Neurologia Praktyczna • 6/20156

Zajęcie układu nerwowego w zespole SjögrenaNeurological involvement in Sjögren’s syndrome

S t r e s z c z e n i eW  artykule podsumowano aktualną wiedzę na temat neurologicznych i  psychia-trycznych objawów występujących w pierwotnym zespole Sjögrena (pZS), ich pato-fizjologię, diagnostykę i  leczenie. Pierwotny zespół Sjögrena to przewlekła choroba autoimmunologiczna, która zajmuje głównie gruczoły wydzielania zewnętrznego, co klinicznie charakteryzuje się suchym zapaleniem rogówki i  suchością jamy ust-nej. Częstość występowania objawów neurologicznych i psychiatrycznych w pZS jest bardzo zróżnicowana i waha się od 6% do 70%. Przebieg i nasilenie objawów mogą mieć charakter łagodny i  samoograniczający się lub postępujący, co prowadzi do powstania trwałych deficytów. W  praktyce przypadki ciężkiego, rozlanego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są rzadkie, natomiast dość często spotyka się uszkodzenia nerwów obwodowych.

Ab s t ra c tThis review summarizes our current knowledge in neurological and psychiatric manifesta-tions of primary Sjögren’s syndrome (PSS), their pathophysiology, diagnostics and treatment. PSS is a  chronic systemic autoimmune disease that mainly affects exocrine glands which is clinically characterized by keratoconjunctivitis sicca and xerostomia. Prevalence of neu-rological and psychiatric manifestations in PSS varies widely from 6% to 70%. Course and severity of symptoms may be mild and self-limiting or progressive, resulting in long-lasting deficits. In practice, cases of severe, diffuse central nervous system (CNS) involvement is rare, but peripheral neuropathies are quite often.

Słowa kluczowe: pierwotny zespół Sjögrena, zajęcie układu nerwowego, ośrodkowy układ nerwowy, obwodowy układ nerwowy, objawy psychiatryczneKey words: primary Sjögren’s syndrome, neurological involvement, central nervous system, peripheral nervous system, psychiatric symptoms

Copyright © 2015 by Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.

Marta Domżalska1, Mariusz Wiglusz2, Magdalena Chylińska3, Mariusz Siemiński3, Zenobia Czuszyńska1, Zbigniew Zdrojewski11 Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Zdrojewski2 Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku Kierownik Kliniki: dr hab. n. med. Wiesław Cubała3 Klinika Neurologii Dorosłych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Walenty Nyka

Adres do korespondencji:Marta Domżalska Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk Tel. +48 58 349 28 32; e-mail: marta.domzalska@gmail.com

POSTĘPY NEUROLOGII PRAKTYCZNEJ

WSTĘP

Zespół Sjögrena (ZS) jest przewlekłą chorobą za-palną o  podłożu autoimmunologicznym, która dotyka głównie kobiety w  średnim wieku. Oce-nia się, że pierwotny zespół Sjögrena (pZS) wy-stępuje u  0,09-3,5% populacji [1]. Charaktery-zuje się obecnością nacieków limfocytarnych w  obrębie gruczołów wydzielania zewnętrzne-go (głównie ślinowych i  łzowych), co powoduje suchość oczu i  suchość w  jamie ustnej. Zespół Sjögrena może mieć charakter pierwotny – wy-stępuje wówczas jako samodzielna choroba –

lub wtórny – w  przebiegu innych chorób ukła-dowych tkanki łącznej, najczęściej reumatoidal-nego zapalenia stawów. Klinicznie rozróżnia się dwa typy ZS: łagodny – wpływający na pogor-szenie jakości życia oraz układowy – związany ze  zwiększonym ryzykiem powikłań narządo-wych i zwiększoną śmiertelnością [2]. W przebie-gu choroby może dojść do zajęcia m.in.: nerek, układu kostno-stawowego, mięśniowego, po-karmowego, oddechowego i nerwowego.

Neurologia Praktyczna • 6/20157

ZAJĘCIE UKŁADU NERWOWEGO

W  przebiegu ZS objawy neurologiczne mogą dotyczyć zarówno obwodowego, jak i ośrodko-wego układu nerwowego (OUN) (tab. I). Obja-wy mogą pojawiać się w  następstwie ognisko-wego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwo-wego lub też wynikać z  rozlanego uszkodzenia OUN objawiającego się m.in. zaburzeniami psy-chicznymi lub pogorszeniem funkcji poznaw-czych. Przebieg choroby oraz nasilenie obja-wów mogą mieć charakter łagodny i  samo-ograniczający się lub postępujący, co prowadzi do powstania trwałych deficytów neurologicz-nych. W  praktyce przypadki ciężkiego, rozlane-go zajęcia OUN są rzadkie, natomiast dość czę-sto spotyka się uszkodzenia nerwów obwodo-wych [3, 4]. Etiologia tych zaburzeń jest złożona i nie do końca wyjaśniona. Za najbardziej praw-dopodobną przyczynę uważa się zapalenie na-czyń występujące w  obrębie układu nerwo-wego. Warto pamiętać, że objawy zajęcia ukła-du nerwowego mogą wyprzedzać wystąpienie objawów suchości, a  podejrzenie ZS może zo-stać wysunięte po pewnym czasie trwania obja-wów neuropsychiatrycznych. Nasilenie i  rozpo-wszechnienie objawów neuro psychiatrycznych wynikających z  zajęcia układu nerwowego, a  w  szczególności OUN, u  pacjentów z  ZS jest przedmiotem rozbieżności pomiędzy różnymi grupami badaczy (tab. II). Częstość występowa-nia waha się od kilku do kilkudziesięciu procent, co może wynikać z  zastosowanych kryteriów diagnostycznych, doboru grupy badanej oraz ukierunkowanego zainteresowania badaczy. Do-datkowo nie wszyscy autorzy uznają wystąpie-nie zaburzeń psychicznych w przebiegu ZS jako objaw zajęcia OUN. Obiektywną ocenę stopnia powikłań neuropsychiatrycznych w ZS dodatko-wo utrudnia fakt, że w części badań brali udział pacjenci z  wtórnym ZS, wśród których znajdo-wały się osoby z toczniem rumieniowatym ukła-dowym (TRU) z  zajęciem OUN. Ponadto należy wziąć pod uwagę choroby współistniejące, które mogą zwiększać ryzyko chorób naczyniowych mózgu (cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, hiperli-pidemię) oraz choroby tarczycy, która przyczy-nia się do wystąpienia zaburzeń psychicznych [5]. Objawy neuropsychiatryczne mogą wynikać z  choroby podstawowej, występować wtórnie do stosowanego leczenia (np. glikokortykoste-roidy, cytostatyki) czy też być wynikiem współ-istniejącej infekcji.

OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY

Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego może charakteryzować się zarówno objawami ogni-skowymi, jak i objawami lub zespołami objawów świadczącymi o  rozlanym uszkodzeniu OUN (tab. I).

Jednym z  częstszych objawów neurologicz-nych w  populacji pacjentów z  ZS jest ból gło-wy. Pal i  wsp. w  badaniu kwestionariuszowym stwierdzili, że bóle głowy występują u  76% pa-cjentów z pierwotnym ZS w porównaniu z 50% osób zdrowych z  grupy kontrolnej. Migreno-we bóle głowy stwierdzono u 46% chorych z ZS w porównaniu z 11% w grupie kontrolnej [6].

