Witaminy i inne substancje aktywne przegląd i...

Witaminy i inne substancje aktywne

– przegląd i badania

Witaminy i inne substancje aktywne

– przegląd i badania

Redakcja:

Monika Maciąg

Kamil Maciąg

Lublin 2018

Wydawnictwo Naukowe TYGIEL składa serdecznie podziękowania

dla zespołu Recenzentów za zaangażowanie w dokonane recenzje

oraz merytoryczne wskazówki dla Autorów.

Recenzentami niniejszej monografii byli:

prof. dr hab. n. farm. Mirosława Krauze-Baranowska

dr n. farm. Anna Biernasiuk

dr n. med. Marta Łuczyk

dr n. med. Robert Łuczyk

dr Agnieszka Malik

dr n. farm. Marta Olech

dr inż. Agnieszka Pluta-Kubica

dr Sylwia Zielińska

Wszystkie opublikowane rozdziały otrzymały pozytywne recenzje.

Skład i łamanie:

Monika Maciąg

Projekt okładki:

Marcin Szklarczyk

© Copyright by Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o.o.

ISBN 978-83-65932-07-5

Wydawca:

Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o.o.

ul. Głowackiego 35/341, 20-060 Lublin

www.wydawnictwo-tygiel.pl

Spis treści

Aneta Baj, Stanisław Witkowski

Witamina K2 (MK-7) – struktura, aktywność, synteza ....................................................... 7

Paula Chechła, Iga Hołyńska-Iwan

Zastosowanie wysokich dawek witaminy C w zapobieganiu i leczeniu nowotworów ...... 19

Anna Piotrowska, Agnieszka Luda, Olga Czerwińska-Ledwig, Łukasz Tota, Natalia

Totko-Borkusiewicz, Roxana Zuziak

Neuropsychiatryczne działania niepożądane pochodnych witaminy A stosowanych

w leczeniu dermatologicznym ............................................................................................ 26

Maja Kozłowska, Anna Dobosiewicz, Iga Hołyńska-Iwan

Rola witaminy B12 oraz ryzyko niedoboru w zależności od stosowanej diety ................. 48

Aneta Brodziak, Jolanta Król

Mleko i produkty mleczne źródłem bioaktywnych witamin i białek .................................. 57

Remigiusz Olędzki

Bioflawonoidy – właściwości prozdrowotne i zastosowanie w żywieniu człowieka ........ 69

Ewa Malczyk, Marzena Zołoteńka-Synowiec, Anna Bagosz

Alkaloidy purynowe jako substancje bioaktywne ............................................................ 100

Katarzyna Kmiecik, Iga Hołyńska-Iwan

Wpływ substancji aktywnych na funkcjonowanie narządu wzroku ................................ 112

Justyna Dąbrowska

Profil chemiczny i aktywność biologiczna olejku eterycznego drzewa herbacianego ... 121

Indeks Autorów ............................................................................................................... 129

7

Aneta Baj1, Stanisław Witkowski

2

Witamina K2 (MK-7) – struktura, aktywność, synteza

1. Wprowadzenie

Witamina K, obok A, D i E, należy do witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

Przez wiele lat przypisywano jej rolę włącznie w tworzeniu czynników

zapewniających prawidłową krzepliwość krwi (tzw. witamina koagulacji). Jednakże,

wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich dziesięcioleciach wykazały, że znaczenie

witaminy K dla organizmu ludzkiego jest znacznie większe. Witamina ta pośredniczy

również w innych kluczowych dla życia procesach biochemicznych, takich

metabolizm kości i naczyń krwionośnych oraz wzrost i apoptoza komórek. Liczne

badania wskazują na celowość suplementacji preparatami witaminy K w profilaktyce

chorób układu kostnego, sercowo-naczyniowego oraz centralnego układu nerwowego,

takich jak osteoporoza, miażdżyca oraz choroba Alzheimera [1, 2].

Termin witamina K ma znacznie szersze znaczenie i dotyczy grupy związków.

Naturalnie występują dwie formy witaminy K: K1 (filochinon) i K2 (menachinon).

Filochinon stanowi ok. 90% witaminy K przyjmowanej z dietą, ale jest słabo

przyswajany przez organizm ludzki oraz posiada krótki okres półtrwania, podczas gdy

mniej rozpowszechniona witamina K2 wchłania się niemal całkowicie. Przedmiotem

ostatnich badań naukowych jest menachinon-7 (MK-7). Długołańcuchową formę

MK-7 charakteryzuje bardzo dobra wchłanialność, wysoka aktywność, niska dawka

efektywna oraz dłuższy czas działania. Ze względu na rosnące potrzeby suplementacji

oraz duże zapotrzebowania rynkowe, prowadzone są prace syntetyczne nad wydajnymi

metodami wytwarzania witamin z grupy K2 (głównie MK-7).

Niniejsze opracowanie stanowi przegląd ważniejszych informacji dotyczących

witaminy K2, głównie z zakresu funkcji biologicznych oraz syntezy.

2. Budowa chemiczna oraz występowanie witaminy K

Witamina K to zbiorczy termin, określający grupę rozpuszczalnych w tłuszczach związków o zbliżonej budowie (rys. 1). Z chemicznego punktu widzenia homologi witaminy K są pochodnymi 2-metylo-1,4-naftochinonu (menadionu). Poszczególne witamery różnią się między sobą długością oraz stopniem nasycenia poliizoprenoidowego łańcucha bocznego w pozycji C3 [3, 4]. Naturalnie występują dwie formy witaminy K: K1 oraz K2. Witaminę K1 (filochinon, fitomenadion) charakteryzuje obecność długiego fitylowego łańcucha bocznego, zawierającego jedno wiązanie podwójne o konfiguracji trans. Witamina K2 (menachinon) to rodzina związków określanych w skrócie MK-n, gdzie n oznacza liczbę pięciowęglowych

1 [email protected], Zakład Chemii Produktów Naturalnych, Instytut Chemii, Wydział

Biologiczno-Chemiczny, Uniwersytet w Białymstoku, www.uwb.edu.pl 2 [email protected], Zakład Chemii Produktów Naturalnych, Instytut Chemii, Wydział

Biologiczno-Chemiczny, Uniwersytet w Białymstoku, www.uwb.edu.pl

mailto:[email protected]



8

jednostek prenylowych w łańcuchu bocznym. Najbardziej znane formy witaminy K2 to menachinon-4 (MK-4) oraz menachinon-7 (MK-7). Menadion (witamina K3) jest syntetyczną formą witaminy K, która działa jak prowitamina. Posiada wysoką aktywność biologiczną, jednak nie jest stosowana jako suplement diety. Niektóre prace wskazują, że jej stosowanie może prowadzić do uszkodzenia wątroby, wystąpienia anemii hemolitycznej lub wywołać reakcję alergiczną [5-7].

Rysunek 1. Struktura chemiczna witaminy K [8]

Witamina K1 syntezowana jest wyłącznie przez rośliny i stanowi około 90% witaminy K przyjmowanej z dietą. Zawartość filochinonu jest skorelowana z obecnością chlorofilu, stąd duże ilości tej witaminy zawierają liściaste warzywa zielone np. szpinak, jarmuż, brokuły. Innym źródłem filochinonu są niektóre oleje roślinne (oliwa z oliwek, olej sojowy, olej rzepakowy) oraz produkowane z nich margaryny i sosy sałatkowe (tabela 1) [9, 10]. Potencjalnym źródłem witaminy K może być również dihydrowitamina K1 (dihydrofilochinon), która jest wytwarzana podczas utwardzania olejów, dlatego pewne jej ilości zawiera żywność typu fast-food, np. frytki, chipsy [9]. Menachinony są znacznie mniej rozpowszechnione i stanowią zaledwie 10% witaminy K przyjmowanej z dietą [11-13]. Występują głównie w produktach otrzymanych w procesie fermentacji bakteryjnej (sery, twaróg, sfermentowane nasiona soi – tzw. natto) oraz pochodzenia zwierzęcego (podroby, żółtko jaja, nabiał) [4, 9]. Ponadto wytwarzane są przez bakterie saprofityczne układu pokarmowego (głównie MK-7 do MK-10). Wyjątek stanowi forma MK-4, która powstaje w wyniku bezpośredniej konwersji filochinonu i/lub alkenylowania menadionu (K3) [7, 10]. W Stanach Zjednoczonych witaminę K3 dodaje się do paszy dla drobiu, stąd znaczna zawartość formy MK-4 w produktach drobiowych [9]. Największe ilości witaminy K2 (MK-7) zawiera natto - tradycyjna japońska potrawa (tabela 1). Pozostałe menachinony występują w produktach żywnościowych w znacznie mniejszych ilościach (tabela 1) [4]. Niedobory witaminy K2 mogą powstawać w wyniku częstego przyjmowania antybiotyków, zwłaszcza o szerokim spektrum działania, w wyniku czego flora bakteryjna jelita grubego może zostać częściowo lub całkowicie zniszczona [15, 16], co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia biosyntezy endogennych from witaminy K [17]. Ponadto, ciągle jest niejasne w jakim stopniu wyższe menachinony (szczególnie MK-10), wytwarzane w jelicie, wpływają na całkowitą zawartość witaminy K2 w organizmie [4].


9

Tabela 1. Zawartość witaminy K w wybranych produktach żywnościowych [4, 9]

Źródło Forma witaminy K Zawartość

(μg/100 g)

Jarmuż

Szpinak

Brokuły

Kapusta

K1

440

380

180

145

Olej sojowy

Olej rzepakowy

Olej z nasion bawełny

Oliwa z oliwek

K1

193

127

60

55

Natto

Sery twarde

Sery miękkie

MK-7

MK-8

MK-9

998

55.1

39.5

Pasta z wątróbki gęsiej

Żółtko jaja

Masło

Mleko pełne

MK-4

369

31.4

15.0

0.8

Frytki

Margaryna twarda dihydrowitamina K1

59

102

3. Funkcje biologiczne

Witamina K została odkryta przez Henrika Dama, podczas badania metabolizmu

cholesterolu u kurcząt (1929-1935). Karmienie specjalną dietą złożoną z oczyszczanych

składników prowadziło do zaburzeń w procesie krzepnięcia krwi, co przypisano

brakowi czynnika koagulacji. Nowoodkryta substancja została nazwana witaminą K.

W 1939 r. Doisy i wsp. wyizolowali witaminę K1 z ekstraktu heksanowego z liści

lucerny. Nieco później, z surowego mięsa ryb wyizolowano substancję zawierającą

taki sam pierścień naftochinonowy, ale inny łańcuch boczny niż opisany wcześniej

czynnik przeciwkrwotoczny. Dla odróżnienia ich od siebie, substancję odkrytą

wcześniej nazwano witaminą K1, natomiast później – K2. W 1943 r. Dam oraz Doisy

otrzymali Nagrodę Nobla za pracę nad witaminą K [18].

Witamina K jest niezbędna dla organizmów zwierzęcych w tworzeniu czynników

zapewniających prawidłową krzepliwość krwi. W wątrobie katalizuje syntezę

protrombiny, nieaktywnego prekursora trombiny, enzymu przekształcającego

fibrynogen w fibrynę. Jej niedobór powoduje hamowanie procesu tworzenia skrzepu,

problemy z gojeniem się ran, jak również łatwość powstawania krwotoków

(wewnętrznych i zewnętrznych) [13, 19].

Przez wiele lat witaminie K przypisywano wyłącznie rolę w procesie koagulacji

krwi. Jednakże, wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich dziesięcioleciach wskazują

na jej znacznie szerszy zakres działania. Witamina K aktywuje szereg białek, istotnych

dla prawidłowego funkcjonowania żywego organizmu. Poza grupą czynników

krzepnięcia związanych z tzw. kaskadą krzepnięcia krwi (czynniki II, VII, IX, X), do

białek zależnych od witaminy K (vitamin K-dependent proteins) należą antykoagulanty

(białka C, S i Z), białka zaangażowane w mineralizację kości i tkanek miękkich, takie jak

osteokalcyna (OC) i białko macierzy pozakomórkowej (Matrix Gla Protein – MGP) oraz

czynnik wzrostu Gas-6 (product of growth-arrest-specific gene 6) [1, 8].

https://pl.wikipedia.org/wiki/Rana

https://pl.wikipedia.org/wiki/Krwotok


10

Szczególne znaczenie ma aktywacja białek wiążących oraz transportujących wapń

w organizmie. Wapń osadzając się w naczyniach krwionośnych powoduje ich

zwapnienie, natomiast jego niedobór w kościach prowadzi do osteoporozy

(tzw. paradoks wapnia) [15]. Postać zredukowana witaminy K2 (KH2) pełni funkcję

kofaktora γ-karboksylazy, enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie reszt kwasu

glutaminowego (Glu) w reszty γ-karboksyglutaminowe (Gla) [14, 20]. Przebieg

procesu γ-karboksylacji jest związany z cyklem witaminy K. Powstałe w wyniku

potranslacyjnej modyfikacji białka reszty Gla są zdolne do chelatowania jonów wapnia

i fosforu. Ukarboksylowana osteokalcyna (γ-carboxylated osteocalcin, Gla-OC)

zawiera 3 grupy karboksylowe i posiada największe powinowactwo do jonów wapnia.

Gla-OC jest czułym markerem zawartości witaminy K w organizmie [17].

Badania przeprowadzone w ostatnich latach potwierdziły, że witaminy z grupy K2

odgrywają znaczącą rolę w utrzymaniu prawidłowego fizjologicznego stanu kości [6,

13, 21, 22], redukcji zwapnienia naczyń krwionośnych oraz zmniejszają ryzyko

wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego [11, 22]. Istnieją przypuszczenia,

że witaminy D oraz K działają synergistycznie w utrzymaniu odpowiedniej gęstości

kości (bone mineral density, BMD) [13]. Dodatkowo wykazano, że witamina K

wykazuje właściwości przeciwbakteryjne [23, 24], przeciwgrzybicze [24],

przeciwzapalne [25], a nawet przeciwnowotworowe [26]. Na przykład, witamina K2

indukuje apoptozę komórek nowotworowych raka płuc, jajnika oraz ostrej białaczki

szpikowej [27-29].

Tabela 2. Formy witaminy K – porównanie właściwości [7, 29-31]

Stwierdzono, że istnieje zależność pomiędzy aktywnością i biodostępnością,

a długością łańcucha bocznego oraz liczbą wiązań podwójnych (tabela 2). Witamina

K1 jest główną formą witaminy K przyjmowaną z dietą, która jest jednak słabo

przyswajana przez organizm ludzki (do 15%) i posiada krótki okres półtrwania

(1 godz.). Witamina K2 stanowi zaledwie 10% witaminy K przyjmowanej z dietą, ale

wchłania się prawie całkowicie. Ze względu na krótki czas działania, witamina MK-4

wymaga częstego podawania oraz dużych dawek (45 mg dziennie). Bardziej lipofilowa

forma MK-7 posiada lepszą biodostępność oraz dłuższy okres półtrwania (około

3 dni). Ponadto, wykazuje wyższą aktywność w procesie karboksylacji osteokalcyny

Forma witaminy K Porównanie

K1

forma dominująca w diecie (ok. 80-90%)

ograniczona przyswajalność (do 15%)

krótki okres półtrwania – kilka godzin

K2, menachinon-4

(MK-4)

bardzo dobre wchłanianie

krótki okres półtrwania – 1 godz.

częste przyjmowanie

duże dawki (15-45 mg)

K2, menachinon-7

(MK-7)

wysoka aktywność

bardzo dobre wchłanianie

długi okres półtrwania w organizmie (3 dni)

niska dawka efektywna (45-90 μg)

silny wpływ na karboksylację białek, zarówno

w wątrobie (protrombina), jak i poza nią (osteokalcyna)

zdolność do akumulacji we krwi


11

(OC) w porównaniu do witaminy MK-4. Wykazano, że do aktywacji OC wystarczy

zastosowanie MK-7 w ilości 45-90 μg dziennie, podczas gdy taki sam efekt uzyskamy

stosując większe ilości MK-4 (co najmniej 1500 μg dziennie) [7, 29-31].

Zawartość witaminy K w diecie jest wystarczająca dla zapewnienie prawidłowego

procesu koagulacji, ale może być za niska, aby zapewnić odpowiedni poziom

karboksylacji białek poza wątrobą. Filochinon występuje przede wszystkim w wątrobie

i odgrywa główna rolę w procesie koagulacji. Natomiast, witamina K2 (MK-7) posiada

zdolność do akumulacji we krwi, co zapewnia skuteczny transport wapnia z krwi do

kości. Witamina ta aktywuje białka regulujące poziom wapnia we krwi, ma działanie

anaboliczne wobec składników kości i może stymulować tworzenie się osteoblastów

(komórek kościotwórczych) [32].

Przeprowadzone dotychczas badania wskazują na celowość suplementacji witaminą

K (w szczególności K2) w profilaktyce chorób układu kostnego, sercowo-naczyniowego

oraz centralnego układu nerwowego, takich jak osteoporoza, miażdżyca oraz choroba

Alzheimera [33]. Obecnie w suplementacji stosowane są trzy formy witaminy K:

witamina K1 (syntetyczna i naturalna), MK-4 (syntetyczna) oraz MK-7 (naturalna

z natto). Ze względów terapeutycznych najważniejszą rolę odgrywają dwie formy:

MK-4 oraz MK-7 (rys. 2). W krajach azjatyckich MK-4 (Menatetrenone) jest lekiem

stosowanym w leczeniu osteoporozy (do 45 mg dziennie). Jak dotąd nie stwierdzono

skutków ubocznych stosowania tego preparatu [9]. W ostatnim okresie obserwuje się

coraz większe zainteresowanie długołańcuchową formą MK-7, głównie z uwagi na

wyższą aktywność oraz dłuższy czas działania.

Rysunek 2. Struktura chemiczna witamin MK-4 oraz MK-7 [3]

4. Synteza menachinonu-7 (MK-7)

Stężenie witaminy K2 w produktach żywnościowych jest zbyt niskie, aby mogło

wykazywać działanie terapeutyczne. Co więcej, wraz z wiekiem przyswajanie witamin

z naturalnych źródeł może być mniej efektywne. Najbogatszym znanym źródłem

witaminy K2 są sfermentowane nasiona soi – tradycyjna japońska potrawa, natto.

Zawartość MK-7 w tym surowcu wynosi średnio 1000 μg/100 g. W suplementacji,

stosowana jest witamina K2 w formie MK-7 uzyskana w procesie fermentacji nasion

soi za pomocą Bacillus subtilis. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat podejmowane

były próby zwiększenia wydajności produkcji MK-7 przez różne szczepy bakteryjne,

jak również poprawę efektywności ekstrakcji z uzyskanego surowca [34]. Ze względu


12

na potrzeby suplementacji i rosnące zapotrzebowanie rynku prowadzone są prace

syntetyczne nad wydajnymi metodami wytwarzania naturalnych form witaminy K2

(szczególnie MK-4 oraz MK-7), a także analogów o zwiększonej przyswajalności.

Naturalnie występujące witaminy z grupy K posiadają konfigurację trans wszystkich

wiązań podwójnych w łańcuchu bocznym. Dane literaturowe wskazują, że tylko

izomery all-trans posiadają pełną aktywność witaminy K [35].

W literaturze można znaleźć kilka sposobów otrzymywania homologów witaminy

K [36]. W niniejszym artykule przedstawione zostaną wybrane metody otrzymywania

menachinonu-7 [37-40].

Rysunek 3. Różne warianty syntezy menachinonu-7 (MK-7)

Głównym celem prowadzonych prac syntetycznych jest otrzymanie produktu

all-trans o wysokiej czystości, który spełniałby wymagania suplementu diety. Jak

dotąd, większość opracowanych metod syntezy wykorzystuje handlowo dostępny

i niedrogi menadion (2-metylo-1,4-naftochinon), jako dogodny substrat wyjściowy.

W syntezie menachinonów stosowane są warunki reakcji Grignarda/Kumada, Suzuki

lub Biellmanna [37]. Z uwagi na budowę, cząsteczka witaminy K2 (MK-7) może być

konstruowana w różny sposób (rys. 3), obejmujący:

bezpośrednie dołączanie łańcucha heptaprenylowego (przykład A i B),

dołączenie łańcucha heksaprenylowego do monoprenylowej pochodnej

menadionu (przykład C),

dołączenie kolejno krótszych fragmentów łańcucha.

Jednym z istotnym problemów, jakie pojawiają się podczas syntezy naturalnych

form witaminy K2 jest stereoselektywna synteza łańcucha bocznego. Do tego celu

wykorzystuje się reakcję sprzęgania halogenków otrzymywanych z alkoholi all-trans-

poliprenylowych (np. graniolu, farnezolu lub geranylogeraniolu) z drugim fragmentem

zawierającym grupę sulfonową, fenylosulfidową lub merkaptotiazolinową. W przypadku

pochodnych sulfonowych, produkt kondensacji, po usunięciu grupy zabezpieczającej

funkcję hydroksylową, poddaje się reakcji desulfonowania (rys. 4).


13

Rysunek 4. Synteza łańcucha bocznego z zastosowaniem pochodnych sulfonowych

Do funkcjonalizacji wybranego fragmentu łańcucha poliizoprenoidowego

stosowane jest stereoselektywne utlenianie terminalnej grupy metylowej w alkoholach

terpenowych, najczęściej geraniolu lub farnezolu, za pomocą SeO2.

Sfunkcjonalizowany alkohol może zostać w kolejnym etapie przekształcony

w halogenek (rys. 4, metoda A) lub pochodną fenylosulfonową, fenylosulfidową bądź

merkaptotiazolinową (rys. 4, metoda B), która po deprotonacji jest alkilowana przez

odpowiedni bromek prenylowy. Na rys. 5 przedstawiono zastosowanie pochodnych

siarkowych w syntezie all-trans-heptaprenolu [41].

Rysunek 5. Otrzymywanie all-trans-heptaprenolu (11) [41]

Opisana w patencie [40] metoda syntezy witaminy K2 (MK-7) polega na

kondensacji monoprenylowej pochodnej menadionu (12) z pochodną sulfonową

bromku heksaprenylu (13) (rys. 6). Uzyskany w ten sposób analog 14, zawierający

szkielet węglowy MK-7 poddawany jest desulfonowaniu za pomocą trietylo-


14

borowodorku litu (LiEt3BH, super wodorku) wobec Pd(dppe)Cl2. W ostatnim etapie

dimetyloeter 15 utleniany jest do chinonu (MK-7) za pomocą azotanu cerowo-

amonowego (CAN). W wyniku krystalizacji otrzymywany jest produkt (żółty proszek)

o wysokiej czystości stereoizomerycznej (99.9% według HPLC).

Rysunek 6. Synteza MK-7 metodą sprzęgania pochodnych fenylosulfonowych [40]

Związek 12 syntezowany jest w dwóch etapach z menadionu oraz izoprenu,

z wykorzystaniem krystalizacji, jako metody otrzymywania stereoizomerycznie

czystego sulfonu. Drugi blok budulcowy (związek 13) otrzymuje się z (E,E)-farnezolu

w 5 etapach (rys. 7). Zaletą opisanej metody jest wysoka czystość stereoizomeryczna

substratów 12 i 13 oraz produktu końcowego.

Rysunek 7. Otrzymywanie sulfonowej pochodnej all-trans-heksaprenolu [38]

5. Podsumowanie

Związki należące do rodziny witaminy K odgrywają istotna rolę w wielu

podstawowych procesach biochemicznych. Od lat prowadzone są prace syntetyczne

nad wydajnymi metodami wytwarzania witamin z grupy K. W ostatnim okresie uwaga

badaczy skupiona jest na opracowaniu prostej i efektywnej metody otrzymywania

menachinonu-7 (MK-7). Wysoką stereselektywność oraz dobrą wydajność w syntezie


15

MK-7 uzyskano stosując sprzęganie monoprenylowej pochodnej (V) z odpowiednim

łańcuchem poliizoprenowym (VI) przez pochodne sulfonowe (rys. 8). Zaletą opisanej

metody jest możliwość przeprowadzenia reakcji sprzęgania, usunięcia grup blokujących

oraz desulfonowania, w tym samym naczyniu reakcyjnym bez wyodrębniania

związków pośrednich.

Rysunek 8. Otrzymywanie menachinonu-7

Podziękowania

Publikacja sfinansowana ze środków Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego

przyznanych na Badania Młodych Naukowców (BMN 174).

Wykaz skrótów

Ac – grupa acetylowa

Bn – grupa benzylowa

BnCl – bromek benzylu

CAN – azotan cerowo-amonowy (ceric ammonium nitrate)

DABCO – 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan

DMSO – dimetylosulfotlenek

dppe – 1,2-bis(difenylofosfino)etan

Et – grupa etylowa,

Me – grupa metylowa

PG – grupa ochronna (protecting group)

Py – pirydyna

TBHP – wodoronadtlenek tert-butylu

THF – tetrahydrofuran

Literatura

1. Bieniek J., Brończyk-Puzoń A., Nowak J., Koszowska A., Dziąbek E., Kulik K., Dittfeld A.,

Witamina K a kalcyfikacja naczyń krwionośnych, Choroby Serca i Naczyń, tom 12, nr 3,

(2015), s. 165-171.

2. Anuszewska E., Witamina K, a choroby cywilizacyjne, Gazeta Farmacetyczna, 2011 (lipiec).

3. Shea M.K., Booth S.L., Role of vitamin K in the regulation of calcification, International

Congress Series, 1297, (2007), s. 165-178.

4. Schurgers L.J., Vermeer C., Determination of Phylloquinone and Menaquinones in Food,

Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis, 30 (6), (2000), s. 298-307.


16

5. Hamidi M.S., Cheung A.M., Vitamin K and musculoskeletal health in postmenopausal

women, Molecular Nutrition & Food Research, 58 (8), (2014), s. 1647-1657.

6. Jinghe X., Vitamin K and hepatocellular carcinoma: The basic and clinic. World Journal

of Clinical Cases, 3 (9), (2015), s. 757-764.

7. Hamidi M.S., Gajic-Veljanoski O., Cheung A.M., Vitamin K and bone health, Journal

of Clinical Densitometry, 16 (4), (2013), s. 409-413.

8. El Asmar M.S., Naoum J.J., Arbid E.J., Vitamin K Dependent Proteins and the Role

of Vitamin K2 in the Modulation of Vascular Calcification: A Review, Oman Medical

Journal, 29 (3), (2014), s. 172-177.

9. Booth S.L., Vitamin K: food composition and dietary intakes, Food & Nutrition Research,

Vitamin Supplement, 56, (2012), 5505.

10. Beulens J.W.J., Booth S.L., van den Heuvel E.G.H.M., Stoecklin E., Baka A., Vermeer C.,

The role of menaquinones (vitamin K2) in human health, British Journal of Nutrition, 110

(08), (2013), s. 1357-1368.

11. Scheiber D., Veulemans V., Horn P., Chatrou M.L., Potthoff S.A., Kelm M., Schurgers

L.J., Westenfeld R., High-Dose Menaquinone-7 Supplementation Reduces Cardiovascular

Calcification in a Murine Model of Extraosseous Calcification, Nutrients, 7 (8), (2015),

s. 6991-7011.

12. Vermeer C., Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview,

Food & Nutrition Research, Vitamin Supplement, 56, (2012), 5329.

13. Weber P., Vitamin K and bone health, Nutrition, 17 (10), (2001), s. 880-887.

14. Iwamoto J., Vitamin K2 Therapy for Postmenopausal Osteoporosis, Nutrients, 6 (5),

(2014), s. 1971-1980.

15. Flore R., Ponziani F.R., Di Rienzo T.A., Zocco M.A., Flex A., Gerardino L., Lupascu A.,

Santoro L., Santoliquido A., Di Stasio E., Chierici E., Lanti A., Tondi P., Gasbarrini A.,

Something more to say about calcium homeostasis: the role of vitamin K2 in vascular

calcification and osteoporosis, European Review for Medical and Pharmacological

Sciences, 17 (18), (2013), s. 2433-2440.

16. Nomoto H., Hatta K., Usui C., Ito M., Kita Y., Arai H., Vitamin K Deficiency due to

Prolongation of Antibiotic Treatment and Decrease in Food Intake in a Catatonia Patient,

Psychosomatics, 52 (5), (2011), s. 486-487.

17. Żak-Gołąb A., Okopień B., Chudek J., Witamina K a metabolizm kości i kalcyfikacja

naczyń w przewlekłej chorobie nerek, Przegląd Lekarski, 68, (2011), s. 629-632.

18. Zetterström R., H. C. P. Dam (1895-1976) and E. A. Doisy (1893-1986): The discovery

of antihaemorrhagic vitamin and its impact on neonatal health, Acta Pediatrica, 95 (6),

(2006), s. 642-644.

19. Palta S., Saroa R., Palta A., Overview of the coagulation system, Indian Journal

of Anaesthesia, 58 (5), (2014), s. 515-523.

20. Schurgers L.J., Knapen M.H.J., Vermeer C., Vitamin K2 improves bone strength

in postmenopausal women, International Congress Series, 1297, (2007), s. 179-187.

21. Kim M., Na W., Sohn C., Vitamin K1 (phylloquinone) and K2 (menaquinone-4)

supplementation improves bone formation in a high-fat diet-induced obese mice, Journal

of Clinical Biochemistry and Nutrition, 53, (2013), s. 108-113.

22. Shea M.K., Holden R.M., Vitamin K Status and Vascular Calcification: Evidence from

Observational and Clinical Studies, Advances in Nutrition: An International Review

Journal, 3, (2012), s. 158-165.

23. Atkins P., Ward J.L., The Antibacterial Effects of Analogues of Vitamin K, British Journal

of Experimental Pathology, 26 (2), (1945), s. 120-124.

24. Andrade J.C., Morais Braga M.F.B., Guedes G.M.M., Tintino S.R., Freitas M.A., Quintans

L.J., Menezes I.R.A., Coutinho H.D.M., Menadione (vitamin K) enhances the antibiotic


17

activity of drugs by cell membrane permeabilization mechanism, Saudi Journal

of Biological Sciences, 24 (1), (2017), s. 59-64.

25. Hodges S.J., Pitsillides A.A., Ytrebø L.M., Soper R., Anti-Inflammatory Actions of Vitamin

K, [w:] Gordeladze J.O. (red.), Vitamin K2 – Vital for Health and Wellbeing, InTech:

Rijeka, Croatia, 2017.

26. Wang Z., Wang M., Finn F., Carr B.I., The growth inhibitory effects of vitamins K and their

actions on gene expression, Hepatology, 22 (3), (1995), s. 876-882.

27. Yaguchi M., Miyazawa K., Katagiri T., Nishimaki J., Kizaki M., Tohyama K., Toyama K.,

Vitamin K2 and its derivatives induce apoptosis in leukemia cells and enhance the effect

of all-trans retinoic acid, Leukemia, 11 (6), (1997), s. 779-787.

28. Miyazawa K., Yaguchi M., Funato K., Gotoh A., Kawanishi Y., Nishizawa Y., Yuo A.,

Ohyashiki K., Apoptosis/differentiation-inducing effects of vitamin K2 on HL-60 cells:

dichotomous nature of vitamin K2 in leukemia cells, Leukemia, 15 (7), (2001), s. 1111-1117.

29. Sato T., Vitamin K2 and Bone Quality, Vitamins & Trace Elements, S6: 001, (2013).

30. Sato T., Schurgers L.J., Uenishi K., Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7

bioavailability in healthy women, Nutrition Journal, 11:93, (2012).

31. Cranenburg E.C.M., Schurgers L.J., Vermeer C., Vitamin K: the coagulation vitamin that

became omnipotent, Thrombosis and Haemostasis, 98 (1), (2007), s. 120-125.

32. Zhu M., Ma J., Lu S., Zhu Y., Cui Y., Tan H., Wu J., Xu Y., Vitamin K2 analog

menaquinone-7 shows osteoblastic bone formation activity in vitro, Biomedical Research,

28 (3), (2017), s. 1364-1369.

33. Schwalfenberg G.K., Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for

Human Health, Journal of Nutrition and Metabolism, 2017, (2017), s. 1-6.

34. Mahdinia E., Demirci A., Berenjian A., Production and application of menaquinone-7

(vitamin K2): a new perspective, World Journal of Microbiology and Biotechnology, 33

(1), (2017).

35. Szterk A., Zmysłowski A., Bus K., Identification of cis/trans isomers of menaquinone-7

in food as exemplified by dietary supplements, Food Chemistry, 243, (2018), s. 403-409.

36. Daines A.M., Payne R.J., Humpries M.E., Abell A.D., The Synthesis of Naturally Occurring

Vitamin K and Vitamin K Analogues, Current Organic Chemistry, 7, (2003), s. 1-15.

37. Skattebol L., Aukrust I.R., Sandberg M., Process for the preparation of vitamin K2, Patent

nr US9012693B2, 21.04.2015.

38. Baj A., Wałejko, P., Kutner, A., Kaczmarek, Ł., Morzycki, J.W., Witkowski, S.,

Convergent Synthesis of Menaquinone-7 (MK-7), Organic Process Research

& Development, 20 (6), (2016), s. 1026-1033.

39. Mehta D.S., Mohan P., Shastri M., Reid T., Method of preparation of stereospecific

quinone derivatives, Patent nr US9464021B2, 11.10.2016.

40. Krajewski K., Kutner A., Dzikowska J., Gutowska R., Napiórkowski M., Winiarski J.,

Kubiszewski M., Jedynak Ł., Morzycki J., Witkowski S., Baj A., Wałejko P., Process for

preparation of MK-7 type of vitamin K2, Patent nr US9828323B2, 28.11.2017.

41. Grosjean E., Poinsot J., Charrié-Duhaut A., Tabuteau S., Adam P., Trendel J., Schaeffer P.,

Connan J., Dessort D., Albrecht P., Synthesis and NMR characterisation of novel highly

cyclised polyprenoidhydrocarbons from sediments, Journal of the Chemical Society, Perkin

Transactions 1, 7, (2001), s. 711-719.


18


Streszczenie

Witaminę K stanowi grupa rozpuszczalnych w tłuszczach związków zawierających układ 2-metylo-1,4-

naftochinonu, różniących się budową łańcucha bocznego w pozycji C-3. Naturalnie występują dwie formy witaminy K. Filochinon (witamina K1) zawierający fitylowy łańcuch boczny stanowi główną formę

witaminy K przyjmowanej z pożywieniem. Największą jego zawartość posiadają zielone warzywa liściaste

oraz niektóre oleje roślinne. Witamina K2 (menachinon) to grupa witamerów określanych skrótem MK-n,

gdzie n oznacza liczbę jednostek izoprenowych w łańcuchu bocznym. Występuje w diecie w znacznie mniejszej ilości (ok. 10%), w produktach pochodzenia zwierzęcego oraz uzyskanych w procesie

fermentacji bakteryjnej. Ponadto menachinony wytwarzane są przez bakterie saprofityczne układu

pokarmowego. Związki należące do rodziny witaminy K pośredniczą w szeregu kluczowych dla życia

procesach biochemicznych takich jak: koagulacja krwi, metabolizm kości, uwapnienie naczyń krwionośnych oraz wzrost komórek. Ponadto wykazują właściwości przeciwbakteryjne, przeciwzapalne

oraz antyproliferacyjne. W suplementacji stosowane są trzy formy witaminy K: K1, menachinon-4 (MK-4)

oraz menachinon-7 (MK-7). Długołańcuchową formę MK-7, która jest bardziej lipofilowa, charakteryzuje

wysoka aktywność, bardzo dobre wchłanianie, niska efektywna dawka oraz długi okres półtrwania. Liczne

badania wskazują na celowość suplementacji witaminą K2 (MK-4 lub MK-7) w profilaktyce osteoporozy,

chorób układu sercowo-naczyniowego, stanów degeneracyjnych centralnego układu nerwowego oraz

chorób nowotworowych. Ze względu na potrzeby suplementacji i rosnące zapotrzebowanie rynku

prowadzone są prace syntetyczne nad wydajnymi metodami wytwarzania naturalnych form witaminy K (szczególnie MK-7). Niniejsze opracowanie stanowi przegląd ważniejszych informacji dotyczących

witaminy K2, głównie z zakresu funkcji biologicznych oraz syntezy.

Słowa kluczowe: witamina K, menachinon, MK-7

Vitamin K2 (MK-7) – structure, activity, synthesis

Abstract

Vitamin K is a group of fat soluble compounds with 2-methyl-1,4-naphthoquinone system and differ in the number of isoprenoid unit in lipophilic side chain in C-3 position. There are two types of naturally

occurring vitamins K. Phylloquinone (vitamin K1) containing long phytyl side chain is the predominant

dietary form. It occurs mainly in green leafy vegetables and their oils. Vitamin K2 (menaquinone) is

a family of vitamers described as MK-n, where n denotes a number of unsaturated isoprene units. They are found in much lower amounts in animal products and are produced in various bacterial fermentation

processes. Vitamin K is involved in a number of key biochemical processes of living system, namely,

blood coagulation, bone metabolism, soft tissue calcification and cell growth. Vitamin K also show

antimicrobial, anti-inflammatory and antiproliferative activity. Currently, vitamin K1, menaquinone-4 (MK-4) and menaquinone-7 are used in food supplementation. The long-chain form MK-7 is more

lipophilic, has better bioaviabiality and longer half-life compared to phyloquinone and MK-4. The growing

number of researchers concludes that menaquinone (MK-4 or MK-7) supplementation may have

a beneficial effect in prevention of osteoporosis, cardiovascular diseases, central nervous system degeneration diseases and some cancers. Due to increase a market demand, synthetic works are taken up on

efficient methods of production of natural forms of vitamin K (especially MK-7). The purpose of this paper

was to summarize the more important information about vitamin K2.

Keywords: vitamin K, menaquinone, MK-7

19

Paula Chechła 1, Iga Hołyńska-Iwan

2

Zastosowanie wysokich dawek witaminy C w zapobieganiu i leczeniu nowotworów

1. Wstęp

Witamina C została odkryta w latach trzydziestych przez laureata Nagrody Nobla Alberta Szent-Györgyiego. Przez swoje działanie zapobiegające szkorbutowi została nazwana kwasem askorbinowym, co z łaciny oznacza „bez szkorbutu” [1]. W odróżnieniu od roślin i większości zwierząt, człowiek nie jest w stanie syntetyzować witaminy C z glukozy, w związku z brakiem enzymu oksydazy L-gulonolaktonowej (EC 1.1.3.8), tak więc musi być ona dostarczana z pożywieniem. Witamina C występuje w zredukowanej formie (kwas askorbinowy), oraz w formie utlenionej (kwas dehydroaskorbinowy). Obie formy są nietrwałe, z okresem półtrwania wynoszącym około 30 minut w roztworze wodnym. Wchłanianie zachodzi we wszystkich częściach jelita cienkiego [2]. Ze względu na wysoką zawartość witaminy C i duże spożycie, owoce, głównie cytrusowe, są znaczącym źródłem kwasu askorbinowego w diecie [3] (Tab.1). Pozytywne działanie witaminy C zarówno w zapobieganiu, jak i w leczeniu różnych chorób zostało spopularyzowane za pomocą dowodów Linusa Paulinga. W latach 50. XX wieku sugerowano, że niedobór witaminy C może odgrywać ważną rolę w karcynogenezie [4]. Witamina C jest powszechnie postrzegana jako najważniejszy rozpuszczalny w wodzie przeciwutleniacz. Kwas askorbinowy bezpośrednio wymiata i minimalizuje uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki, takie jak: rodnik hydroksylowy, tlen singletowy i nadtlenek wodoru [5].

Tabela 1. Zawartość witaminy C w owocach i warzywach [6].

Surowiec Zawartość witaminy C (mg/100 g świeżej masy produktu)

owoce dzikiej róży 250-800

pietruszka- nać 269

czarne porzeczki 150-300

brokuły 65-150

brukselka 65-145

truskawki 46-90

grejpfruty 30-70

cytryny 40-60

pomarańcze 30-50

1 [email protected], Studenckie Koło Naukowe Chemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny,

Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl/wydzialy/wydzialfarmaceutyczny/jednostki-

wydzialowe/katedrapatobiochemii-i-chemii-klinicznej.html 2 [email protected], Pracownia Elektrofizjologii Skóry i Tkanki Nabłonkowej, Katedra Patobiochemii i Chemii Klinicznej, Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy,

www.cm.umk.pl/wydzialy/wydzialfarmaceutyczny/jednostki-wydzialowe/katedrapatobiochemii-

i-chemii-klinicznej.html


20

2. Działanie w nowotworach

2.1. Wychwyt witaminy C przez nowotwór

Pobór askorbinianu przez komórki nowotworowe jest modulowany przez jego

dostępność, przepływ krwi przez guz, parametry dyfuzji w tkankach i działanie białek

transportujących askorbinian. Potencjalne czynniki ograniczające wchłanianie

askorbinianu do guzów litych obejmują:

• cechy tkankowe, takie jak wysokie ciśnienie płynu śródmiąższowego i wysoka

gęstość komórek,

• nieoptymalna funkcja naczyniowa, która obejmuje obszary beznaczyniowe,

niedojrzałe i dysfunkcyjne naczynia oraz zróżnicowany przepływ krwi,

• stężenie, lokalizację i funkcję transportera.

Dane pochodzące z trójwymiarowego modelu dyfuzji komórkowej sugerują, że

penetracja askorbinianu do słabo unaczynionego guza może wymagać wyższych, niż

normalne, stężeń w osoczu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na myszach

wykazały, że w odpowiedzi na jednorazowe podanie wysokich dawek askorbinianu

uległa wydłużeniu obecność witaminy w nowotworze, w porównaniu z osoczem

i wątrobą, gdzie poziom askorbinianu szybko się zmniejszył, wskazując że akumulacja

w guzie może różnić się od prawidłowej tkanki.

U pacjentów z rakiem okrężnicy lub endometrium zmierzono poziomy

askorbinianu zarówno w guzie, jak i niezaangażowanej sąsiadującej normalnej tkance.

Nie wykazano związku między poziomami askorbinianu w nowotworze i sąsiadującej

tkance, wskazując różnice w wychwycie przez guz [7].

2.2. Mechanizmy działania

Zapalenie i podwyższony poziom białka C-reaktywnego (ang. c-reactive protein,

CRP) są związane ze złym rokowaniem i zmniejszonym przeżyciem w wielu typach

nowotworów. Sugeruje się, że witamina C odgrywa rolę profilaktyczną i terapeutyczną

w wielu stanach patologicznych przy podawaniu dawek znacznie wyższych niż

zalecane. Ponieważ badania in vitro wykazały hamowanie szlaków prozapalnych przez

milimolowe stężenie witaminy C, w badaniu N. Mikrova i wsp. przeanalizowali wpływ

leczenia wysoką dawką witaminy C podanej dożylnie, na hamowanie stanu zapalnego

u pacjentów z rakiem. Badanie to przeprowadzono na próbie 45 pacjentów z rakiem

prostaty, rakiem piersi, rakiem pęcherza, rakiem trzustki, rakiem płuca, rakiem

tarczycy, rakiem skóry i chłoniakiem z komórek B. Po standardowym leczeniu

z zastosowaniem metod konwencjonalnych, włączono stosowanie wysokich dawek

witaminy C (7,5-50 g). CRP i markery nowotworowe mierzono w surowicy lub osoczu

heparynowym jako rutynowe badania. Dodatkowo pobrano próbki surowicy przed i po

dożylnym wlewie witaminy C do analizy zestawu cytokin. Według uzyskanych danych

pozytywną odpowiedź na leczenie, którą wykazano za pomocą pomiarów białka

C-reaktywnego, stwierdzono u 75% pacjentów i postęp zapalenia u 25% pacjentów.

Leczenie wlewami dożylnymi witaminy C u wszystkich pacjentów z rakiem

w zaawansowanym stadium wykazało słabą skuteczność. Występowała korelacja

między markerami nowotworowymi: PSA (ang. prostate-specific antigen), CEA

(ang. carcino-embryonic antigen), CA27-29 (ang. Cancer antigen 27-29) i CA15-3

(ang. Cancer antigen 15-3) i zmianami poziomu białka C-reaktywnego. Test wpływu


21

dożylnego podania witaminy C na cytokiny prozapalne wykazał, że cytokiny zapalne

IL-1α, IL-2, IL-8, TNF-α, chemotamina, eotaksyna i CRP uległy znacznemu

zmniejszeniu po leczeniu. Tak więc wysokie dawki dożylnej terapii kwasem

askorbinowym wpływają na poziomy białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych

u pacjentów z nowotworem [8].

