcja

na kolumnie z żywicą kompleksującą

Chelex 100

Elucja 0,01 M HCl

Żywica:44/43Sc3+

Roztwór:44/natCa2+

44CaCO3

(NH4)2CO3, filtracja

44/43Sc wydzielenie z tarczy Ca

odzysk tarczy 44CaCO3

44/43Sc3+

Elucja 1 M HCl

Znakowanie DOTATATE

44/43Sc3+ + DOTATATENN

N N

COOHHOOC

HOOC

NH

OHNH

NH

NH

O

OH

O

S

NH

NH

NH

NHO

O

O

OS

OH

O

HN

O

OH

NH2

O

Scacetate buffer, pH=6

95ºC, 30 min

Peptyd Peptyd [nmol][nmol]

Wydajność znakowania Wydajność znakowania [%][%]

4444ScSc 4343ScSc

1010 9898,,44 ±± 0,1 0,1 1818,,1 1 ±± 1,0 1,0

1515 –– 9999,,22 ±± 0,2 0,2

2525 9999,,5 5 ±± 0,2 0,2 9898,,99 ±± 0,2 0,2

3838 9898,,22 ±± 0,9 0,9 ––

Znakowanie w obecności jonów Znakowanie w obecności jonów CaCa2+2+,,

obliczenia:obliczenia:

Tarcza – 100 mg 44CaCO3 – 1 mmol

44Sc – 740 MBq – 2,6x10-8 mmol

Teoretyczna wydajność znakowania > 99%

5.273

10DOTA]][Sc[

[Sc(DOTA)]K

2.172

10DOTA]][Ca[

[Ca(DOTA)]K

052][CaK

][ScK

[Ca(DOTA)]

[Sc(DOTA)]2

Ca(DOTA)

3Sc(DOTA)

Wyniki

Wydajność znakowania Wydajność znakowania [%][%]

4444ScSc 8686YY

331 nmol1 nmol 7373,,22 ±± 3,2 3,2 9966,,0 0 ±± 1,5 1,5

po Sep-Pakpo Sep-Pak®® 9999,,22 ±± 0,1 0,1 9999,,5 5 ±± 0,7 0,7

Podsumowanie i wnioskiPodsumowanie i wnioski Możliwa jest produkcja Możliwa jest produkcja 4444Sc w GBq ilość przy zastosowaniu Sc w GBq ilość przy zastosowaniu

wzbogaconej izotopowo tarczy wzbogaconej izotopowo tarczy 4444CaCOCaCO33 oraz użyciu protonów oraz użyciu protonów o energii 9 MeV.o energii 9 MeV.

Możliwe jest ograniczenie zanieczyszczeńMożliwe jest ograniczenie zanieczyszczeń 44m44mScSc stosując stosując zoptymalizowane warunki naświetlaniazoptymalizowane warunki naświetlania..

Produkcja Produkcja 4343Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do obrazowania.obrazowania.

Osiągnięto znakowanie DOTATATE > 98% dla obu Osiągnięto znakowanie DOTATATE > 98% dla obu radioizotopów.radioizotopów.

Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy 4444Sc-Sc-DOTATATEDOTATATE oraz oraz 8686YY-DOTATATE -DOTATATE jeżeli pominie się krok jeżeli pominie się krok wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.

PET-SKANDPET-SKANDOtrzymywanie radiofarmaceutyków opartych na radionuklidach skandu dla pozytonowej tomografii emisyjnej w ramach Programu Badań Stosowanych

Status organizacyjny wnioskodawcy: Sieć naukowa

Akronim: PET-SKAND

Planowany okres realizacji: 36 miesięcy

Koszt ogółem: 2 985 400 PLN

PET-SKANDPET-SKANDLider: Instytut Chemii i Techniki Jądrowej

Podmioty:Narodowe Centrum Badań Jądrowych, Ośrodek Radioizotopów POLATOM

Uniwersytet Warszawski Środowiskowe Laboratorium Ciężkich Jonów Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych

Cel projektuCel projektu

Otrzymanie Otrzymanie radiofarmaceutyków opartych radiofarmaceutyków opartych

na radionuklidach na radionuklidach 4343Sc Sc i i 4444Sc, które mogłyby zastąpić Sc, które mogłyby zastąpić

dotychczas stosowane w dotychczas stosowane w technice PET technice PET

radiofarmaceutyki znakowane radiofarmaceutyki znakowane 6868Ga. Ga.