W przebiegu ZS opisywane jest także wystę-powanie napadów padaczkowych (pod postacią uogólnionych napadów toniczno-klonicznych). Delalande i wsp. w badaniu, w którym uczestni-czyło 82 chorych z ZS, stwierdzili występowanie napadów padaczkowych w wywiadzie u 7 (8,5%) pacjentów [7]. Zupełnie odmienne były wyniki badania Massary i wsp. W grupie 424 pacjentów z pierwotnym ZS napady padaczkowe wystąpiły tylko u jednego pacjenta [4].

Tabela I. Objawy i zespoły kliniczne w przebiegu zajęcia układu nerwowego w ZSTable I. Symptoms and clinical syndromes in the course of neuro-logical involvement in SS

Ośrodkowy układ nerwowyOgniskowe Deficyty czuciowe i ruchowe

Afazja/dyzartriaNapady padaczkoweAtaksja móżdżkowa

Rozlane Bóle głowyEncefalopatiaAseptyczne zapalenie opon mózgowych i mózguZaburzenia poznawcze/otępienieZaburzenia psychiczne

Rdzeń kręgowy Ostre poprzeczne zapalenie rdzeniaPrzewlekłe zapalenie rdzenia kręgowegoZespół dolnego neuronu ruchowegoZajęcie rogów tylnych rdzeniaZespół DevicaPęcherz neurogenny

Inne Zespół naśladujący stwardnienie rozsianeZapalenie nerwu wzrokowego

Obwodowy układ nerwowyNeuropatia czuciowa (symetryczna/asymetryczna)Neuropatia czuciowo-ruchowaNeuropatia drobnych włókien nerwowych Neuropatie nerwów czaszkowych Neuropatia autonomiczna Polineuropatia demielinizacyjnaMnogie zapalenie pojedynczych nerwówAtaksja czuciowaRadikulopatia

Neurologia Praktyczna • 6/20158

Kolejnym objawem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w  przebiegu ZS są zabu-rzenia snu. Gudbjörnsson i  wsp. zauważyli, że w  grupie pacjentów z  ZS bardzo często stwier-dza się deficyt snu oraz opóźnione zasypianie wywołane dolegliwościami bólowymi i  uczu-ciem nadmiernego napięcia mięśni, w porówna-niu z grupą kontrolną oraz z pacjentami z reuma-toidalnym zapaleniem stawów. U 24% pacjentów uczestniczących w tym badaniu stwierdzono ze-spół niespokojnych nóg. Badania polisomnogra-ficzne w tej grupie chorych wykazały zmniejszo-ną wydajność snu (stosunek czasu snu do czasu spędzonego w  łóżku), częste wybudzenia oraz spłycenie snu. W badaniu polisomnograficznym stwierdzano obecność wybudzeń (arousals – po-jawienie się w  trakcie snu rytmu alfa). Autorzy podkreślali, że obniżona jakość snu przekłada się na uczucie zmęczenia zgłaszane przez pacjen-tów z ZS w ciągu dnia [8].

Alexander i wsp. w grupie 25 pacjentów z za-jęciem OUN u 5 (20%) stwierdzili występowanie aseptycznego zapalenia opon mózgowych i mó-zgu, z  czego 4 chorych miało charakter nawra-cający [9].

W piśmiennictwie opisano przypadki otępie-nia o obrazie klinicznym, które jest podobne do obrazu występującego w  chorobie Alzheimera. Stwierdzono, że leczenie steroidami przynosi poprawę. Udokumentowano to odpowiednimi przykładami [10, 11].

W  przebiegu ZS zauważono również wystę-powanie parkinsonizmu o  różnym przebiegu, od typowego reagującego na leczenie lewodo-pą do szybko postępującej, ciężkiej encefalopatii współistniejącej z  zespołem parkinsonowskim. Hassin-Baer i wsp. opisali trzy przypadki parkin-sonizmu u  pacjentów z  ZS, u  których dodatko-wo stwierdzono obecność przeciwciał przeciw-ko β2-glikoproteinie [12]. Autorzy zasugerowali bezpośredni i uszkadzający wpływ tych przeciw-

ciał na tkankę mózgową, ponieważ tylko u  jed-nego z tych chorych stwierdzono cechy zakrze-picy.

OBWODOWY UKŁAD NERWOWY

Obszar zajęcia obwodowego układu nerwowe-go przedstawiono w tabeli I. Początkowymi ob-jawami zgłaszanymi przez chorych są najczęściej parestezje zajętych okolic, głównie kończyn dol-nych.

Mellgren i  wsp. zbadali 33 pacjentów z  pier-wotnym ZS z  zajęciem obwodowego układu nerwowego. Najczęściej stwierdzanym zabu-rzeniem była symetryczna polineuropatia czu-ciowo-ruchowa, którą poprzedzało wystąpienie neuropatii czuciowej. Dodatkowo neuropatia autonomiczna, mononeuropatia i/lub neuropa-tia nerwów czaszkowych (najczęściej nerwu trój-dzielnego) występowały u części chorych. Prze-bieg był na ogół wolno postępujący, a  u  części chorych obserwowano poprawę po steroido-terapii. We wszystkich jedenastu wykonanych biopsjach nerwu łydkowego stwierdzono około-naczyniowe nacieki zapalne, które w 8 z 11 przy-padków wskazywały na martwicze zapalenie na-czyń. Częściej rozpoznano cechy uszkodzenia aksonów niż osłonki mielinowej nerwu. Zmiany dotyczyły jednej lokalizacji lub były wieloogni-skowe [13].

Miwa i  wsp. zbadali grupę 82 pacjentów z pierwotnym ZS i 182 z wtórnym ZS. Stwierdzili, że częstość zajęcia obwodowego układu nerwo-wego była znacznie wyższa wśród pacjentów z pierwotnym ZS (11% wobec 0%), natomiast za-jęcie OUN wystąpiło w obu grupach z podobną częstością (ok. 14%). W  pracy ww. autorów naj-częstszą postacią kliniczną zajęcia obwodowe-go układu nerwowego było mnogie zapalenie pojedynczych nerwów (mononeuritis multiplex),

Tabela II. Częstość zajęcia układu nerwowego w ZS według różnych autorówTable II. The incidence of neurological involvement in SS by various authors

Autorzy, rok publikacjiLiczba pacjentów z pierwotnym ZS

Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (%)

Zajęcie obwodowego układu nerwowego (%)

Objawy psychiatryczne lub zaburzenia poznawcze (%)

Malinow i wsp. 1985 [19] 40 40 47,5 62,5Molina i wsp. 1985 [35] 50 48 56 Brak danychBinder i wsp. 1988 [64] 50 6 Brak danych Brak danychDrosos i wsp. 1989 [65] 52 0 27 52Andonopoulos i wsp. 1990 [3] 63 1,6 49 Brak danych Hietaharju i wsp. 1990 [23] 48 14 56 77Moll i wsp. 1993 [34] 45 9 18 7Mauch i wsp. 1994 [66] 20 40 60 70 (z zaburzeniami poznawczymi)Govoni i wsp. 199967 87 8 13,8 8Lafitte i wsp. 2001 [68] 25 17 16 22Massara i wsp. 2010 [4] 424 5,8 Brak danych Brak danych

Neurologia Praktyczna • 6/20159

przy czym u 4 chorych z aktywną postacią cho-roby w wykonanej biopsji nerwu łydkowego po-twierdzono obecność zapalenia naczyń [14].