W innym badaniu przeprowadzonym przez R. Mahdavi i wsp. wzięto pod uwagę

rolę peroksydacji lipidów i przeciwutleniaczy w zapobieganiu i zachorowalności na

raka. Badanie to miało na celu określenie stresu oksydacyjnego, całkowitą zawartość

antyoksydantów w surowicy (TAS) i poziomów witaminy C u pacjentów z nowo-

tworami. Oceniano aldehyd malonowy (MDA), całkowity poziom antyoksydantów

i poziomy witaminy C u 57 pacjentek w wieku 19-80 lat i 22 zdrowych osób (grupa

kontrolna) w wieku 22-76 lat. Stężenie MDA w surowicy jako kompleksów kwasu

tiakarbitarowego mierzono metodą fluorometryczną, TAS w surowicy przy użyciu

komercyjnych zestawów testowych z Randox Laboratories i witaminy C metodą

spektrokolorymetryczną. Średnie stężenia MDA w surowicy wszystkich grup

nowotworów z wyjątkiem raka płuc były istotnie wyższe niż w grupie kontrolnej

(p<0,004). Średni całkowity poziom antyoksydantów był nieznacznie wyższy niż

w grupie kontrolnej. Średni poziom witaminy C w surowicy był istotnie niższy

u pacjentów, w porównaniu do zdrowych osób (PV<0,0001). Podsumowując, zmiana

w peroksydacji lipidów wraz ze współistniejącymi zmianami w układzie obrony

antyoksydacyjnej u pacjentów z nowotworem może być spowodowana nadmiernym

stresem oksydacyjnym. Niskie stężenie witaminy C u pacjentów z różnymi typami

nowotworów, pomimo odpowiedniego dziennego spożycia, może być spowodowane

zwiększonym wykorzystaniem do wychwytywania nadtlenków lipidów, jak również

ich sekwestracji przez komórki nowotworowe [9].

W modelu karcynogenezy komórek okładzinowych żołądka u ludzi kwas

askorbinowy może być zaangażowany we wczesnym stadium przewlekłego zapalenia

żołądka, które wywoływane jest najczęściej przez Helicobacter pylori. Bakteria ta

przyczynia się do przemiany azotanów w azotyny. Witamina C hamuję reakcję

nitrozowania i redukuje powstałe azotyny do tlenku azotu, przez co zmniejsza ryzyko

rozwoju nowotworu żołądka [10].

Nadmierna ekspresja syntetazy hialuronianu (EC 2.4.1.212) i hialuronidazy 1

(EC 3.2.1.35) nasila zarówno tworzenie się nowotworu, jak i przerzuty. Komórki

nowotworowe prostaty, które wytwarzają endogenne duże ilości polimeru

hialuronidazy, są bardziej przerzutowe do węzłów chłonnych, ale tylko wtedy, gdy

eksprymują hialuronidazę 1. Komórki prostaty wytwarzające niski poziom hialuronianu

zwykle nie są przerzutowe, ale po transfekcji hialuronidazą 1, komórki rozprzestrze-

niają się szybko do węzłów chłonnych po ortotopowym wszczepieniu. Gdy komórki te

jednocześnie ulegały nadmiernej ekspresji w syntetazie hialuronianu i hialuronidazy 1,

nastąpił 6-krotny wzrost wielkości guza, a wszystkie guzy wykazywały zdolnośc do

przerzutów do węzłów chłonnych. Zatem wytwarzanie hialuronianu przez komórki

nowotworowe w raku gruczołu krokowego może zwiększać agresywny potencjał

nowotworu przez dostarczanie substratów dla proliferacji autokrynnej zależnej od

hialuronidazy 1. Witamina C, jako inhibitor hialuronidazy może hamować rozwój

nowotworu i spowalniać proces tworzenia przerzutów [11].


22

Witamina C hamuje proces angiogenezy. Tlenek azotu (NO) jest znany jako

główny bodziec do tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Wysokie stężenia

witaminy C hamują wytwarzanie NO, a ponieważ szlaki NO są ważnymi promotorami

angiogenezy nowotworów, wykazano, że wysokie stężenia kwasu askorbinowego

ograniczają angiogenezę. Zmniejszenie dostępności NO przy wysokich stężeniach

witaminy C można wytłumaczyć mechanizmami komórkowej regulacji. Ponieważ

powstawanie NO śródbłonka zależy od obecności wewnątrzkomórkowych kofaktorów

takich jak: NADPH, FAD, FMN i tetrahydrobiopteryna (BH4), można zasugerować, że

przeciążenie kwasem askorbinowym i dehydroksyaskorbinianem (DHA) w komórkach

może zmienić ich status oksydacyjno-redukcyjny. Może to zmniejszyć dostępność

tlenku azotu, poprzez tworzenie peroksynitrytu. NO może poruszać się bardzo szybko

przez membrany, w ten sposób reakcje inaktywacji mogą również wystąpić

w przestrzeni zewnątrzkomórkowej pomiędzy komórkami. Niskie stężenia kwasu

askorbinowego chronią NO przed inaktywacją przez anion ponadtlenkowy i inne

rodniki. Wysokie stężenia kwasu askorbinowego zwiększają dostępność rodników

kwasu askorbinowego, powodując reakcję rodnika askorbinowego z NO. Ponadto

utlenianie tetrahydrobiopteryny, która jest kofaktorem śródbłonkowego NOS (ang.

Nitric oxide synthases (EC 1.14.13.39)), może wpływać na dostępność lub

powinowactwo tego czynnika do wytwarzania tlenku azotu [12].

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały pozytywny wpływ wysokiej

dawki witaminy C na jakość życia, w tym odczuwanie bólu u pacjentów chorych na

nowotwory, także w trakcie chemioterapii [13]. Badania z zastosowaniem wysokiej

dawki witaminy C u pacjentów z zaawansowanym rakiem, wskazały, że wielu

pacjentów doświadczyło pewnej poprawy subiektywnych objawów, w tym

zmniejszony ból i potrzebę stosowania leków przeciwbólowych [14]. W ciągu ostatniej

dekady przeprowadzono szereg badań szacujących wpływ wysokiej dawki witaminy C

na objawy związane z rozwojem raka, takie jak ból. Kwestionariusz EORTC QLQ

(ang. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-

Life questionnaire) ocenia objawy związane z rakiem, takie jak ból, zmęczenie,

nudności, wymioty, duszność, utratę apetytu, zaburzenia snu, zaparcia i biegunkę, za

pomocą 5 punktów w Skali Likerta. Różnica 10-20% reprezentuje średnią zmianę

w jakości życia. Większość badań jakości życia zgłosiły zmniejszenie >30% bólu

według oceny skali EORTC u pacjentów z nowotworem, po dożylnym wlewie

witaminy C. W retrospektywnym badaniu pacjentów z rakiem piersi otrzymujących

7,5 g dożylnej witaminy C raz w tygodniu wykazano zmniejszenie liczby objawów

związanych z terapią za pomocą 5-punktowej skali Likerta, w tym 30% zmniejszenie

bólu podczas terapii uzupełniającej w grupie z witaminą C w porównaniu z grupą

kontrolną. Dwa prospektywne badania pacjentów z zaawansowanym rakiem, którzy

otrzymali dożylne podanie witaminy C w dawce 10-100 g witaminy C (dwa razy

w tygodniu) wykazali 30-44% zmniejszenie bólu przy użyciu skali bólu EORTC w 1-4

tygodnie [15,16].

3. Wpływ na chemio- i radioterapię

Przynajmniej część skuteczności klasycznego leczenia nowotworowego opiera się

na generacji stresu oksydacyjnego, na przykład radioterapia generuje reaktywne formy

tlenu (wolne rodniki hydroksylowe) w napromienionych tkankach przez jonizację


23

wody komórkowej [17]. Dowody sugerują, że stres oksydacyjny może być

zaangażowany w toksyczność naiektórych leków, takich jak paklitaksel [18]. (Tab. 2)

Dlatego jednoczesne stosowanie anty- lub prooksydantów należy dokładnie rozważyć,

najlepiej w odpowiednich badaniach przedklinicznych. Doustna suplementacja

witaminy C nie ma wpływu na wyniki pacjentów poddawanych chemioterapii [19].

Tabela 2. Wpływ witaminy C na skuteczność działania różnych leków chemoterapeutycznych [20].

Leczenie Wpływ witaminy C

5- Fluorouracyl ↑a

↑b

Bleomycyna ↑a

Doksorubicyna ↑a

Paklitaksel ↑a

Cisplatyna ↑a

Cyklofosfamid ↑b

Prokarbazyna ↑b

Asparaginaza ↑b

Winblastyna ↑b

Gemcytabina ↑b

Winkrystyna ↑a

Promieniowanie X ↑a

↑b

Tritlenek diarsenu ↑a

↑b

↑c

↑d

Metotreksat ↓a

Ligand TRAIL ↓d

Bortezomib ↓a

a Wyniki in vitro.

b Wyniki in vivo w połączeniu z menadionem.

c Wyniki in vivo.

d Wyniki in vitro w komórkach obciążonych kwasem askorbinowym.

4. Potencjalne skutki uboczne wysokich dawek witaminy C

Chociaż przypuszcza się, że przyjmowanie wysokich dawek witaminy C jest

nieszkodliwe ze względu na jej rozpuszczalność w wodzie oraz brak magazynowania

jej w organizmie, istnieje wiele skutków ubocznych i interakcji z lekami, które zostały

opisane w literaturze. Wysokie dawki witaminy C mogą zwiększać niedokrwistość

hemolityczną u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (EC

1.1.1.49) oraz ryzyko niewydolności nerek u osób z zaburzeniami ich funkcji [21].

Zmniejszeniu może ulec poziom witaminy B12 oraz wchłanianie miedzi. Ponieważ

witamina C zakwasza mocz, może powodować powstawanie kamieni nerkowych.

Obecnie najczęstszym skutkiem ubocznym wysokich dawek witaminy C jest biegunka

[22]. Wysokie dawki podawanej dożylnie witaminy C, szczególnie w przypadku

dawek powyżej 30 g, a także u pacjentów z niskim ciśnieniem i prawidłowym BMI,

mogą powodować ostre obniżenie ciśnienia tętniczego. Dlatego zaleca się


24

monitorowanie ciśnienia w trakcie stosowania dużych dawek witaminy C podanych

dożylnie [23]. Witamina C w wysokiej dawce (30 g) indukuje uwolnienie kilku

eikozanoidów, w tym tromboksanu B2 I prostaglandyny E2, jak również produktów

metabolizmu kwasu arachidonowego, przez szlak lipoksygenazy (E.C. 1.13.11.-),

np. Kwas 11-,12,-15-hydroksyeikosatetraenowy [24].

5. Podsumowanie

Wiele przeprowadzonych badań wskazuje na antynowotworowe działanie witaminy

C. Leczenie konwencjonalne często niesie za sobą skutki niepożądane. Stosowanie

kwasu askorbinowego w dużych dawkach może mieć działanie terapeutyczne

w chorobach nowotworowych. Wykazano również korzystny wpływ działania

witaminy C we wspomaganiu konwencjonalnej chemio- i radioterapii. Obniżony

poziom witaminy C obserwuje się często u osób chorujących na nowotwory oraz

u osób palących, którym zalecana jest suplementacja.

Literatura

1. Svirbely J.L., Szent-Györgyi A., The chemical nature of vitamin C, Biochemical Journal,

26 (1932), s. 865-870.

2. Gillberg L., Ørskov A. D., Liu M., Harsløf L., Jones P. A., Vitamin C – a new player in

regulation of the cancer epigenome, Seminars in Cancer Biology, (2017).

3. Valente A., Sanches-Silva A., Albuquerque T.G., Costa H.S., Development of an orange

juice in-house reference material and its application to guarantee the quality of vitamin C

determination in fruits juices and fruit pulps, Food Chemistry, 154 (2014), s. 71-77.

4. McCormick W., Cancer: A collagen disease, secondary to a nutritional deficiency,

Archives of Pediatrics, 76 (1959), s. 166-171.

5. Klimczak I., Małecka M., Szlachta M., Gliszczynska- Świgło A., Effect of storage on the

content of polyphenols, vitamin C and the antioxidant activity of orange juices, Journal

of Food Composition and Analysis, 20 (2007), s. 313-322.

6. Janda K., Kasprzak M., Wolska J., Vitamin C – structure, properties, occurrence and

functions, Pomeranian Journal of Life Sciences, 64 (4) (2015), s. 419-425.

7. Wohlrab C., Phillips E., Dachs G. U., Vitamin C Transporters in Cancer: Current

Understanding and Gaps in Knowledge, Frontiers in Oncology, (2017), s. 7-74.

8. Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P., Effect of high-dose intravenous vitamin C

on inflammation in cancer patients, Journal of Translational Medicine, (2012), s. 10-189.

9. Mahdavi R., Faramarzi E., Seyedrezazadeh E.,Mohammad- Zadeh M., Pourmoghaddam

M., Evaluation of Oxidative Stress, Antioxidant Status and Serum Vitamin C Levels

in Cancer Patients, Biological Trace Element Research, 130 (2009), s. 1-6.

10. Correa P., The role of antioxidants in gastric carcinogenesis, Critical Reviews in Food

Science and Nutrition, 25 (1995), s. 59-64.

11. McAtee C., Barycki J., Simpson M., Emerging roles for hyaluronidase in cancer

metastasis and therapy, Advances in Cancer Research, 123 (2014), s. 1-34.

12. Mikirova N., Ichim T., Riordan N., Anti-angiogenic effect of high doses of ascorbic acid,

Journal of Translational Medicine, 50 (2008), s. 6-32.

13. Carr A. C., Vissers M. C. M., Cook J. S., The effect of intravenous vitamin C on cancer

– and chemotherapy-related fatigue and quality of life, Frontiers in Oncology, 4 (2014), s. 1-7.

14. Murata A., Morishige F., Yamaguchi H., Prolongation of survival times of terminal cancer

patients by administration of large doses of ascorbate, International Journal for Vitamin

and Nutrition Research. Supplement, 23 (1982), s. 13-23.


25

15. Yeom C. H., Jung G. C., Song K. J., Changes of terminal cancer patients health-related

quality of life after high dose vitamin C administration, Journal of Korean Medical Science,

22 (2007), s. 7-11.

16. Takahashi H., Mizuno H., Yanagisawa A., High-dose intravenous vitamin C improves

quality of life in cancer patients, Personalized Medicine Universe, 2 (2012), s. 49-53.

17. Breen A., Murphy J., Reactions of oxyl radicals with DNA, Free Radical Biology and

Medicine, 18 (1995), s. 1033-1077.

18. Alexandre J., Batteux F., Nicco C., Che´reau C., Laurent A., Guillevin L., Accumulation

of hydrogen peroxide is an early and crucial step for paclitaxel-induced cancer cell death

both in vitro and in vivo, International Journal of Cancer, 119 (2006), s. 41-48.

19. Halliwell B., Oxidative stress and cancer: have we moved forward? Biochemical Journal,

401 (2007), s. 1-11.

20. Verrax J., Buc Calderon J., The controversial place of vitamin C in cancer treatment,

Biochemical pharmacology, 76 (2008), s. 1644-1652.

21. Padayatty S. J., Sun A. Y., Chen Q., Intravenous use by complementary and alternative

medicine practitioners and adverse effects, PLoS One, 5 (2010).

22. Institute of Medicine, Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and

Carotenoids, Washington, DC: The National Academies Press, 2000.

23. Ried K., Travica N., Salthe A., Acute effect of high-dose intravenous vitamin C and other

nutrients on blood pressure: a cohort study, Blood Pressure Monitoring, 21 (2016), s. 160-167.

24. Mohammed B., Sanford C., Fisher B., Impact of high dose vitamin C on platelet function,

World Journal of Critical Care Medicine, 6 (2017), s. 37-47.


Streszczenie

Witamina C, czyli inaczej kwas askorbinowy, jest substancją dobrze rozpuszczalną w wodzie. Posiada

silne właściwości antyoksydacyjne, dzięki którym wykazuje działanie przeciwnowotworowe, działa ochronnie na układ sercowo-naczyniowy oraz opóźnia procesy starzenia się komórek. Człowiek nie jest

w stanie syntetyzować kwasu askorbinowego, dlatego konieczne jest dostarczanie tej witaminy w diecie,

bądź w postaci suplementów. W badaniach, które miały na celu określenie wpływu witaminy C

na komórki nowotworowe, aby osiągnąć odpowiednio wysokie dawki, konieczne było zastosowanie

iniekcji dożylnych. Podawanie wysokich dawek kwasu askorbinowego może wiązać się z pojawieniem się

skutków ubocznych oraz interakcji z lekami, które są opisywane w literaturze. W terapii nowotworów

możliwe jest również zastosowanie witaminy C jednocześnie z konwencjonalną radio- i chemioterapią,

bądź w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi. Praca ma na celu przedstawienie najnowszych doniesień z zakresu prewencji i leczenia nowotworów wysokimi dawkami witaminy C na podstawie

przeglądu dostępnej literatury.

Słowa kluczowe: witamina C, nowotwór, wysokie dawki, leczenie

Use of high doses of vitamin C in the prevention and treatment of cancer

Abstract

Vitamin C, or ascorbic acid, is a well soluble substance in water. It has strong antioxidant properties, which has anti-cancer effect, protects the cardiovascular system and delays the aging process of cells. Human can

not synthesize ascorbic acid, so it is necessary to supply this vitamin in the diet or in the form of

supplements. In studies that aimed to determine the effect of vitamin C on cancer cells, intravenous

injection was required to achieve high doses. Administration of high doses of ascorbic acid may involve the appearance of side effects and drug interactions as described in the literature. In cancer therapy, it is

also possible to use vitamin C together with conventional radio- and chemotherapy or in combination with

other active substances. The aim of the study is to present the latest information on cancer prevention and

treatment with high doses of vitamin C on the basis of a review of available literature. Key words: vitamin C, cancer, high doses, treatment

26

Anna Piotrowska1, Agnieszka Luda

2, Olga Czerwińska-Ledwig

1, Łukasz Tota

3,

Natalia Totko-Borkusiewicz4, Roxana Zuziak

4

Neuropsychiatryczne działania niepożądane pochodnych

witaminy A stosowanych w leczeniu dermatologicznym

1. Wstęp

W XXI wieku pojęcie piękna nie dotyczy jedynie kwestii estetycznych, lecz

stanowi ważną potrzebę człowieka. Ładny wygląd jest przede wszystkim kojarzony ze

zdrowiem i zapewnia szeroko rozumianą atrakcyjność. Jednak wiele środków, które

zapewnić mają piękny wygląd obarczonych jest działaniami niepożądanymi. Mogą

mieć one różne nasilenie i skalę, a ich znajomość pozwala na świadome podejmowanie

decyzji dotyczących dynamicznej równowagi pomiędzy pięknym wyglądem

a bezpieczeństwem.

W niniejszej pracy dokonano analizy neuropsychiatrycznego bezpieczeństwa

stosowania preparatów retinoidowych w terapii trądziku. Starano się wyłuszczyć

potencjalne niebezpieczeństwa oraz mechanizmy prowadzące do manifestacji zaburzeń

psychiatrycznych u pacjentów poddanych doustnej terapii retinoidowej. Analiza

literatury miała na celu wskazanie częstości takich problemów, konsekwencji

zdrowotnych oraz możliwości ich unikania.

1.1. Trądzik, etiologia, objawy kliniczne i metody leczenia

Trądzik pospolity (łac. acne vulgaris) jest to przewlekła choroba bakteryjna

wywołana najczęściej przez Propionibacterium acnes. Nawet do 100% nastolatków,

jak również coraz większy odsetek ludzi dorosłych boryka się z tym problemem [1, 2].

Objawia się obecnością zaskórników otwartych, zamkniętych, występowaniem grudek,

guzków, krost oraz torbieli ropnych, co jest spowodowane blokowaniem ujść

gruczołów łojowych oraz nadmierną produkcją łoju [3].

Objawy tej przewlekłej choroby mogą znacząco wpłynąć na aspekty emocjonalne

życia nastolatków, którzy wycofują się z relacji towarzyskich, „chcą się schować”

i wstydzą się „pokazywać z twarzą”, na której pojawiły się nieestetyczne zmiany [4, 5].

Pierwsze wykwity pojawiają się już około 11 roku życia [1]. Częstość zachorowań

jest mniej więcej taka sama u kobiet, u których szczyt zapadalności ma miejsce

najczęściej pomiędzy 14-17 r.ż. jak i u mężczyzn (szczyt pomiędzy 16-19 r.ż.). Jednak

mężczyźni narażeni są na cięższą postać tej choroby [2, 3]. I mimo to, że najczęściej

[email protected] [email protected] Zakład Biochemii i Podstaw Kosmetologii, Katedra Kosmetologii, Akademia Wychowania Fizycznego w Krakowie www.awf.krakow.pl [email protected] Koło Naukowe przy Zakładzie Biochemii i Podstaw Kosmetologii, Akademia

Wychowania Fizycznego w Krakowie www.awf.krakow.pl [email protected] Instytut Nauk Biomedycznych, Akademia Wychowania Fizycznego w Krakowie www.awf.krakow.pl [email protected], [email protected] Wydział Rehabilitacji Ruchowej, Akademia Wychowania

Fizycznego w Krakowie www.awf.krakow.pl


http://www.awf.krakow.pl/





Neuropsychiatryczne działania niepożądane pochodnych witaminy A

stosowanych w leczeniu dermatologicznym

27

obserwuje się postać łagodną trądziku, to postać ciężka rozwinąć się może u około

15% chorych [2].

Powstanie trądziku to kumulowanie się kilku różnych czynników zależnych

i niezależnych [3]. Proces ten można podzielić na trzy fazy. Pierwszą z nich jest

łojotok. Przez nadmierne wydzielanie oraz zwiększoną aktywność enzymu

5-α-reduktazy typu I dochodzi do przerostu gruczołów łojowych. Enzym ten

przekształca testosteron w dihydrotestosteron, który jest aktywną pochodną tego

hormonu [6]. Wzmożona produkcja androgenów w wieku dojrzewania prowadzi do

zwiększenia częstości zachorowań. Efektem działania reduktazy jest łojotok ze

zwiększonym tempem przepływu oraz nieprawidłowym składem łoju. Proces ten

powoduje rozpuszczenie płaszcza lipidowego skóry oraz zmniejszenie poziomu takich

substancji jak cholesterol, ceramidy, czy kwas linolowy [1]. Prowadzi to do powstania

drugiej fazy jaką jest powstawanie zaskórników. Tworzą się one poprzez zwiększenie

ilości wolnych kwasów tłuszczowych, uwalnianych przez enzymy bakteryjne oraz

nieprawidłowy rozwój korneocytów wywołany zmniejszonym stężeniem kwasu

linolenowego [1]. Kolejną fazą jest powstawanie zmian zapalnych poprzez zaostrzenie

zmian zaskórnikowych spowodowane działaniem mediatorów wytwarzanych przez

bakterie. Najgorsze problemy skórne powstają przez uogólnienie się stanów zapalnych,

do czego dochodzi przez uwolnienie enzymów hydrolitycznych, które degradują

ściany gruczołów. Powoduje to uwolnienie ich zawartości i wypłynięcie do skóry

właściwej, a stan zapalny rozlewa się na pobliskie struktury.

Do czynników wskazywanych jako przyczyny trądziku zalicza się [2]:

• czynniki zewnętrzne – narażenie zawodowe na chlorowce lub oleje mineralne,

• niektóre leki – preparaty steroidowe, duże dawki witamin B6, B12 lub jodu

(charakterystyczny jest w tym przypadku brak zaskórników),

• kosmetyki zawierające woski i tłuszcze [7] (surowce kosmetyczne o uznanym

działaniu komedogennym wymieniono w tabeli 1).

Tabela 1. Substancje kosmetyczne o działaniu komedogennym opracowanie własne na podstawie [7]

Dzi

ałan

ie k

om

edogen

ne

siln

e

acetylowany alkohol lanolinowy, stearynian butylu, trójgliceryd kaprylowy, masło

kakaowe, izopropyle (wyj. alkohol izopropylowy), kwas lanolinowy, oleje roślinne

(lniany, z brzoskwini, z oliwek, ze słodkich migdałów, mirystynian mirystylowy,

stearynian i palmitynian ortylowy, kwas oleinowy

śred

nie

bezwodna lanolina, kwas kaprylowy, oleje roślinne (rycynowy, awokado,

kokosowy, orzechowy, sezamowy, słonecznikowy, kukurydziany, z pestek

winogron), stearynian glicerynowy, glikol heksylenowy, alkohol i olej lanolinowy,

alkohol laurylowy, olej parafinowy, tokoferol, kwas mirystynowy, kwas

palmitynowy

Objawy kliniczne trądziku to obok nasilonego łojotoku wykwity niezapalne

– tzw. zaskórniki otwarte lub zamknięte. Są one starterami powstawania dalszych

i bardziej poważnych zmian, takich jak krosty, grudki, czy ropnie. Wykwity te

powodują zmiany pozapalne, torbiele i pozostawiają blizny [1, 2]. Zmiany trądzikowe

najczęściej (99% przypadków) występują na twarzy, w nieco mniejszej ilości (90%)

dodatkowo na plecach oraz najmniej, aczkolwiek również znacznie (70%) na klatce

piersiowej [3].

Anna Piotrowska, Agnieszka Luda, Olga Czerwińska-Ledwig,

Łukasz Tota, Natalia Totko-Borkusiewicz, Roxana Zuziak

28

Metod leczenia trądziku jest wiele a wybór odpowiedniej zależy od stopnia nasilenia choroby. W XX w. zwracano szczególną uwagę na rolę profilaktyki: ścisłe przestrzeganie higieny skóry, ograniczenie spożywania kofeiny, ostrych przypraw oraz powstrzymywanie się od samodzielnego wyciskania guzków. W latach 60-tych XX w. wprowadzono do terapii trądziku antybiotyki. Pomocniczą rolę w trakcie leczenia odgrywa także dieta. Musi być odpowiednio zbilansowana, zawierać dużo protein, natomiast mniej tłuszczy nasyconych i węglowodanów prostych [8-10]. Znaczenie witamin dla dobrostanu skóry zostało przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2. Działanie witamin na skórę [za: 10]

Witamina: Działanie: Źródła spożywcze:

C likwiduje przebarwienia; poprawia jędrność i uwodnienie;

natka pietruszki; papryka; brukselka; czarne porzeczki;

A

normalizuje wydzielanie serum; poprawia stan nawilżenia skóry; chroni przed promienieniowaniem UV; udział w odbudowie skóry oraz złuszczaniu naskórka;

masło; marchew; wątroba wołowa;

D

hamuje podziały komórek; zmniejsza produkcję łoju; może hamować rozrost Propionibacterium acnes; działa przeciwzapalne; zapobiega zatykaniu porów;

oleje roślinne; ryby; nabiał;

PP hamuje wydzielanie łoju; działanie złuszczające i przeciwzapalne; hamuje rozwój Propionibacterium acnes;

drożdże; otręby pszenne; mięso czerwone;

H u osób z jej niedoborem występuje trądzik i łojotok;

podroby; żółtko jaja; orzechy włoskie;

F

wpływ na zmniejszanie bakteryjnych oraz alergicznych stanów zapalnych; działa fotoprotekcyjnie; poprawia elastyczność gęstość oraz nawilżenie skóry.

kwasy omeg 3 i 6 (głównie kwas linolowy i α-linolenowy).

Celem ogólnym w leczeniu jest ograniczenie rozwoju bakterii Propionibacterium acnes, łojotoku oraz przeciwdziałanie nadmiernemu rogowaceniu skóry. Leki miejscowe stosowane w leczeniu dermatologicznym można podzielić ze względu na mechanizm działania na: • leki przeciwbakteryjne – antybiotyki, kwas azelainowy, nadtlenek benzoilu, • środki przeciwłojotokowe – roztwory mentolu, kwasu salicylowego, • substancje o działaniu komedolitycznym – retinoidy, kwas azelainowy, nadtlenek

benzoilu, kwas salicylowy, • leki przeciwzapalne – retinoidy.

Leczenie hormonalne może być zastosowane w postaci preparatów zawierających antyandrogeny, które blokują produkcję androgenów, a głównym skutkiem jest zahamowanie produkcji łoju. Leczenie hormonalne powinno trwać 6-12 miesięcy, mimo, że poprawa może być widoczna już po pierwszym miesiącu terapii.



29

1.2. Retinoidy stosowane w terapii schorzeń dermatologicznych

Retinoidy to związki chemiczne, których budowa i właściwości wiążą się

z witaminą A. Pełnią one wiele funkcji w organizmie. Wpływają na proces widzenia,

różnicowanie komórek, są istotne dla układu immunologicznego. Ze względu na swój

profil aktywności retinoidy stosowane są podczas leczenia dermatologicznego oraz

w celu pielęgnacji skóry.

Pełną aktywność witaminy A przedstawia tylko jej alkoholowa forma – retinol.

W grupie witaminy A można również wyróżnić inne formy: retinal (forma

aldehydowa), kwas retinowy (RA, forma kwasowa), czy pochodne syntetyczne:

poczynając od prostych pochodnych estrowych retinolu (octan, palmitynian) po układy

bardziej złożone. Wszystkie znajdują zastosowanie w przemyśle kosmetycznym

i farmaceutycznym.

Retinoidy stosowane w dermatologii i kosmetologii można podzielić na trzy

generacje (Tabela 3). Jest to związane z obecnością różnic szkieletowych w budowie

chemicznej cząsteczki.

Tabela 3. Podział chemiczny retinoidów [za: 1]

I

generacja

Związki monoaromatyczne, naturalne, działające nieselektywnie. Powstają dzięki

modyfikacji grup na polarnym końcu oraz bocznym łańcuchu polienowym

witaminy A.

II

generacja

Związki aromatyczne, syntetyczne, gdzie pierścień cykloheksenu został

zastąpiony przez benzen.

III

generacja

Związki poliaromatyczne, zwane również arotinoidami. Otrzymywane są przez

cyklizację bocznego łańcucha polienowego. Cechują się one wybiórczym

działaniem receptorowym.

Związki zaliczane do I generacji:

Najpopularniejszym i najszerzej stosowanym retinoidem jest retinol. Ma budowę

nienasyconego alkoholu diterpenowego (wzór sumaryczny: C20H30O). Posiada

pierścień cykloheksenowy połączony z terpenoidowym ogonem zawierającym pięć

sprzężonych wiązań podwójnych. W osoczu krwi występuje głównie witamina A2

będąca jedną z postaci retinolu (3,4-dehydroretinol). Zawiera dwa wiązania

nienasycone w pierścieniu. Pozostałymi retinoidami należącymi do pierwszej generacji

są: retinal, tretynoina, izotretynoina, alitretynoina, palmitynian retinylu oraz octan

retinylu, które stanowią proste chemiczne modyfikacje podstawowego szkieletu

retinolu. Wzory wymienionych związków przedstawiają rysunki 1-8.

Rysunek 1. Wzór strukturalny retinolu



30

Rysunek 2. Wzór strukturalny 3,4-dehydroretinolu

Rysunek 3. Wzór strukturalny retinalu

Rysunek 4. Wzór strukturalny tretinoiny

Rysunek 5. Wzór strukturalny izotretynoiny



31

Rysunek 6. Wzór strukturalny alitretinoiny

Rysunek 7. Wzór strukturalny palmitynianu retinylu

Rysunek 8. Wzór strukturalny octanu retinolu



32

Przykładami związków należących do drugiej generacji są etretinat oraz acitretina.

Wzory wymienionych związków przedstawiają ryciny 9-10.

Rysunek 9. Wzór strukturalny etretinatu

Rysunek 10. Wzór strukturalny acitretiny

Do trzeciej generacji zaliczamy tazaroten, beksaroten oraz adapalen. Związki

retinoidowe poliaromatyczne przedstawiają ryciny 11-12.

Rysunek 11. Wzór strukturalny tazarotenu



33

Rysunek 12. Wzór strukturalny beksarotenu

1.2.1. Związki retinoidowe w surowcach naturalnych

Zalecana dzienna dawka spożycia witaminy A to ok. 750 µg. Najwięcej naturalnych

retinoidów znajduje się w tłuszczach zwierzęcych (wątroba, mleko). Jest to główne

źródło tej witaminy. Najbardziej zasobnym surowcem jest wątroba niedźwiedzia

polarnego (1,25 g zawiera dzienną dawkę dla człowieka) [11].

Istnieje również możliwość podaży związków o charakterze prowitamin [11].

Najpowszechniejsza prowitamina A: β-karoten jest najbardziej pożądanym spośród

karotenoidów ze względu na prosty szlak przetwarzania w witaminę A w organizmie.

Jego nadmiar (tak jak w przypadku wszystkich karotenoidów) może być wydalany

z kałem, dlatego, w odróżnieniu od związków retinoidowych, nie ma możliwości

przedawkowania. Przyjęcie zbyt dużyche ilości β-karotenu może objawiać się jedynie

nasilonym żółtawym zabarwieniem skóry i śluzówek [11].

1.2.2. Cytobiochemiczny mechanizmy działania retinoidów

Ze względu na lipofilny charakter związków z grupy witaminy A, w organizmie człowieka występują wyspecjalizowane białka transportowe, które są niezbędne do ich dystrybucji i redystrybucji. W osoczu znajduje się RBP (ang. retinoid binding protein), zaś w cytoplazmie CRBP (ang. cellular retinoid binding protein). Pierwsze z nich wykazuje zdolność wiązania i przemieszczania retinoidów. Z kolei, po przyłączeniu retinoidów do drugiego z wymienionych białek tworzy się związek kompleksowy, który przenoszony jest do jądra komórkowego i tam oddziałuje na receptory jądrowe [12, 13]. Retinoidy, podobnie jak hormony steroidowe i hormony tarczycy działają poprzez receptory wewnątrzkomórkowe i regulują ekspresję licznych genów. Dla retinoidów wykryto specyficzne receptory wewnątrzkomórkowe: RAR (ang. retinoic acid receptors) – receptory formy kwasowej oraz RXR (ang. retinoid X receptors) – receptory retinoidowe X. Oba typy wykazują pewne różnice specyficzności ligandowej. Do substancji wiążących się selektywnie z receptorami RAR należą: tretynoina, izotretynoina oraz tazaroten, zaś z receptorami RXR: – beksaroten. Z obydwoma rodzajami receptorów wiąże się alitretynoina (brak selektywności działania) [12]. Po połączeniu liganda z receptorem uruchamiana jest kaskada zmian cytobiochemicznych, czego efektem jest aktywacja transkrypcji i translacji wybranych genów.



34

Endogennym regulatorem ekspresji genów jest tretynoina (all-trans RA) pozyskiwana

ze źródeł dietetycznych jako witamina A, przechowywana w formie estrów retinylu

w wątrobie. Związki te mogą być hydrolizowane a powstały retinol jest uwalniany

i redystrybuowany dzięki białkom wiążącym retinol (RBP) i transtyretynie (TTR).

Pobieranie retinolu przez komórki docelowe jest ułatwione dzięki obecności

receptorów STRA6 (ang. stimulated by retinoic acid 6) [14, 15]. Wewnątrzkomórkowy

retinol związany jest z białkiem CRBP ulega utlenieniu przy udziale dehydrogenazy

alkoholowej lub dehydrogenazy retinolu. Retinal jest dalej utleniany do RA przez

dehydrogenazę retinalu (RALDH – ang. retinaldehyde dehydrogenase) [12].

Retinoidowy system sygnalizacji może być inaktywowany przez enzymy P450

CYP26 powodujące dalsze utlenianie RA, w trakcie którego powstają pochodne, w tym

4-okso-RA. Synteza i katabolizm tretynoiny w komórce utrzymuje prawidłowy poziom

transkrypcji. Ekspozycja na izotretynoinę, najczęściej stosowaną w leczeniu derma-

tologicznym pochodną retinoidową , izomeryzowaną w tkance do aktywnego all-trans

RA, destabilizuje tę równowagę i prowadzi do zaburzenia transkrypcji genów [16].

1.2.3. Zastosowanie retinoidów w dermatologii i kosmetologii

W kosmetyce i kosmetologii retinoidy stosowane są w kilku celach. Przede

wszystkim neutralizują wolne rodniki oraz mają wpływ na rozwój i funkcjonowanie

skóry. Biorą udział we wzroście kości, włosów i paznokci. Współcześnie

w kosmetologii wykorzystywane są w celu poprawy wyglądu i kondycji skóry, czy

redukcji zmarszczek [11]. Korzystny wpływ stosowania preparatów zawierających

retinoidy przejawia się między innymi w pogrubieniu naskórka, zwiększeniu

barierowej funkcji skóry przed transepidermalną utratą wody (TEWL – transepidermal

water loss) oraz usuwaniu przebarwień. Retinoidy przyczyniają się do produkcji

włókien kolagenowych, eliminacji nieprawidłowych włókien elastylowych, biorą też

udział w procesie angiogenezy. Zmniejszają także ilość wydzielanego łoju, co

ogranicza powstawanie zaskórników. Poprzez swoje właściwości znalazły

zastosowanie w terapii łuszczycy, czyraczności, suchości i rogowacenia skóry oraz jej

przydatków [1-3, 6, 11, 12].

Witamina A występuje w kosmetykach spowalniających proces starzenia się skóry,

fotoprotekcyjnych, redukujących przebarwienia, wspomagających leczenie trądziku

i łuszczycy [11, 17]. W preparatach pielęgnacyjnych znajdują się głównie retinoidy

naturalne (retinol, aldehyd retinowy – retinal, czy estry retinylu). W komórkach są one

metabolizowane do tretynoiny. Najsilniej działającym retinoidem naturalnym

stosowanym w leczeniu dermatologicznym jest tretinoina (kwas retinowy), dlatego

w USA wykorzystywana jest jedynie w preparatach wydawanych na receptę [17]. Ze

względu na swoją budowę retinoidy bardzo łatwo przenikają przez skórę dostając się

tym samym do krążenia ogólnego, co może być toksyczne z powodu braku eliminacji

witaminy A z moczem [11].

Działanie przeciwstarzeniowe (antyaging) witaminy A wynika ze zmian profilu

ekspresji genów dla białek macierzy oraz wpływu na procesy keratynizacji, co pozwala

na spłycanie zmarszczek i jednoczesne wyrównywanie kolorytu skóry poprzez

zlikwidowanie przebarwień, czy powszechnych w starszym wieku plam

soczewicowatych. Badania histologiczne po stosowaniu retinoidów wykazały mniejszą



35

atypię komórek naskórka, zwiększoną syntezę kolagenu, oraz zmniejszenie procesu

angiogenezy [17, 18].

W latach 70-80 XX w. do leczenia dermatologicznego do walki z ciężkimi

postaciami trądziku przy nieskuteczności innych form leczenia (łącznie z antybio-

tykoterapią) wprowadzona została izotretynoina. Była ona lekiem przełomowym

i często jedyną możliwością przywrócenia właściwego stanu skóry [18, 19]. Jej efekt

terapeutyczny jest wyraźnie zauważalny i długotrwały, jednak terapia obarczona jest

szeregiem efektów niepożądanych.

1.3. Działania niepożądane retinoidów

Wśród objawów niepożądanych, które spotykane są bardzo często i często

wymienić należy: wysypki w postaci rumienia wielopostaciowego, zespół Stevensa-

Johnsona, czy toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Mogą one zagrażać życiu

pacjenta. W początkowym okresie leczenia pojawiać się mogą plamki z pęcherzami

w ich centralnej części. Zazwyczaj umiejscawiają się na ramionach i rękach lub nogach

i stopach. W cięższych postaciach zajęte są również klatka piersiowa i plecy.

Dodatkowymi objawami mogą być: zapalenie spojówek, czy owrzodzenie jamy ustnej,

gardła lub nosa. Wysypki te, w cięższych postaciach, mogą prowadzić do ogólnego

łuszczenia się skóry. Zazwyczaj prodromalnie występuje ból głowy, gorączka i/lub

objawy grypopodobne [11-13, 18].

Innymi objawami niepożądanymi manifestującymi się na skórze i błonach

śluzowych są: suchość, stany zapalne, spierzchnięcie, czy zapalenie czerwieni

wargowej. Skóra w obrębie twarzy może się zaczerwieniać oraz nadmiernie pocić.

U niektórych pacjentów, w pierwszych tygodniach leczenia następuje zaostrzenie

zmian trądzikowych. Możliwe jest również pogrubienie blizn [11-13, 18]. Skutki

uboczne stosowania retinoidów mogą się także manifestować w przydatkach skóry.

Przykładem jest wypadanie włosów lub nadmierne owłosienie. W okolicy nasady

paznokcia, natomiast dochodzić do zakażeń bakteryjnych, opuchlizny z ropą lub

innych zmian.

Działania niepożądane retinoidów objawiające się ogólnoustrojowo przedstawione

zostały w tabeli 4.

Znakomitą większość objawów niepożądanych wynikających z systemowego

stosowania retinoidów można wiązać z hiperwitaminozą witaminy A. Klasycznie

jednostka ta jest wynikiem nadmiernej konsumpcji gotowej witaminy, ale nie

karotenoidów, które uważane są za bezpieczne. Ostra toksyczność jest stosunkowo

rzadkim zjawiskiem i może wystąpić po podaniu dawki 150 mg u dorosłych i 100 mg

u dziecka [20]. Przewlekłe zatrucia witaminą A obserwuje się u dorosłych po spożyciu

15 mg dziennie, zaś u dzieci przyjmujących 6 mg na dobę [20]. Objawy kliniczne

obejmują suchą skórę, zapalenie śluzówki, łysienie, hiperlipidemię, ból kostny,

zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe z bólem głowy, krótkowzroczność, obrzęk

błony śluzowej, drażliwość, zmęczenie, utratę energii, utratę zainteresowania, depresję

i rzadko: objawy psychotyczne.



36

Tabela 4. Działania niepożądane retinoidów objawiające się ogólnoustrojowo [11-13, 18, 20]

Układ/obszar Działania niepożądane

Krew i układ chłonny

Zaburzenia w krzepnięciu krwi, łatwe zasinienia, krwawienia

Zaburzenia w obrazie czerwonych krwinek

Zaburzenia białych krwinek (podatność na infekcje)

Powiększenie węzłów chłonnych

Układ nerwowy Ból głowy, senność

Drgawki, łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Narząd wzroku

Zapalenie spojówek, zapalenie powiek

Suchość i podrażnienie oczu

Osłabienie wzroku w ciemności (rzadko)

Ślepota barw

Wrażliwość na światło

Zmętnienie rogówki, zaćma

Narządy zmysłów Pogorszenie słuchu (rzadko)

Układ oddechowy

Suchość nosa, krwawienie, zapalenie jamy nosowo-gardłowej

Suchość gardła prowadząca do chrypki lub ucisku w klatce piersiowej

ze świszczącym oddechem

Układ pokarmowy

Silne bóle brzucha z możliwością biegunki krwotocznej

Nudności i wymioty

Zapalenie trzustki

Krwotok z przewodu pokarmowego

Zapalenie okrężnicy i jelita krętego

Wzrost stężenia enzymów wątrobowych

Zapalenie wątroby (zażółcenie skóry i oczu, zmęczenie)

Układ wydalniczy Stan zapalny nerek, białkomocz lub krwiomocz

Układ mięśniowo-

szkieletowy

Ból pleców, mięśni i stawów

Rozpad tkanki mięśniowej

Metabolizm Cukrzyca

Wzrost poziomu cholesterolu i trój glicerydów

Układ

immunologiczny

Reakcje uczuleniowe (wysypka, swędzenie, obrzęk)

Anafilaksja

Psychika

Zmiany nastrojów, przygnębienie, depresja

Zaburzenia snu

Wahania wagi i łaknienia

Problemu z koncentracją, gwałtowność i agresja

2. Cel pracy

Jednymi z najmniej rozumianych a zarazem mocno wpływającymi na jakość życia

pacjenta objawami niepożądanymi retinoidów stosowanych w leczeniu dermato-

logicznym są zaburzenia nastroju. Częstość ich występowania, stopień nasilenia

i czynniki wpływające na manifestacje tego działania stanowią cel niniejszej pracy.

3. Metoda

Dokonano przeglądu internetowych baz danych (PubMed, MEDLINE, SCOPUS)

i wyszukano artykuły w języku polskim i angielskim z lat 2007-2017 z zakresu celu

pracy. Zastosowano następujące słowa kluczowe oraz ich kombinacje: retinoidy (ang.

retinoids), trądzik (ang. acne), depresja (ang. depression), witamina A (ang. vitamin



37

A), skutki uboczne (ang. side effects, SEF), zaburzenia nastroju (ang. mood disorders),

zaburzenia afektywne (ang. affective disorders). Analizie poddano prace oryginalne,

kazuistyczne i przeglądowe dotyczące badanej tematyki. Wyselekcjonowane

publikacje przeanalizowano oraz porównano. Na podstawie znalezionych materiałów

wyciągnięto i opisano wnioski.

4. Wyniki przeglądu

4.1. Zaburzenia afektywne

Zaburzenia afektywne to grupa schorzeń psychiatrycznych objawiających się

okresowymi zmianami nastroju, emocji i aktywności oraz zaburzeniami myślenia.

Najczęściej występującą chorobą z tej grupy jest depresja. Depresja (choroba

afektywna jednobiegunowa, ChAJ) jest jednocześnie najczęściej występującym

zaburzeniem psychicznym w ogóle. Pacjent wykazuje destabilizację psychiczną

z zahamowaniem afektu, a występujące zmiany nastroju nie są niczym uzasadnione,

w przeciwieństwie do reakcji na wydarzenie życiowe, takie jak np. reakcja żałoby [21].

Inne zaburzenia z tej grupy to depresja atypowa, choroba afektywna dwubiegunową

(ChAD) oraz tzw. uporczywe zaburzenia nastroju, takie jak dystymia lub cyklotymia.

4.2. Obraz i częstość zaburzeń psychicznych u pacjentów leczonych

retinoidami

Najczęstszymi neuropsychiatrycznymi skutkami ubocznymi stosowania retinoidów

są zaburzenia nastroju (depresja, cyklotymia), bezsenność lub nadmierna senność, bóle

głowy, dodatkowo także drażliwość i objawy psychozy. Wielu badaczy zauważa, że

objawy psychiczne mogą być subtelne i przez to nie są zgłaszane przez pacjentów [20, 22].