Cele szczegółoweCele szczegółowe

określeniem wydajności reakcji określeniem wydajności reakcji 4444Ca(p,n)Ca(p,n)4444Sc i oznaczeniem Sc i oznaczeniem czystości radionuklidowej czystości radionuklidowej 4444Sc otrzymywanego w tej reakcjiSc otrzymywanego w tej reakcji

wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji 4242Ca(d,n)Ca(d,n)4343Sc i Sc i czystości radionuklidowej czystości radionuklidowej 4343Sc otrzymywanego w tej reakcji Sc otrzymywanego w tej reakcji

opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz

proszkowych w cyklotronie PETtraceproszkowych w cyklotronie PETtrace opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania 4343Sc i Sc i

4444Sc Sc z tarcz wapniowychz tarcz wapniowych

znakowanie znakowanie biomolekułbiomolekuł: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTA-: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTA-Substancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAbSubstancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAb

charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i powinowactwa komórkowego z powinowactwa komórkowego z 6868Ga-DOTA-peptydGa-DOTA-peptyd

Cele szczegółoweCele szczegółowe

możliwością znakowania biokoniugatów opartych na możliwością znakowania biokoniugatów opartych na chelatorze DOTA w obecności jonów Cachelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+2+ (bez wydzielania (bez wydzielania 43/4443/44Sc z tarczy wapniowej)Sc z tarczy wapniowej)

opracowaniem systemu automatycznego wydzielania opracowaniem systemu automatycznego wydzielania 43/4443/44Sc Sc z tarczy i znakowania biokoniugatówz tarczy i znakowania biokoniugatów

opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału tarczowego materiału tarczowego

oceną jakości uzyskanych oceną jakości uzyskanych 43/4443/44Sc oraz biokoniugatów według Sc oraz biokoniugatów według wymagań farmakopeiwymagań farmakopei

testy na modelach mysich radiobiokoniugatów testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych znakowanych 43,4443,44Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek ββ++ w ośrodku badanym (myszy) w ośrodku badanym (myszy)

PET-SKANDPET-SKANDSLCJ:SLCJ:

Wyznaczenie funkcji wzbudzenia dla reakcji 44Ca(p,n)44Sc i 42Ca(d,n)43Sc oraz Zbadanie czystości radionuklidowej powstałych produktów w funkcji energii protonów i deuteronów

Opracowanie technologii wytwarzania stabilnych tarcz wapniowych Adaptacja stanowiska tarczowego dla naświetlania tarcz

proszkowych dla cyklotronu PETtrace Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z

tarcz wapniowych Opracowanie systemu do automatycznego wydzielania 43,44Sc z

tarczy i znakowania biokoniugatów

IChTJ:IChTJ: Zbadanie możliwości znakowania biokoniugatów opartych na

chelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z tarczy wapniowej)

PET-SKANDPET-SKANDNCBJ:NCBJ:

Opracowanie wymagań jakościowych dla 43Sc i 44Sc oraz biokoniugatów znakowanych tymi izotopami

IChTJ i NCBJ:IChTJ i NCBJ: Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z tarcz

wapniowych Opracowanie metod znakowania biokoniugatów izotopami 43Sc i 44Sc Charakterystyka radiobiokoniugatów znakowanych 43Sc i 44Sc Opracowanie metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału

tarczowego

NCBJ i CNBCh:NCBJ i CNBCh: Testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc

przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy).

Dziękuję za uwagęDziękuję za uwagę