Andonopoulos i  wsp. zbadali 32 pacjentki z pierwotnym ZS pod kątem występowania neu-ropatii autonomicznej. Nieprawidłowości w prze-prowadzonych testach wskazujące na neuropa-tię autonomiczną układu sercowo-naczyniowe-go stwierdzono u 68,8% pacjentek z ZS i u 12,7% z grupy kontrolnej [15].

Neuropatia cienkich włókien

Neuropatia cienkich włókien (small fiber neuro-pathy) jest polineuropatią dotyczącą zmielini-zowanych i  niezmielinizowanych włókien ner-wowych o  małej średnicy, podczas gdy duże, zmielinizowane włókna pozostają stosunkowo nienaruszone. Uszkodzenie małych włókien ner-wowych może powodować ból (zwykle pieką-cy), parestezje i  dysfunkcję autonomiczną. Wy-niki badania przewodnictwa nerwowego, które ocenia duże, zmielinizowane włókna, są prze-ważnie prawidłowe w tej grupie pacjentów.

Najważniejszym narzędziem diagnostycznym do wykrywania neuropatii drobnych włókien nerwowych jest biopsja skóry z  oceną gęstości i morfologii naskórkowych włókien nerwowych [16, 17]. U  pacjentów z  ZS neuropatia cienkich włókien może być izolowana, powodując głów-nie dolegliwości bólowe, lub współistnieć z neu-ropatią z  zajęciem grubych włókien. Obecność bólu o  charakterze neuropatycznym i/lub pa-restezji u pacjentów z ZS z prawidłowym wyni-kiem rutynowego badania elektroneurograficz-nego może sugerować neuropatię cienkich włó-kien jako przyczynę dolegliwości [17]. Przebieg schorzenia jest na ogół wolno postępujący z do-legliwościami bólowymi i  dysfunkcją autono-miczną oraz słabą odpowiedzią na leczenie.

ZABURZENIA PSYCHICZNE W ZS

Istnieje niewiele prac dotyczących częstości występowania poszczególnych zaburzeń psy-chicznych w  ZS. W  grupie chorych z  ZS najczę-ściej rozpoznawano zaburzenia poznawcze o  różnym stopniu nasilenia, od łagodnego do ciężkiego (do 80% chorych [18]). W  niektórych przypadkach otępienie klinicznie nie sposób było odróżnić od choroby Alzheimera. Ponad-to stwierdzano zaburzenia afektywne jedno- lub dwubiegunowe (najczęściej depresję z obja-wami atypowymi [19]), zaburzenia histrioniczne osobowości, zaburzenia lękowe, zaburzenia so-matyzacyjne, dysocjacyjne oraz zaburzenia psy-

chotyczne (podobne do schizofrenii) lub para-noiczne [18-23].

Należy pamiętać, że ZS to jedna z  możli-wych przyczyn objawów psychicznych u  pa-cjentów z  wieloma niewyjaśnionymi skargami somatycznymi i  objawami psychopatologicz-nymi. Zaburzenia depresyjne, lękowe lub obni-żenie funkcji poznawczych mogą być wczesną oznaką ZS, czyli przejawem uszkadzającego wpływu samego procesu autoimmunologiczne-go na OUN i mogą wyprzedzać wystąpienie cha-rakterystycznych objawów suchości. Zdarza się, że zaburzenia psychiczne pojawiają się również jako objaw niepożądany stosowanego leczenia lub występują w odpowiedzi na psychologiczny stres związany z przewlekłą chorobą reumatolo-giczną i  wynikającym z  niej obniżeniem jakości życia [24, 25].

Odpowiednio wcześnie wykryte i  leczone otępienie oraz inne zaburzenia psychiczne związane bezpośrednio z  procesem zapalnym w przebiegu ZS mogą być odwracalne. Standar-dowe leczenie psychiatryczne w tej grupie cho-rych może być mniej efektywne, częściej jed-nak dochodzi do nawrotu objawów. Skuteczne w takich przypadkach wydaje się dołączenie le-czenia immunosupresyjnego, np. kortykostero-idami, które, jak wynika z  opisów przypadków, może prowadzić w  krótkim czasie do istotnej poprawy stanu psychicznego [11, 18, 26]. Należy jednak mieć na uwadze to, że czasami leczenie kortykosteroidami przyczynia się do wystąpie-nia zaburzeń psychicznych najczęściej pod po-stacią zaburzeń afektywnych, obniżenia funkcji poznawczych, a w skrajnych przypadkach zabu-rzeń psychotycznych i/lub zespołu majaczenio-wego [27].

ETIOPATOGENEZA ZAJĘCIA UKŁADU NERWOWEGO U PACJENTÓW Z ZESPOŁEM SJÖGRENA

Podłoże immunologiczne

Przeciwciała anty-Ro/SS-A  występują u  około 60%, a  przeciwciała anty-La/SS-B u  około 40% chorych z  pierwotnym ZS [28]. Uważa się, że istotną rolę w uszkodzeniu naczyń w OUN mogą pełnić przeciwciała anty-Ro. U pacjentów z tymi przeciwciałami częściej dochodzi do zajęcia układu nerwowego, a  na podstawie obrazu kli-nicznego i badań obrazowych (tomografii kom-puterowej, rezonansu magnetycznego, angio-grafii naczyń mózgowych) stwierdza się obec-ność bardziej rozległych zmian niż u  chorych bez tych przeciwciał [20]. Należy jednak pamię-tać, że u pacjentów, u których nie rozpoznaje się

Neurologia Praktyczna • 6/201510

obecności przeciwciał, również może dojść do zajęcia układu nerwowego.

Badania płynu mózgowo-rdzeniowego pa-cjentów z czynną chorobą OUN wykazały obec-ność limfocytozy, zwiększoną produkcję IgG, obecność prążków oligoklonalnych w  bada-niu elektroforetycznym, cechy aktywacji ukła-du dopełniacza, a ostatnie prace badawcze po-twierdziły także obecność przeciwciał anty-Ro [29-31].

Griffin i  wsp. stwierdzili obecność cytotok-sycznych i supresorowych limfocytów T w biop-sjach zwojów korzeni grzbietowych u  pacjen-tów z  pierwotnym ZS i  neuropatią czuciową. Występowanie limfocytów T sugeruje, że od-powiedź immunologiczna typu komórkowego może prowadzić do rozwoju powikłań neurolo-gicznych, chociaż nie wykryto u tych pacjentów żadnych konkretnych przeciwciał przeciwneuro-nalnych [32]. Limfocyty T wydzielają liczne cy-tokiny, w tym interleukiny IL-6 i  IL-8. Wykazano, że u chorych z zajęciem drobnych włókien ner-wowych zawartość tych cytokin w  skórze jest zwiększona w  porównaniu z  grupą osób zdro-wych [33].

U  pacjentów z  ZS z  zajęciem układu nerwo-wego nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciwko rybosomalnemu białku P (wiązane z zajęciem OUN w toczniu rumieniowatym ukła-dowym), a  wykrywalność przeciwciał przeciw-neuronalnych jest zróżnicowana w  poszczegól-nych grupach badanych pacjentów [21, 34].

Zapalenie naczyń czy zmiany zakrzepowe?