Efekt depresjogenny witaminy A (retinolu), oceniany klinicznie przy użyciu skali

depresji Hamiltona (ang. Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD) był

opisywany już w latach 50- tych i 60-tych XX wieku [19, 20, 22]. Wskazywano

również na przypadki rozwoju zachowań agresywnych. Objawy zazwyczaj ustępowały

po odstawieniu leczenia [22]. Cięższe postacie depresji wywołane przez witaminę

A najczęściej normalizowały się w okresie do 2 miesięcy po zaprzestaniu stosowania

terapii. Opisywane przypadki związane były z neurologicznymi efektami takimi jak:

senność i niezdolność do chwytania przedmiotów oraz objawami psychotycznymi:

pacjent zgłaszał obecność owadów czołgających się po ciele [20, 22]. Również

i w tych przypadkach objawy zanikły wraz z zaprzestaniem podawania witaminy A.

Jednym z najpoważniejszych efektów niepożądanych retinoidów w obrazie zmian

neuropsychiatrycznych jest wywoływanie objawów depresyjnych oraz tendencji

samobójczych. Kazuistyczne opisy przypadków depresji po leczeniu izotretynoiną

przeważnie dotyczą osób młodych co należy wiązać z faktem, że trądzik jest

schorzeniem dotykającym głównie pacjentów w okresie dojrzewania [19, 20, 22].

Autorzy wskazywali na nieskuteczność leków przeciwdepresyjnych podawanych

w połączeniu z izotretynoiną. W większości przypadków jej odstawienie pozwalało

jednak na poprawę stanu pacjenta [23, 24]. Autorzy prac przeanalizowanych przez

Bremner i wsp. [22] wskazywali na powrót zaburzeń nastroju przy kolejnej próbie

leczenia retinoidami przerwanej w wyniku pojawienia się psychiatrycznych efektów

niepożądanych (ang. re-challenge).



38

Już w latach 80-tych XX wieku donoszono o wpływie leczenia izotretynoiną na

nastrój [25, 26]. U pacjentów diagnozowano uporczywe depresje (4%), przewlekłe

zmęczenie (26%), zaburzenia nastroju w postaci płaczu, złego samopoczucia

i rozkojarzenia (5,5%). U pacjentów leczonych wysokimi dawkami (>75 mg/kg/dzień),

stwierdzono: bezsenność (7%), zmęczenie (22%), ból głowy (11%), utratę masy ciała

(7%), impotencję (2%) i utratę libido (9%) [26]. Doniesienia pojawiające się

w kolejnych latach potwierdzały najczęstsze zgłaszane przez pacjentów dolegliwości:

drażliwość, smutek, obniżony nastrój, nadmierną płaczliwość, utratę motywacji,

rozkojarzenie i utratę przyjemności [19, 20, 22].

Nie wszystkie badania wykazały wyraźny związek pomiędzy stosowaniem

izotretynoiny a depresją. Kaymak i wsp. [27] zbadali 100 pacjentów z trądzikiem przed

i po leczeniu izotretynoiną w dawce 0,75-1,0 mg/kg/dzień. Pacjenci mieli zwiększone

wyniki mierzone Skalą Depresji Hamiltona (HRSD) po trzech miesiącach leczenia,

a u jednego z nich zdiagnozowano pełnoobjawową depresję. Punktacja depresji

mierzona HRSD spadła jednak w okresie trzech do sześciu miesięcy kontynuowanego

leczenia izotretynoiną. Autorzy sugerują, że zmiany te mogą być częścią efektu

klinicznego izotretynoiny, a jej dermatologiczna skuteczność wpłynęła na samoocenę

pacjentów modulując wyniki skali Hamiltona. Niepokojące jest jednak to, że objawy

depresyjne rozpoczynają się już w trakcie leczenia retinoidami. Dokonano także

porównania grupy leczonej izotretynoiną (N=37) i otrzymującej leczenie miejscowe

(N=41). Po czterech miesiącach wykazano, że grupa otrzymująca pochodną witaminy

A miała lepsze wyniki w skali oceniającej jakość życia oraz niższą punktację w Skali

Depresji Becka (ang. Beck Depression Inventory, BDI). Rehn i wsp. [28] badali 126

pacjentów cierpiących z powodu trądziku leczonych izotretynoiną. Nie wskazali na

zwiększenie objawów depresyjnych mierzonych skalą BDI. Jednak jeden pacjent

dokonał próby samobójczej. Uwagę zwraca, że wszystkie badania wskazujące na brak

związku stosowania retinoidów na obniżenie nastroju i rozwój zaburzeń psychiat-

rycznych przeprowadzano z użyciem grup o stosunkowo małej liczebności.

Istnieją liczne rozbieżności pomiędzy dostępnymi w bazach danych badaniami

dotyczącymi obrazu i częstości neuropsychiatrycznych działań niepożądanych,

wynikające przeważnie z różnic metodycznych i ograniczeń wielkości grup badanych.

Analiza czterech największych badań wykazała jednak związek pomiędzy leczeniem

izotretynoiną i depresją. Waha się on w zakresie 1-11% [22]. Wstępne badania

przeprowadzane przez firmy farmaceutyczne wskazały, że występowanie depresji

i innych zaburzeń afektywnych spowodowanych przez terapię retinoidami wynosi

zaledwie 0,01% do 0,1% przypadków [19]. Według Azoulay’ego [29] osoby poddane

tej terapii mają jednak aż 2,68-krotnie wyższe prawdopodobieństwo rozwoju depresji

w porównaniu do populacji ogólnej, w której, dla krajów rozwiniętych, szacuje się, że

18% rozwinie przynajmniej jeden epizod depresyjny. Dlatego też, proponowany jest

związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a występowa-

niem zaburzeń afektywnych. Zaobserwowano, że depresja pojawia się wraz

z rozpoczęciem terapii i zmniejsza wraz z jej zaprzestaniem, bądź ograniczeniem

dawki leku. Po ponownym wdrożeniu kuracji objawy depresji znowu się wzmagają.

Identyczne zależności są również obserwowane w badaniach dotyczących

toksyczności i hiperwitaminozy A [19, 20].



39

Epidemiologia neuropsychiatrycznych efektów niepożądanych retinoidów

w niektórych krajach przedstawia się następująco [19, 20, 22]:

Kanada:

W okresie 1983-2002 – odnotowano 222 działania niepożądane spowodowane

retinoidami, z czego 25% dotyczyło zaburzeń psychiatrycznych (Canadian

Adverse Drug Reaction Monitoring Program, CADRMP); W okresie 1998-

2002: zarejestrowano 56 raportów dotyczących izotretynoiny, a zaburzenia

psychiczne rozpoznano w 46,4% raportów,

W latach 1998-2002 – izotretynoina była lekiem najczęściej wywołującym

efekty niepożądane u dzieci.

USA:

Analiza danych wprowadzonych do Systemu Raportowania Efektów

Niepożądanych (The Adverse Event Reporting System, AERS) wskazuje, że

izotretynoina zajmuje 5. miejsce jako przyczyna ciężkiej depresji, 4. dla

depresji, natomiast 10. jako przyczyna prób samobójczych. Jest jedynym

niepsychiatrycznym lekiem na liście substancji o potencjale wywoływania

myśli i tendencji samobójczych,

Monitorowanie działań niepożądanych izotretynoiny na podstawie raportów

AERS w latach 1982-2000 ujawniło 431 przypadków skutków ubocznych

o charakterze psychiatrycznym, w tym 284 depresje niehospitalizowane oraz

110 hospitalizowanych w związku z obecnością myśli i prób samobójczych.

Aż 37 przypadków zakończyło się śmiercią,

U 8,3% osób leczonych izotretynoiną w latach 1982-2004 rozpoznano

depresję. Znalazła się ona wtedy na pierwszym miejscu wśród działań

niepożądanych izotretynoiny,

Między 1989 a 2003 zarejestrowanych zostało 216 samobójstw u osób poniżej

18 r.ż., z czego 72 przypadki dotyczyły stosowania izotretynoiny.

Fakt, że rozwój depresji jest czasowo związany z początkiem leczenia izotretynoiną

potwierdza rolę, jaką odgrywa ona w rozwoju tej choroby. W większości przypadków

objawy psychiatryczne pojawiają się po czasie 1-2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia

[20, 22]. Tendencje samobójcze występowały przeważnie w późniejszych stadiach

leczenia, około 2-4 miesięcy. Autorzy wnioskują, że dłuższy czas opóźnienia między

rozpoczęciem leczenia izotretynoiną a popełnieniem samobójstwa niż pojawieniem się

pierwszych objawów depresji, jest wynikiem tego, że pacjent cierpi w milczeniu

z powodu depresji, co jest silnym sygnałem ostrzegawczym, by w czasie terapii był on

pod czujną opieką zarówno lekarza jak i członków rodziny [30].

Objawy depresji i tendencje samobójcze nie występują bezpośrednio po

rozpoczęciu leczenia, ale po czasie 1-2 miesięcy (z dłuższym opóźnieniem), co może

wskazywać, że mechanizm biologiczny nie możebyć realizowany natychmiast i może

dotyczyć np.: wpływu kwasu 13-cis-retinowego na kluczowe neuroprzekaźniki lub

inne drogi przekazywania sygnału synaptycznego. Może dotyczyć także systemu

wtórnych przekaźników lub obejmować zmiany neuroplastyczności i procesy

metaboliczne komórek centralnego systemu nerwowego [31]. Zmiany w układach

neurochemicznych mogą wystąpić szybciej, ale efekt behawioralny może wymagać



40

dłuższego czasu, tak jak ma to miejsce w przypadku mechanizmu działania leków

przeciwdepresyjnych.

W celu ustalenia związku przyczynowo-skutkowego między lekiem i niekorzystnym

efektem znaczenie, prócz zależności czasowych, mają też wyniki prowokacji

farmakologicznych (de-challenge i re-challenge). Zgodnie z wytycznymi DSM-V

(ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V) kryterium rozpoznania

substancji wywołującej zaburzenia nastroju jest wywołanie zaburzenia nastroju lub

zaburzeń psychotycznych w ciągu miesiąca od przyjęcia substancji lub w ciągu

miesiąca od jej odstawienia. Objawy nigdy nie mogą poprzedzać początku stosowania

substancji farmakologicznie czynnej. Większość autorów zgłaszających pojedyncze

przypadki opisuje początek psychiatrycznych działań niepożądanych w ciągu miesiąca

od rozpoczęcia leczenia izotretynoiną. Jednak, w kilku przypadkach depresja, została

zgłoszona już w ciągu jednego dnia ale też do 4 miesięcy po rozpoczęciu leczenia

izotretynoiną [20].

Izotretynoina była również związana z objawami manii i psychozy [19, 20, 22].

Średni okres rozwinięcia się objawów psychotycznych wynosił osiem miesięcy (zakres

3-11 miesięcy) po rozpoczęciu leczenia z jej użyciem.

Lek ten może zaostrzać istniejące wcześniej zaburzenia, co wskazali Schaffer i wsp.

[24]. Przebadali oni 300 pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym. U dziesięciu

z nich stosowano izotretynoinę, z czego 9/10 miało zaostrzenie objawów psychiatrycz-

nych w trakcie leczenia, a u trzech rozwinęły się tendencje samobójcze. Najnowsze

badania wskazują, że izotretynoina może być jednym z leków wywołujących ataki

paniki. W farmakoepidemiologicznych badaniach Abadie [32], wśród 163

zarejestrowanych przypadków napadu paniki w latach 1985-2014 we Francji, 136

(83,4%) dotyczyło bezpośrednio stosowania leków, głównie przeciwdepresyjnych

(11,3%, zwłaszcza inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny), kortykosteroidów

(4,7%) ale też meflochiny (7,2%), której mechanizm działania jest związany

z akumulowaniem retinoidów i izotretynoiny (5,2%). Wyniki te rzucają nowe światło

na zakres możliwych działań niepożądanych stosowania retinoidów.

4.3. Środki ostrożności i prewencja zjawiska

Agencja Żywności i Leków – FDA (ang. Food and Drug Administration)

przestrzega przed samodzielnym stosowaniem izotretynoiny, wskazuje zwłaszcza

konieczność monitorowania stanu psychicznego pacjentów objętych leczeniem [30,

31]. Przed jego wdrożeniem należy przeprowadzić wywiad z pacjentem odnośnie

występowania depresji w przeszłości lub u członków najbliższej rodziny. Może mieć

to znaczący wpływ na późniejsze działanie leku. W Australii stworzono konsensus

dermatologiczno-psychiatryczny dotyczący leczenia tym preparatem. W razie potrzeby

należy zawiesić kurację i skierować pacjenta na leczenie psychiatryczne, ponieważ

samo odstawienie leku nie oznacza zniwelowania objawów afektywnych [19, 20].

W USA natomiast, przed podjęciem decyzji o włączeniu leczenia izotretynoiną

wymagane jest podpisanie zgody pacjenta, po otrzymaniu informacji na temat

możliwych zaburzeń psychicznych [19]. Dostępne są wyniki licznych badań dotyczących związku doustnego leczenia

retinoidami z częstością neuropsychiatrycznych działań niepożądanych. Wyciągnięcie jednoznacznych wniosków jest jednak niezwykle trudne ze względu na heterogenny



41

charakter dostępnych danych naukowych. Depresja jako powikłanie retinoidoterapii może być rzadka, nieprzewidywalna, idiosynkratyczna, a na wytworzenie związku przyczynowo-skutkowego mogą rzutować liczne zmienne zakłócające. Obecnie najważniejsze z klinicznego punktu widzenia wydają się pytania dotyczące skutecznych, ale i bezpiecznych schematów dawkowania oraz możliwości wyodrębnienia subpopulacji podatnych na wystąpienie neuropsychiatrycznych działań niepożądanych izotretynoiny [30]. Nie należy jednak zapominać, że pacjenci z nieleczonym trądzikiem są również narażeni na depresję, samobójstwa i inne zaburzenia psychiat-ryczne lub psychosomatyczne [4, 5]. W związku z tym choroba psychiczna lub psychosomatyczna powinna być diagnozowana również przed rozpoczęciem terapii, a nie tylko w trakcie leczenia izotretynoiną [30]. Wskazane jest by uczulać pacjentów i ich rodziny przed i w trakcie leczenia żeby obserwowali zmiany ich nastroju, co pozwoli szybko określić, czy konieczne jest specjalistyczne i szczegółowe badanie psychiatryczne [33].

Obecnie uznaje się, że pacjent cierpiący na depresję, epizody depresyjne lub inny zespół depresyjny może leczyć zmiany trądzikowe izotretynoiną, lecz wymaga to dodatkowych środków ostrożności. Zaleca się konsultację z psychiatrą i w razie konieczności określenie odpowiedniej terapii. Początkowo izotretynoina powinna być stosowana w dawce 0,5 mg/kg masy ciała z odpowiednio częstymi wizytami kontrolnymi (szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach) [19, 30]. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę można zwiększyć (jeśli jest wymagana) po dwóch miesiącach. Jeśli pacjent w wywiadzie ma próby samobójcze wskazane jest uzyskanie indywidualnego wskaźnika ryzyko/korzyści. Nie należy jednak automatycznie odmówić leczenia izotretynoiną pacjentom z historią prób samobójczych [30, 34].

Schemat postępowania w przypadku pojawienia się objawów depresyjnych podczas systemowego leczenia izotretynoiną uwzględnia szybką konsultację psychiatryczną, zmniejszenie dawki izotretynoiny do 0,5 mg/kg masy ciała albo jej całkowite odstawienie w przypadku utrzymywania się objawów depresyjnych lub ich nasilenia (ciężka depresja) [30].

4.4. Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia psychiatrycznych działań niepożądanych retinoidów

Wystąpienie bólów głowy po użyciu izotretynoiny wiąże się z możliwością rozwoju depresji. Sugeruje się, że pacjenci, u których one się pojawiły mogą być bardziej podatni na wystąpienie epizodu depresyjnego. Istnieją dowody, że niektóre z neurologicznych skutków ubocznych nie są odwracalne. Długotrwałe objawy mogą obejmować: utratę pamięci, zawroty i bóle głowy, spadek koncentracji, ataksję, i utrzymywać się od 2 do 18 miesięcy po zakończeniu leczenia [34]. Prace naukowe dotyczące tego zagadnienia są jednak niezbyt liczne.

W badaniu Sundstrom i wsp. [35] zauważono wzmożone ryzyko popełnienia samobójstwa nawet do 6 miesięcy po zakończeniu terapii izotretynoiną. Autorzy badania określili, że niezależnym czynnikiem mogącym wpływać na chęć popełnienia samobójstwa jest ostra postać trądziku. O wpływie zaburzeń trądzikowych na nastrój i możliwe powikłania psychiatryczne dowodzą także wcześniejsze doniesienia [3, 4]. Naukowcy wykazali również, że dodatkowe ryzyko u pacjentów leczonych retinoidami może występować nawet do roku po zaprzestaniu terapii. Z tego powodu zalecają monitorowanie pacjentów, którzy zaprzestali już kurację izotretynoiną.



42

Niemniej jednak uważa się, że nie ma powodu, aby odmówić leczenia osobom, które w przeszłości próbowały targnąć się na swoje życie. W badaniach dotyczących tej puli pacjentów obserwowano mniejszy odsetek zaburzeń zachowania, niż wśród osób, które jako zdrowe zaczęły kurację i nie miały w przeszłości zaburzeń psychicznych [33].

Ze względu na fakt, że bezpośredni związek pomiędzy retinoidami a zaburzeniami nastroju nie jest dokładnie wyjaśniony, trudno jest wskazać czynniki ryzyka. Obecnie nie można przewidzieć który pacjent może wykazywać te objawy, a gdy już wystąpią, czy są związane z leczeniem izotretynoiną. W najlepszym interesie pacjentów pozostaje ich edukowanie w odniesieniu do oznak i objawów depresji i kierunkowy wywiad podczas każdej wizyty kontrolnej [30, 36]. Poznanymi do tej pory czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo wystąpienia neuropsychiatrycznych efektów niepożądanych retinoidów są nasilone bóle głowy występujące w czasie terapii retinoidami, objawy psychotyczne, ChAD oraz ciężka postać trądziku.

4.5. Mechanizm neuropsychiatrycznych działań niepożądanych retinoidów

Niezwykle ciekawym zjawiskiem wskazującym na powiązanie retinoidów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi jest syndrom pibloktoq [37]. Po raz pierwszy został on opisany w roku 1892 przez Josephine Peary a występuje głównie w okolicach Arktyki. Osoba, którą dotyka ten stan zaczyna być ponura, introwertyczna. Nieoczekiwanie może gwałtownie rozrywać swoje ubrania, krzyczeć, niszczyć pobliskie przedmioty, czy biec w niewiadomym kierunku. Innymi objawami mogą być: podniecenie, agresja, koprofagia i echolalia. Są to irracjonalne, niekontrolowane i niebezpieczne zachowania wykonywane całkowicie nieświadomie. Po ataku wiele osób nie pamięta swojego zachowania oraz całego epizodu [37]. Uważa się, że przyczyną syndromu pibloktoq może być nadmierna dawka witaminy A spożywana przez ludzi żyjących przy kole podbiegunowym. Ich pożywieniem jest mięso (a także wątroba) niedźwiedzia polarnego, czy foki, które bogate jest w tą substancję chemiczną. I choć dokładny mechanizm powstawania tego niezwykłego zaburzenia nie jest jeszcze potwierdzony, dostępne dane wskazują, że u podstaw należy wskazać hiperwitaminozę witaminy A. Zjawisko pibloktoq może wskazywać, że mechanizmu neuropsychiatrycznych działań niepożądanych poszukiwać należy w toksyczności retinoidów generujących hiperwitaminozę.

Regiony mózgu, które są endogenicznie regulowane przez tretynoinę (RA) i których funkcje mogą zostać zakłócone przez podawanie jej izomeru: izotretynoiny obejmują striatum, hipokamp i korę czołową [16, 31, 38, 39]. Innym obszarem, rzadziej łączonym z działaniem retinoidów jest podwzgórze. Region ten uznaje się za hormonalne centrum regulacyjne mózgu i stanowi część osi podwzgórza – przysadki – nadnercza (HPA). Nadaktywność tej osi, która jest elementem reakcji na stres, często wiąże się z depresją. Chociaż elementy szlaku syntezy endogennych retinoidów odnajdywano wcześniej w rejonie podwzgórza, dopiero Shearer i wsp. [16] zidentyfikowali kluczowe dla syntezy RA enzymy w tanycytach, wyspecjalizowanych komórkach nabłonkowych, które tworzą granice między CSF (ang. cerebrospinal fluid) w trzeciej komorze i komórkach nerwowych podwzgórza, gdzie znajdują się także receptory RAR i RXR. Jeden określony gen regulowany przez RA w podwzgórzu, który może dostarczyć związku pomiędzy RA i depresją to hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), kluczowy czynnik regulacyjny w osi HPA. Zwiększona sygnalizacja RA wywołana przez podaż izotretynoiny poprzez nadmierny



43

wyrzut CRH może powodować nasilenie pracy osi HPA i stanowić możliwy mechanizm, za pomocą którego izotretynoina sprzyja manifestacji objawów depresji.

Istnieją również metaboliczne teorie tłumaczące mechanizm, w których podaż izotretynoiny może powodować rozwój zaburzeń depresyjnych. Wskazuje się, że do takiego stanu rzeczy może przyczyniać się obniżony poziom biotyny (witaminy B7) u pacjentów leczonych preparatami retinoidowymi,. Inne teorie wiążą działanie pochodnych witaminy A ze zwiększonym stężeniem homocysteiny oraz obniżeniem poziomu 5-metylo-tetrahydrofolianu [22].

Kolejnym pośrednim dowodem może być mechanizm działania jednego z leków przeciwmalarycznych – meflochiny. Powoduje on akumulację estrów retinolu w wątrobie, czego rezultatem jest wyeliminowanie pasożytów malarii. Po kuracji meflochiną obserwowano jednak zmiany nastroju u pacjentów. Jedna z hipotez wnosi, że toksyczność tego leku jest wynikiem wewnątrzpochodnej hiperwitaminozy A i jej bezpośredniego wpływu na struktury centralnego systemu nerwowego [31].

4.6. Badania w modelu zwierzęcym i in vitro

Mimo, że badania na zwierzętach związane z analizą wpływu substancji farmakologicznie czynnych na psychikę są czasami kontrowersyjne, specjalistyczne procedury pozwalają na wnioskowanie o działaniu leku na nastrój i dobrostan psychiczny. Przeglądu prac dotyczących działania izotretynoiny na zachowanie gryzoni dokonali O’Reilly i wsp. [40]. Obserwowano, że długotrwała terapia znacznie zwiększała czas znieruchomienia podczas testów wymuszonego pływania (ang. forced swim test) i podwieszania za ogon (ang. tail suspension test), czyli dwóch najczęściej stosowanych testów pozwalających monitorować objawy depresji. Dowiedziono również działania pro-depresyjnego w modelu rezydent-intruz (Resident-Intruder Test) [41], a także obserwowano upośledzenie w nauce przestrzennej. Wykazano, że długoterminowe podawanie kwasu retinowego dorosłym myszom powstrzymuje neurogenezę w hipokampie (wzmaganie tego zjawiska jest jednym z mechanizmów działania uznanych leków przeciwdepresyjnych). Obserwowano też zaburzenia komunikacji pomiędzy neuronami hipokampa i jądrami szwu, a zmiany te mogą być bezpośrednim mechanizmem depresjogennego działania retinoidów [42]. We wcześniejszych badaniach O'Reilly wskazał, że długotrwałe działanie izotretynoiny zmniejsza dostępność synaptyczną serotoniny [43], a terapia taka ma wpływ na morfologię komórek serotoninergicznych w mózgu [44], co również wpisuje się w aktualne teorie tłumaczące powstawanie zaburzeń depresyjnych. Podobne efekty przewlekłej terapii izotretynoiną wskazano w pracy Wu i wsp. [45], z tą różnicą, że lek aplikowano drogą przeznaskórkową. Na skórę pozbawionych włosów myszy C57BL/6 5-krotnie podawano żel z izotretynoiną w dawce klinicznej. Po 16 dniach wykonywano testy behawioralne, które uwidoczniły zmniejszenie aktywności w teście otwartego pola, wskazującego na nasilenie lęku u zwierząt poddanych leczeniu. Zanotowano także wydłużenie bezruchu w teście zawieszania za ogon oceniającego cechy depresji. W badaniach cytobiochemicznych wskazano zmniejszenie syntezy serotoniny oraz ekspresji jej receptorów 5-HT1A i 5-HT1B, a także nasiloną syntezę białek proapoptotycznych w komórkach hipokampa. Wyniki tej pracy otwierają całkowicie nowe pole związane z psychiatrycznymi efektami niepożądanymi retinoidów stosowanych zewnętrznie.



44

5. Podsumowanie i wnioski

Liczne badania przedstawiają pochodne witaminy A jako powód występowania zaburzeń afektywnych. Badania na temat epidemiologii zjawiska ukazane w niniejszej pracy wskazują na możliwość działania depresjogennego retinoidów stosowanych ogólnie, możliwość występowania tendencji samobójczych, nasilania zaburzeń neurotycznych oraz możliwość udziału w rozwoju napadu paniki. Fakt istnienia konsensusu Australijskiego, zaleceń FDA, czy konieczność wyrażenia pisemnej zgody na leczenie retinoidami ukazuje wagę działań niepożądanych tej grupy leków.

Obecnie uważa się, że pacjentów leczonych izotretynoiną należy ściśle monito-rować pod względem występowania neuropsychiatrycznych działań niepożądanych. Zarówno pacjenci jak i członkowie ich rodzin powinni być poinformowani o ryzyku stosowanej terapii. Rozważyć można także zalecenia badania psychiatrycznego przed rozpoczęciem terapii retinoidami.

Interesującym odkryciem badań z zastosowaniem obrazowania funkcjonalnego mózgu u osób poddanych leczeniu izotretynoiną było stwierdzenie, że w przypadku pacjentów z bólem głowy częściej występowało obniżenie funkcji kory około oczodołowej. Można to łączyć z obserwacjami, że ból głowy, występujący jako częste działanie niepożądane leczenia izotretynoiną wiąże się z depresją. Wskazuje to, że pacjenci, wrażliwi na izotretynoinę u których pojawiają się objawy takie jak bóle głowy, mogą również być bardziej podatni na inne neurologiczne lub psychiatryczne skutki uboczne tego leku. Zwraca się także szczególną uwagę aby dokładnie rozważyć, czy pacjenci którzy doświadczyli wcześniej depresji lub epizodów obniżonego nastroju podczas stosowania izotretynoiny mogą ponownie zostać poddani kuracji (re-challenge). Podobnie, leczenie osób z zaburzeniami psychicznymi, zwłaszcza chorobą afektywną dwubiegunową (ChAD), wydaje się stanowić wysokie ryzyko zaostrzenia objawów, choć ilość prac dotycząca tego tematu jest wciąż jeszcze niewystarczająca.

Brak wspólnego mianownika w cytowanych pracach wskazuje, że temat nie jest jeszcze zamknięty i w najbliższych latach należy się spodziewać kolejnych projektów naukowych, których celem będzie weryfikacja stawianych hipotez dotyczących powiązania doustnej terapii retinoidami i zaburzeń nastroju oraz opracowanie skutecznych i bezpiecznych schematów postępowania u pacjentów z grup bardziej narażonych na rozwój neuropsychiatrycznych działań ubocznych izotretynoiny. Najnowsze doniesienia dotyczące możliwych efektów neuropsychiatrycznych po zewnętrznym stosowaniu retinoidów pokazują, że bezpieczeństwo stosowania leków dermatologicznych jest wciąż zagadnieniem otwartym.

Wszystkie wzory zostały wykonane za pomocą programu ChemSketch (ACD/Labs,

Kanada).

Literatura 1. Iwanek K. Trądzik pospolity, Wydawnictwo Medyczne Medyk Sp. z o.o., Warszawa, 2015. 2. Janda K., Chwiłkowska M. Trądzik pospolity – etiologia, klasyfikacja, leczenie, Roczniki

Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, 60 (2014), s. 13-18. 3. Adamski Z., Kaszuba A. Dermatologia dla kosmetologów, Wydawnictwo Elsevier Urban

& Partner, Wrocław, 2010. 4. Dunn L.K., O'Neill J.L., Feldman S.R. Acne in adolescents: quality of life, self-esteem,

mood, and psychological disorders, Dermatology Online Journal, 15 (2011), s. 1.



45

5. Gieler U., Gieler T., Kupfer J.P. Acne and quality of life – impact and management, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 29 (2015), s. 12-14.

6. Flis A. Inhibitory wydzielania sebum i substancje regulujące aktywność gruczołów łojowych, Think, 3 (2012), s. 35-42.

7. Szybiak J., Wiechuła D. Problemy skórne związane ze stosowaniem kosmetyków, Przegląd Dermatologiczny, 100 (2013), s. 392-399.

8. Wyrzykowska N., Wyrzykowski M., Żaba R., Silny W., Grzymisławski M. Diet and acne vulgaris, Przegląd Gastroenterologiczny, 8 (2013), s. 93-97.

9. Kucharska A., Szmurło A., Sińska B. Significance of diet in treated and untreated acne vulgaris, Postępy Dermatologii Alergologicznej, 33 (2016), s. 81-86.

10. Dawidziak J., Balcerkiewicz M. Dieta jako uzupełnienie leczenia trądziku pospolitego (Acne vulgaris) Część I. Witaminy i minerały, Farmacja Współczesna, 9 (2016), s. 33-37.

11. Boryczka M., Pasker B., Sosada M. Retinoidy jako substancje czynne produktów leczniczych, kosmetyków i suplementów diety, Farmaceutyczny Przegląd Naukowy, 2 (2010), s. 8-16.

12. Marona H., Gunia A., Pękala E.: Retinoidy – rola w farmakoterapii w aspekcie komórkowego mechanizmu działania, Terapia i leki, 66 (2010), s. 187-192.

13. Burda-Malarz K. Bezpieczeństwo farmakoterapii retinoidami w dermatologii. Farmakoterapia, 5 (2015), s. 10-14.

14. Isken A., Golczak M., Oberhauser V., Hunzelmann S., Driever W., Imanishi Y., Palczewski K., von Lintig J. RBP4 disrupts Vitamin A uptake homeostasis in a STRA6-deficient animal model for Matthew Wood Syndrome., Cell Metabolism, 7 (2008), s. 258-268.

15. Kontaxakis V.P., Skourides D., Ferentinos P., Havaki-Kontaxaki B.J., Papadimitriou G.N. Isotretinoin and psychopathology: a review, Annals of General Psychiatry, 8 (2009), s. 2.

16. Łojko D., Suwalska A., Rybakowski J. Bipolar and related disorders and depressive disorders in DSM-5, Psychiatria Polska, 48 (2014), s. 245-260.

17. Bremner J., Shearer K., McCaffery P. Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association, Journal of Clinical Psychiatry, 73 (2012), s. 37-50.

18. Bachmann C., Grabarkiewicz J., Theisen F.M., Remschmidt H. Isotretinoin, depression and suicide ideation in a adolescent boy, Pharmacopsychiatry, 40 (2007), s. 128-131.

19. Schaffer L., Schaffer C., Hunter S., Miller A. Psychiatric reactions to isotretinoin in patients with bipolar disorder, Journal of Affective Disorders, 122 (2010), s. 306-308.

20. Hazen P.G., Carney J., Walker A., Stewart J.J. Depression-a side effect of 13- cis-retinoic acid therapy, Journal of the American Academy of Dermatology, 9 (1983), s. 278-279.

21. Bruno N.P., Beacham B.E., Burnett J.W. Adverse effects of isotretinoin therapy, Cutis, 33 (1984), 33, s. 484-489.

22. Kaymak Y., Taner E., Taner Y. Comparison of depression, anxiety and life quality in acne vulgaris patients who were treated with either isotretinoin or topical agents, International Journal of Dermatology, 48 (2009), s. 41-46.

23. Rehn L.M., Meririnne E., Höök-Nikanne J., Isometsä E., Henriksson M. Depressive symptoms and suicidal ideation during isotretinoin treatment: a 12-week follow-up study of male Finnish military conscripts, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 23 (2009), s. 1294-1297.

24. Azoulay L., Blais L., Koren G., LeLorier J., Berard A. Isotretinoin and the risk of depression in patients with acne vulgaris: A case-crossover study, Journal of Clinical Psychiatry, 69 (2008), s. 526-532.

25. Borovaya A., Olisova O., Ruzicka T., Sárdy M. Does isotretinoin therapy of acne cure or cause depression? International Journal of Dermatology, 52 (2013), s. 1040-1052.

26. Bremner J.D., McCaffery P. The neurobiology of retinoic acid in affective disorders, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 32 (2008), s. 315-331.

27. Abadie D., Essilini A., Fulda V., Gouraud A., Yéléhé-Okouma M., Micallef J., Montastruc F., Montastruc J.L. Drug-induced panic attacks: Analysis of cases registered in the French pharmacovigilance database, Journal of Psychiatric Research, 90 (2017), s. 60-66.



46

28. Ludot M., Mouchabac S., Ferreri F. Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks, World Journal of Psychiatry, 5 (2015), s. 222- 227.

29. Brasic J.R. Monitoring people treated with isotretinoin for depression, Psychological Reports Journal, 100 (2007), s. 1312-1314.

30. Sundstrom A., Alfredsson L., Sjeolin-Forsberg G., Gerden B., Bergman U., Jokinen J. Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study, British Medical Journal, 341 (2010), s. 5812.

31. Thiboutot D., Zaenglein A. Isotretinoin and affective disorders: thirty years later, Journal of the American Academy of Dermatology, 68 (2013), s.675- 676.

32. Landy D. Pibloktoq (hysteria) and Inuit nutrition: Possible implication of hypervitaminosis A, Social Science and Medicine, 21 (1985), s. 173-185.

33. Goodman T., Crandall J.E., Nanescu S.E., Quadro L., Shearer K., Ross A., McCaffery P. Patterning of retinoic acid signaling and cell proliferation in the hippocampus, Hippocampus, 22 (2012), s. 2171-2183.

34. Hu P., Wang Y., Liu J., Meng F.T., Qi X.R., Chen L., van Dam A.M., Joëls M., Lucassen P.J., Zhou J.N. Chronic retinoic acid treatment suppresses adult hippocampal neurogenesis, in close correlation with depressive-like behavior, Hippocampus, 26 (2016), s. 911-923.

35. O'Reilly K., Bailey S.J., Lane M.A. Retinoid-mediated regulation of mood: possible cellular mechanisms, Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.), 233 (2008), s. 251-258.

36. Trent S., Drew C.J., Mitchell P.J., Bailey S.J. Chronic treatment with 13-cis- retinoic acid changes aggressive behaviours in the resident-intruder paradigm in rats, European Neuropsychopharmacology, 19 (2009), s. 876-886.

37. O'Reilly K.C., Shumake J., Bailey S.J., Gonzalez-Lima F., Lane M.A. Chronic 13-cis-retinoic acid administration disrupts network interactions between the raphe nuclei and the hippocampal system in young adult mice, European Journal of Pharmacology, 605 (2009), s. 68-77.

38. O'Reilly K.C., Trent S., Bailey S.J., Lane M.A. 13-cis-Retinoic acid alters intracellular serotonin, increases 5-HT1A receptor, and serotonin reuptake transporter levels in vitro, Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.), 232 (2007), s. 1195-1203.

39. Hu P., Wang Y., Liu J., Meng F.T., Qi X.R., Chen L., van Dam A.M., Joëls M., Lucassen P.J., Zhou J.N. Chronic retinoic acid treatment suppresses adult hippocampal neurogenesis, in close correlation with depressive-like behavior, Hippocampus, 26 (2016), s. 911-923.

40. O'Reilly K., Bailey S.J., Lane M.A. Retinoid-mediated regulation of mood: possible cellular mechanisms, Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 233 (2008), s. 251-258.

41. Trent S., Drew C.J., Mitchell P.J., Bailey S.J. Chronic treatment with 13-cis-retinoic acid changes aggressive behaviours in the resident-intruder paradigm in rats, European Neuropsychopharmacology, 19 (2009), s. 876-886.

42. O'Reilly K.C., Shumake J., Bailey S.J., Gonzalez-Lima F., Lane M.A. Chronic 13-cis-retinoic acid administration disrupts network interactions between the raphe nuclei and the hippocampal system in young adult mice, European Journal of Pharmacology, 605 (2009), s. 68-77.

43. O'Reilly K.C., Trent S., Bailey S.J., Lane M.A. 13-cis-Retinoic acid alters intracellular serotonin, increases 5-HT1A receptor, and serotonin reuptake transporter levels in vitro, Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 232 (2007), s. 1195-1203.

44. Ishikawa J., Sutoh C., Ishikawa A., Kagechika H., Hirano H., Nakamura S. 13-cis-retinoic acid alters the cellular morphology of slice-cultured serotonergic neurons in the rat, European Journal of Neuroscience, 27 (2008), s. 2363-2372.

45. Wu H, Feng J, Lv W, Huang Q, Fu M, Cai M, He Q, Shang J. Developmental Neurotoxic Effects of Percutaneous Drug Delivery: Behavior and Neurochemical Studies in C57BL/6 Mice. PLoS One. 2016; 11(9): e0162570.



47

Neuropsychiatryczne działania niepożądane pochodnych witaminy A stosowanych w leczeniu dermatologicznym

Preparaty retinoidowe będące pochodnymi witaminy A są często stosowanymi lekami dermatologicznymi. Wykazują jednak sporą ilość działań niepożądanych. Charakter tych związków, ich wielkość i budowa chemiczna pozwala na stosunkowo łatwe przenikanie przez barierę krew-mózg, co pozwala na bezpośredni wpływ retinoidów na zmiany biochemiczne w centralnym systemie nerwowym. Raport Działań Niepożądanych, wydany przez FDA ukazuje, że izotretynoina, najczęściej stosowana substancja z grupy pochodnych witaminy A, zajmuje piąte miejsce jako przyczyna ciężkiej depresji, czwarte dla depresji, natomiast dziesiąte jako przyczyna prób samobójczych. Kanadyjskie badania epidemiologiczne wykazały, że w latach 1983-2002 wystąpiły 222 działania niepożądane stosowania retinoidów, z czego 25% dotyczyło zaburzeń psychiatrycznych. Z kolei, w latach: 1998-2002 stwierdzono 46,4% raportów dotyczących tychże zaburzeń wywołanych na tle izotretynoiny. Celem niniejszej pracy była analiza badań obejmujących neuropsychiatryczne działania niepożądane retinoidów stosowanych w dermatologicznym leczeniu trądziku. Starano się ukazać potencjalne niebezpieczeństwa wynikające ze stosowania tej grupy leków, zwłaszcza te, prowadzące do rozwoju zaburzeń afektywnych. Ukazano ich częstotliwość i konsekwencje zdrowotne. Analizie poddano artykuły z lat 2007-2017 dotyczące zarówno badań klinicznych, prac przeglądowych jak i obserwacji w modelu zwierzęcym. Obok licznych doniesień podkreślających związek stosowania pochodnych witaminy A z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, istnieją też prace, których autorzy wskazują na neutralne lub nawet pozytywne działanie retinoidów na psychikę. Sprawia to, że temat ich działania na funkcjonowanie centralnego systemu nerwowego człowieka jest nadal tematem otwartym, a częstość stosowania tej grupy leków jak i fakt, że często ordynowane są one osobom młodym sprawia, że jest niezwykle ważny. Słowa kluczowe: retinol, izotretynoina, trądzik, zaburzenia afektywne, depresja

Neuropsychiatric side effects of vitamin A derivatives used in dermatological treatment

Retinoid preparations are derivatives of vitamin A often used in dermatology, but have a large amount of side effects. The nature of these compounds, their size and chemical structure allow for relatively easy penetration through the blood-brain barrier, which causes a direct influence of retinoids on biochemical changes in the central nervous system. Safety Update Report published by FDA shows that isotretinoin, the most commonly used vitamin A derivative, occupies fifth place among the leading causes of severe depression, fourth for depression, tenth as a cause of suicide attempts. Canadian epidemiological studies have shown 222 side effects of retinoid use that in years 1983-2002, of which 25% concerned psychiatric disorders, between 1998 and 2002 46,4% of reported side effects were psychiatric disorders. The aim of this study was to analyze the available research results which concerned neuropsychiatric side effects of retinoids used in dermatological treatment of acne. Especially, the potential dangers related to use of this group of drugs leading to affective disorders have been explored. Their frequency and health related consequences were shown. The articles from 2007-2017 covering both clinical trials, review articles and observations in the animal model were analyzed. In addition to numerous reports highlighting the association of vitamin A derivatives with neuropsychiatric disorders, there are papers whose authors indicate a neutral or even a positive effect of retinoids on mental condition. This makes the subject of retinoid influence on the functioning of the human central nervous system remains an open topic, and also the frequency of use of this group of drugs and the fact that they are often ordained to young people makes it extremely important. Keywords: retinol, isotretinoin, acne, affective disorders, depression

48

Maja Kozłowska1, Anna Dobosiewicz

2, Iga Hołyńska-Iwan

3

Rola witaminy B12 oraz ryzyko niedoboru

w zależności od stosowanej diety

1. Wprowadzenie

Witamina B12 (kobalamina) została odkryta w latach dwudziestych XX wieku

w trakcie badań nad anemią złośliwą. W 1948 roku Rickes i wsp. wyizolowali ją

z wątroby, natomiast jej budowę opisała Dorothy Hodgkin osiem lat później [1]. Jak

każda witamina, kobalamina jest związkiem niezbędnym do utrzymania prawidłowego

funkcjonowania organizmu i musi być dostarczana wraz z pożywieniem

w odpowiednich ilościach. W ostatnich latach obserwuje się ogromne zainteresowanie

dietami ograniczającymi produkty pochodzenia zwierzęcego, które stanowią naturalne

źródło tej witaminy oraz dietą bezglutenową, co może wiązać się z niedoborami

witaminy B12, wynikającymi głównie ze zbyt niskiej podaży kobalaminy lub

z upośledzonego wchłaniania tego związku z pokarmem. Celem niniejszej pracy jest

przegląd danych literaturowych dotyczących konsekwencji zdrowotnych i oceny

ryzyka niedoboru witaminy B12 wśród osób dorosłych stosujących diety roślinne oraz

dietę bezglutenową.

2. Witamina B12 jako niezbędny składnik pokarmowy

2.1. Budowa chemiczna i właściwości

Kobalamina jest związkiem, którego rdzeń stanowi układ korynowy złożony

z 4 jednostek pirolowych i centralnie położonego atomu kobaltu [Rysunek 1]. Atom

kobaltu jest związany z czterema atomami azotu pochodzącymi z jednostek

pirolowych, z pochodną dimetylobenzimidazolu oraz z szóstym podstawnikiem, który

może stanowić grupa metylowa, hydroksylowa, jednostka 5’-deoksyadenozylowa lub

anion cyjankowy [2]. Atom kobaltu w witaminie B12 może występować na

3 stopniach utlenienia (+1, +2, +3). Aktywnymi biologicznie formami są:

metylokobalamina, hydroksykobalamina oraz deoksyadenozylokobalamina (koenzym

B12) [1,3]. Natomiast cyjanokobalamina, ze względu na trwałość oraz zdolność

przemiany do form aktywnych, jest stosowana do produkcji suplementów diety oraz

leków [3].

1 [email protected], Studenckie Koło Naukowe Patobiochemii i Chemii Klinicznej przy Katedrze

Patobiochemii i Chemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja

Kopernika 2 Koło Naukowe przy Zakładzie Ergonomii i Fizjologii Wysiłku Fizycznego, Wydział Nauk o Zdrowiu, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika 3 Katedra Patobiochemii i Chemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Collegium Medicum Uniwersytetu

Mikołaja Kopernika


Rola witaminy B12 oraz ryzyko niedoboru w zależności od stosowanej diety

49

Rysunek 1. Budowa chemiczna witaminy B12. Podstawnik X może stanowić grupa metylowa, hydroksylowa, jednostka 5’-deoksyadenozylowa lub anion cyjankowy. Źródło: [1]

2.2. Źródła w pożywieniu

Zdolność do wytwarzania kobalaminy posiadają wyłącznie niektóre bakterie, a jej

głównym źródłem są pokarmy pochodzenia zwierzęcego. Jest jedyną witaminą

nieobecną w produktach roślinnych. Najwięcej tego związku można znaleźć

w wątrobie zwierząt rzeźnych [Tabela 1]. Ponadto bogatymi źródłami kobalaminy są

również: ryby, mleko i przetwory mleczne, skorupiaki, mięso przeżuwaczy, jajka.

Witamina ta może być też obecna w warzywach poddanych procesowi fermentacji,

w niektórych algach oraz grzybach [4].

Tabela 1. Zawartość witaminy B12 w produktach spożywczych

Produkt

Zawartość witaminy B12

[μg/100 g produktu]

*[ μg/100 g suchej masy]

Wątroba zwierząt rzeźnych 25,00-110,00

Ryby 1,00-24,00

Mleko i produkty mleczne 0,30-2,60

Jaja 1,60

Mięso 0,70-1,30

Tempeh (składnik kuchni indonezyjskiej

wytwarzany z ziaren soi poddawanych

procesowi fermentacji)

0,70-8,00*

Pieprznik jadalny (Cantharellus cibarius) 1,09-2,65*

Algi z rodzaju Enteromorpha (ang. green laver) Ok. 63,60*

Algi z rodzaju Porphyra (ang. purple laver) Ok. 32,30*

Źródło: Opracowane na podstawie [4 i 5]


50

W Polsce zgodnie z zaleceniami Instytutu Żywności i Żywienia norma RDA (ang.

Recommended Dietary Allowances, zalecane dzienne spożycie) dla witaminy B12

zarówno dla dorosłych mężczyzn, jak i kobiet wynosi 2,4 μg/dobę, podobne też normy

ustalono w większości krajów europejskich [6]. Przeprowadzone w latach 2003-2005

badanie WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia

Ludności) na reprezentatywnej grupie Polaków w wieku 20-74 lat wykazało, że

średnia spożycia witaminy B12 w Polsce wynosi 5,85 μg/dobę dla mężczyzn,

natomiast 3,69 μg/dobę dla kobiet [7].

Pobierana wraz z pokarmem kobalamina wchłania się w 50% [3]. Proces absorpcji

zachodzi w końcowym odcinku jelita krętego [8]. Wchłanianie jest ściśle zależne od

związania się wolnej kobalaminy z czynnikiem wewnętrznym Castle’a (ang. Intrinsic

Factor, IF) w jelicie cienkim, a następnie połączenia się powstałego kompleksu ze

swoistym receptorem znajdującym się w błonie śluzowej jelita [8]. Czynnik IF jest

glikoproteiną wydzielaną przez komórki okładzinowe żołądka zdolną do związania 30

μg kobalaminy/mg białka [3]. We krwi witamina B12 jest transportowana przez

transkobalaminę II do tkanek. Jest ona magazynowana w wątrobie w ilości, która może

wystarczać na około 5-10 lat, dlatego też dopiero po kilku latach od niedostatecznej

podaży pojawiają się pierwsze objawy niedoboru [9].

2.3. Rola witaminy B12 w organizmie

Metylokobalamina jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu

nerwowego. Uczestniczy w tworzeniu osłonek mielinowych, będąc donorem grup

metylowych w procesie metylacji białek [3]. Bierze udział w tworzeniu przekaźników

nerwowych, a także w przemianie puryn i pirymidyn [8]. Jest niezbędna

w powstawaniu kwasu tetrahydrofoliowego – aktywnej formy folianów, która

odpowiada za prawidłową syntezę DNA i RNA, a tym samym stoi na straży stabilności

genomu [1, 8]. Witamina B12 uczestniczy w procesie dojrzewania prekursorów

krwinek czerwonych i białych, a także w syntezie hemoglobiny [3].

Koenzym B12 bierze udział w metabolizmie tłuszczów, węglowodanów i białek.

Uczestniczy w utlenianiu kwasów tłuszczowych oraz przemianie niektórych

aminokwasów, np. homocysteiny [10]. Jest kofaktorem dla dwóch enzymów: syntazy

metioninowej (EC 2.1.1.13) oraz mutazy metylmalonylo-CoA (EC 5.4.99.2).

Katalizuje reakcję metylacji homocysteiny do metioniny oraz izomeryzacji

L-metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA [2]. Przy niedoborach kobalaminy

reakcje te są nieefektywne, prowadząc do podwyższenia stężenia homocysteiny oraz

kwasu metylomalonowego we krwi i w moczu. Związki te są uznawane za czulsze

markery niedoboru witaminy B12 niż całkowite stężenie witaminy B12 w osoczu [8, 11].

2.4. Przyczyny i konsekwencje niedoboru kobalaminy

Niedobór witaminy B12 w organizmie najczęściej dotyczy osób starszych, jednakże

często występuje również u kobiet ciężarnych czy karmiących piersią oraz wegetarian

[9, 11]. Może wynikać z niedostatecznej podaży, a także z zaburzeń wchłaniania, do

których mogą przyczynić się takie schorzenia jak: achlorhydria, niedobór IF,

uszkodzenie błony śluzowej żołądka związane z infekcją Helicobacter pylori lub

resekcją, schorzenia jelita cienkiego, czy też przyjmowane leki (inhibitory pompy

protonowej, biguanidy, kolchicyna, fenobarbital) [11, 12].


51

Niedobór kobalaminy objawia się zaburzeniami w zakresie układu krwiotwórczego, pokarmowego, a także cechuje się zaburzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi. W pracy klinicznej najczęściej spotykane objawy niedoboru B12 wynikają z zaburzeń układu krwiotwórczego – rozwijającej się niedokrwistości makrocytowej [9]. Towarzyszące jej symptomy to stopniowo postępujące osłabienie, nietolerancja wysiłku, narastająca duszność, a w skrajnych przypadkach – niewydolność krążenia. Skóra pacjenta wykazuje bladość, o żółto-cytrynowym odcieniu, z ogniskami bielactwa. W rozmazie krwi obwodowej można stwierdzić makrocytozę erytrocytów, charakterystyczna jest nadmierna segmentacja jąder granulocytów, retikulocytopenia, może wystąpić leukopenia oraz umiarkowana małopłytkowość. Mielogram wskazuje na obecność odnowy megaloblastycznej z cechami dyserytropoezy. Badania biochemiczne krwi cechują się obniżonym stężeniem B12, podwyższonym stężeniem homocysteiny oraz kwasu metylomalonowego. Obserwuje się również nieznaczną hiperbilirubinemię oraz zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (EC 1.1.1.27) [8].

Nieprawidłowości w układzie pokarmowym mogą objawiać się nudnościami i biegunkami lub zaparciami. Charakterystyczny jest lśniący, gładki język określany jako „język bawoli”, z cechami zapalenia. W kącikach ust mogą powstać bolesne owrzodzenia. Niedobór witaminy B12 może wywoływać również pieczenie języka, czy utratę smaku i apetytu [11].

Zaburzenia neurologiczne są konsekwencją postępującej demielinizacji nerwów rdzenia kręgowego oraz kory mózgowej [Tabela 2]. Prowadzą do neuropatii obwodowej, podostrego zwyrodnienia sznurów tylnych i bocznych rdzenia oraz ogniskowej demielinizacji istoty białej mózgu. Często jako pierwszy pojawiają się parestezje w obrębie rąk i nóg, charakterystyczny jest też objaw Lhermitte’a – powstające przy pochylaniu głowy do przodu uczucie prądu przechodzącego wzdłuż kręgosłupa [9]. W 20-30% przypadków zaburzenia neurologiczne mogą ujawnić się bez objawów anemii [13].

Tabela 2. Objawy neurologiczne w przebiegu niedoboru witaminy B12

Lokalizacja uszkodzenia Objawy neurologiczne

sznury tylne rdzenia

zaburzenia równowagi

zniesienie czucia ułożenia i wibracji, ucisku i dotyku

niezborność tułowia i kończyn typu tylno sznurowego

(nasilająca się przy zamkniętych oczach)

dodatni objaw Romberga

sznury boczne rdzenia

osłabienie siły mięśniowej kończyn

wzrost napięcia mięśniowego (spastycznego)

dodatnie objawy piramidowe (obj. Babińskiego)

nerwy obwodowe

osłabienie lub brak odruchów głębokich

osłabienie siły i zanik mięśni kończyn

zaburzenia funkcji zwieraczy

nerw wzrokowy skrzyżowanie

wzrokowe

mroczek paracentralny

postępujące osłabienie ostrości wzroku

niedowidzenie połowicze dwuskroniowe

ślepota

istota biała mózgowia otępienie typu podkorowego

Źródło: [11]


52

Niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego stwierdza się również u starszych

pacjentów cierpiących na takie zaburzenia psychiczne jak: niepokój psychoruchowy,

zmiany osobowości, łagodne zaburzenia pamięci, depresja, demencja i zaburzenia

psychotyczne [8, 9, 11].

Hiperhomocysteinemia towarzysząca niedoborowi kobalaminy prowadzi do

wzrostu krzepliwości krwi i upośledza funkcje śródbłonka. Odpowiada też za

zwiększenie stresu oksydacyjnego oraz oksydację LDL (ang. Low-Density Lipoprotein,

lipoproteina o niskiej gęstości). Poprzez aktywację aktywnych rodników tlenowych

przyczynia się do rozwoju miażdżycy i stanowi czynnik ryzyka chorób sercowo-

naczyniowych [8].

3. Diety wegetariańskie a witamina B12

W ostatnich latach w krajach rozwiniętych zyskują na popularności diety

wegetariańskie. Fundamentem tego sposobu żywienia jest pokarm roślinny, natomiast

podstawową zasadą – unikanie pokarmów mięsnych, w tym ryb i owoców morza.

Najbardziej ścisłą postacią wegetarianizmu jest weganizm, który wyklucza wszystkie

produkty pochodzenia zwierzęcego, opierając się wyłącznie na pokarmach roślinnych.

Laktowegeterianizm dopuszcza spożycie mleka i przetworów mlecznych, natomiast

laktoowowegetarianizm pozwala na spożycie zarówno nabiału, jak i jajek [14].

Przyczyną stosowania diety roślinnej mogą być pobudki kulturowe, religijne,

etyczne lub coraz częściej – zdrowotne. Wegetarianie bowiem posiadają niższy

wskaźnik BMI niż ogół społeczeństwa, mają też niższą zapadalność na choroby

cywilizacyjne, takie jak: cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, choroby układu

krążenia oraz niektóre nowotwory [15]. Wiąże się to z faktem, iż dieta wegetariańska

jest bogata w węglowodany, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-6, błonnik

pokarmowy, karotenoidy, kwas foliowy, witaminy C i E oraz magnez [4]. Korzyści

płynące z diety roślinnej wynikają z działania błonnika, który prowadzi do wiązania

kwasów żółciowych w jelicie cienkim i wydalania cholesterolu wraz z nimi,

konsekwencją tego jest obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy. Ponadto błonnik

ma zdolność usieciowania glukozy, co opóźnia jej wchłanianie, powoduje również

spadek jednorazowego wyrzutu insuliny oraz stabilizację glikemii [16]. Jednocześnie

jadłospis wegetariański jest ubogi w białka, nasycone kwasy tłuszczowe,

wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, witaminę A (retinol), B12 oraz D3

(cholekalcyferol). Jako że prowitaminę A (β-karoten) oraz witaminę D2

(ergokalcyferol) można znaleźć odpowiednio w warzywach i grzybach, najbardziej

niepokojąca jest niedostateczna podaż kobalaminy [4]. Wiele badań wykazuje niższe stężenia witaminy B12 w surowicy wegetarian

w porównaniu do osób żywiących się tradycyjnie. Chabasińska i wsp. [17] przeprowadzili badanie poziomu kobalaminy i kwasu foliowego w surowicy u 118 wegetarian (w wieku 18-49 lat) i 90 osób na diecie zwyczajowej (w wieku 18-55 lat). Wyniki wykazały istotnie niższe (p=0,00015) stężenia B12 u wegetarian niż u nie-wegetarian. Wśród grupy badanej 21,2% miało obniżone stężenia kobalaminy, podczas gdy w grupie kontrolnej jedynie 5,6%. Podobne wyniki uzyskano również podczas badania EPIC (ang. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) [18] przeprowadzonego na grupie 689 mężczyzn z Wielkiej Brytanii, które porównywało stężenia B12 u wegetarian, wegan i osób na diecie tradycyjnej.


53

Najwięcej osób z niedoborem zdiagnozowano w grupie wegan – 52%; wegetarian – 7%, natomiast wśród osób na diecie tradycyjnej 1 osoba wykazała niedobór kobalaminy. Zbadano również kwas foliowy, którego stężenia były najwyższe u wegan, nieco niższe u wegetarian i najniższe w grupie kontrolnej. Badania te wyraźnie pokazują, iż osoby na diecie wegetariańskiej, a w szczególności na diecie wegańskiej, są bardziej narażone na niedobory B12. Dodatkowo Kapoor i wsp. wykazali, że wegetarianie są bardziej podatni na hiperhomocysteinemię, która stanowi czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [19].

Aby zapobiec niedoborowi witaminy B12, zaleca się osobom na diecie wegetariańskiej oraz wegańskiej suplementację cyjanokobalaminy lub spożywanie produktów wzbogaconych w tę witaminę oraz długofalowe monitorowanie stężenia B12 we krwi.

4. Dieta bezglutenowa a witamina B12

Dieta bezglutenowa jest dietą leczniczą wskazaną w przypadkach zdiagnozowanej celiakii (choroby trzewnej), autoimmunologicznej choroby o podłożu genetycznym prowadzącym do zaniku kosmków jelita cienkiego pod wpływem toksycznego działania glutenu, a także alergii lub nadwrażliwości na gluten [20]. Opiera się na wykluczenia z jadłospisu glutenu, a dokładniej toksycznych dla chorego prolamin znajdujących się w pszenicy – gliadyna, jęczmieniu – hordeina i życie – sekalina [21]. W polskich warunkach zaleca się również unikanie owsa, który zawierając w niskim stopniu uczulającą aweninę, jest jednak często silnie zanieczyszczony innymi zbożami. Stosowanie ścisłej diety bezglutenowej u chorych na celiakię pozwala na regenerację błony śluzowej jelita, ustąpienie objawów choroby i uniknięcie poważnych powikłań jak: osteoporoza, zaburzenia psychiczne, zmniejszenie płodności i nowotworów układu pokarmowego, leczenie takie powinno trwać całe życie [20]. Edukacja żywieniowa przeprowadzona przez wykwalifikowany personel jest niezwykle istotna do zachowania właściwie zbilansowanej diety przez chorych na celiakię [22].

Większość badań klinicznych wskazuje, że zapotrzebowanie energetyczne jest realizowane na właściwym poziomie wśród osób stosujących dietę bezglutenową i jest porównywalne do osób niewykluczających glutenu. Niedobory natomiast dotyczą najczęściej witamin i składników mineralnych. Najczęściej występują niedobory witaminy D, witamin z grupy B (szczególnie B12), kwasu foliowego oraz wapnia i żelaza. Mogą wystąpić również niedobory cynku, miedzi, magnezu i selenu [23].

Jak zauważa Abenavoli i wsp. niedobór B12 jest bardzo rozpowszechniony wśród pacjentów z celiakią. Pomimo, że wchłanianie B12 zachodzi w końcowym odcinku jelita czczego, wolnym od typowych zmian choroby trzewnej, wśród 8-41% nieleczonych pacjentów stwierdza się niedobór kobalaminy, często skutkujący anemią makrocytową [24].

Badania Grehn i wsp. wykazały niższe spożycie witaminy B12 wśród osób na diecie bezglutenowej w stosunku do osób niewykluczających glutenu [25]. Hallert i wsp. zauważyli, iż podwyższone stężenia homocysteiny występowały dwa razy częściej wśród osób chorych na celiakię stosujących dietę bezglutenową w stosunku do populacji ogólnej. Podawanie 0,8 mg kwasu foliowego, 0,5 mg cyjanokobalaminy i 3 mg pirydoksyny przez 6 miesięcy pozwoliło na obniżenie poziomu homocysteiny w grupie badanej. Ponadto pacjenci deklarowali poprawę stanu psychicznego, czego nie stwierdzono w grupie przyjmującej placebo [26].


54

5. Podsumowanie

Witamina B12 jest niezwykle ważna dla prawidłowego funkcjonowania układu

krwiotwórczego, pokarmowego, neurologicznego oraz dla zachowania zdrowia

psychicznego. Niedobory kobalaminy prowadzą do anemii makrocytowej,

demielinizacji neuronów i ciężkich zaburzeń neurologicznych będących konsekwencją

tego procesu, a także do obniżenia nastroju i rozwinięcia objawów psychiatrycznych

(m.in. depresji, stanów hipomaniakalnych).

Dieta wegetariańska, pomimo wielu korzyści zdrowotnych, musi być należycie

zbilansowana pod względem zapotrzebowania na witaminę B12, co jest szczególnie

ważne dla osób na diecie wegańskiej. Zaleca się osobom na dietach roślinnych

suplementację cyjanokobalaminy oraz spożywanie produktów wzbogaconych.

Weganom poleca się długofalowe monitorowanie stężenia witaminy B12 oraz

homocysteiny we krwi.

Dieta bezglutenowa jest najczęściej właściwie zbilansowana pod względem

energetycznym, jednak zauważalne są niedobory wśród witamin i minerałów,

szczególnie kwasu foliowego, kobalaminy i cholekalcyferolu. Niedobór tych

składników często może być obserwowany w postaci hiperhomocysteinemii, która jest

istotnym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Literatura

1. Kośmider A., Czaczyk K. Witamina B12 – budowa, biosynteza, funkcje i metody

oznaczania, Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 5 (2010), s. 17-32.

2. Fang, H., Kang J., Zhang D. Microbial Production of Vitamin B12: A Review and Future

Perspectives, Microbial Cell Factories, 16 (2017): 15. PMC. Web. 13 Sept. 2017.

3. Biernat J., Bronkowska M. Interakcje z lekami – istotnym wskazaniem suplementacji diety

witaminą B12, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 4 (2014), s. 857-864.

4. Watanabe F., Yabuta Y., Bito T., Teng F. Vitamin B12 – Containing Plant Food Sources

for Vegetarians, Nutrients., 6 (2014), s. 1861-1873.

5. Kunachowicz H., Nadolna I., Iwanow K., Przygoda B. Wartość odżywcza wybranych

produktów spożywczych i typowych potraw, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa

2012, s. 123-125.

6. Jarosz M. Witaminy, [w:] Normy żywienia dla populacji polskiej – nowelizacja [red.] Jarosz

M., Instytut Żywności i Żywienia, Warszawa 2012, s. 86-122.

7. Waśkiewicz A., Sygnowska E., Broda G. Dietary intake of vitamins B6, B12 and folate in

relation to homocysteine serum concentration in the adult Polish population - WOBASZ

Project, Kardiologia Polska, 3 (2010) s. 275-284.

8. Mziray M., Domagała P., Żuralska R., Siepsiak M. Witamina B12 – skutki niedoboru,

zasadność terapii i suplementacji diety u osób w wieku podeszłym, Polski Przegląd Nauk

o Zdrowiu, 3 (2016), s. 295-301.

9. Zabrocka J., Wojszel Z.B. Niedobór witaminy B12 w wieku podeszłym – przyczyny,

następstwa, podejście terapeutyczne, Geriatria, 7 (2013), s. 24-32.

10. Gryszczyńska A. Witaminy z grupy B – naturalne źródła, rola w organizmie, skutki

awitaminozy, Postępy Fitoterapii, 4 (2009), s. 229-238.

11. Zboch M., Gwizdak-Siwkowska B., Serafin J., Śmigórski K., Tyfel P., Leszek J. Niedobór

witaminy B12 jako czynnik rozwoju procesu otępiennego, Medycyna Rodzinna, 1 (2010)

s. 14-19.

12. Mocarska J., Koczorowski T. Hem i kobalamina w świecie medycyny i farmacji, Farmacja

Współczesna, 1 (2015) s. 44-51.


55

13. Clarke R., Evans J.G., Schneede J., Nexo E., Bates C., Fletcher A., Prentice A., Johnston

C., Ueland P.M., Refsum H., Sherliker P., Birks J., Whitlock G., Breeze E., Scott J.M.

Vitamin B12 and folate deficiency in later life, Age Ageing, 1 (2004), s. 34-41. 14. Reguła J. Charakterystyka i ocena wybranych diet alternatywnych, Forum Zaburzeń

Metabolicznych, 3 (2013), s. 115-121.

15. Mądry E., Walkowiak J., Adamczak-Ratajczak A. Wegetarianizm – aktualny stan wiedzy,

Family Medicine & Primary Care Review, 3 (2010), s. 939-941.

16. Drzymała-Czyż S., Lisowska A., Przysławski J., Grzymisławski M., Tworak A.,

Walkowiak J. Wpływ miesięcznej diety laktoowowegetariańskiej na profil lipidowy osocza

krwi, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 2 (2008), s. 156-160.

17. Chabasińska M., Przysławski J., Lisowska A., Schlegl-Zawadzka M., Grzymisławski M.,

Walkowiak J. Surowicze stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego u wegetarian, Przegląd

Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, Rzeszów, 4 (2007), s. 360-364.

18. Gilsing A. M.J., Crowe F.L., Lloyd-Wright Z., Sanders T. A.B., Appleby P.N., Allen N.E.,

Key T.J. Serum concentrations of vitamin B12 and folate in British male omnivores,

vegetarians, and vegans: results from a crosssectional analysis of the EPIC-Oxford cohort

study, European Journal of Clinical Nutrition, 9 (2010), s. 933-939.

19. Kapoor A., Zuberi N.A., Rathore M.I., Baig M. Serum homocysteine level in vegetarians

in District Tharparker, Sindh, Pakistan Journal of Medical Sciences, 1 (2015), s. 127-130.

20. Konińska G., Marczewska A., Źródlak M. Celiakia i dieta bezglutenowa – praktyczny porad-

nik, Polskie Stowarzyszenie Osób z Celiakią i na Diecie Bezglutenowej, Warszawa 2015.

21. Gładyś K., Guzek M., Adrych K., Małgorzewicz S. Praktyczne aspekty stosowania diety

bezglutenowej u osób z chorobą trzewną, Forum Medycyny Rodzinnej, 6 (2015), s. 447-455.

22. Bascuñán K. A., Vespa M. C., Araya M. Celiac disease: understanding the gluten – free

diet, European Journal of Nutrition, 2 (2017), s. 449-459.

23. Rybicka I., Gliszczyńska-Świgło A. Niedobory składników odżywczych w diecie

bezglutenowej, Problemy Higieny i Epidemiologii, 3 (2016), s. 183-186.

24. Abenavoli L., Delibasic M., Peta V., Turkulov V., De Lorenzo A., Medić-Stojanoska M.

Nutritional profile of adult patients with celiac disease, European Review for Medical and

Pharmacological Sciences, 22 (2015), s. 4285-4292.

25. Grehn S., Fridell K., Lilliecreutz M., Hallert C. Dietary habits of Swedish adult celiac

patients treated by a gluten-free diet for 10 years, Scandinavian Journal of Food and

Nutrition, 45 (2001), s. 178-182.

26. Hallert C., Svensson M., Tholstrup J., Hultberg B. Clinical trial: B vitamins improve health

in patients with coeliac disease living on a gluten-free diet. Alimentary Pharmacology

& Therapeutics, 8 (2009), s. 811-816.


56


Streszczenie

Witamina B12 (kobalamina) należy do tzw. korynoidów i jest kofaktorem wielu istotnych reakcji

enzymatycznych. Pełni kluczową rolę w erytropoezie, budowie osłonek mielinowych, tworzeniu neuroprzekaźników, uczestniczy także w metabolizmie tłuszczów, węglowodanów oraz kwasów

nukleinowych. W ostatnich latach obserwuje się ogromne zainteresowanie dietami ograniczającymi

produkty pochodzenia zwierzęcego oraz dietą bezglutenową, które mają stanowić alternatywę wobec

tradycyjnego sposobu żywienia. Ich stosowanie może wiązać się z niedoborami witaminy B12 wynikającymi głównie z upośledzonego wchłaniania kobalaminy z pokarmem, jak również nieodpo-

wiednio zbilansowanej diety. Niedobór kobalaminy wiąże się z rozwojem poważnych zaburzeń

hematologicznych, neurologicznych i psychiatrycznych. Kliniczne objawy niedoboru witaminy B12

ujawniają się nawet po kilku latach od wystąpienia zaburzeń wchłaniania lub braku jej w pożywieniu. Niedobór kobalaminy może być częstszy u osób stosujących dietę wegańską, stąd u tej grupy wskazana

jest dodatkowa suplementacja i długofalowe monitorowanie surowiczych stężeń witaminy B12. Niniejszy

artykuł stanowi przegląd danych literaturowych dotyczących konsekwencji zdrowotnych i oceny ryzyka

niedoboru witaminy B12 wśród osób dorosłych stosujących dietę bezglutenową, wegańską, wegetariańską.

Liczne badania wskazują, że osoby stosujące diety roślinne oraz wykluczające gluten, niesuplementujące

witaminy B12, są bardziej narażone na występowanie chorób sercowo-naczyniowych ze względu na

podwyższony poziom stężenia homocysteiny we krwi.

Słowa kluczowe: witamina B12, dieta wegetariańska, dieta wegańska, dieta bezglutenowa, homocysteina

Role of vitamin B12 and risk of deficiency depending on applied diet

Abstract Vitamin B12 (cobalamin) belongs to the corrinoids and is a cofactor of many important enzymatic

reactions. It is essential in such processes as erythropoiesis, the construction of myelin sheaths and the

formation of neurotransmitters. It is also involved in the metabolism of fats, carbohydrates and nucleic

acids. In recent years there has been an increased interest in diets that limit animal products and exclude gluten products. These diets may be associated with vitamin B12 deficiency mainly due to impaired

absorption of cobalamin with food as well as an insufficient intake. Cobalamin deficiency is associated

with the development of serious haematological, neurological and psychiatric disorders. Clinical

manifestations of vitamin B12 deficiency appear even after a few years after the onset of absorption disorders or lack of it in the diet. Cobalamin deficiency may be more common in people on a vegan diet,

therefore additional supplementation and long-term monitoring of serum vitamin B12 levels are

recommended. This article reviews the literature on the health consequences and risk assessment of vitamin

B12 deficiency among adults using gluten-free, vegan and vegetarian diets. Numerous studies have shown that people using plant-based diets and gluten-free non-dispensing vitamin B12 are more likely to suffer

from cardiovascular disease, due to elevated levels of homocysteine levels in the blood.

Keywords: vitamin B12, vegetarian diet, vegan diet, gluten-free diet, homocysteine

57

Aneta Brodziak1, Jolanta Król

2

Mleko i produkty mleczne

źródłem bioaktywnych witamin i białek

1. Wprowadzenie

Mleko od bardzo dawna było dla ludzi źródłem składników odżywczych. Jednak

z biegiem czasu tryb życia człowieka uległ zmianie a wraz z nim jego potrzeby

i wymagania. Obecnie konsumenci oczekują od żywności znacznie więcej niż tylko

pokrycia podstawowych potrzeb żywieniowych, poszukują bowiem produktów

zawierających składniki pozytywnie wpływające na ich organizm. Źródłem takich

składników jest mleko i przetwory mleczne. Związki bioaktywne występują we

wszystkich frakcjach mleka, tj. białkowej, tłuszczowej i molekularnej (wodnej) [1, 2].

Celem pracy było omówienie związków biologicznie czynnych o właściwościach

prozdrowotnych, tj. witamin i białek, występujących w mleku surowym i produktach

mlecznych.

2. Wartość żywieniowa i zdrowotna witamin

Witaminy zaliczane są do składników odżywczych, które występują w niewielkich

ilościach w organizmie człowieka oraz w produktach spożywczych. Pomimo, iż nie

stanowią one źródła energii, ani nie są materiałem budulcowym dla ustroju, odgrywają

olbrzymie znaczenie dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania organizmu

człowieka. Zarówno niedobór, jak i nadmiar którejkolwiek z nich może skutkować

pogorszeniem stanu zdrowia. Witaminy występują zarówno we frakcji tłuszczowej

(lipofilne) – A, D, E i K, jak i wodnej (hydrofilne) – witaminy z grupy B (B1, B2, B6,

B12, PP, biotyna, folacyna, kwas pantotenowy) i witamina C. Organizm jest w stanie

wytworzyć niewielkie ilości witamin takich, jak B, K (produkowane przez bakterie

jelitowe), D3 (wytwarzana w skórze z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania

promieni ultrafioletowych), PP (syntezowana z tryptofanu) oraz A (powstaje

z β-karotenu i innych karotenoidów). Jednak ilość ta jest niewystarczająca do pokrycia

zapotrzebowania organizmu. Z tego powodu witaminy należy dostarczać do organizmu

wraz z pożywieniem, w tym z mlekiem i produktami mlecznymi, lub też w formie

suplementów. W tabeli 1 przedstawiono dzienne zapotrzebowanie oraz zawartość

poszczególnych witamin w mleku.

1 [email protected], Pracownia Ekologicznej Produkcji Żywności Pochodzenia Zwierzęcego,

Katedra Hodowli i Ochrony Zasobów Genetycznych Bydła, Wydział Biologii, Nauk o Zwierzętach i Biogospodarki, Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie, www.up.lublin.pl 2 [email protected], Katedra Towaroznawstwa i Przetwórstwa Surowców Zwierzęcych, Wydział

Biologii, Nauk o Zwierzętach i Biogospodarki, Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie, www.up.lublin.pl


58

Tabela 1. Dzienne zapotrzebowanie na witaminy oraz ich zawartość w 100 g mleka krowiego

Witaminy Zawartość w 100 g

mleka

Dzienne

zapotrzebowanie

1 l mleka pokrywa

zapotrzebowanie w %

Witamina A 0,005-0,033 mg 1-3 mg 37

Witamina D 0,008-0,200 μg 0,005-0,010 mg 8

Witamina E ok. 0,07 mg 10 mg 7

Witamina K 0,04-14,40 μg 0,05-0,10 mg 1

Witamina B1 0,03-0,04 mg 1,00-1,50 mg 33

Witamina B2 0,1-0,2 mg 1-2 mg 106

Witamina B3 0,066-0,11 mg 20 mg 6

Witamina B5 0,28-0,42 mg 3-5 mg 45

Witamina B6 0,006-0,67 mg 1,5-2,0 mg 16

Witamina H 2-5 μg 0,25 mg 20

Witamina B9 0,37-2,1 mg 0,15 mg 37

Witamina B12 0,36-0,76 μg 1-2 μg 129

Witamina C 0,2-2,5 mg 50-75 mg 26

Źródło: [3, 4]

2.1. Witaminy lipofilne

2.1.1. Witamina A

Pod pojęciem witaminy A kryje się kilka substancji, które znaleźć można

w tkankach zwierzęcych. Mają one analogiczną budowę i podobną aktywność

biologiczną. Najbardziej aktywną formą jest all-trans-retinol. Istotny wpływ na jej

ilość mają karotenoidy, występujące głównie w produktach pochodzenia roślinnego,

a zwłaszcza β-karoten [5, 6].

Witamina A jest nieodzownym czynnikiem w procesie widzenia. Retinol wchodzi

bowiem w skład rodopsyny. Odpowiada za regulację procesu tworzenia nowych

komórek, a co za tym idzie jest konieczna do prawidłowego wzrastania.

Współuczestniczy w syntezie śluzu, który ochrania tkankę nabłonkową, przez co nie

dopuszcza do zakażeń dróg oddechowych, moczowych, rodnych i przewodu

pokarmowego [4, 6, 7].

Wykazuje również działanie antyoksydacyjne bowiem może łączyć się z wolnymi

rodnikami, przerywając tym samym reakcję utleniania lipidów. Dieta bogata

w produkty zawierające witaminę A oraz karotenoidy ma istotne znaczenie

w zapobieganiu nowotworom, m.in. okrężnicy, piersi i płuc [8, 9].

Dzięki witaminie A możliwe jest prawidłowe dzielenie się komórek, wzmocnienie

systemu odpornościowego i zwalczanie infekcji układu oddechowego. Witamina A

osłabia działanie trucizn, zapobiega powstawaniu zmian miażdżycowych i chorób

mięśnia sercowego. Jest niezbędna do właściwego działania hormonów steroidowych,

determinuje nierozerwalność błon komórkowych i reguluje ekspresję genów [10].

Witamina A wykazuje również szeroko pojęte działanie na skórę człowieka.

Uczestniczy w regeneracji naskórka, zatrzymuje wodę w skórze, ujędrnia ją, wygładza

i zwiększa elastyczność. Zapobiega powstawaniu zmarszczek i stymuluje syntezę

kolagenu, dzięki czemu opóźnia starzenie się skóry. Dodatkowo zbawiennie wpływa

na usuwanie przebarwień i plam starczych, rozjaśnia piegi i plamy pojawiające się pod

Mleko i produkty mleczne źródłem bioaktywnych witamin i białek

59

wpływem działania promieni słonecznych. Pomaga leczyć choroby skóry, m.in. trądzik

i owrzodzenia. Wpływa na prawidłowe wzrastanie oraz poprawę kondycji włosów

i paznokci [11, 12].

Jako substancje lipofilne, zarówno witamina A, jak i jej prowitaminy, wchłaniane

są z tłuszczami pochodzącymi z pokarmu. Jedynym naturalnym źródłem witaminy A

są produkty pochodzenia zwierzęcego. Największa jej ilość znajduje się w tłustych

rybach, podrobach (głównie w wątrobie) oraz mleku i jego przetworach. Prekursorzy

witaminy A, czyli karotenoidy, występują w warzywach i owocach. Jedynym źródłem

obu związków – witaminy A i β-karotenu jest mleko i jego przetwory [10]. Wśród

produktów mlecznych, najwięcej witaminy A znajduje się w serach dojrzewających

(0,232-0,521 mg/100 g), serach topionych, a także w maśle (0,150-1,5 mg/100 g),

nieco mniej w mleku spożywczym, pełno- i półtłustych serach twarogowych oraz

w jogurtach (0,015-0,150 mg/100 g). Produkty o obniżonej zawartości tłuszczu

zawierają znacznie mniej witaminy A, ale także i β-karotenu [4, 13].

2.1.2. Witamina D

Witamina D w mleku występuje w formie cholekalcyferolu, który nazywany jest

witaminą D3. Organizm ludzki wytwarza cholekalcyferol pod wpływem promie-

niowania nadfioletowego, a dodatkowym jego źródłem jest żywność pochodzenia

zwierzęcego [14]. Witamina D wykazuje wielokierunkowe działanie na organizm

człowieka. Jej główną funkcją jest wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową, co

wiąże się bezpośrednio z mineralizacją kości. Ponadto, jedynie w jej obecności

dochodzi do wchłaniania wapnia z jelita. Wpływa także na komórki jelita cienkiego

poprzez utrzymywanie stałego stężenia we krwi wapnia i fosforu, zapobiegając

nadmiernemu wydalaniu tych pierwiastków wraz z moczem. Kontrolowanie stężenia

wapnia we krwi łączy się z przewodnictwem sygnałów nerwowych, za pośrednictwem

których tkanka pobudzana jest do skurczu. Warto pamiętać, że receptorowe

oddziaływanie witaminy D na mięśnie obniża w znacznym stopniu ryzyko upadku,

a także zwiększa sprawność mięśni antygrawitacyjnych (odpowiedzialnych za

utrzymanie pozycji ciała), wydolność ruchową i siłę uścisku [15-17].

Witamina D odpowiada również za gospodarkę węglowodanową przez syntezę

insuliny w trzustce. Stymuluje obronę przeciwbakteryjną przez oddziaływanie na

monocyty, granulocyty obojętnochłonne i komórki NK (ang. natural killers) oraz

hamuje nadmierną ekspresję cytokin prozapalnych. Przez wzgląd na działanie

neuroprotekcyjne, łagodzi zaburzenia poznawcze pojawiające się we wczesnych

etapach demencji starczej. Do pozostałych funkcji należy różnicowanie komórek

w szpiku komórkowym i budowa błon komórkowych krwinek czerwonych [18].

Większość witaminy D pochodzi z syntezy skórnej (ok. 80-90 %). Spośród źródeł

żywieniowych najwięcej witaminy D znajduje się w tranie (ok. 250 µg/100 g) oraz

tłustych rybach (20-30 µg/100 g). Mleko zawiera niewielkie ilości witaminy D3

(0,02-0,03 μg/100 g), a lepszym jej źródłem są sery dojrzewające (0,19-0,25 μg/100 g),

masło (0,76 μg/100 g) i śmietana (0,14 μg/100 g) [15, 19].


60

2.1.3. Witamina E

Witaminą E nazywana jest grupa tokochromanoli, czyli organicznych związków

chemicznych o charakterze lipofilnym, do których zaliczane są tokoferole i tokotrienole.

Dla organizmu człowieka większe znaczenie mają tokoferole.

Do najważniejszych właściwości tokoferoli zaliczane są zdolności antyoksydacyjne.

Witamina E zapobiega oksydacji białek, lipidów i DNA, a tym samym ich niszczeniu

w organizmie żywym. Ma to związek z obecnością grupy hydroksylowej, która reaguje

z tworzącymi się w organizmie człowieka wolnymi rodnikami i zapobiega

negatywnym skutkom ich działalności, m.in. starzeniu się skóry, dysfunkcji komórek

i tkanek, a także rozwijaniu się chorób, w tym nowotworowych.

Nie bez przyczyny witamina E jest określana mianem „witaminy młodości”, co

potwierdza jej powszechne zastosowanie w przemyśle kosmetycznym. Hamuje proces

starzenia się komórek, zapewnia efektywną ochronę przed utlenieniem i degradacją

lipidów naskórka. Co więcej, działa wygładzająco na skórę i przyspiesza gojenie się

ran. Przypisuje się jej także zdolność przenikania przez barierę lipidową komórek

skóry. Wpływa to na uszczelnienie i odbudowę błony komórkowej, a co za tym idzie

zatrzymanie wody i nadanie jędrności komórkom.

Jej niedobór może skutkować problemami z płodnością (głównie u mężczyzn),

ograniczonym widzeniem, spadkiem koncentracji czy zaburzeniami ze strony układu

nerwowego. Ma także działanie prewencyjne – zapobiega powstawaniu blaszek

miażdżycowych i rozwojowi arteriosklerozy, wpływa ochronnie na erytrocyty

i śródbłonek, dzięki czemu zapobiega chorobom serca i układu krwionośnego. Może

ograniczać rozwój chorób neurodegeneracyjnych, których przykładami są choroba

Alzheimera czy Parkinsona [4, 8, 20-24].

Tokoferole najczęściej spotykane są w produktach pochodzenia roślinnego.

W mleku i produktach mlecznych głównie występuje α-tokoferol. Najwięcej zawiera

go masło extra (2,52 mg/100 g). Pozostałe produkty mleczne są zdecydowanie

uboższe, zawierając od 0,03 mg/100 g (jogurt naturalny 2% tłuszczu) do 0,38 mg/100 g

(ser gouda tłusty) [19].

2.1.4. Witamina K

Do witaminy K zaliczamy filochinon (K1), menachinon (K2) i menadion (synte-

tyczna witamina K3). Witaminą K2 nazywa się całą grupę czynników koagulacyjnych,

występujących w produktach pochodzenia zwierzęcego. Witamina ta odgrywa istotną

rolę w procesie krzepliwości krwi, działając przeciwkrwotocznie. Uczestniczy

w produkcji czynników krzepnięcia i formowaniu tkanki kostnej oraz katalizuje

syntezę białek. Wykazuje także działanie przeciwbakteryjne, przeciwzapalne,

przeciwgrzybiczne i przeciwbólowe. Może również wpływać hamująco na rozwój

niektórych nowotworów [4, 20, 21, 25].

Niepodważalna rola witaminy K to także uczestniczenie w prawidłowym rozwoju

i funkcjonowaniu mózgu, jak i w patogenezie choroby Alzheimera. Jej suplementacja

pomaga w ograniczeniu uszkodzeń neuronów i funkcji poznawczych mózgu po

wylewach krwi do mózgu i zatorach, szczególnie u osób cierpiących z powodu

zaawansowanej miażdżycy i zwapnienia naczyń [26]. Co więcej, witamina K wraz


61

z witaminą D działają synergistycznie uczestnicząc w różnych procesach

metabolicznych [27].

Powszechnie występuje w zielonych częściach roślin, w największych ilościach

w szpinaku, sałacie, kalafiorze, brukselce i zielonej herbacie (powyżej 100 µg na 100 g).

Niewielka ilość znajduje się w mleku (0,004 mg/100 g), większe ilości zawiera masło

i sery dojrzewające (0,010-0,050 mg/100 g) [6, 28, 29].

2.2. Witaminy rozpuszczalne w wodzie

Witamina B1 (tiamina) w mleku występuje w niewielkich ilościach (0,040 mg/100 g),

a jej głównym źródłem w diecie są produkty zbożowe oraz wieprzowina. Najwyższą

aktywność w organizmie wykazuje pirofosforan tiaminy, który uczestniczy

w przemianach węglowodanów. Przy jego udziale tworzona jest acetylocholina,

będąca istotnym neuroprzekaźnikiem. Dodatkowo wspomaga pracę układu sercowo-

naczyniowego oraz proces wzrostu [4, 20, 21, 25].

Witamina B2 (ryboflawina) występuje we wszystkich tkankach organizmu.

Głównym źródłem w diecie jest mleko (0,15-0,17 mg/100 g) i jego przetwory, np.

jogurt naturalny (0,22 mg/100 g), ser twarogowy (0,36-0,5 mg/100 g) czy ser

podpuszczkowy (0,38-0,6 mg/100 g). Witamina B2 jest prekursorem koenzymów

takich, jak mononukleotyd flawinowy (FMN) i dwunukleotyd flawinoadeninowy

(FAD). Wspomaga prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego i immuno-

logicznego [4, 20, 25, 30, 31].

Do witaminy B3 (niacyna, witamina PP) zaliczane są dwa związki: kwas

nikotynowy oraz jego amid, będący aktywną formą. Źródłem witaminy PP jest

głównie wątroba, mięso, ryby, ziarna zbóż oraz sery (1,2 mg/100 g). W mleku

występuje na poziomie 0,17 mg/100 g. Niacyna uczestniczy w przemianie białek,

węglowodanów oraz tłuszczów. Jej obecność wymagana jest do prawidłowej pracy

układu nerwowego. Uczestniczy również w syntezie hormonów płciowych, tyrozyny,

insuliny i kortyzolu [4, 20, 21, 25].

Witamina B5 naturalnie występuje w postaci kwasu d-pantotenowego, który

znajduje się w wielu produktach spożywczych. Niewielką ilość witaminy B5 zawiera

mleko (0,33 mg/100 g). Stanowi ona składnik koenzymu A (CoA) oraz białkowego

nośnika grup acylowych (ACP) [4, 21, 25, 30].

W niewielkich ilościach (0,04-0,08 mg/100 g) w mleku występuje również

witamina B6 (pirydoksyna). Odpowiada za prawidłowe funkcjonowanie układu

nerwowego i immunologicznego [4, 21, 25].

Witamina H (biotyna, witamina B8) w stanie wolnym występuje w warzywach,

mleku (0,002 mg/100 g), serach i maśle (0,003-0,005 mg/100 g). Biotyna jest

koenzymem karboksylaz, które uczestniczą w procesie glukoneogenezy,

przekształcaniu propionianu do bursztynianu, syntezie kwasów tłuszczowych, a także

metabolizmie leucyny. Odgrywa istotną rolę podczas syntezy kwasów tłuszczowych.

Odpowiada również za proces krzepnięcia krwi, wzrost i rozwój organizmu oraz

właściwy stan skóry [4, 21, 30, 31].

Mleko nie należy do dobrych źródeł witaminy B9 (folianów), jednakże

w połączeniu z białkami serwatkowymi zwiększa się ich biodostępność. Witamina B9

jest niezbędna do właściwego funkcjonowania układu nerwowego, krwiotwórczego

oraz rozwoju komórek organizmu [4, 31].


62

Witamina B12 (kobalamina) jest jedyną witaminą, która zawiera w swojej budowie

atom metalu (kobalt). Można ją znaleźć w produktach pochodzenia zwierzęcego, przy

czym w produktach mlecznych występuje w niewielkich ilościach: mleko – 0,2 μg/100

g, ser podpuszczkowy – 1,7 μg/100 g, ser twarogowy – 0,6 μg/100 g, a jogurt

– 0,06 μg/100 g. Jej obecność jest konieczna to powstawania elementów

morfotycznych krwi (erytrocytów) oraz właściwego funkcjonowania układu

nerwowego i przewodu pokarmowego. Razem z kwasem foliowym odgrywa istotną

rolę w tworzeniu kwasów nukleinowych [4, 21, 30, 31].

Witaminą C określono dwa związki: kwas L-askorbinowy oraz kwas

L-dehydroaskorbinowy. W mleku świeżym udział witaminy C wynosi 5,9-14 mg/l.

Niestety jest związkiem nietrwałym i procesy obróbki termicznej stosowane

w przemyśle spożywczym prowadzą do znacznego spadku jej ilości. Przykładowo

w mleku UHT zawartość witaminy C wynosi 0,1-1,1 mg/l. Witamina C zaliczana jest

do antyoksydantów. Odgrywa ważną rolę w profilaktyce chorób nowotworowych oraz

choroby niedokrwiennej serca. Uczestniczy w syntezie kolagenu i przyspiesza proces

gojenia się ran i oparzeń, reguluje ciśnienie tętnicze krwi, a także ułatwia wchłanianie

wapnia i żelaza [4, 13, 20, 21, 31].

3. Białka serwatkowe oraz ich wartość żywieniowa i zdrowotna

Białka mleka oraz produkty powstałe podczas ich rozkładu poza posiadaniem dużej

wartości odżywczej spełniają również wiele innych funkcji biologicznych. Biorąc pod

uwagę aspekt prozdrowotny szczególnie istotną rolę spełniają białka serwatkowe,

których zawartość w mleku krowim stanowi 20-25% wszystkich białek mleka, z czego

75% przypada na albuminy takie, jak: α-laktoalbumina, β-laktoglobulina oraz krowia

albumina surowicza (BSA). Spośród pozostałych wspomnieć należy także

o substancjach o charakterze bakteriostatycznym, tj. laktoferyna, laktoperoksydaza

oraz lizozym. Białka serwatkowe powinny znaleźć się w naszej diecie, gdyż

wspomagają prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, krwionośnego,

nerwowego czy pokarmowego [32, 33] – tabela 2.