Zapalenie naczyń (inflammatory vascular disea-ses – IVD), klinicznie objawiające się najczę-ściej zajęciem naczyń skórnych, jest dość czę-sto rozpoznawane jako powikłanie pierwotne-go ZS. Jego występowanie ocenia się na około 33% chorych z  pierwotnym ZS [35]. Zasadniczą przyczyną zajęcia układu nerwowego, zarów-no ośrodkowego, jak i  obwodowego, przynaj-mniej u części pacjentów, jest zapalenie małych naczyń [20, 36]. Opisywane są dwa histopatolo-giczne typy zapalenia naczyń: zapalenie z nacie-kiem z komórek jednojądrzastych (mononuclear cell inflammatory vascular disease – MIVD, w na-cieku obecne są głównie limfocyty) i  zapalenie naczyń z  naciekiem z  neutrofili (neutrophilic in-flammatory vascular disease – NIVD, czyli leuko-cytoklastyczne zapalenie naczyń) [20, 36]. Oba typy zapalenia naczyń związane są z  zajęciem ośrodkowego i obwodowego układu nerwowe-go [37].

Ważne, aby w  tej grupie chorych wyklu-czyć współwystępowanie zespołu antyfosfoli-

pidowego, którego objawy kliniczne mogą być podobne [38, 39]. Najnowsze dane wskazują, że przeciwciała przeciwkardiolipinowe występują u 5-14% chorych z pierwotnym ZS [38, 39].

DIAGNOSTYKA ZAJĘCIA UKŁADU NERWOWEGO

EEG, potencjały wywołane (multimodality evoked response testing – MMER)

Zmiany w EEG stwierdza się u jednej trzeciej pa-cjentów z ciężkim, postępującym zajęciem OUN. Często wyprzedzają one pojawienie się obja-wów klinicznych. Obszar możliwych zmian jest szeroki: od zmian ogniskowych o  typie fal wol-nych, fal ostrych lub iglic, do uogólnionych zmian napadowych lub zwolnienia czynności podstawowej [40].

W  badaniu potencjałów wywołanych u  50% pacjentów z  ZS z  zajęciem OUN rozpoznaje się nieprawidłowości [40]. Nieprawidłowe wyniki EEG i potencjałów wywołanych, chociaż są mało specyficzne, mogą być wykorzystywane do oce-ny progresji choroby oraz oceny odpowiedzi na leczenie [18].

Tomografia rezonansu magnetycznego

Tomografia rezonansu magnetycznego (MRI) u  pacjentów z  ZS z  zajęciem OUN wykazuje najczęściej obecność zmian hiperintensyw-nych w obrazach T2 zależnych, głównie w obrę-bie istoty białej podkorowej i  okołokomorowej. Mogą one odpowiadać niedokrwieniu, obrzęko-wi lub zmianom demielinizacyjnym [20, 41, 42], rzadziej stwierdza się poszerzenie bruzd i komór mózgu.

Alexander i  wsp. u  5 z  8 pacjentów z  zabu-rzeniami psychicznymi lub zaburzeniami funk-cji poznawczych stwierdzili nieprawidłowości w MRI mózgu [42].

Pierot i  wsp. zbadali 15 pacjentów z  ZS bez klinicznych objawów choroby ośrodkowego układu nerwowego, spośród których u  9 (60%) stwierdzono nieprawidłowości w  MRI mózgu pod postacią drobnych obszarów o  wysokim sygnale głównie w  obrazach T2 zależnych, zlo-kalizowanych w zwojach podstawy mózgu i isto-cie białej półkul mózgowych [43].

Należy podkreślić, że częstość występowania hiperintensywnych zmian w MRI wzrasta z wie-kiem oraz współwystępowaniem nadciśnienia tętniczego i  cukrzycy, co może przyczyniać się do utrudnionej interpretacji w  tej grupie cho-rych [44].

Neurologia Praktyczna • 6/201511

Funkcjonalny rezonans magnetyczny

Wprowadzenie badań czynnościowych rezonan-su magnetycznego (functional resonance ima-ging – fMRI) to przełom w badaniach układu ner-wowego.

Obrazowanie z zastosowaniem transferu ma-gnetyzacji (magnetic transfer imaging – MTI) można stosować do analizy ogniskowego i glo-balnego uszkodzenia tkanki mózgowej. Metoda ta pozwala na rozróżnienie, czy zmiana ognisko-wa ma charakter demielinizacyjny, czy powsta-ła na podłożu zapalenia naczyń. Jest pomocna w  różnicowaniu ZS i  stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis – MS) [45].

Spektroskopia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance spectroscopy – MRS) obra-zuje procesy metaboliczne związane z  uszko-dzeniem tkanek. Pozwala to na ocenę ewentual-nego uszkodzenia tkanek w  lokalizacjach, które w tradycyjnym MRI prezentują się jako prawidło-wa istota biała [45].

Tomografia komputerowa

Tomografia komputerowa (TK) stosowana do wykrywania zmian w  OUN u  pacjentów z  ZS jest badaniem mniej czułym w  porównaniu z MRI [42]. Lokalizowane są zmiany o zmniejszo-nej densyjności, mogące odpowiadać niedo-krwieniu lub encefalomalacji oraz rzadziej zmia-ny o  zwiększonej densyjności, które mogą być przyczyną krwawienia [20].

Tomografia emisyjna pojedynczego fotonu

Huang i  wsp. wykonali badanie SPECT (single--photon emission computed tomography) z  uży-ciem Technetu-99m ECD u 32 kobiet z objawami neuropsychiatrycznymi w  przebiegu pierwotne-go ZS i prawidłowym wynikiem MRI. U 18 (56,3%) chorych badanie wykazało zmiany o charakterze hipoperfuzji, głównie w  płatach ciemieniowych [46].

Belin i wsp. poddali badaniu 14 pacjentek z ZS i  zaburzeniami poznawczymi (cechy zespołu czołowego, zaburzenia pamięci). Zaburzenia te nie były związane z  innymi rodzajami zaję-cia OUN czy zmianami w  MRI, ale stwierdzono związek ze zmianami w badaniu 99m Tc-HMPAO SPECT [47]. Silna korelacja między hipoperfuzją pewnych obszarów mózgu w  badaniu SPECT a  stwierdzanymi zaburzeniami funkcji poznaw-czych sugeruje organiczne podłoże tych zabu-rzeń u pacjentów z ZS [48].

Pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography – PET)

Kao i  wsp. porównali przydatność badań FDG--PET, 99m Tc-HMPAO SPECT i  MRI z  oceną pa-cjentów z  ZS z  objawami neuropsychiatrycz-nymi, stwierdzając największą czułość badania SPECT w wykrywaniu zmian w OUN [49].

Angiografia naczyń mózgowych

Klasyczna angiografia naczyń mózgowych jest badaniem inwazyjnym, poza tym nie pozwala na uwidocznienie zmian w  małych naczyniach. Obecnie coraz częściej stosowane są badania nieinwazyjne, takie jak angiografia tomografii komputerowej i  angiografia rezonansu magne-tycznego.

Ocena obwodowego i autonomicznego układu nerwowego

Najbardziej obiektywną i  powtarzalną metodą badania obwodowego układu nerwowego jest badanie przewodnictwa nerwowego z  oceną parametrów przewodzenia we włóknach rucho-wych oraz czuciowych nerwów obwodowych. Jednak użyteczność tego badania jest ograni-czona przez to, że ocenia ono grube, zmielinizo-wane włókna nerwowe. U pacjentów z zajęciem drobnych, niezmielinizowanych włókien wynik badania może być prawidłowy. Do oceny drob-nych włókien nerwowych stosuje się biopsję skóry z  oceną gęstości i  morfologii śródnaskór-kowych włókien nerwowych [16, 17].