Jedną z podstawowych funkcji białek jest dostarczanie do organizmu peptydów

oraz aminokwasów, które są uwalniane z żywności w trakcie trawienia. Związki te są

niezbędne do budowy tkanek, jak i do syntezy wielu biologicznie czynnych substancji.

Doskonałym ich źródłem są białka serwatkowe, które posiadają bogaty skład

aminokwasowy. W porównaniu do innych białek pochodzących z żywności

odznaczają się większą zawartością lizyny, izoleucyny, leucyny, a także tryptofanu

i treoniny. Spożycie 14 g tych białek w pełni pokrywa dzienne zapotrzebowanie osoby

dorosłej o masie 70 kg na aminokwasy. Jest to ilość równoważna 23 g kazeiny lub 17 g

białka jaja kurzego [1]. Dzięki posiadaniu w swoim składzie dużej ilości

aminokwasów siarkowych, głównie cysteiny, białka te przyczyniają się do stymulacji

glutationu, który jest odpowiedzialny, m.in. za unieczynnienie szkodliwego nadtlenku

wodoru. Zwiększenie zawartości białek serwatkowych w diecie pozytywnie wpływa na

zdolność radzenia sobie podczas sytuacji stresowych. Wynika to z występowania

w tych białkach dużej ilości tryptofanu, będącego prekursorem serotoniny [34].

Białka serwatkowe wykazują szereg korzystnych właściwości. Jedną z nich jest

wzmacnianie układu odpornościowego, za co odpowiedzialne są przede wszystkim

immunoglobuliny. Aktywnie uczestniczą w zwalczaniu chorobotwórczych


63

mikroorganizmów takich, jak: Escherichia coli, Candida albicans, Clostridium

difficile, Shigella flexneri, Streptococcus mutant, Helicobacter pylori. Funkcje

naturalnego czynnika przeciwbakteryjnego spełniają także laktoferyna, laktopero-

ksyzdaza, jak również lizozym. Oprócz wzmacniania organizmu białka serwatkowe

odznaczają się dobrymi właściwościami antymikrobiologicznymi. Zwłaszcza dotyczy

to laktoferyny, która spowalnia wzrost bakterii Gram-dodatnich oraz Gram-ujemnych.

Kolejną korzystną właściwością białek serwatkowych jest wykazywanie działania

antynowotworowego, które wynika z obecności wysokiej ilości aminokwasów

siarkowych. Warto wspomnieć o tym, że białka serwatkowe wykazują także działanie

przeciwbólowe [1, 32, 35, 36].

Tabela 2. Aktywność biologiczna wybranych białek serwatkowych

Rodzaj białka Zawartość (g/l) Aktywność biologiczna

β-laktoglobulina 1,3-4,0 Nośnik witamin, potencjalny antyoksydant,

prekursor bioaktywnych peptydów

α-laktoalbumina 1,0-1,5

Efektor syntezy laktozy w gruczole

mlecznym, nośnik wapnia, potencjalnie

posiada właściwości antynowotworowe,


BSA (albumina osocza krwi) 0,1-0,4 Prekursor bioaktywnych peptydów

Immunoglobuliny 0,70-0,72

Specyficzna ochrona immunologiczna,

potencjalny prekursor bioaktywnych

peptydów

Laktoferyna 0,1

Transport żelaza, posiada właściwości

antybakteryjne, antyoksydacyjne,

antynowotworowe, reguluje wzrost komórek,


Laktoperoksydaza 0,03

Właściwości antybakteryjne, efekt

synergistyczny z immunoglobulinami,

laktoferyną i lizozymem

Lizozym 0,0004

Właściwości antybakteryjne, efekt

synergistyczny z immunoglobulinami,

laktoferyną i laktoperoksydazą

Źródło: [32, 33, 36, 37]

Coraz częściej białka serwatkowe znajdują zastosowanie podczas treningu

w sportach siłowych. Wpływ na to ma zdolność hamowania procesów katabolicznych

oraz zapoczątkowanie syntezy białek mięśni. Ze względu na wykazywanie wielu

właściwości leczniczych białka serwatkowe znajdują zastosowanie w produkcji

preparatów farmaceutycznych. Oprócz tego są stosowane do wzbogacania odżywek

dla dzieci i niemowląt oraz do produkcji innych środków żywnościowych [32]. Napoje

produkowane na bazie białek serwatkowych przyczyniają się także do zmniejszenia

masy ciała, co jest istotne w walce z nadwagą, jak również do obniżenia ciśnienia krwi.

Napoje wzbogacone białkami serwatkowymi mogą być bardzo pomocne w leczeniu

chorób przewlekłych [38].


64

3.1. β-laktoglobulina

β-laktoglobulina należy do globularnych albumin mleka. Jej masa cząsteczkowa

wynosi 18,4 kDa, zaś jej ilość stanowi ok. 50 % białek serwatkowych. W jej

pojedynczym łańcuchu peptydowym występują 162 aminokwasy, wśród których

najważniejsza jest metionina. Albumina ta spełnia wiele funkcji, spośród których warto

wymienić: zdolność wiązania retinolu, witaminy D, cholesterolu czy też kwasów

tłuszczowych; stymulacja aktywności lipaz, rola antyoksydacyjna oraz antykan-

cerogenna. Białko to również odgrywa istotną funkcję w przeciwdziałaniu infekcjom

bakteryjnym oraz wirusowym [1, 35, 39-41].

3.2. α-laktoalbumina

α-laktoalbumina (α-LA) jest albuminą hydrofilową, której masa cząsteczkowa

wynosi ok. 14,2 kDa. Pojedynczy łańcuch peptydowy tej albuminy składa się z 123

aminokwasów, spośród których do najbardziej znanych należy cysteina, tryptofan oraz

lizyna. Budowa tego białka u wszystkich ssaków jest podobna. W mleku krowim jej

zawartość stanowi 20% wszystkich białek serwatkowych, natomiast jej stężenie waha

się w granicach od 1-1,5 g/l. Albumina ta pełni także rolę transportową i stanowi

nośnik jonów metali, głównie wapnia, jak również posiada umiejętność wiązania

jonów magnezu, cynku czy kobaltu. Ponadto białko to wykazuje działanie

przeciwkancerogenne oraz uczestniczy w apoptozie komórek nowotworowych. α-LA

posiada także właściwości antybakteryjne poprzez hamowanie rozwoju patogenów. Do

biologicznie funkcjonalnych peptydów występujących w sekwencjach tej albuminy

należy α-laktorfina, która wykazuje działanie przeciwbólowe [32, 33, 39, 42].

3.3. Krowia albumina serum (BSA)

BSA jest to rozpuszczalne białko znajdujące się we krwi, które odgrywa wiele

istotnych funkcji fizjologicznych. Do najważniejszych z nich należy wiązanie oraz

magazynowanie znacznej ilości składników egzogennych. Masa cząsteczkowa tej

albuminy wynosi ok. 66 kDa. Albumina serum krwi bydlęcej ma szerokie

zastosowanie w produkcji żywności ze względu na bardzo dobrą rozpuszczalność

w wodzie [35, 43].

3.4. Immunoglobuliny

Immunoglobuliny są to związki wysokocząsteczkowe należące do globulin, które

występują w osoczu krwi oraz płynach ustrojowych. Występują trzy zasadnicze klasy

immunoglobulin: IgG, IgM oraz IgA. Białka te są odpowiedzialne za swoistą

odporność humoralną organizmu, jak również uczestniczą w zwalczaniu

mikroorganizmów chorobotwórczych. Immunoglobuliny znalazły także zastosowanie

do produkcji preparatów przeznaczonych dla zwierząt gospodarskich, jako związki

zapobiegające występowaniu infekcji żołądkowo-jelitowych. Suplementacja tymi

białkami pozytywnie oddziałuje również na odporność organizmu [33].

3.5. Laktoferyna

Laktoferyna jest to glikoproteina należąca do rodziny transferyn, która występuje

w wielu narządach, w błonach surowiczych oraz ich wydzielinach, jak

i w granulocytach obojętnochłonnych u ssaków. Oprócz tego stwierdzono jej obecność


65

w siarze, ślinie, łzach, nasieniu, wydzielinie pochwy oraz płynie maziówkowym [37].

Po raz pierwszy została ona wykryta w latach 30. XX wieku jako białko, którego

podstawową rolą jest wiązanie żelaza. Laktoferyna jest białkiem posiadającym wiele

właściwości. Do jednych z nich należy działanie przeciwdrobnoustrojowe. Chroni

organizm przed patogenami oraz wszelkimi niekorzystnymi skutkami stanu zapalnego.

Ponadto przyczynia się do regulacji odpowiedzi immunologicznej. Posiada także

właściwości przeciwgrzybiczne, przeciwwirusowe oraz przeciwbakteryjne [32, 33, 44-

47]. Laktoferyna wykazuje korzystne oddziaływanie na skórę, włosy, paznokcie, ma

zastosowanie w terapii górnych dróg oddechowych jak również przypisuje się jej

właściwości antynowotworowe [48]. Poza tym laktoferyna stanowi ważny element

diety, gdyż ochrania naturalną florę jelit, pełni funkcję antyoksydacyjną. Proteina ta

znalazła także zastosowanie w przemyśle spożywczym jako środek przedłużający

trwałość i przydatność do spożycia. Stosowanie laktoferyny bydlęcej w uprawie

warzyw redukuje potrzebę używania pestycydów.

3.6. Laktoperoksydaza

Obok laktoferyny występuje także laktoperoksydaza. Laktoperoksydaza jest to

enzym, w którego skład wchodzi 612 aminokwasów. Jej zawartość w mleku jest na

poziomie 30 mg/l. Wykazuje działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe oraz

przeciwpleśniowe. Dodatek laktoperoksydazy jest doskonałym rozwiązaniem, gdy nie

ma możliwości chłodzenia mleka zaraz po udoju, gdyż przedłuża ona jego trwałość [49].

3.7. Lizozym

Lizozym należy do białek enzymatycznych zaliczanych do grupy hydrolaz. Jego

występowanie w przyrodzie jest duże i stanowi on składnik wielu płynów ustrojowych.

Największa jego ilość występuje w łzach i białku jaja kurzego. Enzym ten jest także

obecny w znaczących ilościach w mleku ludzkim oraz klaczy. Jego podstawową funkcją

jest obrona organizmu, m.in. dzięki właściwościom przeciwbakteryjnym. Jego działanie

antybakteryjne dotyczy głównie bakterii Gram-dodatnich. Dzięki posiadaniu właściwości

przeciwbakteryjnych enzym ten jest wykorzystywany w wielu dziedzinach przemysłu

spożywczego. Stosowany jest on głównie jako środek konserwujący, np. w produkcji

serów podpuszczkowych do zmniejszania wzrostu bakterii fermentacji masłowej.

Oprócz tego jest stosowany w diagnostyce medycznej, farmakologii oraz weterynarii.

Odgrywa duże znaczenie w leczeniu infekcji wirusowych oraz bakteryjnych, a także

w terapii wielu chorób. Lizozym jest również wykorzystywany jako dodatek do

mieszanek mlecznych przeznaczonych dla dzieci [33, 45, 50].

4. Podsumowanie

Prozdrowotne właściwości omówionych związków występujących w mleku

powinny stanowić zachętę dla konsumentów do spożywania mleka i produktów

mlecznych. Z uwagi na ich korzystne właściwości coraz częściej stosuje się je do

wzbogacania innowacyjnych produktów mlecznych. Przykład stanowi wzbogacenie

mleka spożywczego w witaminę D.


66

Literatura

1. Król J., Litwińczuk A., Zarajczyk A., Litwińczuk Z. Alfa-laktoalbumina i beta-

laktoglobulina jako związki biologicznie czynne frakcji białkowej mleka, Medycyna

Waterynaryjna, 64, 12 (2008), s. 1375-1378.

2. Barłowska J., Florek M., Litwińczuk Z. Mleko i mięso zwierząt przeżuwających jako źródło

substancji biologicznie czynnych. Cz. I – Mleko, Przegląd Hodowlany, 2 (2016), s. 1-4.

3. Rajtar-Cynke G. (red.) Farmakologia, Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2007.

4. Cichosz G., Czeczot G. Żywieniowy fenomen mleka, Oficyna Wydawnicza Warszawskiego

Uniwersytetu Medycznego, Olsztyn-Warszawa, 2013.

5. Bojarowicz H., Płowiec A. Wpływ witaminy A na kondycję skóry, Problemy Higieny

i Epidemiologii, 91, 3 (2010), s. 352-356.

6. Ciborowska H., Rudnicka A. Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka,

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2014.

7. Vuralli D., Tumer L., Hasanoglu A., Biberoglu G., Pasaoglu H. Vitamin A status and

factors associated in healthy school-age children, Clinical Nutrition, 33 (2014), s. 509-512.

8. Guz J., Dziaman T., Szpila A. Czy witaminy antyoksydacyjne mają wpływ na proces

karcynogenezy?, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 61 (2007), s. 185-198.

9. Alizadeh F., Bolhassani A., Khavari A., Bathaie S. Z., Naji T., Bigdoli S. A. Retinoids and

their biological effects against cancer, International Immunopharmacology, 18 (2014), s. 43-49.

10. Zaborska A., Król J., Brodziak A. Witamina A – funkcje i znaczenie dla człowieka,

Przemysł Spożywczy, 69, 7 (2015), s. 36-38.

11. Błoch K., Dylewski J. B. Wpływ długotrwałego stosowania preparatów zawierających

witaminę A na niektóre właściwości skóry, Homines Hominibus, 6 (2010), s. 43-54.

12. Pobuta E., Rachwał K. Wpływ witamin rozpuszczalnych w tłuszczach na skórę i jej

przydatki, Th!nk Studenckie Naukowe Czasopismo Internetowe, 4, 20 (2014), s. 27-38.

13. Morrissey P. A., Hill T. R. Fat-soluble vitamins and vitamin C in milk and milk products,

Advanced Dairy Chemistry, 3 (2009), s. 527-589.

14. Dittfeld A., Gwizdek K., Koszowska A., Fizia K. Wielokierunkowe działanie witaminy D,

Annales Academiae Medicae Silesiensis, 68, 1 (2014), s. 47-52.

15. Zaborska A., Król J., Brodziak A. Witamina D – rola i znaczenie dla człowieka, Przemysł

Spożywczy, 68, 10 (2014), s. 34-38.

16. Makariou S., Liberopoulos N., Elisaf M., Challa A. Novel roles of vitamin D in disease:

What is New in 2011?, European Journal of Internal Medicine, 22 (2011), s. 355-362.

17. Glendenning P., Chew G. T., Inderjeeth C. A., Taranto M., Fraser W. D. Calculated free

and bioavailable vitamin D metabolite concentrations in vitamin D-deficient hip fracture

patients after supplementation with cholecalciferol and ergocalciferol, Bone, 56 (2013),

271-275.

18. Grygiel-Górniak B., Puszczewicz M. Witamina D – nowe spojrzenie w medycynie

i reumatologii, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 68 (2014), s. 359-368.

19. Kunachowicz H., Nadolna I., Iwanow K., Przygoda B. Wartość odżywcza wybranych pro-

duktów spożywczych i typowych potraw, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2012.

20. Ciborowska H., Rudnicka A. Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka,

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2009.

21. Hunek O. Mleko źródłem witamin, Journal of NutriLife, 11 (2013). Doi:

http://www.NutriLife.pl/index.php?art=129 [dostęp: 2017.08.11].

22. Milanovic E. Witamina E – co kryje świat tokoferoli? Suplementy diety, Świat Przemysłu

Farmaceutycznego, 3 (2016), s. 112-116.

23. Haug A., Høstmark A. T., Harstad O. M. Bovine milk in human nutrition – a review, Lipids

in Health and Disease, 6 (2007), s. 1-16.


67

24. Rizvi S., Raza S. T., Ahmed F., Ahmad A., Abbas S., Mahdi F. The role of vitamin E in human

health and some diseases, Sultan Quaboos University Medical Journal, 14 (2014), s. 157-165.

25. Zempleni J., Rucker R. B., McCormick D. B., Suttie J. W. (red.) Handbook of Vitamins,

Fourth Edition. CRC Press, Boca Raton, 2007.

26. Kosińska J., Billing-Marczak K., Krotkiewski M. Nowe nieznane funkcje witaminy D,

Medycyna Rodzinna, 2 (2008), s. 34-47.

27. Wawrzyniak A., Mincer-Chojnacka I., Kalicki B., Lipińska-Opałka A., Jobs K., Stelmasiak

A. Plejotropowe działanie witamin D i K, Pediatria i Medycyna Rodzinna, 11, 4 (2015),

s. 374-381.

28. Karmańska A., Karwowski B. Rola witaminy K w metabolizmie kości, Bromatologia

i Chemia Toksykologiczna, XLVIII, 1 (2015), s. 106-115.

29. Jasik K., Tałataj M. Witaminy D i K a złamania kości, Postępy Nauk Medycznych, XXX,

01 (2017), s. 31-36.

30. Gawęcki J. (red.). Żywienie człowieka, t. 1. Wydawnictwo PWN, Warszawa, 2010.

31. Jarosz M. (red.). Normy żywienia dla populacji polskiej – nowelizacja, Instytut Żywności

i Żywienia, Warszawa, 2012.

32. Król J., Brodziak A., Litwińczuk Z., Szwajkowska M. Wykorzystanie białek serwatkowych

w promocji zdrowia, Żywienie Człowieka i Metabolizm, 38, 1 (2011), s. 36-45.

33. Król J., Brodziak A. Białka mleka o właściwościach antybakteryjnych, Problemy Higieny

i Epidemiologii, 96, 2 (2015), s. 399-405.

34. Siemianowski K., Szpendowski J. Znaczenie twarogu w żywieniu człowieka, Problemy

Higieny i Epidemiologii, 95, 1 (2014), s. 115-119.

35. Brodziak A., Król J. Właściwości prozdrowotne mleka. Cz. II. Białka mleka, Journal of

NutriLife, 01 (2014). Doi: url:http://www.NutriLife.pl/index.php?art=138 [dostęp:

2017.08.09].

36. Kuczyńska B., Nałęcz-Tarwacka T., Puppel K. Bioaktywne składniki jako wyznacznik

jakości prozdrowotnej mleka, Medycyna Rodzinna, 1 (2013), s. 11-18.

37. Małaczewska J., Rotkiewicz Z. Laktoferyna – białko multipotencjalne, Medycyna

Weterynaryjna, 63, 2 (2007), s. 136-139.

38. Dylewska A., Mleko S. Użycie modyfikowanych białek serwatkowych w produkcji

jogurtów, Przegląd Mleczarski, 2 (2011), s. 8-10.

39. Chatterton D. E. W., Smithers G., Roupas P., Brodkorb A. Bioactivity of β-lactoglobulin

and α-lactalbumin – Technological implications for processing. International Dairy

Journal, 16 (2006), s. 1229-1240.

40. Kontopidis G., Holt C., Sawyer L. Invited Review: β-lactoglobulin: Binding properties,

structure, and function, Journal of Dairy Science, 87 (2004), s. 785-796.

41. Hernández-Ledesma B., Recio I., Amigo L. β-Lactoglobulin as source of bioactive

peptides, Amino Acids, 35 (2008), s. 257-265.

42. Kamau S. M., Cheison S. Ch., Chen W., Liu X. M., Lu R. R. Alpha-Lactalbumin: its

production technologies and bioactive peptides, Comprehensive Reviews in Food Science

and Food Safety, 9 (2010), s. 197-212.

43. Kozioł J., Gustaw W. Kazeinomakropeptyd właściwości technologiczne i żywieniowe,

Przemysł Spożywczy, 65, 4 (2011), s. 34-36.

44. Pawlik A., Sender G., Korwin-Kossakowska A., Oprzadek J. Mechanizmy

immunomodulacyjnego i przeciwdrobnoustrojowego działania laktoferyny, Medycyna

Weterynaryjna, 70, 4 (2014), s. 209-213.

45. León-Sicairos N., López-Soto K., Reyes-López M., Godínez-Vargas D., Ordaz-Pichardo

C., Garza M. Amoebidical actvity of milk, apo-lactoferrin, sIgA and lysozyme, Clinical

Medicine & Research, 4 (2006), s. 106-113.


68

46. Wakabayashi H., Yamauchi K., Takase M. Lactoferrin research, technology and

applications. International Dairy Journal, 16 (2006), s. 1241-1251.

47. Jenssen H., Hancock R. E. Antimicrobial properties of lactoferrin, Biochimie, 91 (2009),

s. 19-29.

48. Dembczyński R., Dolata A., Bombczyńska K., Białas W., Jankowski T. Separacja

laktoferyny z serwatki w ekstrakcyjnych układach trójfazowych, Żywność. Nauka.

Technologia. Jakość, 86, 1 (2013), s. 119-136.

49. Zander Z., Zander L., Mickiewicz D. Laktoferyna – multipotencjalne białko mleka,

Innowacyjne Mleczarstwo, 2, 1 (2014), s. 18-21.

50. Benkerroum N. Antimicrobial activity of lysozyme with special relevance to milk, African

Journal of Biotechnology, 7, 25 (2008), s. 4856-4867.


Streszczenie Scharakteryzowano witaminy lipofilne i hydrofilne oraz białka serwatkowe występujące w mleku

i produktach mlecznych, pod względem pozytywnego oddziaływania na organizm ludzki. Jako substancje

biologicznie aktywne stosuje się je do produkcji żywności funkcjonalnej, która wywiera korzystny wpływ

na zdrowie człowieka. Związkom tym przypisuje się istotną rolę w zapobieganiu, jak również terapii wielu chorób, w tym nowotworowych, chorób serca, układu krążenia. Ponadto wykazują korzystne działanie na

układ odpornościowy człowieka, prowadząc do zwiększenia odpowiedzi immunologicznej, czy układ

nerwowy, m.in. opóźniając, bądź hamując rozwój choroby Alzheimera. Odgrywają również kluczową rolę

antyoksydacyjną, zabezpieczając organizm człowieka przed reaktywnymi formami tlenu. Dbając o swoje zdrowie powinniśmy zatem włączać mleko i produkty mleczne w dietę.

Słowa kluczowe: mleko, zdrowie, witaminy, białka

Milk and dairy products as a source of bioactive vitamins and proteins

Abstract

The lipophilic and hydrophilic vitamins and whey proteins present in milk and dairy products were

characterised in terms of positive effects on the human body. As biologically active substances, they are used to produce functional food that has a beneficial effect on human health. These compounds play an

important role in the prevention and treatment of many diseases, including cancer, heart diseases or

cardiovascular disease. Moreover, they have a beneficial effect on the immune system, leading to an

increase in the immune response, or on the nervous system, delaying or inhibiting the progression of Alzheimer’s disease. They also play the main antioxidant role, protecting the human body from reactive

oxygen species. Taking care of the health, people should, therefore, include milk and dairy products in

a diet.

Keywords: milk, health, vitamins, proteins

69

Remigiusz Olędzki1

Bioflawonoidy – właściwości prozdrowotne i zastosowanie w żywieniu człowieka

1. Wprowadzenie

Bioflawonoidy (flawonoidy) to naturalnie występujące roślinne substancje polifenolowe, które w ostatnich latach cieszą się coraz większym zainteresowaniem zarówno świata nauki, jak i różnych gałęzi przemysłu. Biologiczną rolą bioflawonoidów jest nadanie charakterystycznego zabarwienia niektórym częściom rośliny (głównie owocom). Wysoka aktywność biologiczna bioflawonoidów stwarza szeroką gamę zastosowań tych związków w charakterze naturalnych środków terapeutycznych w prewencji i leczeniu szeregu schorzeń, w tym chorób określanych mianem cywilizacyjnych [1].

Stanowi to istotne uzasadnienie zwiększania ich podaży w codziennej diecie poprzez spożywanie zwiększonych ilości owoców, warzyw, a także niektórych roślin strączkowych, które są zasobnym źródłem przeciwutleniaczy flawonoidowych. Prozdrowotne oddziaływanie bioflawonoidów obserwowane jest w poprawie samopoczucia i stanu zdrowia zarówno jako rezultat wspomagania zwalczania niektórych rodzajów infekcji (np. przeziębienia i grypy), ale również przeciwdziałania chorobom cywilizacyjnym, jak miażdżyca, choroby sercowo-naczyniowe, a nawet nowotwory [2].

Bioflawonoidy należą do najaktywniejszych naturalnych antyoksydantów, które jako składniki diety stanowią element pożywienia człowieka. Dotychczasowe badania potwierdzają, że związki te wykazują swoje szczególne właściwości biologiczne między innymi poprzez zaangażowanie w regulację przebiegu komórkowych i tkankowych procesów zachodzących w organizmie lub przeciwdziałanie procesom wolnorodnikowym [3].

Ponadto potwierdzono, że bioflawonoidy mogą obniżać intensywność namnażania się komórek nowotworowych, jak również uczestniczą w regulacji metabolizmu hormonów steroidowych. Na podstawie wielu badań naukowych wykazano istnienie odwrotnej korelacji pomiędzy wysokim spożyciem bioflawonoidów a schorzeniami układu krążenia. Wiedza na temat oddziaływania bioflawonoidów na organizm człowieka stwarza szansę na opracowanie skutecznych programów dietetycznych mających na celu przeciwdziałanie takim chorobom, jak miażdżyca, zawał serca czy zakrzepica [4].

2. Struktura i właściwości chemiczne bioflawonoidów

Bioflawonoidy są najczęściej identyfikowaną grupą polifenoli roślinnych, które odpowiedzialne są m.in. za intensywną barwę, jak i specyficzny smak owoców i warzyw. Ponadto substancje te zapewniają roślinom odporność na patogeny, głównie bakteryjne i grzybicze [5].

1 [email protected], Katedra Biotechnologii i Analizy Żywności, Wydział Inżynieryjno-

Ekonomiczny, Uniwersytet Ekonomiczny we Wrocławiu, www.ue.wroc.pl

Remigiusz Olędzki

70

Grupa bioflawonoidów obejmuje związki flawonoidowe – flawony, flawonole, flawanony, flawanonole, izoflawony, chalkony, jak i te z nimi strukturalnie spokrewnione: antocyjany, proantocyjanidyny.

W organizmach roślin wyższych bioflawonoidy są metabolitami wtórnymi, a ich synteza odbywa się za pośrednictwem dwóch głównych szlaków, szikimowego i fenylopropanoidowego [6]. W tkankach roślin flawonoidy występują przede wszystkim, jako glikozydy lub rzadziej jako aglikony [7, 8]. Wspólną cechą strukturalną wszystkich bioflawonoidów jest szkielet węglowy oparty na układzie cząsteczki flawonu, będącej pochodną benzo-γ-pironu. Związek ten posiada charakter aromatyczny wynikający z obecności dwóch pierścieni benzenowych (A i B), które połączone są heterocyklicznym pierścieniem pironu (C) (rys. 1).

Rysunek 1. Struktura cząsteczki flawonu (2-fenylobenzo-γ-pironu). Opracowanie własne na podstawie [7-9].

Podstawowy szkielet węglowy cząsteczki flawonu, który oparty jest na układzie C6- C3- C6 może zawierać liczne grupy podstawnikowe [9]:

I. grupy hydroksylowe, które są na ogół obecne w pozycjach 4', 5 i 7, II. reszty cukrowe, które są najczęściej związane z grupą hydroksylową

umieszczoną w pozycji 7, III. grupy metylowe w pozycjach 3' i 5', IV. grupy izopentylowe w pozycji 8.

Grupy hydroksylowe i reszty cukrowe nadają cząsteczce flawonu właściwości hydrofilowe, podczas gdy grupy metylowe i izopentylowe odpowiedzialne są za zdolność do rozpuszczania w tłuszczach [10, 11]. Dzięki temu bioflawonoidy, jako silne przeciwutleniacze, chronią przed oksydacją wiele składników tłuszczowych obecnych w organizmie, jak lipoproteiny oraz hormony steroidowe, kwasy żółciowe czy witaminy lipofilowe. Bioflawonoidy działając na poziomie komórkowym wychwytują nadmiar wolnych rodników tlenowych, ograniczając tym samym ilość drobnocząsteczkowych prooksydantów mogących wchodzić w reakcje z białkami, lipidami oraz kwasami nukleinowymi [12].

Bioflawonoidy są identyfikowane głównie w zewnętrznych, powierzchniowych warstwach tkanek roślin, jak epiderma (skórka) owoców, liści i nasion. Liczba znanych nauce bioflawonoidów stale ulega zwiększeniu, zarówno ze względu na identyfikację nowych związków wyizolowanych z roślin, jak również w efekcie skutecznych próby syntetyzowania nie występujących w naturze związków chemicznych, które swoją strukturą i właściwościami wpisują się w grupę związków flawonoidowych [13].


71

3. Klasyfikacja bioflawonoidów i jej kryteria

Bioflawonoidy różnią się między sobą zarówno rodzajem podstawników chemicznych, jak również ich umiejscowieniem w obrębie pierścieni benzenowych cząsteczki flawonu. Podstawniki chemiczne dołączane są do pierścieni benzenowych przede wszystkim w procesach hydroksylacji, metylacji, acetylacji oraz glikozylacji. Potwierdzono, że w procesie glikozylacji biorą udział zarówno mono- i oligo-sacharydy. Większość naturalnie występujących związków bioflawonoidowych zawiera w swojej strukturze trzy grupy hydroksylowe, z których dwie są umieszczone w pierścieniu A oraz jedna w pierścieniu B [14].

W świecie roślinnym bioflawonoidy występują najczęściej w formie wolnej jako aglikony oraz w formie β-glikozydów. Zidentyfikowano również liczną grupę związków flawonoidowych, które występują w formie dimerów jako biflawonoidy, a także w postaci oligomerów lub w postaci dużych, nieulegających hydrolizie polimerów flawanoli połączonych wiązaniami C-C (gdzie wiązania pomiędzy dwoma monomerami tworzone są najczęściej poprzez wiązania typu węgiel-węgiel) [15].

Największe znaczenie w żywieniu i profilaktyce zdrowotnej mają następujące klasy związków flawonoidowych: • flawonole (np. kwercetyna, kemferol, mirycetyna), • flawanony (np. naryngina, naryngenina, hesperetyna, hesperydyna), • flawony (np. luteolina, apigenina, diosmetyna), • flawanole (np. katechina, epikatechina, epigallokatechina), • antocyjany (np. cyjanidyna, malwidyna, pelargonidyna), • izoflawony (np. genisteina, daidzeina) [16].

4. Właściwości biologiczne bioflawonoidów

Różnorodne położenie podstawników w cząsteczce bioflawonoidu nadaje tym substancjom odmienne właściwości biochemiczne i fizyko-chemiczne, co znajduje odzwierciedlenie w ich różnicowanym metabolizmie i właściwościach biologicznych [17]. Prowadzone na świecie intensywne badania naukowe dostarczają coraz więcej informacji, o korzystnym oddziaływaniu bioflawonoidów na kondycję zdrowotną ludzi, jak i zwierząt. Podczas pierwszych eksperymentów z wykorzystaniem bioflawonoidów prowadzonych na modelach in vivo oraz in vitro dostrzeżono wielokierunkowe efekty oddziaływania tych substancji, w postaci m.in. zwiększenia przyswajania witaminy C, zmniejszenia ryzyka krwawień w obrębie różnych struktur tkankowych (np. krwawień z dziąseł), a także wzmocnienia układu odpornościowego [18]. Pomimo, że kwestia ta na międzynarodowym forum naukowym wzbudza liczne kontrowersje, to jednak w kontekście ogółu korzyści zdrowotnych płynących ze spożywania bioflawonoidów, zawnioskowano o zaliczenie tych substancji (wystę-pujących w postaci naturalnej) do grupy witamin i nadano im nazwę witaminy P [19].

4.1. Właściwości biologiczne bioflawonoidów

Bioflawonoidy podzielono na sześć głównych odrębnych grup, a przynależność do konkretnej grupy zależy m.in. od takich czynników, jak obecności grupy karbonylowej w heterocyklicznym pierścieniu piranu (w pierścieniu C), obecności wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycji C-2 i C-3 pierścienia piranu (pierścienia C) oraz liczby grup hydroksylowych w strukturze cząsteczki flawonu [20].

Remigiusz Olędzki

72

4.1.1. Flawonole

Flawonole to najbardziej rozpowszechniona i najdokładniej poznana grupa bioflawonoidów. Podstawowa rola biologiczna tych związków polega na nadawaniu kwiatom i owocom niektórych gatunków roślin żółtej barwy. W zależności od gatunku rośliny wykształcającej kwiaty bądź owoce, flawonole występują w formie wolnej bądź w postaci glikozydów, których zawartość dodatkowo zależna jest nie tylko od odmiany ale również od stopnia dojrzałości danego owocu. Flawonole w świecie roślin wyższych reprezentowane są głównie przez glikozydy kwercetyny, kemferolu, mirycetyny oraz izoramnetyny [21].

Szczególnie ważną rolę w profilaktyce zdrowotnej człowieka odgrywa, jeden z glikozydów kwercetyny, czyli rutozyd zwany rutyną. Uważa się, że rutozyd może oddziaływać neuroprotekcyjnie w schorzeniach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego oraz poprawiać funkcje poznawcze u osób starszych [21]. Udowodniono, że powyższa właściwość rutozydu ma szczególne znaczenie w niwelowaniu skutków uszkodzeń spowodowanych przewlekłą hipoperfuzją (zmniejszony przepływ krwi) w obrębie płatu czołowego, który odpowiedzialny jest za zdolność do świadomego myślenia oraz za funkcje wykonawcze, które umożliwiają koordynowanie myśli, planowanie i inicjowanie działań. Dlatego sugeruje się, że rutyna może stanowić naturalne uzupełnienie w terapii deficytów poznawczych i uszkodzeń mózgu wywołanych zmniejszonym mózgowym przepływem krwi, które często towarzyszy takim schorzeniom, jak otępienie naczyniowe (VaD, ang. vascular dementia) czy też choroba Alzheimera. Ponadto wskazuje się, że rutozyd zawarty w diecie zmniejsza ilość prozapalnych cytokin IL-1β, IL-6 i TNF-α, których uwal-nianie jest indukowane przewlekłą hipoperfuzją w korze mózgowej i hipokampie [22].

Wykazano, że rutyna pozyskiwana z żółto zabarwionych surowców roślinnych, jak kwiaty, pąki i owoce perełkowca japońskiego (Styphnolobium japonicum L.), gryki (Fagopyrum esculentum), ruty (Ruta graveolens L.), berberysu pospolitego (Berberis vulgaris L.), dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.), mięty pieprzowej (Mentha piperita L.) oraz czarnego bzu (Sambucus nigra L.) wykazuje silne właściwości chelatowania jonów metali ciężkich, takich jak ołów, rtęć i kadm. Cząsteczka rutozydu wiążąc jony metali ciężkich jednocześnie minimalizuje prawdopodobieństwo wchłaniania do krążenia ogólnego, dzięki czemu obniża ich ogólną toksyczność dla organizmu [23, 24].

Rutozyd, jako jeden z bioflawonoidów posiada także silne właściwości przeciwutleniające, dzięki czemu może chronić naczynia krwionośne tętnicze, żylne oraz naczynia włosowate (np. w obrębie mięśnia sercowego) przed uszkodzeniami wolnorodnikowymi. Wykazano, że przeciwutleniające właściwości rutozydu przejawiają się również w ograniczaniu procesu oksydacji cholesterolu zawartego we frakcji lipoprotein LDL. Oddziałując w ten sposób rutozyd zmniejsza ilość oksydowanych cząsteczek frakcji LDL, które są bardziej podatne na fagocytozę przez makrofagi, a tym samym w większym stopniu zdolne do inicjowania rozwoju blaszki miażdżycowej w tętnicach wieńcowych [25].

Sugeruje się, że współistniejącym mechanizmem działania do opisanego powyżej jest silny udział rutozydu w supresji aktywności transformującego czynnika wzrostu beta 1, czyli TGF- β1 (ang. transforming growth factor). TGF-β1 jest inhibitorem proliferacji prawidłowych komórek nabłonkowych (zatrzymując cykl komórkowy


73

w fazie G1) jednak, w komórkach zmienionych chorobowo, białko to pełni rolę czynnika promującego stan zapalny i procesy nowotworowe [26]. Przytoczone wyniki wskazują, że rutozyd wykorzystywany wraz z tradycyjnymi lekami może w przyszłości stanowić element zwiększający skuteczność farmaceutyków stosowanych w leczeniu choroby niedokrwiennej serca [27].

Interesującym i ważnym flawonolem, zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej schorzeń cywilizacyjnych, jest występująca m.in. w winogronach i orzechu włoskim mirycetyna. Wykazano, że mirycetyna wywiera korzystny wpływ na gęstość kości, i w konsekwencji odgrywa istotną rolę w prewencji osteoporozy. Dowiedziono, że flawonol ten hamuje tworzenie osteoklastów, których podstawową funkcją jest resorpcja kości. Następstwem oddziaływania mirycetyny jest ograniczenie rozpuszczania nieorganicznych składników macierzy pozakomórkowej oraz zahamowanie aktywności enzymów lizosomalnych produkowanych przez osteoklasty, co powoduje spowolnienie zjawiska trawienia organicznej części istoty zewnątrzkomórkowej. Przytoczone wyniki badań sugerują, że mirycetyna może znajdować potencjalne zastosowanie jako aktywny składnik preparatów stosowanych w leczeniu takich schorzeń, jak zapalenia ozębnej i okostnej czy osteoporoza [28]. Mając jednak na uwadze, że już wcześniej dokonane obserwacje wskazywały, że stany zapalne toczące się w obrębie przyzębia zwiększają ryzyko zawału serca czy udaru mózgu, coraz częściej wskazuje się również, że takie substancje, jak mirycetyna mogą w istotny sposób ograniczać prawdopodobieństwo wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych [29].

Ponadto wykazano, że poprzez działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne, jak również właściwość tłumienia procesu karbamylacji lipoprotein LDL, mirycetyna może w znacznym stopniu ograniczać ryzyko przewlekłych procesów zapalnych w obrębie dużych i średnich tętnic. Sugeruje się, że mirycetyna oddziałuje w powyższy sposób prawdopodobnie przez wychwytywanie jonów cyjanowych (CN

-), które mają

zdolność modyfikacji budowy strukturalnej i funkcjonalnej białek, a tym samym przyczyniają się do procesu starzenia i degradacji białek [30].

Flawonolem odgrywającym ważną rolę w procesie przeciwdziałania schorzeniom cywilizacyjnym i dietozależnym jest kemferol. Substancja ta występuje powszechnie w świecie roślin, szczególnie w takich surowcach, jak młode liście czarnej (Theae nigrae folium) i zielonej herbaty (Theae viridis folium), liście Mate (Mate folium) zbierane z ostrokrzewu paragwajskiego (Ilex paraguariensis A.St.-Hil.) oraz kwiaty tarniny (Prunus spinosa L.) i ostróżeczki polnej (Delphinium consolida L.) [31].

Obecne wyniki badań sugerują, że stosowanie kemferolu w formie suplementacji może skutecznie zapobiegać miażdżycy wywołanej wysokim poziomem cholesterolu frakcji LDL. Antyaterogenne działanie kemferolu prawdopodobnie ma związek z właściwościami przeciwutleniającymi tego flawonolu oraz ze zdolnościami do zmniejszenia uwalniania czynników prozapalnych, jak czynnik martwicy nowotworu TNF-α (ang. tumor necrosis factor) oraz cytokiny IL-1β (interleukiny-1β), które są kluczowymi mediatorami odpowiedzi zapalnej [31].

Podejrzewa się, że kemferol stosowany w profilaktyce przeciwmiażdżycowej może oddziaływać antyoksydacyjnie, hamując proces oksydacji cholesterolu frakcji LDL. Tym samym kemferol obniża ilości cząsteczek frakcji LDL cholesterolu, które wykazują wysoką reaktywność i zdolność do zapoczątkowania ognisk miażdżycowych we wnętrzu naczynia krwionośnego [32].

Remigiusz Olędzki

74

Sugeruje się również, że kemferol może zwiększać ekspresję i aktywność genu receptora LDL w komórkach docelowych, które na drodze endocytozy kierowanej receptorami LDL pobierają ten rodzaj lipoproteiny. Tym samym kemferol jest rozpatrywany jako potencjalny składnik wykorzystywany do produkcji leków ograniczających hipercholesterolemię. Coraz częściej wskazuje się na możliwości wykorzystania kemferolu jako substancji aktywnie niwelującej objawy kliniczne takich stanów patofizjologicznych, jak wysokie stężenie cholesterolu całkowitego czy podwyższone stężenie frakcji LDL-cholesterolu, które stanowią sytuację wyjściową do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, np. miażdżycy [33].

Wyniki obecnie prowadzonych badań wskazują, że kemferol wykazuje również silne właściwości antynowotworowe, dzięki czemu może ograniczać rozwój pierwotnych nowotworów złośliwych pochodzenia nabłonkowego, jak np. raka dróg żółciowych (cholangiocarcinoma, carcinoma cholangiocellulare). Wykazano, że kemferol silnie ogranicza wzrost komórek nowotworowych zarówno in vitro, jak i in vivo. Antynowotworowy efekt kemferolu polega na hamowaniu sygnałów proliferacji poprzez inaktywację wewnątrzkomórkowego szlaku przewodzenia sygnałów związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (szlaku PI3K/Akt) oraz zahamowanie aktywności kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin kinase), które to odgrywają kluczową rolę w regulacji podziału komórek i wzrostu naczyń krwionośnych (angiogenezy) w obrębie nowotworowo zmienionej tkanki [34]. Przykładem bioflawonoidu z grupy flawonoli, któremu również przypisuje się znaczącą rolę w hamowaniu rozwoju komórek nowotworowych w oparciu o inaktywację szlaku PI3K/Akt oraz aktywności kinazy mTOR jest izoramnetyna [35].

Wykazano ponadto, że izoramnetyna może wzmacniać i uzupełniać cytostatyczne działanie niektórych leków przeciwnowotworowych, takich jak doksorubicyna. Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym stosowanym w leczeniu różnych postaci raka (raka piersi, jajnika, błony śluzowej macicy, drobnokomórkowego raka płuca, raka pęcherza moczowego, raka tarczycy, raka żołądka, raka gruczołu krokowego, raka wątroby i in.). Wykorzystanie tego leku jest jednak silnie ograniczone ze względu na wysoką kardiotoksyczność przejawiającą się ostrymi zaburzeniami rytmu oraz kardiomiopatią. Wykazano, że izoramnetyna działa protekcyjnie względem toksycznego efektu takich leków jak doksorubicyna. W badaniach in vivo stwierdzono, że u zwierząt, którym podawano dootrzewnowo izoramnetynę wystąpiło znacznie mniej uszkodzeń kardiologicznych spowodowanych przez doksorubicynę. Sugeruje się, że mechanizm odpowiedzialny za ochronne działanie izoramnetyny względem kardiomiocytów, jest związany z silnymi zdolnościami antyoksydacyjnymi tego flawonolu. Wskazuje się również, że izoramnetyna w dużym stopniu ogranicza aktywację szlaku apoptotycznego w mitochondrium oraz szlaku kinaz białkowych aktywowanych miogenem, tzw. kinaz MAPK (ang. mitogen-activated protein kinases), które to pośredniczą w procesach promiażdżycowego funkcjonowania makrofagów w obrębie płytki miażdżycowej. Z kolei kumulujące się w różnych stadiach rozwoju płytki miażdżycowej makrofagi są jedną z głównych przyczyn przewlekłego stanu zapalnego układu sercowo-naczyniowego (miażdżycy) [36, 37].

4.1.2. Flawanony

Flawanony to stosunkowo mało poznana i rzadko spotykana w świecie roślinnym grupa flawonoidów. Jednakże badania ostatnich lat dostarczyły wiele wyników potwierdzających wysoką aktywność biologiczną i farmakologiczną flawanonów,


75

a tym samym ich istotną rolę w diecie człowieka. Przykładem związku z grupy flawanonów, który ma duże znaczenie biologiczne i farmaceutyczne jest występująca w dużych ilościach w cytrynie i pomarańczy hesperetyna. Wykazano, że hesperetyna występująca głównie w formie jej glikozydu, czyli hesperydyny, hamuje apoptozę komórek nerwowych mózgu w przebiegu chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie w których swój udział ma wysoki poziom glukozy we krwi. Wykazano, że hesperydyna ma zdolność do zahamowania patofizjologicznego uwalniania cytochromu c z mitochondrium i tym samym stabilizuje i reguluje funkcje tych organelli. Stwierdzono, że hesperydyna podwyższa aktywność dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej i zwiększa stężenie zredukowanej formy glutationu (GSH) [38].

Potwierdzono, że hesperydyna hamuje apoptozę komórek indukowaną wysokim stężeniem glukozy poprzez osłabienie aktywności kaspazy-9 i kaspazy-3 (tzw. kaspazy wykonawcze), które niszczą białka strukturalne oraz enzymatyczne, co powoduje całkowitą dezintegrację komórki w ostatecznej fazie apoptozy. Wskazuje się, że hesperydyna może hamować aktywność proapoptotycznych białek typu Bax z rodziny Bcl-2, które są odpowiedzialne za regulację mitochondrialnego szlaku apoptozy [39].

Cennym ze względu na funkcje i właściwości biochemiczne flawanonem jest naringina. Naringina to glikozyd flawonoidowy, który w wysokiej ilości występuje w skórce, soku oraz nasionach, takich owoców, jak grejpfrut, limonka, pommelo (pomarańcza olbrzymia) oraz mandarynka. Naringina to substancja odpowiadająca za charakterystyczny, gorzkawy smak niektórych owoców cytrusowych, która w organizmie człowieka, w wyniku odłączenia reszty cukrowej ulega enzymatycznemu przekształceniu w inny związek flawonoidowy – naringeninę. Zarówno naringina, jak i naringenina to substancje o silnych właściwościach antyoksydacyjnych. Wykazano, że spożywanie produktów bogatych w ten rodzaj bioflawonoidów, z uwagi na ich silne właściwości przeciwzapalne, może sprzyjać profilaktyce i zwalczaniu, niektórych patologicznych stanów organizmu, jak otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, miażdżyca czy cukrzyca [40].

Sugeruje się, że dostarczane do organizmu flawanony w postaci nieprzetworzonych owoców lub soków owocowych, mogą wspomagać leczenie wielu schorzeń poprzez ograniczanie efektów ubocznych wielu powszechnie stosowanych leków. Wyniki badań potwierdziły, że naringina może łagodzić powikłania metaboliczne związane z terapią przeciwretrowirusową. Stosowane w terapii przeciwretrowirusowej inhibitory proteaz są często przyczyną rozwijającej się nietolerancji glukozy i insulinooporności, które to objawy ostatecznie mogą prowadzić do pełnoobjawowej cukrzycy. Zaobserwowano, że naringina zapobiega indukowanej przez inhibitory proteazy HIV nietolerancji glukozy i zaburzeniom postreceptorowej sygnalizacji insuliny [41].

Na pozytywne oddziaływanie flawanonów mogą wskazywać obserwacje osób spożywających produkty będące naturalnym rezerwuarem tych cennych biofla-wonoidów. Wyniki badań sugerują, że spożywanie grejpfrutów może odgrywać znaczącą rolę w kontroli masy ciała, jak również w kontroli ciśnienia tętniczego krwi i stężenia lipidów we krwi u dorosłych z nadwagą. Wykazano, że codziennie spożywanie owoców grejpfruta rubinowego (odmiany Rio Red) przez osoby z nadwagą i otyłością w ilości około 120-130 gramów świeżego obranego dojrzałego owocu do każdego posiłku (3xdziennie) przyczynia się do obniżenia masy ciała, czego zauważalnym rezultatem przez pacjentów jest przede wszystkim zmniejszenie obwodu

Remigiusz Olędzki

76

talii. Ponadto u osób z nadwagą i otyłością, które spożywają grejpfruty obserwuje się obniżenie skurczowego ciśnienia krwi, obniżenie zawartości całkowitego poziomu cholesterolu i lipoprotein małej gęstości (LDL) oraz poprawę w zakresie stosunku cholesterolu HDL (lipoprotein wysokiej gęstości) do LDL we krwi [42].

4.1.3. Flawony

Kolejną ważną biologicznie grupą bioflawonoidów są flawony będące produktem odwodorowania cząsteczki flawanonów w obrębie heterocyklicznego pierścienia piranu. W tej grupie związków znajduje się liczna grupa substancji czynnych biologicznie, które odgrywają istotną rolę zarówno w przyrodzie, jak i żywieniu człowieka. Flawony w przyrodzie występują w niewielkiej ilości jako aglikony m.in. w niektórych gatunkach pierwiosnków (sp. Primula). Jednakże w przeciwieństwie do swoich pochodnych glikozydowych wykazują stosunkowo niewielkie znaczenie farmakologiczne [43].

Substancją z grupy flawonów o dużym znaczeniu biologicznym i farmakolo-gicznym jest jeden z glikozydów apigeniny czyli witeksyna (apigenina-8-C-glukozyd). Substancja ta stanowi jeden z głównych biologicznie czynnych składników kwiatu i owocu m.in. głogu dwuszyjkowego (Crataegus oxyacantha) oraz głogu jednoszyj-kowego (Crataegus monogyna), męczennicy (Passiflora L.) czy też niepokalanka pospolitego zwany pieprzowym lub mnisim (Vitex agnus-castus) [43]. Potwierdzono, że witeksyna oraz jej izomer - izowiteksyna (apigenina-6-C-glukozyd) mogą odgrywać istotną rolę w poprawie przepływu krwi przez naczynia wieńcowe. Z tego powodu obie te substancje są wykorzystywane do produkcji łagodnych leków nasercowych. Ze względu na znikomą toksyczność, witeksyna i izowiteksyna są często stosowane jako terapeutyki do długotrwałego przyjmowania u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi [44].

Najnowsze badania sugerują, że witeksyna i izowiteksyna mogą być potencjalnymi lekami stosowanymi w leczeniu astmy. Wykazano, że witeksyna obniża nadwrażliwość na białko jaja kurzego u osób z potwierdzoną astmą alergiczną. Sugeruje się, że codzienne zażywanie witeksyny u osób uczulonych obniża ryzyko pojawienia się objawów po kontakcie z białkiem jaja kurzego. Wskazuje się, że skuteczność stosowanej per os witeksyny w działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym jest porównywalna do niektórych leków powstałych na bazie syntetycznych hormonów kory nadnerczy z grupy glikokortykosteroidów (jak np. deksametazon). Po przeprowadzeniu badań nad mechanizmem działania witeksyny ustalono, że flawon ten tłumi indukowaną nadwrażliwością na białko jaja kurzego (owoalbuminę) migrację eozynofili, neutrofili i komórek jednojądrzastych do płynu oskrzelowo-pęcherzykowego. Przeprowadzone analizy histologiczne materiału pobranego od osób z astmą alergiczną potwierdziły, że witeksyna może hamować infiltrację leukocytów, wytwarzanie śluzu i obrzęk płuc. Wykazano również, że witeksyna obniża syntezę prozapalnych cytokin (głównie cytokin Th2), których wzrost w płynie oskrzelowo-pęcherzykowym jest charakterystyczny dla osób z astmą alergiczną. Na ogólną skuteczność witeksyny w hamowaniu procesów zapalnych oskrzeli o podłożu alergicznym (np. indukowanym przez owoalbuminę) może wskazywać obniżenie stężenia swoistej immunoglobuliny IgE, która jest markerem uczulenia na określony antygen w przebiegu astmy alergicznej. Zaobserwowano, że osoby spożywające produkty bogate w witeksynę, charakteryzują się niższym


77

poziomem IgE w osoczu w porównaniu do osób nie zażywających tego rodzaju flawonu. Tym samym sugeruje się, że spożywanie produktów roślinnych bogatych w witeksynę może być skutecznym sposobem wspomagania w leczeniu nadwrażliwości śluzówki górnych dróg oddechowych [45].

Innym cennym ze względu na właściwości biologiczne flawonem jest diosmina, czyli 7-rutynozyd diosmetyny (7-O-ramnoglukozyd diosmetyny). Wyniki badań naukowych potwierdzają korzystne oddziaływanie diosminy na ludzki organizm. Zgodnie z opinią specjalistów związek ten wykazuje ochronne działanie, szczególnie względem naczyń krwionośnych żylnych. Efektem oddziaływania diosminy jest poprawa ich wytrzymałości i elastyczności oraz usprawnienie przepływu krwi. Z tego powodu diosmina jest zalecana przy zaburzeniach krążenia obwodowego, głównie w obrębie naczyń krwionośnych kończyn dolnych [46]. Ze względu na swoje własności fizykochemiczne (diosmina jest trudno rozpuszczalnym glikozydem), flawon ten charakteryzuje się ograniczoną biodostępnością jelitową. Z tego powodu preparaty poprawiające stan naczyń żylnych i zmniejszające obrzęki zaleca się do stosowania nie tylko wewnętrznie, ale również zewnętrznie, nakładając bezpośrednio na skórę [47].

Wyniki badań wskazują również, że diosmina może odgrywać istotną rolę w ochronie obwódki zamykającej (zonula occludens) komórek śródbłonka naczyń włosowatych, a tym samym w utrzymaniu integralności bariery krew – siatkówka i w zmniejszaniu przepuszczalności naczyń siatkówki powstającej w wyniku przedłużającego się niedokrwienia i następczej reperfuzji siatkówki. Ochronny wpływ diosminy upatruje się m.in. w obniżeniu w obrębie siatkówki aktywności czynnika VEGF (ang. vascular endothelial growth factors) czyli czynnika zwiększającego przepuszczalność naczyń krwionośnych zwanego waskulotropiną [48]. Dietetycy wskazują, że spożywanie diosminy może mieć szczególne znaczenie u osób ze schorzeniami, których przebieg może skutkować uszkodzeniami bariery krew-siatkówka (np. w przebiegu nadciśnienia tętniczego). Dlatego diosmina jest coraz częściej opisywana jako jeden z potencjalnych składników nowych leków o naczyniowym działaniu ochronnym, które wykorzystywane są w leczeniu retinopatii cukrzycowej i innych naczyniowych uszkodzeń siatkówki [49].

Kolejną substancją z grupy flawonów odgrywającą ważną rolę w prewencji schorzeń dietozależnych jest apigenina. Wykazano, że związek ten sprzyja powstawaniu komórek nerwowych i rozwojowi stabilnych połączeń neuronalnych w mózgu [50]. Wykazano, że występująca w znacznych ilościach w pietruszce (Petroselinum crispum), tymianku (Thymus vulgaris), rumianku (Matricaria recutita) oraz czerwonej papryce (Capsicum annuum L.) apigenina poprzez stymulowanie neuroplastyczności (tworzenia nowych komórek nerwowych i połączeń pomiędzy neuronami) może korzystnie wpływać na procesy uczenia się i zapamiętywania [51].

Wyniki badań przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich komórek macie-rzystych ujawniły silne zdolności apigeniny do inicjowania transformacji komórek pluripotencjalnych w inne rodzaje komórek i tkanek organizmu. Potwierdzono, że ludzkie komórki macierzyste wystawione na działanie apigeniny przekształcają się w neurony, które wytwarzają między sobą stabilne połączenia synaptyczne. Dalsze badania wskazały, że stymulowana przez apigeninę poprawa zdolności do koncentracji uwagi, uczenia się, konsolidacji wspomnień i szybszego zapamiętywania ma związek z oddziaływaniem tego flawonu z receptorami estrogenowymi w obrębie kory mózgu. Potwierdzono, że efektem wzajemnych interakcji apigeniny z receptorami dla

Remigiusz Olędzki

78

estrogenów w mózgu są procesy reorganizacji niektórych struktur mózgowych, czego skutkiem jest przywrócenie utraconych sprawności mowy, sprawności motorycznych oraz zwiększenie ogólnego potencjału intelektualnego. Tym samym potwierdzono, że apigenina może korzystnie wpływać na neurogenezę w hipokampie, której konsekwencją jest tworzenie nowych synaps, a nawet powstawanie nowych komórek nerwowych [52].

Wyniki współcześnie prowadzonych prac badawczych pozwalają mieć nadzieję, że apigenina może posiadać w przyszłości istotne znaczenie w projektowaniu substancji leczniczych stosowanych w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, np. choroby Parkinsona, czy choroby Alzheimera [53]. Ponadto, badania doświadczalne z wykorzystaniem modeli zwierzęcych wykazały, że apigenina może ochronić przed indukowanym przez amyloidalny beta-peptyd A (Aβ(25-35)) obumieraniem komórek nerwowych, jak również komórek śródbłonka naczyń mózgowych [54].

Liczne badania in vitro i w oparciu o modele zwierzęce in vivo wskazują na korzystne oddziaływanie apigeniny w zakresie ograniczania ryzyka inwazji komórek guza pierwotnego na otaczające tkanki oraz ich migracji do światła naczyń krwionośnych i limfatycznych, którymi są transportowane do odległych miejsc organizmu. Potwierdzono, że apigenina wywiera działanie antymigracyjne i antyinwazyjne przez tłumienie fosforylacji serynowo-treoninowej kinazy białkowej Akt będącej głównym przekaźnikiem sygnału w szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu [55]. Udowodniono, że szlak 3-kinazy fosfatydyloinozytolu odgrywa istotną rolę w regulacji procesów związanych ze wzrostem, metabolizmem i namnażaniem komórek w organizmie [56].

Innymi cennymi pod względem prozdrowotnym flawonami są pozyskiwane z korzeni tarczycy bajkalskiej (Scutellaria baicalensis) oraz tarczycy bocznokwiatowej (Scutellaria lateriflora) bajkalina i bajkaleina. Bajkalina pochodząca z obu wymienionych surowców jest glikozydem flawonoidowym, który w systematycznej nomenklaturze chemicznej określany jest terminem glukuronidu bajkaleiny. Związek ten powstaje poprzez wiązanie kwasu glukuronowego z bajkaleiną [57]. Jednym z korzystnych oddziaływań zarówno bajkaliny i bajkaleiny jest zmniejszanie intensyw-ności zaburzeń depresyjnych i lękowych. Uspokajające działanie bajkaliny i bajkaleiny wiąże się ze zdolnością tych dwu flawonów do pobudzania aktywności receptorów neuroprzekaźnika GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) i glicyny. GABA działając hamująco na neurony wzgórza, podwzgórza oraz układu limbicznego, zmniejsza tym samym pobudliwość tych obszarów w mózgu, które są odpowiedzialne za wywoływanie stanów lękowych, bólowych i zwiększone napięcie mięśniowe [58, 59].

Ponadto sugeruje się, że bajkalina może uczestniczyć w namnażaniu nowych komórek mózgowych w dojrzałym mózgowiu ssaków. Wskazuje się, że bajkalina i bajkaleina wywołuje ten efekt poprzez stymulowanie ekspresji genu Bdnf, który koduje jedną z głównych neurotrofin w mózgu, jaką jest neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego BDNF (ang. brain-derived neurotrophic factor) [60].

Przeprowadzone dotychczas doświadczenia wykazały, że przewlekłe stany lękowe i depresyjne wywołane wysoką aktywnością kortykosteroidów zmniejszają liczbę aktywnych podziałowo komórek, tzw. komórek DCX-dodatnich (ang. DCX-positive cells) w zakręcie zębatym hipokampu i w okolicy komór mózgowych. Bajkalina oddziałuje ochronnie względem komórek DCX-dodatnich, ograniczając ich ubytek w stanie przewlekłego stresu neurogennego. Obserwacja ta potwierdza, że bajkalina może hamować atrofię neuronalną w sytuacji nadmiernego wydzielania kortyzolu i kortykosteronu, co ma miejsce w przypadku silnego stresu i w przebiegu zaburzeń depresyjnych [61].


79

Wskazuje się, że bajkalina i bajkaleina dzięki opisanym właściwościom mogą odgrywać istotną rolę w przeciwdziałaniu zaburzeniom funkcji poznawczych mózgu, które towarzyszą wielu schorzeniom degeneracyjnym mózgu, jak choroba Alzheimera, otępienie czołowo-skroniowe, otępienie w chorobie Parkinsona, zanik korowo-podstawny czy choroba Huntingtona [62]. Badania z udziałem modeli zwierzęcych wykazały, że bajkalina może odgrywać istotną rolę w procesie uczenia się i zapamiętywania u osób, które doznały urazu mózgu. Próby leczenia polegające na podawaniu bajkaliny pacjentom, którzy przebyli udar niedokrwienny mózgu potwierdziły, że flawon ten sprzyja rozwojowi neuronów (neurogenezie) w uszkodzonych obszarach mózgowia [63].

Najnowsze badania wykazały, że bajkalina i bajkaleina mogą być skuteczne w walce z komórkami rakowymi. Potwierdzono, że już krótkotrwały (48 godzinny) kontakt guzów nowotworowych z bajkaleiną hamuje namnażanie komórek raka jajnika [64]. Ponadto zaobserwowano, że obumieranie komórek nowotworowych następuje szybciej, gdy pacjentkom, którym podawano syntetyczny lek przeciwnowotworowy Taxol (Paklitaksel), dodatkowo podawano również bajkalinę [65]. Prawdopodobny mechanizm antynowotworowego oddziaływania bajkaliny wiąże się ze zmniejszeniem aktywności cykliny D1, czyli jednego z grupy białek, które pełnią kluczową rolę w regulacji przejścia komórek z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Udowodniono, że stężenie cykliny D osiąga maksymalną wartość podczas fazy syntezy (fazy S), natomiast w czasie mitozy (fazy M) obserwowane jest zmniejszenie ilości tego białka. Funkcją cykliny D jest aktywacja kinaz cyklino zależnych, mianowicie kinazy Cdk4 (ang. Cyclin-dependent kinase 4) oraz kinazy Cdk6 (ang. Cyclin-dependent kinase 6). Zaktywowane kompleksy cyklina D1/Cdk4 oraz cyklina D1/Cdk6, mają zdolność fosforylacji białka pRB (ang. retinoblastoma protein). Proces ten z kolei umożliwia dysocjację czynników transkrypcyjnych E2F z kompleksu pRB, dzięki czemu komórka może przejść z fazy G1 do fazy syntezy. Tym samym cyklina D1 postrzegana jest za protoonkogen, a jej nadekspresja charakterystyczna jest dla komórek o wysokiej aktywności proliferacyjnej i ma związek z rozwojem różnych typów nowotworów [66, 67].

Badania potwierdziły również, że bajkaleina może nie tylko hamować namnażanie komórek nowotworowych, ale również ograniczać migrację i inwazję komórek raka piersi oraz raka jelita grubego. Wykazano, że suplementacja bajkaleiną może zwiększać aktywność limfocytów T, które pomagają w zwalczaniu komórek nowotworowych [68].

Wyniki badań naukowych wskazują, że bajkalina chroni miejscowo komórki skóry właściwej i naskórka przed negatywnym oddziaływaniem wolnych rodników tlenowych, powstałych pod wpływem promieniowania UVB i UVC. Z tego powodu bajkalina, jako silny przeciwutleniacz coraz częściej stosowana jest jako składnik aktywny kremów przeciwsłonecznych i ochronnych [69-71]. Ze względu na swoje właściwości bioaktywne bajkalina i bajkaleina są powszechnie stosowane w krajach azjatyckich jako składnik suplementów ziołowych wzbogacających codzienną dietę.

Preparaty kosmetyczne zawierające w swoim składzie bajkalinę i bajkaleinę zyskują popularność i uznanie również wśród konsumentów w Europie oraz Ameryce Północnej i Południowej. Potwierdzono, że bajkalina i bajkaleina oddziaływają ochronnie na telomery fibroblastów i tym samym przyczyniają się do spowolnienia procesów starzenia komórkowego oraz wydłużenia aktywnego funkcjonowania fibroblastów [72, 73].

Remigiusz Olędzki

80

4.1.4. Flawanole

Kolejną grupą związków flawonoidowych, których obecność w diecie może zapewnić szereg korzyści zdrowotnych są flawanole. Flawanole są złożoną grupą polifenoli roślinnych, wśród których znajdują się zarówno formy monomeryczne, jak flawan-3-ole (np. epikatechina, gallokatechina, epigallokatechina oraz estry kwasu galusowego, jak galusan-3-katechiny, galusan-3-epikatechiny, galusan-3-gallokatechiny (GCG) i galusan-3-epigallokatechiny), jak również formy polimerowe, jak proanto-cyjanidyny. Flawanole są obecne w większości gatunków owoców, jak również w nasionach niektórych owoców (np. kakaowca), w liściach i pąkach roślin należących do rodzaju Camellia oraz w ziarniakach niektórych zbóż np. jęczmienia (Hordeum L.) [74-76].

Potwierdzono, że flawanole poza kilkoma wyjątkami praktycznie nie występują w warzywach oraz roślinach strączkowych. Wyjątkiem są nasiona bobu (Vicia faba L.) i soczewicy (Lens culinaris Medik.). Niejednokrotnie związki te obecne w nasionach i skórkach owoców są w trakcie obróbki technologicznej usuwane lub niszczone, wobec czego spożycie flawanoli przez człowieka w porównaniu do innych grup bioflawonoidów jest stosunkowo niewielkie. Prowadzone badania nad flawanolami wykazały szereg korzystnych oddziaływań tych związków na ludzki organizm, szczególnie w aspekcie przeciwdziałania schorzeniom cywilizacyjnym, jak nadciśnienie tętnicze czy choroba wieńcowa. Szczególną protekcyjną rolę względem schorzeń cywilizacyjnych przypisuje się flawanolowi o nazwie epikatechina. Sugeruje się, że epikatechina może działać zarówno prewencyjnie, jak też może zmniejszać skutki uszkodzeń mózgu spowodowane już zaistniałym niedokrwiennym lub krwotocznym udarem mózgu (krwotokiem śródmózgowym) [77, 78]. Sugeruje się, że epikatechina wywiera korzystne oddziaływanie m.in. poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego Nrf2 (ang. transcription factor Nrf2) i wzrost aktywności oddziałującej neuroprotekcyjnie oksygenazy hemowej 1, HO1 (ang. heme oxygenase 1). Nrf2 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który podczas stresu oksydacyjnego sprawuje kontrolę nad produkcją proteasomów oraz podjednostek aktywatora PA28, które zwiększają aktywność proteasomów. Aktywne proteasomy rozkładając uszkodzone oksydacyjnie białka, przeciwdziałają jednocześnie ich akumulowaniu, chroniąc tym samym komórki nerwowe przed obumieraniem [79, 80]. Udowodniono, że aktywacja czynnika transkrypcyjnego Nrf2, który nasila powstawanie proteasomów jest korzystna również w sytuacji stresu oksydacyjnego wywołanego niedotlenieniem tkanki nerwowej podczas udaru mózgu, jak i następującej później reoksygenacji po przywróceniu krążenia krwi w tętnicach mózgu. Wykazano, że powstające pod wpływem reoksygenacji reaktywne formy tlenu (głównie nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik hydronadtlenowy) są skuteczniej neutralizowane w komórkach nerwowych, jeśli komórki te są stymulowane epikatechiną do zwiększonego wytwarzania proteasomów [81].

Udowodniono również, że podanie epikatechiny pacjentom tuż po wystąpieniu udaru mózgu w znacznej mierze ogranicza zasięg i zmniejsza konsekwencje organicznych uszkodzeń mózgowia. Epikatechina w warunkach przewlekłego niedotlenienia mózgu wzmaga aktywność oksygenazy hemowej 1 (HO-1), który to enzym działa ochronnie względem neuronów. Dzięki temu, że oksygenaza hemowa 1 ma zdolność do obniżania aktywności genów związanych z produkcją cytokin


81

prozapalnych (IL-1β i IL-6) oraz cytokin cytotoksycznych (FasL, TGFβ i TNFα), tym samym chroni komórki nerwowe przed apoptozą [82].

Coraz częściej sugeruje się, że epikatechina jest czynnikiem dietetycznym, który może przyczyniać się istotnie do regulacji masy ciała. Wyniki badań nad epikatechiną potwierdziły, że związek ten może wspomagać proces redukcji masy ciała poprzez zwiększenie uwalniania kwasów tłuszczowych z adipocytów (lipolizy) przy jednoczesnym ograniczeniu magazynowania tych związków (lipogenezie) w komórkach tkanki tłuszczowej. Wskazuje się również, że epikatechina intensyfikuje proces poposiłkowego metabolizowania tłuszczów zawartych w pożywieniu oraz przyśpiesza metabolizmu węglowodanów. W efekcie swojego oddziaływania epikatechina wywołuje stan, w którym organizm wykorzystuje zapasy tkanki tłuszczowej w procesie produkcji energii. Zaobserwowano jednocześnie, że epikatechina zmniejsza wydzielanie insuliny do krwi (tym samym hamuje proces syntezy z reszt glukozy lipidów w wątrobie, które następnie są magazynowane w adipocytach) oraz zwiększa wydzielania glukagonu, który powoduje rozpad tłuszczów na kwasy tłuszczowe i ich późniejsze utlenienie (β-oksydację) w mitochondriach [83].

Wyniki badań wskazują, że epikatechina może mieć pozytywny wpływ również na siłę i masę mięśni, a tym samym sprawność ruchową osób w starszym wieku. Wykazano, że korzystne oddziaływanie epikatechiny polega m.in. na blokowaniu miostatyny, nazywanej czynnikiem wzrostu i różnicowania 8, GDF-8 (ang. growth differentiation factor 8), która jest naturalną proteiną ograniczającą przyrost włókien mięśniowych. Epikatechina hamując aktywność i wydzielanie miostatyny przez mięśnie szkieletowe, ogranicza oddziaływanie tego białka na komórki macierzyste miocytów. Tym samym epikatechina znosi hamujący efekt miostatyny na proces różnicowania komórek macierzystych miocytów (komórki satelitarne) w formy dojrzałe (miocyty). W wyniku tego oddziaływania epikatechina skuteczne zwiększa efektywność regeneracji i rozwój masy mięśniowej u osób starszych [84]. Zakres i intensywność działania ochronnego epikatechiny względem mięśni są na tyle istotne, że w opracowaniach naukowych jej oddziaływanie jest często porównywalne do folistatyny. Folistatyna jest glikoproteiną, będącą silnym inhibitorem miostatyny, która wiążąc się z miostatyną, uniemożliwia jej prawidłowe oddziaływanie z receptorem ulokowanym w błonie komórki mięśniowej [85, 86]. Uważa się, że epikatechina może odgrywać szczególną rolę mioprotekcyjną w chorobach przewlekłych, jak np. cukrzyca, którym towarzyszy obniżony metabolizm składników odżywczych, czego konsekwencją jest zwiększony zanik mięśni. Dlatego starszym lub osobom chorującym na cukrzycę typu 2, w celu ograniczenia utraty masy i siły mięśniowej zaleca się spożywanie produktów zasobnych w epikatechinę, jak np. świeżo zmielone ziarna kakaowca [87].

Badania epidemiologiczne wykazały, że spożywanie pokarmów takich, jak kakao czy herbata, w których znajduje się inna substancja bioaktywna z grupy flawanoli, galusan-3-epigallokatechiny, może również wywoływać szereg korzystnych efektów. Wykazano, że substancja ta zmniejsza ryzyko uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych powstałych po przywróceniu czasowo przerwanego krążenia krwi w mięśniu sercowym. Uważa się, że ochronna rola galusanu-3-epigallokatechiny związana jest z przeciwzapalnym oddziaływaniem tego flawanolu. Galusan-3-epigallokatechiny aktywuje szlak serynowo-treoninowej kinazy białkowej Akt (szlak PI3K/Akt), który odgrywa istotną rolę w regulacji procesów związanych z metabolizmem i przeżyciem komórek mięśnia sercowego [88].

Remigiusz Olędzki

82

Coraz częściej wskazuje się, że galusan-3-epigallokatechiny może odgrywać istotną rolę w ograniczaniu procesów nowotworowych. Mechanizm przeciwnowotworowego oddziaływania galusanu-3-epigallokatechiny jest związany z hamowaniem procesu hipermetylacji DNA poprzez bezpośrednie blokowanie metylotransferazy DNA (DNMT). Oddziaływanie galusanu-3-epigallokatechiny tłumaczy się również zdolnością tego flawanolu do blokowania aktywności telomerazy, czyli enzymu, który odpowiedzialny jest za proces transformacji nowotworowej wielu typów nowotworów. Ponadto sugeruje się, galusan-3-epigallokatechiny może również hamować proces neoangiogenezy w obrębie guza nowotworowego. Zahamowanie tworzenia nowej sieci naczyń krwionośnych przez galusan-3-epigallokatechiny ogranicza możliwość dostarczania komórkom rakowym substancji odżywczych. Poprzez zahamowanie angiogenezy nowotworowej galusan-3-epigallokatechiny odgrywa istotną rolę jako inhibitor procesów progresji i powstawania przerzutów nowotworu [89].

Innym ważnym flawanolem o istotnej roli prozdrowotnej jest zawarta w zielonej herbacie katechina. Potwierdzono, że katechina wywiera ochronne działanie względem fibroblastów skóry, hamując ich apoptozę np. wywołaną stresem oksydacyjnym. Mechanizm ochronnego oddziaływania katechiny powiązany jest z aktywowaniem naturalnej obrony antyoksydacyjnej organizmu. Ponadto tłumaczy się, że katechina poprzez hamowanie fosforylacji białka JNK (ang. c-Jun N-terminal kinases) należącego do grupy kinaz aktywowanych stresem SAPK (ang. stress-activated protein kinases) oraz białka (kinazy) p38 pośredniczy w ograniczaniu czynników stresowych (np. cytokin) zaangażowanych w przyśpieszoną apoptozę uszkodzonych komórek skóry np. w wyniku zaabsorbowania zbyt wysokich dawek promieniowania ultrafioletowego UVB lub UVA. Dlatego w celu ochrony skóry przed niekorzystnym działaniem promieniowania ultrafioletowego UVA i UVB zaleca się nie tylko ograniczenie ekspozycji na światło dzienne w godzinach największego promie-niowania czy stosowanie kremów z filtrami UV, ale również spożywanie naparu z liści herbaty chińskiej. Wyniki badań przekonują, że długotrwałe stosowanie zielonej herbaty w celach profilaktycznych pomaga zachować wysoką aktywność fibroblastów, które odpowiedzialne są m.in. za produkcję kolagenu i wytwarzanie kwasu hialuronowego, zapewniając tym samym wysoki poziom jędrności i elastyczności skóry [90].

Badania kliniczne wskazują, że zawarta w zielonej herbacie katechina pomaga zapobiegać miażdżycy tętnic i chorobie wieńcowej. Efekt zmniejszenia ryzyka chorób serca wiąże się ze zdolnością katechiny do obniżania stężenia frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Szacuje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia zawału serca obniża się o 11%, jeżeli dzienne spożycie zielonej herbaty wynosi około trzech 200-mililitrowych filiżanek tego napoju [91].

Badania wskazują, że suplementacja katechiną może również zapobiegać uszkodzeniom nerek w sytuacji narażenia na działanie metali ciężkich (np. kadmu). Nerki obok wątroby są głównym i docelowym narządem w organizmie, w którym następuje kumulowanie i toksyczne oddziaływanie jonów metali ciężkich, przede wszystkim w obrębie kłębuszków nerkowych i kanalików proksymalnych [92]. Badania naukowe potwierdzają związek pomiędzy ekspozycją na metale ciężkie (np. arsenu, niklu, kadmu czy chromu), a rozwojem stresu oksydacyjnego. Katechina jako przeciwutleniacz może chronić organy wewnętrzne, prawdopodobnie poprzez usuwanie nadmiaru wolnych rodników tlenowych, których produkcja ulega nasileniu na skutek ekspozycji na metale ciężkie. Antyoksydacyjne oddziaływanie katechiny polega również na zwiększaniu aktywności enzymów antyoksydacyjnych, głównie dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy [93].


83

4.1.5. Antocyjany

Do grupy bioflawonoidów zalicza się również antocyjany, czyli naturalne substancje nieodżywcze, które nadają wielu gatunkom owoców i warzyw, niebieską, fioletową lub, czerwoną barwę. Antocyjany ze względu na budowę i właściwości chemiczne to glikozydowe połączenia antocyjanidyny z resztą cukrową, składającą się z 1 do 3 cząsteczek monosacharydów (głównie glukozy). Spośród dużej liczby związków flawonoidowych obecnych w owocach i warzywach antocyjany oraz proantocyjanidyny uznaje się za związki wysoce aktywne biologicznie, które są istotnym czynnikiem zmniejszającym ryzyko chorób cywilizacyjnych [94].

Wyniki obecnych badań wykazują, że antocyjany mogą wywierać istotny wpływ na sprawność funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego. Wskazuje się, że konsumpcja jednego z zasobnych źródeł antocyjanów – owoców borówki czarnej, może znacznie ograniczać ryzyko schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Ten ochronny efekt antocyjanów tłumaczy się ograniczeniem procesu peroksydacji i utleniania lipoprotein niskiej gęstości (LDL) oraz wzrostem całkowitej zdolności antyoksydacyjnej osocza krwi. Wykazano również, że konsumpcja antocyjanów przyczynia się do obniżenia poziomu trójglicerydów we krwi [95].

Wśród korzystnych oddziaływań antocyjanów, obserwowanych u osób spożywających świeże owoce borówki, truskawki oraz żurawiny, wskazuje się na stymulujący wpływ na proces wytwarzania tlenku azotu (NO) w komórkach śródbłonka oraz zmniejszanie stresu oksydacyjnego i procesów zapalnych mogących skutkować usztywnieniem ścian tętnic. Tym samym antocyjanom przypisuje się poprawę drożności naczyń tętniczych i ograniczanie rozwoju miażdżycy [96]. Wyniki badań potwierdzają, że antocyjany przyczyniają się również do normalizacji ciśnienia tętniczego krwi. Z tego powodu wprowadzenie do diety zwiększonych ilości antocyjanów może stanowić element wspomagający leczenie farmakologiczne u osób z patologicznie wysokim ciśnieniem krwi. Wykazano, że antocyjany mogą w sposób istotny zmniejszać aktywności konwertazy angiotensyny, ACE (ang. angiotensin converting enzyme), która odpowiedzialna jest za zwężenie tętnic i wzrost ciśnienia krwi [97]. Wykazano ponadto, że antocyjany jako składniki diety mogą odgrywać istotną rolę w regulacji ośrodkowego ciśnienia żylnego (OCŻ) [98].

Istnieje wiele obiecujących doniesień dotyczących wykorzystania antocyjanów w zapobieganiu i leczeniu schorzeń onkologicznych [99]. Badania wskazują, że antocyjany pochodzące z owoców czapetki kuminowej (Eugenia jambolana Lam. (syn. Syzigium cumini)) mogą selektywnie hamować wzrost komórek nowotworowych okrężnicy, przy stosunkowo niewielkim wpływie na wzrost komórek prawidłowych. W tym działaniu istotną aktywność przejawiają takie antocyjany, jak glukozyd delfinidyny, diglukozyd cyjanidyny, diglukozyd petunidyny, glukozyd peonidyny oraz glukozyd malwidyny. Udowodniono, że antocyjany te wykazują właściwości antynowotworowe względem komórek ludzkiego raka jelita grubego nie tylko w ich wczesnym stadium rozwoju, ale także hamują podział komórek nowotworu okrężnicy w stadiach zaawansowanych [100].

Potwierdzono, że antocyjany mogą wspomagać również terapie raka piersi, wywołanego nadekspresją białka HER2. Badania laboratoryjne i kliniczne potwierdziły, że antocyjany pozyskane z owoców borówki skutecznie hamują wzrost komórek guza piersi szczególnie u kobiet, które wykazują w leczeniu oporność na trastuzumab (herceptynę), czyli rekombinowane humanizowane przeciwciało

Remigiusz Olędzki

84

monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu 2, HER2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2). Wykazano, że w warunkach in vitro i in vivo, antocyjany jak glukozyd-3-cyjanidyny oraz glukozyd-3-peonidyny są zdolne do hamowania fosforylacji białka HER2, czym indukują proces apoptozy istniejących komórek nowotworowych [101].

Silne właściwości antynowotworowe przypisuje się również antocyjanom zawartym w czarnej porzeczce (Ribes nigrum). Badania wykazały, sok z czarnych porzeczek może mieć istotne znaczenie w zapobieganiu i leczeniu nowotworów, których rozwój jest inicjowany stresem oksydacyjnym i stanami zapalnymi wywołanymi dimetylonitrozoaminą – substancją o silnych właściwościach rakotwórczych. Potwierdzono, że skórka (epiderma) owoców czarnej porzeczki zawiera frakcję bioaktywnych antocyjanów, które hamują proliferację komórek rakowych wątroby. Zaobserwowano, że na skutek konsumpcji soku z czarnej porzeczki, w wątrobie zwierząt narażonych na dimetylonitrozoaminę następuje (zależne od dawki antocyjanów) obniżenie poziomu wielu markerów stanu zapalnego (cyklooksygenazy-2 i czynnika jądrowego NF-kB) oraz istotne obniżenie ekspresji białek szoku cieplnego (HSP70 i HSP90). Udowodniono, że antocyjany z czarnej porzeczki hamują hepatokarcynogenezę poprzez zahamowanie kaskady procesów zapalnych oraz modulowanie szlaku sygnalizacji NF-kB [102].

W przeciwdziałaniu procesom nowotworowym istotną rolę odgrywają substancje antocyjanowe zawarte w ziemniaku truflowym, zwanym również fioletowym ziemniakiem. Ta odmiana ziemniaka (Solanum tuberosum) swój intensywnie fioletowy kolor zawdzięcza wysokiej zawartości antocyjanów. Istnieją naukowe przesłanki, że regularne spożywanie tych warzyw może istotnie przyczynić się do ograniczenia ryzyka rozwoju raka okrężnicy. Wykazano, że antocyjany zawarte w miąższu ziemniaka truflowego hamują proliferację komórek zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium ludzkiego raka okrężnicy, a także indukują apoptozę komórek nowotworowych. Badania in vivo wykazały, że antocyjany z ziemniaka truflowego powodują degradację β-kateniny lub uniemożliwiają łączenie się tego białka z czynnikami transkrypcyjnymi w jądrze komórkowym, deaktywując tym samym geny odpowiedzialne za procesy nowotworowe (tzw. onkogeny). Ograniczając liczbę jądrowej β-kateniny antocyjany są w stanie stymulować indukcję apoptozy i hamować powstawanie komórek nowotworowych jelita grubego [103].

Wśród mniej znanych owoców, znajdujących się w sferze badań i wymienianych jako potencjalne źródło bioaktywnych antocyjanów w walce z nowotworami jest winorośl japońska (Vitis coignetiae Pulliat). Wykazano, że antocyjany zawarte w owocach tej rośliny wpływają hamująco na proliferację ludzkich mezenchymalnych komórek nabłonkowych raka szyjki macicy. Ponadto antocyjany z winorośli japońskiej, blokują in vitro przekształcenie zdrowych komórek nabłonkowych szyjki macicy w komórki nowotworowe i przednowotworowe, a intensywność tego procesu zależna jest od dawki antocyjanów. Wykazano również, że antocyjany poprzez wpływ na zjawisko adhezji komórek nowotworowych raka szyjki macicy ograniczają intensywność przerzutów do narządów trzewnych (płuc, wątroby, itp.) oraz do kości. Ponadto wykazano, że antocyjany z winorośli japońskiej mogą zwiększać ekspresję niektórych białek adhezyjnych, w szczególności E-kadheryn, czyli swoistych glikoprotein odpowiadających za adhezję oraz oddziaływanie między komórkami. Tym samym antocyjany z winorośli japońskiej ograniczają możliwość migracji inwazyjnych komórek nowotworowych szyjki macicy do innych narządów [104, 105].


85

Badania nad flawonoidami wykazały, że antocyjany zawarte w świeżych, dojrzałych granatowo-czerwonych owocach derenia pagodowego (Cornus alternifolia, C. controversa), derenia kousa (Cornus kousa) i derenia kwiecistego (Cornus florida L.) hamują wzrost ludzkiej linii komórkowej guza okrężnicy, raka gruczołu piersiowego, raka płuc, nowotworu centralnego układu nerwowego oraz raka żołądka. Wykazano, że za ten efekt odpowiedzialny jest znajdujący się w owocach tych krzewów cyjanidyny 3-rutynozyd. Natomiast względem prawidłowych komórek, aktywność biologiczna tego antocyjanu przejawia się hamowaniu peroksydacji lipidów oraz hamowaniu aktywności niektórych rodzajów cyklooksygenazy, przede wszystkim, COX-2 (ang. cyclooxygenase 2) [106]. Druga izoforma cyklooksygenazy – COX-2, czyli tzw. syntetaza prostaglandyny H2 jest enzymem indukowanym m.in. przez cytokiny prozapalne, a jego aktywność w warunkach prawidłowych w większości tkanek jest niewielka i intensywnie wzrasta w stanach zapalnych, czyli w trakcie reakcji obronnych organizmu. Dzięki zahamowaniu aktywności COX-2, cyjanidyny 3-rutynozyd wywiera efekt przeciwzapalny [107]. Potwierdzono, że hamowanie aktywności COX-2 może chronić przed molekularnymi oraz klinicznymi konsekwencjami nadekspresji tego enzymu, którymi są nasilona angiogeneza nowotworową, ograniczenie fizjologicznej apoptozy czy też zwiększona inwazyjności nowotworów [108].

Badania potwierdzają, że niektóre antocyjanidyny stanowiące aglikony antocyjanów, wykazują hamujący wpływ na proliferację komórek różnych typów ludzkich nowotworów. Wykazano, że takie antocyjanidyny, jak cyjanidyna, delfinidyna, pelargonidyna, petunidyna oraz malwidyna mogą znacząco hamować proliferację i przeżywalność komórek pochodzących z linii komórek ludzkiego raka żołądka, okrężnicy, gruczołu piersiowego, płuc i ośrodkowego układu nerwowego [109].

Badania sugerują, że niektóre antocyjany mogą wykazywać działanie hipoglikemiczne. Antocyjany mogą obniżać stężenie glukozy we krwi poprzez zwiększenie wrażliwości insulinowej oraz poprzez inne mechanizmy, jak ochrona komórek endokrynnych β, zwiększanie wydzielania insuliny czy też ograniczenie trawienia cukrów w jelicie cienkim. Potwierdzono, że osoby spożywające odmiany borówek o wysoki poziomie polifenoli (np. borówka czernica, borówka wysoka odmiany Bluecrop) są mniej narażone na rozwój cukrzycy typu 2 [110]. Suplementacja antocyjanami z borówek może wywierać również korzystne efekty metaboliczne u osób chorych na cukrzycę typu 2 poprzez obniżenie stężenia triglicerydów i lipoprotein o niskiej gęstości LDL we krwi, a także poprzez zwiększenie zdolności antyoksydacyjnych organizmu [111]. Sugeruje się, że z kolei antocyjany wyizolowane z owoców aronii mogą wpływać na poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Nabłonek jelita wyposażony jest w enzym α-glukozydazę, który katalizuje proces rozkładu disacharydów i proces odłączenia glukozy od cząsteczki oligosacharydów, a tym samym odgrywa kluczową rolę w procesie trawienia węglowodanów. Antocyjany, jak cyjanidyny 3-rutynozyd mają zdolność do inhibicji α-glukozydazy i ograniczenia aktywności α-amylazy, dzięki czemu opóźniają procesy trawienia węglowodanów i wchłaniania monosacharydów [112].

Badania potwierdziły również, że pokarmy bogate w antocyjany mogą obniżać wskaźniki stanów zapalnych u kobiet (w różnym wieku), które chorują na cukrzycę. Zauważono, że antocyjany istotnie ograniczają aktywność niektórych cytokin, np. (czynnika martwicy nowotworów α, TNF-α (ang. tumor necrosis factor alpha). Zahamowanie aktywności TNF-α przy udziale antocyjanów następuje poprzez

Remigiusz Olędzki

86

zablokowanie interakcji TNF-α z receptorem p55 na powierzchni komórek (np. adipocytów), co spowalnia postęp procesów zapalnych [113].

Ponadto wykazano, że zawarte w owocach borówki czernicy (Vaccinium myrtillus L.) antocyjany mogą (szczególnie w przypadku kobiet) przyczyniać się do redukcji masy ciała [114]. Sugeruje się, że opisane zjawisko jest efektem przyspieszenia metabolizmu glukozy, poprzez ograniczenie przepływu glukozy do komórek tłuszczowych oraz poprawę transportu glukozy do komórek narządów charakte-ryzującym się intensywnym metabolizmem (np. do mięśni) [115].

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że spożywanie bogatych w antocyjany owoców wiśni (Prunus cerasus) wpływa na ograniczenie otyłości, stanów zapalnych i hiperlipidemii, które poprzedzają lub towarzyszą rozwojowi cukrzycy typu 2. Zaobserwowano, że podawanie osobnikom chorym na cukrzycę typu 2 naturalnych agonistów receptorów tkankowych PPAR-γ (ang. peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR-gamma) w postaci niektórych rodzajów antocyjanów może prowadzić do zmian w ekspresji genów zaangażowanych w metabolizm glukozy i lipidów w tkance tłuszczowej. PPAR-γ są kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym w procesie adipogenezy, który odpowiedzialny jest za różnicowanie preadipocytów w dojrzałe komórki tkanki tłuszczowej (adipocyty). Aktywacja tych receptorów zwiększa wychwytywanie przez adipocyty powstałych podczas lipolizy lub krążących we krwi w nadmiarze wolnych kwasów tłuszczowych, a następnie ułatwia ich magazynowanie lub β-oksydację [116].

Sugeruje się, że antocyjany poprzez aktywację receptorów tkankowych PPAR-γ mogą indukować ekspresję genów zaangażowanych m.in. w transbłonowy transport glukozy, proces lipolizy, proces lipogenezy oraz zachodzącą w mitochondriach β-oksydację kwasów tłuszczowych. Tym samym długotrwała aktywacja PPAR-gamma przez antocyjany może przyczyniać się do zmiany liczby i wielkości komórek tłuszczowych (adipocytów) na korzyść tworzenia mniejszych, ale bardziej wrażliwych na insulinę komórek. Antocyjany poprzez zwiększenie wrażliwości receptora PPAR-γ w tkance tłuszczowej, mogą być zaangażowane w ochronę wielu tkanek (np. mięśniowej, nerwowej) oraz narządów (np. serca, wątroby czy nerek) przed wysokim poziomem glukozy i lipidów u osób z nadwagą i otyłością [117].