Badanie czucia temperatury i  wibracji oraz ocena układu autonomicznego pozwalają na wykrycie uszkodzenia drobnych nerwów ob-wodowych nawet u  pacjentów, u  których wy-niki przewodnictwa nerwowego mieszczą się w  normie [50]. W  ostatnich latach pojawiły się urządzenia do badania czucia temperatury i wi-bracji pozwalające na standaryzację stosowane-go bodźca, co sprawia, że badania te są bardziej obiektywne i powtarzalne.

Do badania układu autonomicznego wyko-rzystuje się testy kliniczne, takie jak: test orto-statyczny, test ściskania (test przetrwałego, izo-metrycznego skurczu), test oziębienia, próba Valsalvy oraz metody elektrofizjologiczne, czyli badanie współczulnych potencjałów skórnych i analizę zmienności rytmu zatokowego [50-52].

Neurologia Praktyczna • 6/201512

Badanie histopatologiczne

Badanie histopatologiczne ma duże znaczenie w ocenie etiologii stwierdzanych objawów neu-rologicznych. Do oceny histopatologicznej za-jęcia układu nerwowego u  pacjentów z  ZS wy-korzystywane są biopsje nerwów obwodowych (najczęściej nerwu łydkowego) z  oceną otacza-jących naczyń krwionośnych [13], biopsje skóry z oceną gęstości i morfologii śródnaskórkowych włókien nerwowych [16] oraz biopsje OUN. Dwa histopatologiczne typy zapalenia naczyń opisa-no powyżej. W  biopsji nerwu łydkowego czę-ściej stwierdza się cechy jedno- lub wieloogni-skowego uszkodzenia aksonów niż zmiany de-mielinizacyjne, które sugerują, że przyczyną jest niedokrwienna neuropatia na podłożu zapale-nia naczyń [13].

Przypadki oceny histopatologicznej tkanki mózgowej pochodzą na ogół z  badań wykona-nych po śmierci pacjenta i  ujawniają obecność nacieków zapalnych w  obrębie opon i  splotów naczyniówkowych [11, 36].

Alexander i  wsp. w  badaniach histopatolo-gicznych tkanki mózgowej potwierdzają obec-ność zawałów niedokrwiennych w  lokalizacjach odpowiadających ogniskom hiperintesywnym w  MRI i  ogniskom o  zmniejszonej densyjności w  TK. Drobne obszary hiperintesywne w  isto-cie białej w MRI mogą odpowiadać demieliniza-cji, wakuolizacji, obrzękowi okołonaczyniowe-mu lub powiększeniu przestrzeni okołonaczy-niowych (przestrzeń Virchowa-Robina). Te ostat-nie wskazują na zaburzenie bariery krew–mózg w małych naczyniach [20].

Caselli i  wsp. opisują przypadek pacjenta z otępieniem w przebiegu ZS, u którego w biop-sji mózgu stwierdzono obecność okołonaczy-niowych nacieków limfocytarnych w naczyniach tkanki mózgowej i opon mózgowo-rdzeniowych [11].

Badanie psychiatryczne, kwestionariusze

Należy zaznaczyć, że wspomniane wcześniej rozbieżności w wynikach prac dotyczących roz-powszechnienia zaburzeń psychicznych w  ZS mogą wynikać m.in. z różnic w kryteriach dobo-ru grupy badanej oraz metodologii. Publikowane prace najczęściej opierały się na kwestionariu-szach samooceny, a rzadko na specjalistycznym badaniu psychiatrycznym przeprowadzonym za pomocą metod uznanych za złoty standard w psychiatrii, jak np. ustrukturyzowany wywiad SCID-I dla DSM-IV-TR [53].

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

Obszar zajęcia układu nerwowego u  pacjen-tów z ZS jest bardzo szeroki (tab. I), co sprawia, że liczba jednostek chorobowych branych pod uwagę w  diagnostyce różnicowej jest bardzo długa. Należy uwzględnić m.in. inne choroby zapalne [toczeń rumieniowaty układowy (TRU), choroby zapalne naczyń, stwardnienie rozsiane), infekcyjne (neuroborelioza, kiła, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, postępująca leukoen-cefalopatia wieloogniskowa u  chorych z  AIDS), choroby neurodegeneracyjne (stwardnienie za-nikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), genetycznie uwarunkowane choro-by metaboliczne, choroby hematologiczne, no-wotwory OUN, niedobory witamin i składników mineralnych.

Podobieństwo pomiędzy niektórymi posta-ciami ZS z  zajęciem OUN a  stwardnieniem roz-sianym (MS) czy toczniem rumieniowatym ukła-dowym (TRU) z  zajęciem OUN sprawia, że róż-nicowanie tych jednostek powoduje duże trud-ności. Najważniejsze podobieństwa i  różnice przedstawiono w tabeli III.

LECZENIE

Obecnie brakuje wytycznych, opartych na ran-domizowanych badaniach, dotyczących lecze-nia chorych z ZS z zajęciem układu nerwowego. Pacjenci ze skąpoobjawowym i samoogranicza-jącym się przebiegiem choroby nie wymagają leczenia farmakologicznego. Natomiast w przy-padku dużej aktywności choroby i stwierdzanej progresji zmian stosuje się leczenie immunosu-presyjne. Najczęściej zalecane jest zastosowa-nie kortykosteroidów i  dożylnych pulsów cy-klofosfamidu. Skuteczne wydają się również cy-klosporyna, azatiopryna i  metotreksat [40, 54]. W  leczeniu bólu neuropatycznego stosuje się leki przeciwpadaczkowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i opioidy [16]. Dożylne poda-wanie immunoglobulin (IVIG) w  leczeniu induk-cyjnym lub wspomagającym neuropatii obwo-dowej daje korzystne rezultaty [55, 56]. Przed-stawiano również przypadki dobrej odpowiedzi na leczenie infliksymabem [57], rituksymabem [58, 59] i  takrolimusem [60]. U  niektórych cho-rych obserwuje się dobre efekty po zabiegach plazmaferezy z jednoczesnym leczeniem immu-nosupresyjnym [40]. W piśmiennictwie opisywa-ne są przypadki otępienia w przebiegu ZS, które szybko i niemal całkowicie ustępowało po lecze-niu steroidami [10, 11].

Należy pamiętać, że większość stosowanych leków przeciwdepresyjnych może nasilać ob-

Neurologia Praktyczna • 6/201513

jawy suchości. Natomiast zastosowanie nieste-roidowych leków przeciwzapalnych, takich jak ibuprofen, kwas acetylosalicylowy i  naproksen, zmniejsza skuteczność, najczęściej używanej klasy leków przeciwdepresyjnych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake – SSRI) [61].

Należy również uwzględnić możliwe neuro-toksyczne działanie leków stosowanych w lecze-niu ZS, np. chlorochiny, pod jej wpływem u pa-cjentów występuje neurotoksyczność [62, 63].

W  przypadku zaburzeń psychiatrycznych w tej grupie chorych stosuje się leki przeciwde-presyjne, przeciwpsychotyczne i  stabilizatory nastroju i/lub psychoterapię.