Antocyjany mogą również oddziaływać ochronnie na przeżywalność komórek β wysp trzustkowych. Badania naukowe sugerują, że antocyjany z owoców borówki czarnej (Vaccinium spp.) mogą ograniczać zakres apoptozy komórek produkujących insulinę (komórek β), szczególnie w sytuacji, gdy cukrzycy towarzyszy wysoka glukotoksyczność. Antocyjany wykazują również działanie antyoksydacyjne względem komórek β trzustki niwelując skutki stresu oksydacyjnego, który towarzyszy stosowaniu terapii lekami doustnymi (np. metforminą). Ponadto wskazuje się, że wzmocnienie terapii farmakologicznej suplementacją antocyjanami przyczynia się w efekcie do redukcji poziomu trójglicerydów we krwi. Zatem sugeruje się, że owoce bogate w antocyjany mogą stanowić element wzbogacający insulinoterapię i terapię doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i tym samym stanowić skuteczniejszą metodę obniżania glikemii u osób chorych na cukrzycę typu 2 [118].

Wyniki badań potwierdzają, że antocyjany mogą odgrywać ważną rolę również w profilaktyce i leczeniu chorób neurologicznych i neurodegeneracyjnych. Wskazują na to wyniki badań epidemiologicznych, według których wysokie spożycie żywności bogatej w antocyjany może korzystnie wpływać na poprawę pamięci u osób starszych. U dorosłych osób, u których stwierdzono wczesne zaburzenia pamięci i które przez 12


87

tygodni spożywały regularnie sok z borówki czernicy stwierdzono poprawę pamięci i poziomu koncentracji. Temu korzystnemu efektowi towarzyszyły również obniżenie poziomu glukozy we krwi oraz mniejsza ilość objawów depresyjnych. Sugeruje się, że antocyjany zawarte w owocach borówki wspomagają powyższe efekty, poprzez poprawę transportu cząsteczek sygnałowych pomiędzy synapsami komórek nerwowych oraz bardziej efektywne wykorzystanie glukozy przez mózg [119].

Antocyjany mogą również zmniejszać ryzyko uszkodzeń mózgu i demencji u osób starszych. Antocyjanom, takim jak cyjanidyny 3-rutynozyd, przypisuje się pośredni współudział w procesie regeneracji neuronów i przywracania funkcji nerwowych w mózgu po uszkodzeniach w obrębie hipokampa, powstałych w procesie starzenia [120]. Wykazano, że antocyjany zawarte w borówkach i truskawkach mogą wspomagać działanie neuroprzekaźników w mózgu. Dlatego, aby zapobiegać rozwojowi demencji i obniżeniu zdolności poznawczych u osób starszych zaleca się zwiększenie spożycia surowych owoców jagodowych, jak owoce borówki czernicy, poziomki oraz truskawki, które są zasobnym źródłem antocyjanów [121].

Liczne badania naukowe wskazują, że antocyjany mogą odgrywać również istotną rolę w zapobieganiu lub leczeniu niektórych schorzeń wywołanych przez bakterie oraz wirusy. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że antocyjany zawarte w owocach czarnego bzu wykazują zdolność wiązania cząsteczek wirusa typu H1N1 (wirusa świńskiej grypy), blokując jednocześnie ich zdolność do zakażania komórek gospodarza [122]. Zauważono, że antocyjany z owoców bzu czarnego działają względem wirusa grypy w sposób podobny do działania jednego z leków przeciwwirusowych – oseltamiwiru. Tym samym antocyjany, podobnie jak karboksylan oseltamiwiru, spełniają rolę wybiórczego inhibitora neuraminidaz (wytwarzanych przez wirusa grypy), których aktywność warunkuje uwalnianie z zainfekowanej komórki namnożonych wirusów i ich rozprzestrzenianie w organizmie [123]. Ponadto zaobserwowano, że antocyjany in vivo mogą skutecznie hamować replikację i patogenność ludzkiego wirusa grypy typu A i B skracając czas występowania objawów choroby [124].

Wyniki badań laboratoryjnych potwierdziły również szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego antocyjanów, które są izolowane z owoców wielu odmian jeżyny (Rubus fruticosus). Potwierdzono, że antocyjany z owoców jeżyny wykazują wysoką aktywność w ograniczaniu infekcji wywołanej niektórymi rodzajami bakterii, jak Staphylococcus aureus czy Salmonella enteridis [125, 126].

Badania wskazują, że antocyjany zawarte w jeżynach i czarnej porzeczce mogą również hamować aktywację transkrypcyjnego czynnika jądrowego-kappaB (NF-kappaB), który jest odpowiedzialny za regulację ekspresji wielu genów zaangażowanych w rozwój odpowiedzi zapalnej. Antocyjany hamując aktywację czynnika jądrowego NF-kB, blokują działanie mediatorów prozapalnych. Dzięki temu antocyjany przyczyniają się do łagodzenia przebiegu schorzeń, którym towarzyszy przewlekły stan zapalny, jak choroby neurodegeneracyjne (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne), nowotwory, cukrzyca, czy choroby serca i układu krążenia [127].

4.1.6. Izoflawony

Grupą związków zaliczaną do bioflawonoidów, które w ostatnich latach są przedmiotem intensywnych badań naukowych są izoflawony. Źródłem związków izoflawonowych są przede wszystkim rośliny strączkowe, w głównej mierze soja

Remigiusz Olędzki

88

(Glycine Willd.) i soczewica (Lens culinaris Medik.), a także w mniejszym zakresie takie rośliny, jak koniczyna łąkowa (Trifolium pratense L.) [128, 129].

Najczęściej badane związki z grupy izoflawonów, których możliwości oddziały-wania na ludzki organizm nie zostały jeszcze w pełni rozpoznane, to genisteina, daidzeina, glicyteina, a także formononetyna. Genisteina i daidzeina to izoflawony, które pod względem budowy chemicznej podobne są do cząsteczek estrogenów i z tego powodu silnie rywalizują o zlokalizowane w błonie komórkowej miejsca wiązania (receptory estrogenowe) żeńskich hormonów płciowych (estronu, estradiolu i estriolu). Genisteina i daidzeina powodują, że cząsteczki estrogenów nie mogą przyłączać się do swoich miejsc wiązania, które zajmowane są przez izoflawony. Z tego powodu genisteina i daidzeina to substancje, którym przypisuje się istotne działanie przeciwnowotworowe [130].

Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań wykazano związek między wysokim poziomem estrogenu w organizmie a procesami nowotworzenia, a także opisano przyczyny występowania tej korelacji. Estrogeny w fazie folikularnej (zwanej także fazą proliferacyjną) cyklu owulacyjnego kobiety stymulują podziały komórek nabłonka oraz podziały fibroblastów zrębu warstwy czynnościowej, czego efektem jest pobudzanie komórek do nadmiernego oraz niekontrolowanego podziału i w efekcie wzrost błony śluzowej macicy. Długotrwała i nadmierna ekspozycja na estrogeny, która nie jest zrównoważona antyproliferacyjnym działaniem progesteronu, może prowadzić w konsekwencji do rozwoju raka trzonu macicy (raka endometrium) [131]. Na podstawie dotychczasowych badań na temat izoflawonów sformułowano wniosek, że takie bioflawonoidy, jak genisteina i daidzeina mogą poprzez blokowanie wiązania przybłonowych receptorów estrogenowych ograniczać rozwój niektórych rodzajów nowotworów, jak nowotwór piersi, macicy i okrężnicy [132].

Częściowym potwierdzeniem słuszności tych stwierdzeń są obserwacje stanu zdrowia mieszkańców Azji wschodniej, którzy charakteryzują się wysokim spożyciem fitoestrogenów. Zaobserwowano, że populacje regionów Azji wschodniej (Chin północno-wschodnich, Japonii i Półwyspu Koreańskiego) cechują się mniejszą częstością występowania raka gruczołu piersiowego i raka prostaty w porównaniu z mieszkańcami wysoko rozwiniętych krajów Europy Zachodniej i Ameryki Północnej, gdzie spożycie soi i jej przetworów jest dużo niższe [133, 134]. Wskazuje się, że ochronna rola genisteiny ujawnia się przede wszystkim w sytuacji, gdy produkty zawierające izoflawony (np. soja lub izolaty soi) wprowadzane są do diety przed rozpoczęciem okresu dojrzewania [135, 136].

Wykazano, że genisteina i daidzeina hamują wzrost komórek nowotworowych poprzez modulację genów kontrolujących progresję cyklu komórkowego. Odbywa się to na skutek hamowania przez genisteinę zjawiska aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF kappa B (NF-κB), który poprzez indukcję proliferacji oraz procesu angiogenezy jest istotnym czynnikiem onkogenezy i progresji nowotworu [137, 138]. Jednakże obecnie uważa się, że tylko wysokie stężenia genisteiny mogą powodować zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w obrębie gruczołu sutkowego, natomiast niskie stężenia tego izoflawonu w organizmie mogą istotnie zwiększać proliferację komórek guza. Ponadto w świecie nauki prowadzona jest dyskusja nad kwestią, czy protektywne wysokie stężenie genisteiny jest możliwe do uzyskania in vivo w rezultacie stosowania tradycyjnej suplementacji pokarmowej [139]. Istnieją jednak doniesienia, według których zawarta w soi genisteina nie powoduje ograniczenia ryzyka pojawienia się nowotworu, natomiast przyczynia się do


89

ograniczenia wzrostu i rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych przy już istniejącym guzie rakowym [140].

Liczne badania epidemiologiczne wskazały, że izoflawony sojowe mają unikalną właściwość przeciwdziałania niektórym zmianom skórnym. Udowodniono, że doustna suplementacja izoflawonami sojowymi może wpływać na zmniejszenie liczby i nasilenia zmian trądzikowych. Efekt leczniczy poszczególnych składników izoflawonowych jest wynikiem hamowania aktywności dihydrotestosteronu DHT, który jako najważniejsza pochodna nadnerczowego prekursora androgenów, czyli dehydroepiandrosteronu (DHEA) najsilniej wpływa na metabolizm gruczołów łojowych [141].

Wysoce aktywną substancją z grupy izoflawonów, której przypisuje się korzystne oddziaływanie na zdrowie człowieka jest formononetyna. Substancja ta jest jednym ze składników aktywnych występujących w korzeniu takich roślin, jak lukrecja gładka (Radix Glycyrrhizae), traganek błoniasty mongolski (Astragalus membranaceus (Fisch.)) oraz wilżyna ciernista (Ononis spinosa). Formononetyna izolowana jest również z niektórych gatunków koniczyny (Trifolium sp.) [142]. Zaobserwowano, że izoflawon ten wykazuje in vivo aktywność przeciwnadciśnieniową oraz działanie wazoaktywne, przejawiające się zmniejszeniem oporu w tętnicach mózgowych oraz poprawą przepływu krwi przez mózg. Potwierdzono, że formononetyna jest substancją, której działanie polega na hamowaniu aktywności kanałów wapniowych, czyli struktur umożliwiających przepływ jonów wapnia przez błonę komórkową. Izoflawon ten może blokować napływ jonów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek mięśni gładkich w ścianach naczyń krwionośnych (np. tętnic mózgu). Tym samym formononetyna przyczynia się do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, którego wysoka koncentracja jest niezbędna do wywołania skurczu komórek mięśniowych. Formononetyna blokując kanały wapniowe powoduje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich, co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych [143].

Drugim fizjologicznym mechanizmem oddziaływania formononetyny jest prawdo-podobnie jej wpływ na proces uwalniania tlenku azotu (NO), który aktywując cyklazę guanylową, zwiększa poziom cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). To z kolei wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ścianach tętnic i w konsekwencji zwiększa napływ krwi do tkanek mózgu. Oba te zjawiska są szczególnie istotne w odniesieniu do drobnych tętniczek mózgowych. Z tego powodu izoflawony, takie jak formononetyna mogą zwiększać przepływ krwi w mózgu i jednocześnie zwiększać odporność tego narządu na niedotlenienie [144].

Najnowsze doniesienia wskazują, że formononetyna może również wspomagać proces uczenia się i zapamiętywania oraz zwiększać tempo przetwarzania informacji, np. u osób chorych na chorobę Alzheimera. Opisany efekt tłumaczy się jako rezultat hamowania przez formononetynę wytwarzania patologicznych złogów β-amyloidu. Niższa intensywność produkcji β-amyloidu jest z kolei efektem hamowania przez formononetynę syntezy w neuronach receptorów RAGE (ang. receptor for advanced glycation end products), czyli tzw. wieloligandowych receptorów produktów zaawansowanej glikacji [145, 146]. Ponadto stwierdzono, że suplementacja formononetyną może ograniczać degeneracyjne zmiany śródbłonka naczyń krwionośnych w obrębie hipokampa, przejawiające się zaburzeniem kurczliwości naczyń oraz zmniejszeniem ich elastyczności [147].

Remigiusz Olędzki

90

Badania kliniczne udowodniły, że formononetyna może chronić również przed chorobą wieńcową, w jej najczęstszych postaciach, jak dławica piersiowa czy zawał serca. Formononetyna działając przeciwutleniająco ogranicza oksydację lipoprotein LDL. Izoflawon ten korzystnie oddziałuje na układ sercowo-naczyniowy również poprzez usprawnienie funkcjonowania komórek śródbłonka wyściełającego naczynia krwionośne. Dlatego wskazuje się, że spożywanie produktów bogatych w formono-netynę lub suplementacja tym izoflawonem może mieć istotne znaczenie w prewencji schorzeń układu sercowo-naczyniowego, których czynnikiem wywoławczym jest wysoki poziom frakcji LDL cholesterolu (hipercholesterolemia) we krwi [148].

Tabela 1. Zestawienie najważniejszych naturalnych źródeł bioflawonoidów pochodzenia roślinnego

Rodzaj bioflawonoidów:

Występowanie (surowiec roślinny):

Flawanole

Owoce kakaowca, kiwi, jabłka, winorośli właściwej Liście herbaty Nasiona i kiełki jęczmienia Nasiona bobu, soczewicy

Flawony

Czerwone owoce papryki rocznej, owoc głogu dwuszyjkowego, głogu jednoszyjkowego, cytryny Suszone owoce pieprzu kajeńskiego Ziele męczennicy lekarskiej, ziele i owoc niepokalanka pospolitego Korzeń pietruszki, tarczycy bajkalskiej i tarczycy bocznokwiatowej Liście i korzeń selera Ziele tymianku Kwiaty rumianku, pierwiosnka

Flawonole

Owoce czarnego bzu, jabłka, winorośli właściwej, orzecha włoskiego, berberysu pospolitego, tarniny Liście spichrzowe czerwonej cebuli, liście sałaty, czerwonej kapusty, mięty pieprzowej, czarnej i zielonej herbaty, ostrokrzewu paragwajskiego, dziurawca zwyczajnego Ziele gryki, ruty, ostróżeczki polnej Kwiaty i owoce perełkowca japońskiego

Flawanony Owoc pomarańczy, grejpfruta, limonki, pommelo (pomarańczy olbrzymiej), mandarynki

Antocyjany

Owoce czarnego bzu, borówki czernicy, borówki wysokiej (amerykańskiej), czarnej porzeczki, aronii, jeżyny, truskawki, wiśni, winorośli właściwej, winorośli japońskiej, żurawiny, czapetki kuminowej, derenia pagodowego, derenia kousa, derenia kwiecistego Bulwy ziemniaka truflowego (ziemniaka fioletowego)

Izoflawony

Kwiaty koniczyny łąkowej (czerwonej) Kłącza pluskwicy groniastej Korzeń lukrecji gładkiej, wilżyny ciernistej, traganka błoniastego (mongolskiego) Nasiona soi, soczewicy

Źródło: Opracowanie własne na podstawie [9, 12, 25, 33, 56, 62, 71, 84, 92, 99, 101, 119, 127, 136, 144, 148]

Ze względu na nadal niewielką w Europie dzienną konsumpcję nieprzetworzonych produktów roślinnych, znaczna część mieszkańców kontynentu spożywa niewystar-czającą ilość przeciwutleniaczy z grupy bioflawonoidów, co jest wysoce niekorzystne z uwagi na ich istotną rolę w profilaktyce i leczeniu schorzeń cywilizacyjnych [149,


91

150]. Warto mieć na uwadze, że ryzyko rozwoju schorzeń, do których wystąpienia przyczynia się postęp współczesnej cywilizacji, może być istotnie zmniejszone dzięki wzbogaceniu diety w nieprzetworzone naturalne produkty pochodzenia roślinnego (tab. 1). Według ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wyraźny efekt zdrowotny w przeciwdziałaniu chorobom cywilizacyjnym może zapewnić codzienne spożywanie od 400 g do 800 g warzyw i owoców, podzielonych na odpowiednie porcje, które dołączone są do 4-5 posiłków w ciągu dnia [151].

5. Podsumowanie

Podsumowując przytoczone wyniki badań naukowych dotyczących oceny oddziaływania bioflawonoidów na organizm człowieka, należy stwierdzić, że jest to szczególna grupa związków, których właściwości, zakres oraz mechanizm działania są wysoce zróżnicowane i uwarunkowane przynależnością do każdej z opisanych grup.

Naukowcy od dawna wskazują, że jednym z najistotniejszych elementów profilaktyki chorób cywilizacyjnych, jak również ich leczenia, jest odpowiednio zbilansowana i zróżnicowana dieta. Przytoczone dane pozwalają na stwierdzenie, że już niewielkie zmiany odżywiania, polegające m.in. na racjonalnym i metodycznym doborze spożywanych surowców roślinnych, mogą dostarczyć organizmowi wymiernych korzyści zdrowotnych. Odpowiednio dobrane źródło bioaktywnych flawonoidów, które będą stanowiły podstawowy składnik spożywanych pokarmów lub tylko odpowiedni do nich dodatek, może skutecznie przeciwdziałać wystąpieniu licznych schorzeń cywilizacyjnych, takich jak miażdżyca, zawał serca, nadciśnienie tętnicze, otyłość, cukrzyca czy nowotwory.

Należy jednak mieć na uwadze, że bioflawonoidy to substancje, które niejednokrotnie mają wysoce ukierunkowane i często silne oddziaływanie na organizm człowieka. Z tego powodu, suplementacja specjalistycznymi preparatami bioflawo-noidowymi powinna być prowadzona z uwzględnieniem dawki bioflawonoidów, odpowiednio dostosowanej do wieku organizmu, masy ciała a przede wszystkim rodzaju schorzenia i stanu zdrowia. Dlatego warto pamiętać, że zasadniczą poprawę kondycji zdrowotnej w aspekcie chorób cywilizacyjnych, powinno zapewnić przede wszystkim racjonalne odżywianie oparte na naturalnych i nieprzetworzonych produktach roślinnych, jakimi są świeże owoce i warzywa. Tylko takie produkty będą w stanie zagwarantować organizmowi odpowiednio zrównoważoną podaż bioflawonoidów zapewniających zdrowie, energię życiową i dobre samopoczucie.

Literatura

1. Kozłowska A., Szostak-Wegierek D. Flavonoids – food sources and health benefits, Rocz Panstw Zakl Hig. (2014), 65(2), s. 79-85.

2. Lee ER, Kang GH, Cho SG. Effect of flavonoids on human health: old subjects but new challenges, Recent Pat Biotechnol. (2007), 1(2), s. 139-150.

3. Marzocchella L., Fantini M., Benvenuto M., Masuelli L., Tresoldi I., Modesti A., Bei R. Dietary flavonoids: molecular mechanisms of action as anti- inflammatory agents, Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. (2011), 5(3), s. 200-220.

4. Chirumbolo S. The role of quercetin, flavonols and flavones in modulating inflammatory cell function, Inflamm Allergy Drug Targets. (2010), 9(4), s. 263-285.

5. Khalfallah A., Berrehal D., Bensouici C., Kabouche A., Semra Z., Voutquenne-Nazabadioko L., Alabdul Magid A., Kabouche Z. Flavonoids, cytotoxic, antioxidant and antibacterial activities of Evax pygmaea, Pharm Biol. (2017), 55(1), s. 2292-2296.

6. Maeda H., Dudareva N. The shikimate pathway and aromatic amino Acid biosynthesis in plants, Annu Rev Plant Biol. (2012); 63, s. 73-105.

Remigiusz Olędzki

92

7. Crozier A., Jaganath I.B., Clifford M.N.: Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health, Nat Prod Rep. (2009); 26(8), s. 1001-1043.

8. Jasiński M., Mazurkiewicz E., Rodziewicz P., Figlerowicz M. Flawonoidy – budowa, właściwości i funkcja ze szczególnym uwzględnieniem roślin motylkowatych. Biotechnologia, (2009), 2 (85), s. 81-94.

9. Chouhan S., Sharma K., Zha J., Guleria S., Koffas M. Recent Advances in the Recombinant Biosynthesis of Polyphenols, Front Microbiol. 2017, 16(8), s. 2259.

10. Crozier A., Jaganath I.B., Clifford M.N. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health, Nat Prod Rep. (2009), 26(8), s. 1001-1043.

11. Majumdar S., Srirangam R. Potential of the Bioflavonoids in the Prevention/Treatment of Ocular Disorders, J Pharm Pharmacol. (2010), 62(8), s. 951-965.

12. Lapshina E.A., Zamaraeva M., Cheshchevik V.T., Olchowik-Grabarek E., Sekowski S., Zukowska I., Golovach N.G., Burd V.N., Zavodnik I.B. Cranberry flavonoids prevent toxic rat liver mitochondrial damage in vivo and scavenge free radicals in vitro, Cell Biochem Funct. (2015), 33(4), s. 202-210.

13. Fang Y, Cao W, Xia M, Pan S, Xu X. Study of Structure and Permeability Relationship of Flavonoids in Caco-2 Cells, Nutrients. (2017), 29; 9(12), s. 1301.

14. Crozier A., Jaganath I.B., Clifford M.N. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health, Nat Prod Rep. (2009); 26(8), s. 1001-1043.

15. Majumdar S., Srirangam R. Potential of the Bioflavonoids in the Prevention/Treatment of Ocular Disorders, J Pharm Pharmacol. (2010), 62(8), s. 951-965.

16. Krauze-Baranowska M. Aktywność farmakologiczna biflawonoidów, Część I. Postępy Fitoterapii, (2003), 1, s. 11-15.

17. Kumar S., Pandey A.K. Chemistry and Biological Activities of Flavonoids: An Overview, Scientific World Journal. (2013), 2013, s. 162750.

18. Ganeshpurkara A., Salujaa A. K. The Pharmacological Potential of Rutin, Saudi Pharm J. (2017); 25(2), s. 149-164.

19. Uehara M. Nihon Rinsho. Vitamin P (flavonoid), (2004), 62 Suppl 12, s. 181-184. 20. Ostrowska J., Skrzydlewska E. Aktywność biologiczna flawonoidów, Postępy Fitoterapii.

(2005), 3-4, s. 71-79. 21. Habtemariam S. Rutin as a Natural Therapy for Alzheimer's Disease: Insights into its

Mechanisms of Action, Curr Med Chem. (2016), 23(9), s. 860-738. 22. Qu J., Zhou Q., Du Y., Zhang W., Bai M., Zhang Z., Xi Y., Miao Z.L., Miao J. Rutin

protects against cognitive deficits and brain damage in rats with chronic cerebral hypoperfusion, Br J Pharmacol. (2014), 171(15), s. 3702-3715.

23. Habtemariam S. Rutin as a Natural Therapy for Alzheimer's Disease: Insights into its Mechanisms of Action, Curr Med Chem. (2016), 23(9), s. 860-873.

24. Ganeshpurkara A., Salujaa A.K. The Pharmacological Potential of Rutin, Saudi Pharm J. (2017), 25(2), s. 149-164.

25. Ziaee A., Zamansoltani F., Nassiri-Asl M., Abbasi E. Effects of rutin on lipid profile in hypercholesterolaemic rats, Basic Clin Pharmacol Toxicol. (2009), 104(3), s. 253-258.

26. Lv L., Yao Y., Zhao G., Zhu G. Rutin inhibits coronary heart disease through ERK1/2 and Akt signaling in a porcine mode, Exp Ther Med. (2018), 15(1), s. 506-512.

27. Ganeshpurkara A., Salujaa A.K. The Pharmacological Potential of Rutin, Saudi Pharm J. (2017), 25(2), s. 149-164.

28. Huang J., Wu C., Tian B., Zhou X., Ma N., Qian Y. Myricetin Prevents Alveolar Bone Loss in an Experimental Ovariectomized Mouse Model of Periodontitis, Int J Mol Sci. (2016), 17(3), s. 422.

29. Ghaffari M.A., Shanaki M. Evalution of In Vitro Effect of Flavonoids on Human Low-Density Lipoprotein Carbamylation, Iran J Pharm Res. (2010), Winter; 9(1), s. 67-74.

30. Huang J., Wu C., Tian B., Zhou X., Ma N., Qian Y. Myricetin Prevents Alveolar Bone Loss in an Experimental Ovariectomized Mouse Model of Periodontitis, Int J Mol Sci. (2016), 17(3), s. 422.

31. Kong L., Luo C., Li X., Zhou Y., He H. The anti-inflammatory effect of kaempferol on early atherosclerosis in high cholesterol fed rabbits, Lipids Health Dis. (2013), 12, s. 115.


93

32. Hirano R., Sasamoto W., Matsumoto A., Itakura H., Igarashi O., Kondo K, Hirano R. Antioxidant ability of various flavonoids against DPPH radicals and LDL oxidation, J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). (2001), 47(5), s. 357-362.

33. Ochiai A., Miyata S., Iwase M., Shimizu M., Inoue J., Satob R. Kaempferol stimulates gene expression of low-density lipoprotein receptor through activation of Sp1 in cultured hepatocytes, Sci Rep. (2016), 6, s. 24940.

34. Qin Y., Cui W., Yang X., Tong B. Kaempferol inhibits the growth and metastasis of cholangiocarcinoma in vitro and in vivo, Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2016; 48(3), s. 238-245.

35. Hu S., Huang L., Meng L., Sun H., Zhang W., Xu Y. Isorhamnetin inhibits cell

proliferation and induces apoptosis in breast cancer via Akt and mitogen‑activated protein kinase kinase signaling pathways, Mol Med Rep. (2015), 12(5), s. 6745-6751.

36. Bryk D., Olejarz W., Zapolska-Downar D. Kinazy aktywowane mitogenami i ich znaczenie w patogenezie miażdżycy, Postepy Hig Med Dosw, (2014), 68, s. 10-22.

37. Sun J., Sun G., Meng X., Wang H., Luo Y., Qin M. Isorhamnetin Protects against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity In Vivo and In Vitro, PLoS ONE, (2013), 8(5), s. 64526.

38. Tamilselvam K., Braidy N., Manivasagam T., Essa M.M., Prasad N.R., Karthikeyan S., Thenmozhi A.J., Selvaraju S., Guillemin G.J. Neuroprotective effects of hesperidin, a plant flavanone, on rotenone-induced oxidative stress and apoptosis in a cellular model for Parkinson's disease, Oxid Med Cell Longev. (2013), 2013, s. 102741.

39. Liu W.Y., Liou S.S., Hong T.Y., Liu I.M. Protective Effects of Hesperidin (Citrus Flavonone) on High Glucose Induced Oxidative Stress and Apoptosis in a Cellular Model for Diabetic Retinopathy, Nutrients. (2017) 2;9(12), s. 1312.

40. Alam M.A., Subhan N., Rahman M.M., Uddin S.J. Effect of Citrus Flavonoids, Naringin and Naringenin, on Metabolic Syndrome and Their Mechanisms of Action, Adv Nutr, (2014), 5, s. 404-417.

41. Nzuza S., Zondi S., Owira P.M.O. Naringin prevents HIV-1 protease inhibitors-induced metabolic complications in vivo, PLoS One. (2017), 9;12(11), s. 0183355.

42. Dow C.A., Going S.B., Chow H.H., Patil B.S., Thomson C.A. The effects of daily consumption of grapefruit on body weight, lipids, and blood pressure in healthy, overweight adults, Metabolism. (2012), 61(7), s. 1026-1035.

43. Gu C.B., Cai M., Yuan X.H., Zu Y.G. Research progress on plant resources distribution of vitexin and its pharmacological effects, Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (2015), 40(3), s. 382-389.

44. He M., Min J.W., Kong W.L., He X.H., Li J.X., Peng B.W. A review on the pharmacological effects of vitexin and isovitexin, Fitoterapia, (2016), 115, s. 74-85.

45. Venturini C.L., Macho A., Arunachalam K., de Almeida D.A., Rosa S.I., Pavan E., Balogun S.O., Damazo A.S., Martins D.T. Vitexin inhibits inflammation in murine ovalbumin-induced allergic asthma, Biomed Pharmacother, (2017), 25;97, s. 143-151.

46. Gohel M.S., Davies AH. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence, Curr Vasc Pharmacol. (2009), 7(3), s. 303-308.

47. Ramelet A.A. Clinical benefits of Daflon 500 mg in the most severe stages of chronic venous insufficiency, Angiol (2001), 52, s. 49-56.

48. Tong N., Zhang Z., Zhang W., Qiu Y., Gong Y., Yin L., Qiu Q., Wu X. Diosmin Alleviates Retinal Edema by Protecting the Blood-Retinal Barrier and Reducing Retinal Vascular Permeability during Ischemia/Reperfusion Injury PLoS One, (2013), 8(4), s. 61794.

49. Tong N., Zhang Z., Gong Y., Yin L., Wu X. Diosmin protects rat retina from ischemia/reperfusion injury, J Ocul Pharmacol Ther. (2012), 28(5), s. 459-466.

50. Patil S.P., Jain P.D., Sancheti J.S., Ghumatkar P.J., Tambe R., Sathaye S. Neuroprotective and neurotrophic effects of Apigenin and Luteolin in MPTP induced parkinsonism in mice, Neuropharmacology. (2014), 86, s. 192-202.

51. Venigalla M., Gyengesi E., Münch G. Curcumin and Apigenin – novel and promising therapeutics against chronic neuroinflammation in Alzheimer's disease, Neural Regen Res. (2015), 10(8), s. 1181-1185.

Remigiusz Olędzki

94

52. Taupin P. Apigenin and related compounds stimulate adult neurogenesis, Mars, Inc., the Salk Institute for Biological Studies: WO2008147483. Expert Opin Ther Pat. (2009), 19(4), s. 523-527.

53. Venigalla M., Sonego S., Gyengesi E., Sharman M.J., Münch G. Novel promising therapeutics against chronic neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer's disease, Neurochem Int. (2016), 95, s. 63-74.

54. Zhao L., Wang J.L., Liu R., Li X.X., Li J.F., Zhang L. Neuroprotective anti-amyloidogenic and neurotrophic effects of apigenin in an Alzheimer's disease mouse model, Molecules. (2013), 18, s. 9949-9965.

55. Zhou Z., Tang M., Liu Y., Zhang Z., Lu R., Lu J. Apigenin inhibits cell proliferation, migration, and invasion by targeting Akt in the A549 human lung cancer cell line, Anticancer Drugs. (2017), 28(4), s. 446-456.

56. Krześlak A. Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów, Postepy Hig Med Dosw (online), (2010), 64, s. 490-503.

57. Hu Q., Gao L., Peng B., Liu X. Baicalin and baicalein attenuate renal fibrosis in vitro via inhibition of the TGF-β1 signaling pathway, Exp Ther Med. (2017), 14(4), s. 3074-3080.

58. Bowery N.G., Smart T.G. GABA and glycine as neurotransmitters: a brief history, Br J Pharmacol. (2006), 147(Suppl 1), s. 109-119.

59. Yin H. et al. Baicalin Activates Glycine and γ-Aminobutyric Acid Receptors on Substantia Gelatinosa Neurons of the Trigeminal Subsnucleus Caudalis in Juvenile Mice, Am. J. Chin. Med. (2016), 44, s. 389.

60. Morita A., Soga K., Nakayama H., Ishida T., Kawanishi S., Sato E.F. Neuronal differentiation of human iPS cells induced by baicalin via regulation of bHLH gene expression, Biochem Biophys Res Commun. (2015), 25;465(3), s. 458-463.

61. Zhang K., Pan X., Wang F., Ma J., Su G., Dong Y., Yang J., Wub C. Baicalin promotes hippocampal neurogenesis via SGK1- and FKBP5-mediated glucocorticoid receptor phosphorylation in a neuroendocrine mouse model of anxiety/depression, Sci Rep. (2016), 6, s. 30951.

62. Choi R.C.Y., Zhu J.T.T., Yung A.W.Y., Lee P.S.C., Xu S.L., Guo A.J.Y., Zhu K.Y., Dong T.T.X., Tsim K.W.K. Synergistic Action of Flavonoids, Baicalein, and Daidzein in Estrogenic and Neuroprotective Effects: A Development of Potential Health Products and Therapeutic Drugs against Alzheimer's Disease, Evid Based Complement Alternat Med. (2013), 2013, s. 635694.

63. Zhou Z., Li Y., Ao Z., Wen Z., Chen Q., Huang Z., Xiao B., Yan X. Baicalin protects neonatal rat brains against hypoxic-ischemic injury by upregulating glutamate transporter 1 via the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B signaling pathway, Neural Regen Res. (2017), 12(10), s. 1625-1631.

64. Chen J., Li Z., Chen A.Y., Ye X., Luo H., Rankin G.O., Chen C.Y. Inhibitory Effect of Baicalin and Baicalein on Ovarian Cancer Cells, Int J Mol Sci. (2013), 14(3), s. 6012-6025

65. Wang W., Xi M., Duan X., Wang Y., Kong F. Delivery of baicalein and paclitaxel using self-assembled nanoparticles: synergistic antitumor effect in vitro and in vivo, Int J Nanomedicine. (2015), 10, s. 3737-3750

66. Mielcarek-Kuchta D., Olofsson J., Golusiński W. p53, Ki67 and cyclin D1 as prognosticators of lymph node metastases in laryngeal carcinoma, Eur Arch Otorhinolaryngol, (2003), 260, s. 549-554.

67. Stenzel A., Żuryń A., Grzanka A.A., Grzanka A. Cykliny jako markery chorób nowotworowych, Journal of Oncology, (2012), 62(2), s. 115-122.

68. Ma X., Yan W., Dai Z., Gao X., Ma Y., Xu Q., Jiang J., Zhang S. Baicalein suppresses metastasis of breast cancer cells by inhibiting EMT via downregulation of SATB1 and Wnt/β-catenin pathway, Drug Des Devel Ther. (2016), 10, s. 1419-1441.

69. Wang S.C., Chen S.F., Lee Y.M., Chuang C.L., Bau D.T., Lin S.S. Baicalin scavenges reactive oxygen species and protects human keratinocytes against UVC-induced cytotoxicity, In Vivo. (2013), 27(6), s. 707-714.


95

70. Chang W.S., Lin E.Y., Hsu S.W., Hu P.S. Baicalin Scavenged Reactive Oxygen Species and Protected Human Keratinocytes Against UVB-induced Cytotoxicity, In Vivo. (2016) 09-10;30(5), s. 605-610.

71. Wu B., Li J., Huang D., Wang W., Chen Y. Baicalein mediates inhibition of migration and invasiveness of skin carcinoma through Ezrin in A431 cell, BMC Cancer. (2011), 11, s. 527.

72. Kwon D.Y., Kim H.H., Park J.S., Park S.U., Park N.I. Production of Baicalin, Baicalein and Wogonin in Hairy Root Culture of American Skullcap (Scutellaria lateriflora) by Auxin Treatment, Biosci Biotech Res Asia. (2017), 14(2), s. 15-19.

73. Chen H., Gao Y., Wu J., Chen Y., Chen B., Hu J, Zhouc J. Exploring Therapeutic Potentials of Baicalin and Its Aglycone Baicalein for Hematological Malignancies, Cancer Lett. (2014), 1; 354(1), s. 5-11.

74. Arts I.C., van de Putte B., Hollman P.C. Catechin contents of foods commonly consumed in The Netherlands. 1. Fruits, vegetables, staple foods, and processed foods,J Agric Food Chem. (2000), 48(5), s. 1746-1751.

75. Masukawa Y., Matsui Y., Shimizu N., Kondou N., Endou H., Kuzukawa M., Hase T. Determination of green tea catechins in human plasma using liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. (2006), 13;834(1-2), s. 26-34.

76. Zieliński H., Achremowicz B., Przygodzka M.: Przeciwutleniacze ziarniaków zbóż, ŻYWNOŚĆ. Nauka. Technologia. Jakość, (2012), 1 (80), s. 5-26.

77. Shah Z.A., Li R.C., Ahmad A.S., Kensler T.W., Yamamoto M., Biswal S., Doré S. The flavanol (-)-epicatechin prevents stroke damage through the Nrf2/HO1 pathway, J Cereb Blood Flow Metab. (2010), 30(12), s. 1951-1961.

78. Chang C.F., Cho S., Wang J. (-)-Epicatechin protects hemorrhagic brain via synergistic Nrf2 pathways, Ann Clin Transl Neurol. (2014), 1;1(4), s. 258-271.

79. Davies T.G., Wixted W.E., Coyle J.E., et al. Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery, J Med Chem. (2016), 28;59(8), s. 3991-4006.

80. Raynes R., Juarez C., Pomatto L.C., Sieburth D., Davies K.J.: Aging and SKN-1-dependent Loss of 20S Proteasome Adaptation to Oxidative Stress in C. elegans, J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2017); 72(2), s. 143-151.

81. Cheng T., Wang W., Li Q., Han X., Xing J., Qi C., Lan X., Wan J., Potts A., Guan F., Wang J.: Cerebroprotection of flavanol (-)-epicatechin after traumatic brain injury via Nrf2-dependent and -independent pathways, Free Radic Biol Med. (2016), 92, s. 15-28.

82. Gougeon P.Y., Lourenssen S., Han T.Y., Nair D.G., Ropeleski M.J., Blennerhassett M.G. The pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNFα are neurotrophic for enteric neurons, J Neurosci. (2013), 20;33(8), s. 3339-3351.

83. Gutiérrez-Salmeán G., Ortiz-Vilchis P., Vacaseydel C.M., Rubio-Gayosso I., Meaney E., Villarreal F., Ramírez-Sánchez I., Ceballos Guillermo. Acute effects of an oral supplement of (−)-epicatechin on postprandial fat and carbohydrate metabolism in normal and overweight subjects, Food Funct. (2014), 5(3), s. 521-527.

84. Gutierrez-Salmean G., Ciaraldi T.P., Nogueira L., Barboza J. Effects of (−)-epicatechin on molecular modulators of skeletal muscle growth and differentiation, J Nutr Biochem. (2014), 25(1), s. 1001-1016.

85. Rodino-Klapac L.R., Haidet A.M., Kota J., Handy C., Kaspar B.K., Mendell J.R. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease, Muscle Nerve. (2009), 39(3), s. 283-296.

86. Mendell J.R., Sahenk Z., Malik V., Gomez A.M., Flanigan K.M., Lowes L.P., Alfano L.N., Berry K., Meadows E., Lewis S. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy, Mol Ther. (2015), 23(1), s. 192-201.

87. Ramirez-Sanchez I., Taub P.R., Ciaraldi T.P., Nogueira L. (-)-Epicatechin rich cocoa mediated modulation of oxidative stress regulators in skeletal muscle of heart failure and type 2 diabetes patients, Int J Cardiol. (2013), 9;168(4), s. 3982-3990.

Remigiusz Olędzki

96

88. Hu J., Gu J., Xu F., Zhang H.W., Fan K.J., Qin C.Y., Xiao Z., Zhang E.Y. Epigallocatechin-3-gallate Attenuates Myocardial Reperfusion Injury in Rats Through Activation of PI3K/Akt Signaling Pathway, Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. (2016), 47(3), s. 305-309.

89. Granja A., Pinheiro M., Reis S. Epigallocatechin Gallate Nanodelivery Systems for Cancer Therapy, Nutrients. (2016); 8(5), s. 307-312.

90. Tanigawa T., Kanazawa S., Ichibori R., Fujiwara T. (+)-Catechin protects dermal fibroblasts against oxidative stress-induced apoptosis, BMC Complement Altern Med. (2014), 14, s. 133.

91. Bhardwaj P., Khanna D. Green tea catechins: defensive role in cardiovascular disorders, Chin J Nat Med. (2013); 11(4), s. 345-353.

92. Czeczot H., Majewska M.: Kadm – zagrożenie i skutki zdrowotne, Toksykologia, (2010), 66(4), s. 243-250.

93. Wongmekiat O., Peerapanyasut W., Kobroob A.: Catechin supplementation prevents kidney damage in rats repeatedly exposed to cadmium through mitochondrial protection, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2018), doi: 10.1007/s00210-018-1468-6.

94. Wallace T. C. Anthocyanins in Cardiovascular Disease, Adv Nutr (Advances in Nutrition), (2011), 2, s. 1-7.

95. Basu A., Rhone M., Lyons T.J. Berries: emerging impact on cardiovascular health, Nutr Rev. (2010), 68(3), s. 168-177.

96. Mateos A., Heiss C., Borges G., Crozier A., Rodriguez J. Berry (poly)phenols and cardiovascular health, Agric Food Chem. (2014), 7;62(18), s. 3842-3851.

97. Ojeda D., Jiménez-Ferrer E., Zamilpa A., Herrera-Arellano A., Tortoriello J., Alvarez L. Inhibition of angiotensin convertin enzyme (ACE) activity by the anthocyanins delphinidin- and cyanidin-3-O-sambubiosides from Hibiscus sabdariffa, J Ethnopharmacol. 8;127(1) (2010), s. 7-10.

98. Jennings A., Welch A.A., Fairweather-Tait S.J., Kay C., Minihane AM. Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central blood pressure in women, Am J Clin Nutr. (2012), 96(4), s. 781-788.

99. Matés J.M., Segura J.A., Alonso F.J., Márquez J. Anticancer antioxidant regulatory functions of phytochemicals, Curr. Med. Chem. (2011), 18, s. 2315-2338.

100. Lin B.W., Gong C.C., Song H.F., Cui Y.Y. Effects of anthocyanins on the prevention and treatment of cancer, Br J Pharmacol. Br J Pharmacol. (2017), 174(11), s. 1226-1243.

101. Li X., Xu J., Tang X., Liu Y., Yu X., Wang Z., Liu W. Anthocyanins inhibit trastuzumab-resistant breast cancer in vitro and in vivo, Mol Med Rep. (2016), 13(5), s. 4007-4013.

102. Bishayee A., Thoppil R.J., Mandal A., Darvesh A.S., Ohanyan V., Meszaros J.G., Háznagy-Radnai E., Hohmann J., Bhatia D. Black currant phytoconstituents exert chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis by suppression of the inflammatory response, Mol Carcinog. (2013), 52(4), s. 304-317.

103. Charepalli V., Reddivari L., Radhakrishnan S., Vadde R., Agarwal R., Vanamala K.P.J. Anthocyanin-containing purple-fleshed potatoes suppress colon tumorigenesis via elimination of colon cancer stem cells, J. Nutr. Biochem. (2015), 26, s. 1641-1649.

104. Cavallaro U., Christofori G. Cell adhesion in tumor invasion and metastasis: loss of the glue is not enough, Biochimica et Biophysica Act 1552, (2001), 10(4), s. 55-62.

105. Jing N.L., Won S.L., Jeong W.Y., Min J.K., Hye J.K. Anthocyanins from Vitis coignetiae Pulliat Inhibit Cancer Invasion and Epithelial-Mesenchymal Transition, but These Effects Can Be Attenuated by Tumor Necrosis Factor in Human Uterine Cervical Cancer HeLa Cells, Evid Based Complement Alternat Med. (2013), s. 503043.

106. Vareed S.K., Reddy M.K., Schutzki R.E., Nair M.G. Anthocyanins in Cornus alternifolia, Cornus controversa, Cornus kousa and Cornus florida fruits with health benefits, Life Sci. (2006), 11, 78(7), s. 777-784.

107. Fosslien E. Biochemistry of cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors and molecular pathology of COX-2 in neoplasia, Crit Rev Clin Lab Sci. (2000), 37(5), s. 431-502.

108. Gately S., Li W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy, Semin Oncol. (2004), 31 (2 Suppl 7), s. 2-11.


97

109. Zhang Y., Vareed S.K., Nair M.G. Human tumor cell growth inhibition by nontoxic antho-cyanidins, the pigments in fruits and vegetables, Life Sci. (2005), 11, 76(13), s. 1465-1472.

110. Jacques PF, Cassidy A, et al. Higher Dietary Flavonol Intake Is Associated with Lower Incidence of Type 2 Diabetes, J Nutr. (2013), 143(9), s. 1474-1480.

111. Dan Li, Yuhua Zhang, et al. Purified Anthocyanin Supplementation Reduces Dyslipidemia, Enhances Antioxidant Capacity, and Prevents Insulin Resistance in Diabetic Patients, The Journal of Nutrition. (2015), 145(4), s. 742-748.

112. Adisakwattana S., Yibchok-Anun S., Charoenlertkul P., Wongsasiripat N. Cyanidin-3-rutinoside alleviates postprandial hyperglycemia and its synergism with acarbose by inhibition of intestinal α-glucosidase, J. Clin. Biochem. Nutr. (2011), 49, s. 36-41.