Tabela III. Porównanie ZS z zajęciem układu nerwowego, TRU z zajęciem układu nerwowego i MSTable III. Comparison of the SS with nervous system involvement, SLE with involvement of the nervous system and MS

ChorobaObjawy zajęcia układu nerwowego Objawy

psychiatrycze Badania laboratoryjne Badania obrazowe OUNOśrodkowego ObwodowegoZS Bóle głowy, encefalopatia,

aseptyczne zapalenie opon mózgowych i mózgu, zaburzenia poznawcze, deficyty czuciowe i ruchowe, afazja/dyzartria, napady padaczkowe, ataksja móżdżkowa, ostre poprzeczne zapalenie rdze-nia, przewlekłe zapalenie rdzenia kręgowego, zespół dolnego neuronu ruchowe-go, zajęcie rogów tylnych rdzenia, zespół Devica

Neuropatia czuciowa (symetryczna/asyme-tryczna), neuropatia czuciowo-ruchowa, neu-ropatia drobnych włókien nerwowych, neuropatie nerwów czaszkowych, neuropatia autono-miczna, polineuropatia demielinizacyjna, mnogie zapalenie pojedynczych nerwów, ataksja czucio-wa, radikulopatia

Zaburzenia afektywne jedno- i dwubieguno-we, zaburzenia oso-bowości histrioniczne, zaburzenia lękowe, zaburzenia somaty-zacyjne, zaburzenia dysocjacyjne, zaburze-nia psychotyczne

Immunologia: około 60% SS-A, około 40% SS-B, 72-88% ANAPMR: limfocytoza, zwiększona pro-dukcja IgG, obecność prążków oligo-klonalnych, cechy aktywacji układu dopełniaczaEEG: nieprawidłowy u 30-48% cho-rych (w populacji ogólnej u 15%)Biopsja mózgu: nacieki z komórek jednojądrzastych, nacieki zapalne w obrębie opon i splotów naczy-niówkowych, ogniska niedokrwienne lub krwotoczne, obszary zaburzonej mielinizacjiBiopsja nerwu: częściej uszkodzenie aksonów niż zmiany demielinizacyjne, nacieki zapalne okołonaczyniowePotencjały wywołane: nieprawidłowy wynik u 50% chorych z ZS i zajęciem OUN

MRI: zmiany hiperintensyw-ne w obrazach T2 zależnych, głównie w obrębie istoty białej podkorowej i okołoko-morowej, rzadziej poszerze-nie bruzd i komór mózguSPECT: hipoperfuzja (głównie płaty ciemieniowe i czołowe)

TRU [68, 69] Zmiany ogniskowe naczyniopochodne (głównie niedokrwienne), napady padaczkowe, bóle głowy, zaburzenia poznaw-cze, aseptyczne zapalenie opon mózgowych i mózgu, ostre poprzeczne zapalenie rdzenia

Neuropatia obwodowa (głównie czuciowo-ruchowa) u kilkunastu procent chorych, neuropatie nerwów czaszkowych (głównie nerw wzrokowy)

Zaburzenia psycho-tyczne częściej niż zaburzenia afektywne, zespół majaczeniowy, zaburzenia lękowe

Immunologia: charakterystyczna dla zajęcia układu nerwowego obecność przeciwciał przeciw rybosomalnemu białku P i przeciwneuronalnych, poza tym obecne przeciwciała anty-dsDNA i anty-SmEEG: mało czułe i specyficzne Biopsja mózgu: mikrozawały z mar-twicą włóknikowatą małych naczyń (rzadko obecność komórek zapalnych)

MRI: u pacjentów z TRU w porównaniu z pacjentami z ZS obserwuje się zmiany w istocie szarej i częściej podkorowo w istocie białejSPECT: hipoperfuzja (płaty czołowe, ciemieniowe i skroniowe)

MS [18, 70, 71] Deficyty czuciowe i rucho-we, parestezje, niedowłady, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy i połyka-nia, zaburzenia zwieraczy, spowolnienie psychorucho-we, zaburzenia poznawcze, otępienie podkorowe

Zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia obwodowa (częściej czuciowa niż ruchowa) – występuje rzadko

Zaburzenia afektywne (często labilny afekt), zaburzenia lękowe

Immunologia: ANA obecne u około 20% chorychPMR: pleocytoza, zwiększona produk-cja IgG, obecność prążków oligoklo-nalnych (nie są obecne w surowicy; w MS zwykle stwierdza się obecność więcej niż trzech prążków, natomiast w ZS jest ich na ogół mniej)Biopsja mózgu: ogniska demielinizacjiBiopsja nerwu: zmiany demieliniza-cyjne, rzadziej uszkodzenie aksonów (może być wtórne do demielinizacji)Potencjały wywołane: częstość niepra-widłowych wyników sięga 90%

MRI: zmiany hiperintensywe w obrazach T2 zależnych w obrębie istoty białej pod-korowej, okołokomorowej (częściej w tej lokalizacji niż u chorych z ZS) i w struktu-rach tylnego dołu czaszkiSPECT: może uwidocznić zmiany o typie wzmożonej kumulacji znacznika przy prawidłowym obrazie w MRI

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe; anty-dsDNA, anty-Sm – przeciwciała stwierdzane w  TRU; EEG – elektroencefalografia; MRI (magnetic resonansce imaging) – obrazowanie rezonan-sem magnetycznym; MS (multiple sclerosis) – stwardnienie rozsiane; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; PMR – płyn mózgowo-rdzeniowy; SS-A  i  SS-B – przeciwciała stwierdzane w  ZS; SPECT (single-photon emission computed tomography) – tomografia emisyjna pojedynczego fotonu; TRU – toczeń rumieniowaty układowy; ZS – zespół Sjögrena.

Neurologia Praktyczna • 6/201514

PODSUMOWANIE

Pomimo postępu wiedzy na temat zespołu Sjögrena pomiędzy autorami istnieje duża roz-bieżność w  ocenie częstości występowania i  symptomatologii zajęcia układu nerwowe-go w tej grupie chorych. Patogeneza nie jest do końca wyjaśniona oraz brakuje ujednoliconych zaleceń odnośnie do leczenia. Świadomość sze-rokiego zakresu objawów neurologicznych to-warzyszących zespołowi Sjögrena, łącznie z  za-

jęciem OUN, jest ważna ze  względu na poten-cjalnie poważny charakter powikłań oraz fakt, że w  części przypadków dobre efekty przynosi le-czenie immunosupresyjne. Mamy nadzieję, że zwrócenie uwagi i  zainteresowanie lekarzy in-nych specjalności tą chorobą pomogą w pozna-niu etiopatogenezy, częstości występowania objawów neurologicznych i  psychiatrycznych oraz stworzeniu ujednoliconych wytycznych odnośnie do leczenia.

P i ś m i e n n i c t w o1. Binard A., Devauchelle-Pensec V., Fautrel B. i  wsp.: Epide-

miology of Sjögren’s syndrome: where are we now? Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 1-4.

2. Skopouli F.N., Dafni U., Ioannidis J.P., Moutsopoulos H.M.: Clinical evolution, and morbidity and mortality of Primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 296-304.

3. Andonopoulos A.P., Lagos G., Drosos A.A., Moutsopo-ulos  H.M.: The spectrum of neurological involvement in Sjögren’s syndrome. Br J Rheumatol 1990; 29: 21-23.

4. Massara A., Bonazza S., Castellino G. i wsp.: Central nervous system involvement in Sjögren’s syndrome: unusual, but not unremarkable-clinical, serological characteristics and out-comes in a  large cohort of Italian patients. Rheumatology (Oxford) 2010; 49(8): 1540-1549.

5. Jara L.J., Navarro C., del Pilar Brito-Zerón M. i  wsp.: Thyro-id disease in Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol 2007; 26: 1601-1606.

6. Pal B., Gibson C., Passmore J i wsp.: A study of headaches and migraine in Sjögren’s syndrome and other rheumatic disor-ders. Ann Rheum Dis 1989; 48(4): 312-316.

7. Delalande S., de Seze J., Fauchais A.L. i wsp.: Neurologic ma-nifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 pa-tients. Medicine (Baltimore) 2004; 83(5), 280-291.

8. Gudbjörnsson B., Broman J.E., Hetta J., Hällgren R.: Sleep di-sturbances in patients with primary Sjögren’s syndrome. Br J Rheumatol 1993; 32(12): 1072-1076.

9. Alexander E.L., Alexander G.E.: Aseptic meningoencepha-litis in primary Sjögren’s syndrome. Neurology 1983; 33(5): 593-598.

10. Kawashima N., Shindo R., Kohno M.: Primary Sjögren’s syn-drome with subcortical dementia. Intern Med 1993; 32(7): 561-564.

11. Caselli R.J., Scheithauer B.W., Bowles C.A. i wsp.: The treata-ble dementia of Sjögren’s syndrome. Ann Neurol 1991; 30: 98-101.

12. Hassin-Baer S., Levy Y., Langevitz P., Nakar S., Ehrenfeld M.: Anti-beta2-glycoprotein I in Sjögren’s syndrome is associated with parkinsonism. Clin Rheumatol 2007; 26(5): 743-747.

13. Mellgren S.I., Conn D.L., Stevens J.C., Dyck P.J.: Peripheral neu-ropathy in primary Sjögren’s syndrome. Neurology 1989; 39(3): 390-394.

14. Miwa Y., Inokuma S., Okazaki Y.Y.Y. i  wsp.: Peripheral nervo-us system involvement complicated due to vasculitis in cases of primary Sjögren’s syndrome: case studies in a single hospi-tal and a literature review. Mod Rheumatol 2003; 13: 160-167.

15. Andonopoulos A.P., Christodoulou J., Ballas C. i wsp.: Autono-mic cardiovascular neuropathy in Sjögren’s syndrome. A con-trolled study. J Rheumatol 1998; 25(12): 2385-2388.

16. Hoitsma E., Reulen J.P., de Baets M. i wsp.: Small fiber neuro-pathy: a common and important clinical disorder. J Neurol Sci 2004; 227: 119-130.

17. Chai J., Herrmann D.N., Stanton M. i  wsp.: Painful small-fi-ber neuropathy in Sjögren’s syndrome. Neurology 2005; 65: 925-927.

18. Cox P.D., Hales R.E.: CNS Sjögren’s syndrome: an underreco-gnized and underappreciated neuropsychiatric disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999; 11(2): 241-247.

19. Malinow K.L., Molina R., Gordon B. i  wsp.: Neuropsychiatric dysfunction in primary Sjögren’s syndrome. Ann Intern Med 1985; 103: 344-349.

20. Alexander E.L., Ranzenbach M.R., Kumar A.J. i  wsp.: Anti-Ro (SS-A) autoantibodies in central nervous system disease as-sociated with Sjögren’s syndrome (CNS-SS): clinical, neuro-imaging, and angiographic correlates. Neurology 1994; 44: 899-908.

21. Spezialetti R., Bluestein H.G., Peter J.B., Alexander E.L.: Neu-ropsychiatric disease in Sjögren’s syndrome: anti-ribosomal P and anti-neuronal antibodies. Am J Med 1993; 95: 153-160.

22. Raps A., Abramovich Y., Assael M.: Relation between schizo-phrenic-like psychosis and Sjögren’s syndrome (SS). Isr J Psy-chiatry Relat Sci 1986; 23: 321-324.

23. Hietaharju J.A., Yli-Kerttula U., Hakkinen V., Frey H.: Nervous system manifestations in Sjögren’s syndrome. Acta Neurol Scand 1990; 81: 144-152.

24. Valtysdottir S.T., Gudbjörnsson B., Lindqvist U. i wsp.: Anxiety and depression in patients with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 2000; 27: 165-169.

25. Valtysdottir S.T., Gudbjornsson B., Hallgren R., Hetta J.: Psy-chological well-being in patients with primary Sjögren’s syn-drome. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 597-600.

26. Pelizza L., Bonacini F., Ferrari A.: Psychiatric disorder as clini-cal presentation of primary Sjögren’s syndrome: two case re-ports. Annals of General Psychiatry 2010; 9: 12.

27. Warrington T.P., Bostwick J.M.: Psychiatric adverse effects of corticosteroids. Mayo Clin Proc 2006; 81(10): 1361-1367.

28. Alexander G.E., Provost T.T., Stevens M.B., Alexander E.L.: Sjögren syndrome: central nervous system manifestations. Neurology 1981; 31: 1391-1396.

29. Alexander E.L., Lijewski J.E., Jerdan M.S., Alexander G.E.: Evi-dence of an immunopathogenic basis for central nervo-us system disease in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1986; 29: 1223-1231.

30. Sanders M.E., Alexander E.L., Koski C.L. i  wsp.: Detection of activated terminal complement (C5b-9) in cerebrospinal flu-id from patients with central nervous system involvement of primary Sjögren’s syndrome or systemic lupus erythemato-sus. J Immunol 1987; 138: 2095-2099.

31. Megevand P., Chizzolini C., Chofflon M. i wsp.: Cerebrospinal fluid anti-SSA autoantibodies in primary Sjögren’s syndrome with central nervous system involvement. Eur Neurol 2007; 57: 166-171.

32. Griffin J.W., Cornblath D.R., Alexander E. i wsp.: Ataxic senso-ry neuropathy and dorsal root ganglionitis associated with Sjögren’s syndrome. Ann Neurol 1990; 27(3): 304-315.

33. Smoleńska Z., Bilińska M., Kujawska-Danecka H., Zdrojew-ski Z.: Obwodowy układ nerwowy w  pierwotnym zespole Sjögrena. Reumatologia 2013; 51(3): 202-209.

34. Moll J.W.B., Markusse H.M., Pijnenburg J.J.M.: Antineuronal antibodies in patients with neurologic complications of pri-mary Sjögren’s syndrome. Neurology 1993; 43: 2574-2581.

Neurologia Praktyczna • 6/201515

35. Molina R., Provost T.T., Alexander E.L.: Peripheral inflamma-tory vascular disease in Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1985; 28: 1342-1347.

36. Alexander E.L.: Neurologic disease in Sjögren’s syndrome: mononuclear inflammatory vasculopathy affecting central/peripheral nervous system and muscle. A clinical review and update of immunopathogenesis. Rheum Dis Clin North Am 1993; 19: 869-908.

37. Provost T.T., Vasily D., Alexander E.: Sjögren’s syndrome; cu-taneous, immunological and nervous system manifestations. Neurol Clin 1987; 5: 405.

38. Jedryka-Goral A., Jagiello P., D’Cruz D.P. i  wsp.: Isotype pro-file and clinical relevance of anticardiolipin antibodies in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1992; 51: 889-891.

39. Cervera R., Garcia-Carrasco M., Font J. i  wsp.: Antiphospho-lipid antibodies in primary Sjögren’s syndrome: prevalen-ce and clinical significance in a series of 80 patients. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 361-365.

40. Soliotis F.C., Mavragani C.P., Moutsopoulos H.M.: Central nervous system involvement in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2004; 63: 616-620.

41. Coates T., Slavotinek J.P., Rischmueller M. i wsp.: Cerebral whi-te matter lesions in primary Sjögren’s syndrome: a controlled study. J Rheumatol 1999; 26: 1301-1305.

42. Alexander E.L., Beall S.S., Gordon B. i wsp.: Magnetic resonan-ce imaging of cerebral lesions in patients with the Sjögren’s syndrome. Ann Intern Med 1988; 108: 815-823.

43. Pierot L., Sauve C., Leger J.M. i wsp.: Asymptomatic cerebral involvement in Sjögren’s syndrome: MRI findings of 15 cases. Neuroradiology 1993; 35: 378-380.

44. Ovbiagele B., Saver J.L.: Cerebral white matter hyperintensi-ties on MRI: current concepts and therapeutic implications. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 83-90.

45. Morgen K., McFarland H.F., Pillemer S.R.: Central nervous sys-tem disease in primary Sjögren’s syndrome: the role of ma-gnetic resonance imaging. Semin Arthritis Rheum 2004; 34(3): 623-630.

46. Huang W.S., Chiu P.Y., Kao A. i wsp.: Detecting abnormal re-gional cerebral blood flow in patients with primary Sjögren’s syndrome by technetium-99m ethyl cysteinate dimer single photon emission computed tomography of the brain – a pre-liminary report. Rheumatol Int 2003; 23: 174-177.

47. Belin C., Moroni C., Caillat-Vigneron N. i wsp.: Central nervo-us system involvement in Sjögren’s syndrome: evidence from neuropsychological testing and HMPAO-SPECT. Ann Med In-terne (Paris) 1999; 150(8): 598-604.

48. Le Guern V., Belin C., Henegar C. i  wsp.: Cognitive function and 99mTc-ECD brain SPECT are significantly correlated in pa-tients with primary Sjögren syndrome: a case–control study. Ann Rheum Dis 2010; 69(1): 132-137.

49. Kao C.H., Ho Y.J., Lan J.L. i wsp.: Regional cerebral blood flow and glucose metabolism in Sjögren’s syndrome. J Nucl Med 1998; 39(8): 1354-1356.

50. Denislic M., Meh D.: Neurophysiological assessment of peri-pheral neuropathy in primary Sjögren’s syndrome. Clin Inve-stig 1994; 72: 822-829.

51. Zakrzewska-Pniewska B.: Elektrofizjologiczne metody oce-ny dysautonomii w  chorobach układu nerwowego. Polski Przegląd Neurologiczny 2008; 4(2): 58-64.

52. Mariańska K., Koszewicz M.: Kliniczna ocena układu autono-micznego. Polski Przegląd Neurologiczny 2008; 4(2): 51-57.

53. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th ed., Text Revision. Washing-ton DC: American Psychiatric Association, 2000.

54. Govoni M., Padovan M., Rizzo N., Trotta F.: CNS involvement in primary Sjögren’s syndrome: prevalence, clinical aspects, diagnostic assessment and therapeutic approach. CNS Drugs 2001; 15: 597-607.

55. Wakasugi D., Kato T., Gono T.: Extreme efficacy of intraveno-us immunoglobulin therapy for severe burning pain in a pa-tient with small fiber neuropathy associated with primary Sjögren’s syndrome. Mod Rheumatol 2009; 19(4): 437-440.

56. Kizawa M., Mori K., Iijima M. i wsp.: Intravenous immunoglo-bulin treatment in painful sensory neuropathy without sen-sory ataxia associated with Sjögren’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 967-969.

57. Mavragani C.P., Moutsopoulos H.M.: Conventional therapy of Sjögren’s syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32(3): 284-291.

58. Sève P., Gachon E., Petiot P. i wsp.: Successful treatment with rituximab in a patient with mental nerve neuropathy in pri-mary Sjögren’s syndrome. Rheumatol Int 2007; 28(2): 175-177.

59. Gorson K.C., Natarajan N., Ropper A.H., Weinstein R.: Rituxi-mab treatment in patients with IVIg-dependent immune po-lyneuropathy: a  prospective pilot trial. Muscle Nerve 2007; 35(1): 66-69.

60. Fukuda T., Shiraishi H., Nakamura T. i wsp.: Efficacy of tacroli-mus in Sjögren’s syndrome-associated CNS disease with aqu-aporin-4 autoantibodies. J Neurol 2009; 256(10): 1762-1764.

61. Warner-Schmidt J.L., Vanover K.E., Chen EY. i  wsp.: Antide-pressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(22): 9262-9267.

62. Milic V., Ostojic P.: Cerebellar ataxia in a patient with primary Sjögren’s syndrome after treatment with chloroquine. Rheu-matol Int 2008; 28(12): 1295-1296.

63. Telgt D.S., van der Ven A.J., Schimmer B. i wsp.: Serious psy-chiatric symptoms after chloroquine treatment following experimental malaria infection. Ann Pharmacother 2005; 39(3): 551-554.

64. Binder A., Snaith M.L., Isenberg D.: Sjögren’s syndrome: a stu-dy of its neurological complications. Br J Rheumatol 1988; 27(4): 275-280.

65. Drosos A.A., Andonopoulos A.P., Lagos G. i  wsp.: Neuropsy-chiatric abnormalities in primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1989; 7(2): 207-209.

66. Mauch E., Völk C., Kratzsch G. i  wsp.: Neurological and neu-ropsychiatric dysfunction in primary Sjögren’s syndrome. Acta Neurol Scand 1994; 89(1): 31-35.

67. Govoni M., Bajocchi G., Rizzo N. i wsp.: Neurological involve-ment in primary Sjögren’s syndrome: clinical and instrumen-tal evaluation in a cohort of Italian patients. Clin Rheumatol 1999; 18(4): 299-303.

68. Lafitte C., Amoura Z., Cacoub P. i wsp.: Neurological compli-cations of primary Sjögren’s syndrome. J Neurol 2001; 248(7): 577-584.

69. Harboe E., Tjensvoll A.B., Maroni S. i  wsp.: Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and primary Sjögren syndrome: a  comparative population--based study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1541-1546.

70. Moraes-Fontes M.F., Lúcio I., Santos C i wsp.: Neuropsychiatric features of a cohort of patients with systemic lupus erythe-matosus. ISRN Rheumatol 2012. Epub 2012 Nov 20.

71. Tesar J.T., McMillan V., Molina R., Armstrong J.: Optic neuropa-thy and central nervous system disease associated with pri-mary Sjögren’s syndrome. Am J Med 1992; 92: 686-692.

72. Collard R.C., Koehler R.P., Mattson D.H.: Frequency and signi-ficance of antinuclear antibodies in multiple sclerosis. Neuro-logy 1997; 49: 857-866.

2016

Zapraszamy naXIV Dni Neurologii Praktycznej10-11 czerwca 2016 • Warszawa • Novotel Centrum