113. van der Heijden R.A., Morrison M.C., Sheedfar F. Effects of Anthocyanin and Flavanol Compounds on Lipid Metabolism and Adipose Tissue Associated Systemic Inflammation in Diet-Induced Obesity, Mediators Inflamm. (2016), 2016, s. 2042107.

114. Jennings A., Welch A.A, et al. Intakes of anthocyanins and flavones are associated with biomarkers of insulin resistance and inflammation in women, J Nutr. (2014), 144(2), s. 202-208.

115. Jennings A., Welch A.A., Spector T., Macgregor A., Cassidy A. Intakes of anthocyanins and flavones are associated with biomarkers of insulin resistance and inflammation in women, J Nutr. (2014), 144(2), s. 202-208.

116. Wang S.X., Wei J.G., Chen L.L., Hu X., Kong W. The role of expression imbalance between adipose synthesis and storage mediated by PPAR-γ/FSP27 in the formation of insulin resistance in catch up growth, Lipids Health Dis. (2016), 4, 15(1), s. 173-179.

117. Seymour E.M., Lewis S.K., Urcuyo-Llanes D.E., Tanone I.I., Kirakosyan A., Kaufman P.B., Bolling S.F. Regular tart cherry intake alters abdominal adiposity, adipose gene transcription, and inflammation in obesity-prone rats fed a high fat diet, J Med Food. (2009), 12(5), s. 935-942.

118. Liu J., Gao F., Ji B., Wang R., Yang J., Liu H., Zhou F. Anthocyanins-rich extract of wild Chinese blueberry protects glucolipotoxicity-induced INS832/13 β-cell against dysfunction and death, J Food Sci Technol. (2015), 52(5), s. 3022-3029.

119. Krikorian R., Shidler M., et al. Blueberry supplementation improves memory in older adults, Agric Food Chem. (2010), 14;58(7), s. 3996-4000.

120. Tan L., Yang H.P., Pang W., Lu H., Hu Y.D., Li J., Lu S.J., Zhang W.Q., Jiang Y.G. Cyanidin-3-O-galactoside and blueberry extracts supplementation improves spatial memory and regulates hippocampal ERK expression in senescence-accelerated mice, Biomed Environ Sci. (2014), 27(3), s. 186-196.

121. Wiley-Blackwell. Eating more berries may reduce cognitive decline in the elderly: flavonoid-rich blueberries and strawberries offer most benefit, Am J Alzheimers Dis Other Demen. (2012), 27(5), s. 358-364.

122. Roschek B.J., Fink R.C., McMichael M.D., Li D., Alberte R.S. Elderberry flavonoids bind to and prevent H1N1 infection in vitro, Phytochemistry. (2009), 70(10), s. 1255-1261.

123. Costa S.S., Couceiro J.N., Silva I.C., Malvar Ddo C., Coutinho M.A., Camargo LM, Muzitano MF, Vanderlinde FA. Flavonoids in the therapy and prophylaxis of flu: a patent review, Expert Opin Ther Pat. (2012), 22(10), s. 1111-1121.

124. Nikolaeva-Glomb L., Mukova L., Nikolova N., Badjakov I., Dincheva I., Kondakova V., Doumanova L., Galabov AS. In vitro antiviral activity of a series of wild berry fruit extracts against representatives of Picorna-, Orthomyxo- and Paramyxoviridae, Nat Prod Commun. (2014), 9(1), s. 51-54.

125. González O.A., Escamilla C., Danaher R.J. Antibacterial Effects of Blackberry Extract Target Periodontopathogens, J Periodontal Res. (2013), 48(1), s. 80-86.

126. Fonkeng L.S., Mouokeu R.S., Tume C. Anti-Staphylococcus aureus activity of methanol extracts of 12 plants used in Cameroonian folk medicine, BMC Res Notes. (2015), 8, s. 710.

127. Karlsen A, Retterstøl L, Laake P, Paur I, Bøhn SK, Sandvik L, Blomhoff R. Anthocyanins inhibit nuclear factor-kappaB activation in monocytes and reduce plasma concentrations of pro-inflammatory mediators in healthy adults, J Nutr. (2007), 137(8), s. 1951-1954.

Remigiusz Olędzki

98

128. Douglas C.C., Johnson S.A., Arjmandi B.H. Soy and its isoflavones: the truth behind the science in breast cancer, Anticancer Agents Med Chem. (2013), 13(8), s. 1178-1187.

129. Algar E., Gutierrez-Mañero F.J., Garcia-Villaraco A., García-Seco D., Lucas J.A., Ramos-Solano B. The role of isoflavone metabolism in plant protection depends on the rhizobacterial MAMP that triggers systemic resistance against Xanthomonas axonopodis pv. glycines in Glycine max (L.) Merr. cv. Osumi, Plant Physiol Biochem. (2014), 82, s. 9-16.

130. Poschner S., Maier-Salamon A., Zehl M., Wackerlig J., Dobusch D., Pachmann B., Sterlini K.L., Jäger W. The Impacts of Genistein and Daidzein on Estrogen Conjugations in Human Breast Cancer Cells: A Targeted Metabolomics Approach, Front Pharmacol. (2017), 5;8, s. 699-707.

131. Biela A., Pacholska-Bogalska J. Nowotwory hormonozależne u kobiet, Nowa Medycyna, (2012), s. 76-81.

132. Peterson G., Barnes S. Genistein inhibits both estrogen and growth factor-stimulated proli-feration of human breast cancer cells, Cell Growth Differ. (1996), 7(10), s. 1345-1351.

133. Wu A.H, Yu M.C, Tseng C-C, Pike M.C. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk, Br J Cancer. (2008), 15; 98(1), s. 9-14.

134. Zhu Y.Y., Zhou L., Jiao S.C., Xu L.Z. Relationship between soy food intake and breast cancer in China, Asian Pac J Cancer Prev. (2011), 12(11), s. 2837-2840.

135. Warri A., Saarinen N.M., Makela S., Hilakivi-Clarke L. The role of early life genistein exposures in modifying breast cancer risk, Br J Cancer. (2008), 6; 98(9), s. 1485-1493.

136. Lamartiniere C.A. Protection against breast cancer with genistein: a component of soy, Am J Clin Nutr. (2000), 71(6 Suppl), s. 1705-1707.

137. Adjakly M., Ngollo M., Boiteux J.P., Bignon Y.J., Guy L., Bernard-Gallon D. Genistein and daidzein: different molecular effects on prostate cancer, Anticancer Res. (2013), 33(1), s. 39-44.

138. Hilakivi‐Clarke L., Andrade J.E., Helferich W. Is Soy Consumption Good or Bad for the Breast? J Nutr. (2010), 140(12), s. 2326-2334.

139. Kwon Y. Effect of soy isoflavones on the growth of human breast tumors: findings from preclinical studies, Food Sci Nutr. (2014), 2(6), s. 613-622.

140. Pavese J.M., Farmer R.L., Bergan R, C. Inhibition of cancer cell invasion and metastasis by genistein, Cancer Metastasis Rev. (2010), 29(3), s. 465-482.

141. Riyanto P., Subchan P., Lelyana R. Advantage of soybean isoflavone as antiandrogen on acne vulgaris, Dermatoendocrinol. (2015), 7(1), s. 1063751.

142. Tan H., Liu Y., Fong W., Liu M. Chemical components of decoction of radix Paeoniae and radix Glycyrrhizae, Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, (1995), 20(9), s. 550-576.

143. Sun T., Liu R., Cao Y.X. Vasorelaxant and antihypertensive effects of formononetin through endothelium-dependent and -independent mechanisms, Acta Pharmacol Sin. (2011), 32(8), s. 1009-1018.

144. Tseng H.H.L., Vong C.T., Leung G.P.H, Seto S.W., Kwan Y.W., Lee S.M.Y., Hoi M. Calycosin and Formononetin Induce Endothelium-Dependent Vasodilation by the Activation of Large-Conductance Ca2+ -Activated K+ Channels (BKCa), Evid Based Complement Alternat Med. (2016), 2016, s. 5272531.

145. Pietkiewicz J., Seweryn E., Bartyś A., Gamian A. Receptory końcowych produktów zaawansowanej glikacji – znaczenie fizjologiczne i kliniczne, Postepy Hig Med Dosw., (2008), 62, s. 511-523.

146. Fei H.X., Zhang Y.B., Liu T., Zhang X.J., Wu S.L. Neuroprotective effect of formononetin in ameliorating learning and memory impairment in mouse model of Alzheimer's disease, Biosci Biotechnol Biochem. (2018), 82(1), s. 57-64.

147. Li Z., Wang Y., Zeng G., Zheng X., Wang W., Ling Y., Tang H., Zhang J. Increased miR-155 and heme oxygenase-1 expression is involved in the protective effects of formononetin in traumatic brain injury in rats, Am J Transl Res. (2017), 9(12), s. 5653-5661.

148. Vahide B. Gencel, Mina M. Benjamin, Shafik N. Bahou, and Raouf A. Khalil. Vascular Effects of Phytoestrogens and Alternative Menopausal Hormone Therapy in Cardiovascular Disease, Mini Rev Med Chem. (2012), 1; 12(2), s. 149-174.


99

149. Strojewska I. Spożycie owoców, warzyw i ich przetworów oraz soków na świecie, w Unii Europejskiej i w Polsce. 3013, Komunikaty Raporty Ekspertyzy IERiGŻ-PIB, ISSN 0239-8591.

150. http://www.portalspozywczy.pl/owoce-warzywa/wiadomosci/konsumpcja-owocow- i-warzyw-w-polsce-i-europie-jest-za-niska,149210.html.

151. Aune D., Giovannucci., Boffetta P. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality - a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies, International Journal of Epidemiology, (2017), 46 (3) 1, s. 1029-1056.


Streszczenie Bioflawonoidy, czyli związki flawonowe to grupa substancji polifenolowych, które w ostatnich latach są przedmiotem intensywnego zainteresowania zarówno ze strony świata nauki, jak również przemysłu spożywczego i farmaceutycznego. Wysoka i specyficzna aktywność biologiczna tych związków stwarza szeroką gamę możliwości zastosowania flawonoidów jako naturalnych środków leczniczych w terapii szeregu chorób somatycznych i schorzeń cywilizacyjnych. Stanowi to uzasadnienie racjonalności zwiększenia podaży flawonoidów w codziennej diecie poprzez wzbogacanie spożywanych posiłków w odpowiednią ilość bogatych w związki flawonowe warzyw, owoców, a także nasion niektórych roślin strączkowych. Wykazano, że prozdrowotne oddziaływanie flawonoidów przejawia się m.in. w przywracaniu naturalnej równowagi redoks w ustroju, hamowaniu niekontrolowanego namnażania się komórek nowotworowych oraz regulacji metabolizmu komórkowego i hormonalnego organizmu. Wyniki szeregu badań naukowych wskazują ponadto na istnienie odwrotnej korelacji pomiędzy wysokim i regularnym spożyciem flawonoidów a obniżeniem ryzyka rozwoju wielu schorzeń określanych mianem cywilizacyjnych. W niniejszym rozdziale dokonano charakterystyki najważniejszych źródeł flawonoidów oraz przedstawiono oddziaływanie tych przeciwutleniaczy na procesy komórkowe i tkankowe w organizmie człowieka. Rozdział omawia również potencjalne korzyści zdrowotne wynikające ze zwiększonego spożycia produktów bogatych w przeciwutleniacze z grupy flawonoidów. Słowa kluczowe: flawonoidy, przeciwutleniacze polifenolowe, choroby cywilizacyjne, substancje bioaktywne w żywności

Bioflavonoids – health benefits and application in human nutrition

Abstract In recent years, in the world of science as well as in the food and pharmaceutical industry have been observed a high interest of the bioflavonoids. Flavonoids are a group of polyphenolic substances which are characterized by a high and specific biological activity. This activity creates a wide range of possibilities of using flavonoids as natural remedies in the treatment of many somatic and civilization diseases. A rational approach to nutrition should take into account the increase in the supply of flavonoids in daily diet. Therefore, the meals should be enriched by the appropriate amount of fruits and vegetables and legume seeds, which are rich in flavonoids. It is suggested that the health-promoting effect of flavonoids manifests itself, inter alia, in restoring the natural redox balance, inhibiting uncontrolled of multiplication of cancer cells and regulating of the cellular and hormonal metabolism in the human body. The results of a number of scientific studies indicate on the reverse correlation between high and regular consumption of flavonoids and lower risk of developing many diseases referred to as civilization diseases. This report presents the characteristics of the most important sources of flavonoids and presents the influence of these antioxidants on cellular and tissue processes in the human body. This report also discusses the potential health benefits of increased consumption of foods, which are rich in antioxidants from the flavonoid group. Keywords: flavonoids, polyphenolic antioxidants, civilization diseases, bioactive substances in food

100

Ewa Malczyk1, Marzena Zołoteńka-Synowiec

2, Anna Bagosz

3

Alkaloidy purynowe jako substancje bioaktywne

1. Wprowadzenie

Żywność, poza składnikami odżywczymi, zawiera również inne ingredienty,

mogące wywierać różny wpływ na organizm człowieka. Jednymi z nich są związki

znane jako alkaloidy purynowe (metyloksantyny), będące składnikami m.in. kawy,

herbaty, kakao, czekolady. Są to substancje o działaniu psychoaktywnym,

pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy, które w ograniczonej ilości (do 400

mg/dobę), nie mają negatywnego wpływu na funkcjonowanie organizmu człowieka.

Zaobserwowano jednak, że przyjmowanie ich długotrwale, w dawkach

przekraczających zalecane 500 mg/dobę, mogą uzależniać i wywoływać negatywne

objawy takie jak: nadpobudliwość, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego,

problemy gastryczne, a także sprzyjać pogorszeniu samopoczucia w chorobach

psychicznych. Najczęściej odnotowano występujące bóle głowy oraz zahamowanie lub

osłabienie działania farmakologicznego leków [1-3].

Większość metyloksantyn wpływa m.in. na funkcjonowanie układu krwionośnego,

przez napięcia ścian, co może w efekcie skutkować wzrostem ciśnienia tętniczego.

W zależności od tego, który alkaloid purynowy wprowadza się do ustroju, działanie to

jest w miarę szybkie, lecz krótkotrwałe (kofeina zawarta m.in. w kawie ma okres

półtrwania około 4 godzin), lub też wzrastające stopniowo, lecz zdecydowanie dłuższe

(teofilina zawarta w herbacie, ziarnach kakaowca – okres półtrwania w przypadku osób

dorosłych wynosi do 10 godzin) [3, 4].

Udowodniony wpływ na organizm człowieka ksenobiotyków, dotyczący m.in.

rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, wymaga świadomego i kontrolo-

wanego spożywania produktów zawierających w swym składzie te substancje [5, 6].

2. Alkaloidy purynowe

2.1. Charakterystyka ogólna

Alkaloidy purynowe są związkami powstającymi w wyniku kilkukrotnej metylacji

ksantyny. Do grupy tych związków należą m.in. kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna; rys. 1),

teobromina (3,7-dimetyloksantyna; rys. 2) oraz teofilina (1,3-dimetyloksantyna; rys. 3).

1 [email protected], Instytut Nauk o Zdrowiu, Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nysie 2 [email protected], Instytut Nauk o Zdrowiu, Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nysie 3 [email protected], Instytut Nauk o Zdrowiu, Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nysie





101

Rysunek 1. Wzór strukturalny kofeiny [7]

Rysunek 2. Wzór strukturalny teobrominy [7]

Rysunek 3. Wzór strukturalny teofiliny [7]

Związki purynowe nie kumulują się w organizmie ludzkim. Indywidualny okres

półtrwania w ustroju jest zróżnicowany i wynosi od 2 do 10 godzin. Po tym czasie

zostają zmetabolizowane przez wątrobę, a następnie wydalone w postaci kwasu

moczowego. Substancje te, są powszechnie dostarczane łącznie z pożywieniem,

w postaci różnych używek, a także środków farmakologicznych. Wszystkie

metyloksantyny wykazują efekt farmakologiczny, polegający na pobudzaniu układu

nerwowego, w tym ośrodków: naczynioruchowego i oddechowego. Oddziałują także

na układ sercowo-naczyniowy, poprzez zmianę napięcia ścian naczyń krwionośnych

[4, 7]. Alkaloidy purynowe należą również do związków stymulujących termogenezę

oraz zwiększających lipolizę. Ponadto mogą wpływać na ograniczenie biodostępności

niektórych składników pożywienia. Dzięki temu znalazły m.in. zastosowanie

w preparatach pomagających zredukować masę ciała [4, 8].

2.2. Zastosowanie metyloksantyn

Przemysł farmaceutyczny, wykorzystuje właściwości farmakologiczne

metyloksantyn do produkcji leków oraz suplementów diety, mających bezpośredni

wpływ na funkcjonowanie układu oddechowego (leki przeciwkaszlowe), czy

stosowanych w przeziębieniu, a jako składniki pomocnicze znalazły się w środkach

przeciwbólowych. Ze względu na siłę oddziaływania na organizm ludzki, preparaty

zawierające w swoim składzie niektóre alkaloidy purynowe, zaliczane są według,


102

Farmakopei Polskiej (VIII), do wykazu B, tj. środków farmakologicznych o silnym

działaniu [7, 9].

Podobnie w przetwórstwie spożywczym, metyloksantyny znalazły celowe

zastosowanie i stały się, popularnymi, biologicznie czynnymi, dodatkami do środków

spożywczych, mającymi na celu pobudzenie aktywności fizycznej oraz psychicznej,

a także stymulującymi zwiększenie wydajności organizmu [1, 3, 6].

3. Kofeina

3.1. Charakterystyka i pochodzenie

Kofeina zwana inaczej teiną, jest metyloaminą o wzorze C8H10N4O2. Ze względu na

położenie w tej samej płaszczyźnie atomów azotu oraz pierścienia węglowego, należy

do grupy związków aromatycznych. Może być pozyskiwana zarówno poprzez

ekstrakcję z surowców naturalnych, jak i wytwarzana syntetycznie z dimetylo-

mocznika lub kwasu malonowego. Stanowi bezzapachowy, biały proszek o lekko

gorzkim smaku. Jest związkiem chemicznym, dobrze rozpuszczalnym zarówno

w wodzie (gorącej) oraz rozpuszczalnikach organicznych. Topi się w temp. ok. 235°C.

Budowę chemiczną ma podobną do innych metyloksantyn. Pod wpływem enzymów

katalizujących proces N-demetylacji teiny, w którym oddzieleniu ulega grupa

metylowa, z kofeiny można uzyskać trzy związki, będące również ksantynami,

tj. teobrominę, paraksantynę oraz teofilinę [3, 7].

Źródłem kofeiny są: ziarna kawowca, liście herbaty, orzeszki cola oraz nasiona

kakaowca. Została wyizolowana po raz pierwszy z nasion kawowca w roku 1819

i dokonał tego chemik Friedrich Ferdinand Runge. Następnie w roku 1827 inny

naukowiec Oudry, wyekstrahował pochodzącą z herbaty substancję teinę, która jak się

następnie okazało jest tą samą substancją, co kofeina. W roku 1902 badania kofeiny

przyniosły nagrodę Nobla innemu badaczowi o nazwisku Fisher, który otrzymał ją za

dokonaną po raz pierwszy syntezę tego związku od podstaw [10].

3.2. Zawartość kofeiny w produktach

Kofeina jest popularnym składnikiem wielu środków spożywczych. Zawartość tej

ksantyny w napojach, takich jak kawa czy herbata, warunkuje głównie gatunek

i sposób uprawiania rośliny. Znaczenie ma także stopień dojrzałości rośliny

w momencie pozyskiwania zbiorów oraz sposób przeprowadzenia procesu fermentacji.

Stężenie substancji czynnej w naparze natomiast, zależy od stopnia, w jakim liście

rośliny zostały rozdrobnione. Na uwagę zasługuje fakt, że poziom kofeiny w naparze

kawy czy herbaty, może się znacznie różnić, nawet kilkadziesiąt razy i jest

uwarunkowany od czasu i sposobu przyrządzania (tab. 1) [4, 5].

Na przełomie lat obserwuje się spadek zawartości tego alkaloidu w naparach kawy.

Tendencja ta wynika ze zmiany technologicznej procesu prażenia kawy oraz

większego udziału nasion kawy z rodzaju Arabica w mieszankach kaw dostępnych

w sprzedaży. Z porównania danych z lat 70. ubiegłego stulecia i najnowszych wynika,

że kiedyś porcja 10 uncji kawy (tj. 283,49 g) zawierała 300 mg kofeiny, a obecnie 100

mg. Wzrósł natomiast wskaźnik spożycia napojów typu Coca-Cola oraz napojów

energetyzujących, które zawierają duże dawki substancji o charakterze pobudzającym,


103

w tym kofeiny. Niesie to za sobą podwójne niebezpieczeństwo, szczególnie dlatego, że

po te produkty sięgają coraz młodsi konsumenci [4, 6, 12].

Ze względu na swoiste działanie na ustój, dąży się do coraz dokładniejszego

oznaczania jej zawartości w produktach. Obecnie stosuje się metodę chromatografii

gazowej, chromatografii cieczowej, a także spektrofotometrii w celu oszacowania jej

ilości w produkcie. Metody te, dzięki dokładności oraz czasie, w którym uzyskuje się

wyniki, używane są do desygnowania zawartości teiny w farmakologii i biochemii,

gdzie otrzymane wyniki muszą być bardzo dokładne [1, 13].

Tabela 1. Średnia zawartość kofeiny w niektórych produktach dostępnych na polskim rynku

KAWA: Zawartość kofeiny (mg) w 200 ml naparu

(2 łyżeczki produktu), wartość uśredniona

mielona 86,50

ziarnista 57,00

rozpuszczalna 116,80

HERBATA: Zawartość kofeiny (mg) w 200 ml naparu

(czas parzenia ok. 5 minut), wartość uśredniona

czarna: ekspresowa,

czarna: liściasta

37,50

34,00

zielona: ekspresowa,

zielona: liściasta

31,00

33,80

CZEKOLADA: Zawartość kofeiny (mg) w 100 g czekolady,

wartość uśredniona

mleczna 21,00

gorzka (zaw. min.70% kakao) 66,80

NAPOJE TYPU COCA COLA: Zawartość kofeiny(mg) w 100 ml napoju,


Pepsi 10,00

Coca-Cola 9,45

NAPOJE ENERGETYZUJACE

Zawartość kofeiny (mg) w opakowaniu napoju (poj.

250 ml), wartość uśredniona

78,50

KAKAO

Zawartość kofeiny (mg) w 250 ml napoju,


7,05

Źródło: Opracowanie własne na podstawie [1, 4, 13]

3.3. Metabolizm kofeiny

Po spożyciu substancji, absorbcja zachodzi w jamie ustnej. Do jelita cienkiego

trafia po czasie 15-45 minut. Maksymalne nasycenie we krwi następuje po ok.

1 godzinie od konsumpcji, a okres połowicznego trwania w ustroju wynosi od 2,5 do

4,5 godziny. Czas ten zależy m.in. od płci (badania wykazały, że u kobiet jest krótszy

o ok. 20-30%) oraz od stopnia wydolności wątroby. Metabolizm kofeiny może zostać

przyspieszony u osób palących papierosy, gdyż związki węglowodorowe, znajdujące

się w dymie nikotynowym, podnoszą aktywność enzymów wątroby, oraz u osób

stosujących niektóre leki, które swym działaniem aktywują cytochrom P450. Takim


104

lekiem jest np. fenobarbital i w tym przypadku metabolizm alkaloidu wzrasta niemalże

dwukrotnie [2, 3, 5, 14].

Kofeina, głownie dzięki swym lipofilnym właściwościom, dobrze przenika przez

błony komórkowe, przechodzi barierę krew-mózg, a także do nasienia, łożyska, a także

płynu owodniowego i pokarmu (mleka). Po całkowitym wchłonięciu z przewodu

pokarmowego jest transportowana do tkanek. Podobnie jak inne alkaloidy purynowe,

nie jest magazynowana w ustroju człowieka. Jej biotransformacja zachodzi w dużej

części w wątrobie. Tam po zmianach metabolicznych, zostaje usunięta wraz z moczem

w postaci niezmienionych komponentów, pochodnych ksantyny i kwasu moczowego

(ok. 2% dawki wprowadzonej do organizmu) [3, 14].

3.4. Działanie, toksyczność

Kofeina jest alkaloidem purynowym, wpływającym analeptycznie (pobudzająco),

przez indukcję receptorów dopaminy. Wykazuje również działanie antagonistyczne,

w stosunku do receptorów adenozyny A1 i A2. W związku z tym pobudza działanie

układu nerwowego, kory mózgowej i układu wegetatywnego. Zwiększa proces lipolizy

w adipocytach i uwalnianie neuroprzekaźników, tj. acetylocholiny, dopaminy oraz

noradrenaliny. Stymuluje napięcie mięśnia sercowego, zmienia objętość wyrzutową

serca oraz, przez stymulację jądra nerwu błędnego, może wpływać ujemnie na akcję

mięśnia sercowego [3, 5, 12].

Stymulując układ nerwowy, znosi znużenie fizyczne oraz psychiczne, podnosi

diurezę oraz inaktywuje wydzielanie żołądkowe. Ma również duży wpływ na

przyspieszenie szeregu zmian metabolicznych, podnosząc przy tym zapotrzebowanie

komórek na tlen, wpływa na obniżenie napięcia naczyń układu krwionośnego.

Rozszerza również oskrzela oraz wpływa na mięśnie szkieletowe, podnosząc tym

samym wydajność fizyczną [3, 5, 14].

Może także powodować zwiększoną częstotliwość skurczów komorowych. Kofeina

(porcja teiny 231 mg/dobę) powoduje podwyższenie ciśnienia o 5-10 mmHg, zarówno

ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. U płci żeńskiej skutkuje to zwiększeniem

pojemności wyrzutowej i minutowej mięśnia sercowego, natomiast u płci męskiej

podnosi się opór naczyniowy [15-17].

Krytyczna dawka kofeiny wynosi 1,5 g, natomiast dawka letalna wynosi od 10 do

12 g. Spożyta jednorazowo dawka w ilości powyżej 750 mg może zwiększyć

pragnienie, inicjować szumy w uszach, powodować nieprawidłowe widzenie, a także

wywoływać podniecenie i zaburzenia funkcjonowania układu pokarmowego [1, 2, 5].

Na toksyczność substancji ma głównie wpływ fakt, że teina należy do substancji,

które są szybko wydalane z moczem. Ponadto u osób regularnie spożywających

kofeinę, zaobserwowano obniżenie ryzyka wystąpienia przedawkowania, ze względu

na ukształtowaną tolerancję. Dowodem tego są badania przeprowadzone na

zwierzętach i ludziach [5, 6, 17].

3.5. Uzależnienie od kofeiny

Przy długotrwałym, regularnym spożywaniu, istnieje duże prawdopodobieństwo

uzależnienia od teiny. Nałóg cechuje zależność zarówno psychiczna, jak i fizyczna. Do

najczęstszych objawów należą: lęk, niepokój, pobudzenie, bezsenność, drażliwość,

a do objawów somatycznych: bóle głowy, zaburzenia funkcjonowania przewodu


105

pokarmowego, czy też zaburzenia pracy serca, występujące w efekcie przedawkowania

[3, 5, 17].

Po zupełnym wykluczeniu alkaloidu z organizmu, lub też znacznej redukcji

przyjmowanych dawek, u osób badanych zaobserwowano następujące objawy jak:

zmęczenie, senność, bóle głowy, degresję (czyli stopniowe obniżenie energii), stany

depresyjne, trudności z koncentracją, biegunkę, a nawet objawy o charakterze

grypopodobnym. Powyższe objawy występowały już po czasie kilku godzin od

odstawienia i utrzymywały się nawet do 9-10 dni [1, 5, 18, 19].

3.6. Zastosowanie w farmacji

Przemysł produkujący farmaceutyki stosuje kofeinę w formie łatwo rozpuszczalnej

soli. Zastosowanie one znalazły głównie w produkcji leków przeciwbólowych, jako

połączenie z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym oraz innymi lekami

należącymi do grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne). Kofeina, poza efektem

obniżenia senności po zażyciu leków, działa wspomagająco w stosunku do substancji

aktywnej, zwartej w preparacie farmaceutycznym. Dowodem tego są prace badawcze

[20], przeprowadzone na waszyngtońskim uniwersytecie wśród osób cierpiących na

napięciowe bóle głowy, w wyniku których zaobserwowano korelację spożycia leków

synergicznych z kofeiną, w stosunku do zmniejszenia indeksu bólu [1, 20].

Inne właściwości metyloksantyny zostały wykorzystane w procesie tworzenia

suplementów diety, mających na celu wspomaganie redukcji masy ciała. Tu często

obserwuje się połączenie kofeiny z innymi wyciągami roślinnymi, takimi jak: zieloną

herbatą, fasolaminą, ekstraktem z grejpfruta czy syntetyczną efedryną [1, 5, 7, 21].

Kofeina w medycynie stosowana jest jako inhibitor w leczeniu ciężkich zapaści

alkoholowych oraz w zatruciach atropiną. Ze względu na stymulację receptorów

dopaminy, odgrywa również rolę w leczeniu zaburzeń funkcjonowania organizmu,

związanych ze zbyt niskim ciśnieniem tętniczym [1, 5, 16, 22].

3.7. Interakcje

Regularne spożywanie produktów zawierających w swym składzie teinę, może

wywoływać podwyższenie aktywności CYP1A2 (Cytochrom P-450 1A2), co

odzwierciedlać się może w metabolizmie innych lekarstw. Natomiast farmaceutyki,

będące ujemnymi katalizatorami CYP1A2, wpływają na wydalanie kofeiny. Powodują

podwyższenie jej stężenia we krwi, wydłużają działanie, tym samym potęgując jej

działanie toksyczne. Dostrzeżono emanację teiny z lekami o działaniu przeciw-

grzybicznym, lekami stosowanymi w kardiologii oraz z preparatami hormonalnymi

(w tym wypadku również zaobserwowano zwiększenie okresu półtrwania alkaloidu).

Ponadto stosowanie łącznie z lekami podawanymi osobom chorym na epilepsję,

zwiększa częstotliwość napadów, a równoczesne stosowanie niektórych antybiotyków,

powoduje zmniejszenie wydalania kofeiny z ustroju. Teina stosowana łącznie z lekami

uspakajającymi, znacznie hamuje ich działanie [20, 23, 24].


106

4. Teofilina

4.1. Charakterystyka, źródła

Teofilina to związek chemiczny z grupy metyloksantyn (1,3-dimetyloksantyna)

o wzorze C7H8N4O2. Jest związkiem powstałym w wyniku metabolizmu teiny. Jako

czysta substancja występuje w postaci białego proszek lub w formie kryształków

o gorzkim smaku. Wykazuje dobrą rozpuszczalność w gorącej wodzie i etanolu oraz

w amoniaku. Topnienie następuje w zakresie temperatur od 269 do 274°C [7].

Ponieważ teofilina jest komponentem powstającym z przemian teiny, jej dostawcami

są surowce zawierające w swym składzie ten alkaloid, tj. kawa, nasiona kakao, liście

herbaty oraz orzeszki cola. Przeprowadzone analizy [7] udowodniły jednak, że zawartość

teofiliny została oznaczona w naparach uzyskanych z herbat zielonych, ponieważ nie

zostały poddane fermentacji. Natomiast analizy jakościowe przeprowadzone przez

Stachelską-Wierzbowską i Knasiak [25] nie potwierdziły jej obecności w naparach

przygotowanych z innych herbat, co najprawdopodobniej ma związek z jej udziałem

w procesie metabolizowania teobrominy oraz kofeiny [7, 12, 25, 26].

4.2. Metabolizm teofiliny

Po podaniu doustnym wchłania się całkowicie. Podobnie jak pozostałe ksantyny,

metabolizm zachodzi w wątrobie, po czym wydalana jest z moczem w około 8-12%

wprowadzonej dawki. Rozkład jest uwarunkowany wieloma czynnikami osobniczymi

takimi jak: wiek człowieka, stan zdrowia, regularne stosowanie leków oraz palenie

tytoniu. Okres półtrwania teofiliny waha się od 3 do 9 godzin. U osób palących

substancja metabolizowana jest szybciej, T0,5 wynosi od 4 do 5 godzin, a u chorujących

na astmę oskrzelową dłużej, T0,5 mieści się w przedziale od 7 do 9 godzin.

W przypadku dzieci oraz ludzi z chorobą płuc T0,5 wynosi nawet do 24 godzin.

Podobnie jest u pacjentów z objawami niewydolności wątroby [7, 9, 25, 27, 28].

4.3. Działanie teofiliny

Teofilina przejawia efekt rozluźniający mięśnie gładkie naczyń krwionośnych oraz

drzewa oskrzelowego. Korzystnie wpływa na oczyszczanie oskrzeli poprzez

wzmożenie ruchu rzęsek oraz niweluje duszności. Jak inne metyloksantyny zwiększa

wydalenie moczu oraz stymuluje rozszerzanie naczyń wieńcowych i pracę serca [28].

Znacznie obniża stopień reakcji alergicznych. Ponadto ma działanie pobudzające

mięśnie szkieletowe oraz wydzielanie żołądkowe, natomiast hamuje odruch kurczenia

macicy [27].

Wywołuje szereg działań niepożądanych m.in. ze strony przewodu pokarmowego,

które głównie objawiają się w postaci wymiotów, biegunki, dolegliwości bólowych,

zaburzenia łaknienia, a w niektórych przypadkach nawet krwawienia z przewodu

pokarmowego. Ze strony obwodowego układu nerwowego mogą również występować

niepożądane skutki wpływu teofiliny na organizm. Są to najczęściej: rozdrażnienie,

bóle i zawroty głowy, odczuwalny niepokój i rozdrażnienie oraz drżenie kończyn,

a także napady drgawkowe [6, 27, 28].

Efektem niekorzystnym oddziaływania tego alkaloidu jest zaburzenie pracy układu

sercowo-naczyniowego, polegające na: zaburzeniu rytmu pracy mięśnia sercowego,

kołataniu serca, napadowej tachykardii oraz obniżeniu ciśnienia tętniczego. Działanie


107

toksyczne zaobserwowano przy zawartości w osoczu ponad 20 mg/l. Może

wywoływać również różne reakcje nadwrażliwości, przejawiające się pokrzywką,

uogólnionym świądem, choć te objawy uboczne obserwowane są rzadko [9, 27].


Teofilina jest lekiem, mającym szerokie zastosowanie głównie w leczeniu chorób

dróg oddechowych. Wskazaniem do jej podania są zarówno ostre napady duszności,

powstałe w wyniku nadmiernego zwężenia oskrzeli, astma oskrzelowa oraz przewlekłe

stany zapalne w obrębie oskrzeli. Właściwości lecznicze tej ksantyny są wykorzys-

tywane również w leczeniu rozedmy płuc [27].

Dawkowanie leku zawierającego w swym składzie teofilinę zależy od indywi-

dualnej wrażliwości pacjenta na alkaloid. Najczęściej ustalane jest po uprzednim

badaniu zawartości substancji we krwi. Działanie terapeutyczne mieści się w przedziale

od 8 do 20 µg/ml. W celu zminimalizowania dawki terapeutycznej obecnie w leczeniu

stosuje się leki o przedłużonym uwalnianiu, które zapewniają niemalże stały poziom

substancji w krwioobiegu. W przypadku leczenia osób palących, należy zastosować

zwiększone dawki niż u osób niepalących, gdyż u palących następuje szybsze wydalanie

tego alkaloidu z ustroju [9, 27, 28].

4.5. Interakcje

Teofiliny nie należy stosować łącznie z innymi purynami. Nasila ona działanie

leków sympatykomimetycznych, mających zastosowanie w leczeniu stanów

spastycznych dróg oddechowych. Wzmaga oddziaływanie na organizm efedryny,

kofein oraz substancji pochodnych. W przypadku stosowania łącznie z glikozydami

naparstnicy, może wzmacniać ich działanie, co w efekcie może skutkować

zakłóceniem przewodnictwa w obrębie mięśnia sercowego.

Równoległe podawanie m.in. antybiotyków fluorochinolowych, makrolidowych,

allopurinolu, estrogenów czy metotreksatu, podnosi znacznie stężenie teofiliny we krwi.

Podobne właściwości ma także alkohol. Na obniżenie zawartości we krwi mają wpływ

m.in. preparaty farmaceutyczne zawierające w swym składzie karbamazepinę czy

barbiturany. Podobne działanie posiada fenytoina czy ryfampicyna oraz preparaty

naturalnego pochodzenia, zawierające ziele dziurawca zwyczajnego. Na zwiększenie

klirensu teofiliny ma wpływ sposób odżywania, polegający na zbytniej podaży w diecie

białka, czy też na dostarczeniu niedostatecznej ilości węglowodanów. Żywienie

parenteralne i duże dzienne spożycie grillowanej wołowiny wywołują podobny efekt

[27]. W przypadku jednoczesnego podawania pacjentowi antybiotyku cyprofloksacyny,

należy dawkę teofiliny obniżyć do wartości 60% dawki potrzebnej, a w przypadku

enoksacyny, zminimalizować do poziomu 30% dawki terapeutycznej [9, 27].

5. Teobromina

5.1. Charakterystyka

Teobromina jest substancją, która swoją budową i właściwościami jest bardzo

podobna do pozostałych alkaloidów purynowych, tj. do kofeiny i teofiliny. Jest

3,7-dimetyloksantyną, o wzorze sumarycznym C7H8N4O2. Temperatura topnienia

oscyluje w przedziale 350-360°C. Okres półtrwania wynosi ok. 7 godzin. Wydalana


108

jest wraz z moczem (ok. 10% w formie niezmienionej). W wodzie rozpuszcza się

dosyć trudno, natomiast wykazuje dobrą rozpuszczalność w eterze oraz w chloroformie.

Jest białą, krystaliczną substancją o lekko gorzkim smaku. W organizmie ludzkim

może powstawać w wyniku przeprowadzanego w wątrobie przy udziale cytochromu

CYP1A2 metabolizmu kofeiny (12%), w efekcie którego powstają również teofilina

(4%) oraz paraksantyna (84%). Stąd też, produkty z dużą zawartością teiny stanowią

dobre źródło teobrominy [12, 26, 29].

5.2. Zawartość teobrominy w surowcach

W środowisku naturalnym najbogatszym źródłem tej ksantyny są nasiona kakaowca

(zawierają około 1% teobrominy), ale występuje również w ziarnach kawowca,

liściach yerba mate, orzeszkach cola i liściach herbaty.

W przemyśle spożywczym alkaloid zawarty jest więc także w czekoladzie i innych

środkach spożywczych mających w składzie kakao. Sprawia to, iż staje się jedną

z wiodących, co do ilości spożycia metyloksantyną. Najwięcej teobrominy zawartej we

wszystkich asortymentach czekoladowych jest w czekoladzie gorzkiej, co ściśle

koreluje z wysoką zawartością kakao (tab. 2). Badania wykorzystania biologicznego

ksantyny z naparów herbat udokumentowały, że jest ono znacznie mniejsze od

wartości, jaką reprezentuje czysta substancja, i jest najprawdopodobniej ograniczone

obecnością w napojach teiny oraz tłuszczu [12, 29].

Tabela 2. Średnia zawartość teobrominy w czekoladach

Rodzaj Zawartość teobrominy w mg/ 100 g

Czekolada gorzka (70%) 820,00

Czekolada mleczna 125,12

Czekolada deserowa 155,00

Źródło: Opracowanie własne na podstawie [27, 29]

5.3. Działanie teobrominy

Teobromina należy do substancji przejawiających działanie farmakologiczne.

Podobnie jak teina, zaliczana jest do substancji należących do wykazu B (Farmakopea

Polska VI), tzn. środków wykazujących silne działanie na ustrój. Określone

maksymalne dawki dla tej substancji to: maksymalne dobowe spożycie – 3 g,

maksymalne spożycie doustne – 0,74 g [9, 30].

Wykazuje silne działanie moczopędne i spazmolityczne. W celu zwiększenia

diurezy, zalecana dawka powinna oscylować pomiędzy 300-500 mg (tj. ok. 250

filiżanek herbaty, 2-3 filiżanki kakao, 100 g czekolady gorzkiej). Jak pozostałe

alkaloidy purynowe, teofilina zwiększa diurezę oraz rozszerza naczynia krwionośne

i dzięki temu miała zastosowanie w leczeniu nadciśnienia [29, 30].

Działanie teobrominy na obwodowy układ nerwowy jest zbliżone do działania jakie

przejawia kofeina, jednak jest ono słabsze, w szczególności dotyczy to efektu

pobudzającego. Pomimo tego faktu, może jednak przyczyniać się do powstawania

bezsenności czy rozdrażnienia. Purynie tej przypisuje się również właściwości

obniżające ciśnienie tętnicze krwi [1, 3, 27, 31].


109


Niegdyś, przemysł zajmujący się produkcją farmaceutyków, wykorzystywał

właściwości teobrominy do produkcji leków. Alkaloid ten ze względu na moczopędne

właściwości, był powszechnie stosowany jako składnik preparatów wzmagających

diurezę. Działanie rozszerzające naczynia krwionośne definiowały obecność

teobrominy w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz innych chorób układu krążenia.

Stosowana była również w lekach zmniejszających objawy astmy, ze względu na

właściwości rozkurczające [7, 12, 30]. Badania przeprowadzone przez Imperial

College London, które opublikowano w 2004 roku, udowodniły przeciwkaszlowe

działanie alkaloidu. Jego siłę porównywano do działania jakie wykazuje kodeina

i przypisywano je hamowaniu działania nerwu błędnego. Od kilku lat nie stosuje się

już w leczeniu preparatów zawierających teobrominę [15, 22, 30, 32].

6. Podsumowanie

Zasadniczym motywem sięgania po produkty (napoje) o wysokiej zawartości

kofeiny jest aktywny i stresujący styl życia, który wymaga ciągłej gotowości,

skupienia i dyspozycyjności, co w krótkiej perspektywie można osiągnąć poprzez

spożywanie tych stymulantów [33]. Źródłem metyloksantyn, oprócz kawy, herbaty,

kakao, są również, coraz częściej spożywane, napoje energetyzujące. Zatem, aby nie

dopuścić do występowania negatywnych skutków nadmiernego spożycia kofeiny i jej

pochodnych, wiedza na temat wpływu metyloksantyn na organizm człowieka powinna

być propagowana, szczególnie wśród młodzieży i osób dorosłych aktywnych

zawodowo.

Literatura

1. Frankowski M., Kowalski A., Ociepa A., Siepak J., Nedzielski P. Kofeina w kawach i ekstraktach kofeinowych i odkofeinowanych dostępnych na polskim rynku, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 1 (2008), s. 21-27.

2. Żukiewicz-Sobczak W., Krasowska E., Sobczak P., Horoch A., Wojtyła A., Piątek J. Wpływ spożycia kawy na organizm człowieka, Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 18 (2012), s. 71-76.

3. Bojarowicz H., Przygoda M. Kofeina. Cz. I. Powszechność stosowania kofeiny oraz jej działanie na organizm, Problemy Higieny i Epidemiologii, 93 (2012), s. 8-13.

4. Jarosz M., Wierzejska R., Mojska H., Świderska K., Siuba M. Zawartość kofeiny w produktach spożywczych, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2009), s. 776-781.

5. Dworzański W., Burdan F., Szumiło F., Jaskólska A., Anielska E. Kawa i kofeina – wrogowie czy sprzymierzeńcy kardiologa, Kardiologia Polska, 69 (2011), s. 173-176.

6. Cichocki M. Napoje energetyzujące – współczesne zagrożenie zdrowotne dzieci i młodzieży. Przegląd Lekarski., 69 (2012), s. 854-860.

7. Wikiera A., Mika M. Wpływ metyloksantyn na emulgacje i biodostępność lipidów masła szacowaną in vitro, Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 3 (2012), s. 55-63.

8. Wierzejska R., Jarosz M. Napoje energetyzujące a zdrowie – postęp wiedzy, Medycyna Wieku Rozwojowego, 4 (2011), s. 507, http://www.medwiekurozwoj.pl/articles/2011-4-13.html

9. Dziennik Urzędowy Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Wykaz substancji bardzo silnie działających, silnie działających oraz środków odurzających. Farmakopea Polska, http://dziennik.urpl.gov.pl/#/actbymonths

10. Meusinger R. Solution to spectroscopy challenge 13, Analytical and Bioanalytical Chemistry, 393 (2009), s. 1381-1382.

http://dziennik.urpl.gov.pl/#/actbymonths


110

11. Bartosiuk E., Markiewicz-Żukowska R., Puścion A., Mystkowska K. Ocena spożycia żywności typu „fast food” oraz napojów energetyzujących i alkoholu wśród grupy studentek Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2012), s. 766-770.

12. Kłódka D., Bońkowski M., Telesiński A. Zawartość wybranych metyloksantyn i związków fenolowych w naparach różnych rodzajów herbat rozdrobnionych (DUST I FANNINGS) w zależności od czasu parzenia, Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 56 (2008), s. 103-113.

13. Bilek M., Stawarczyk K., Stępień A. Analiza zawartości kofeiny w naparach kakao z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 4 (2013), s. 449-454.

14. Ciborska J., Kłobukowski J. Wpływ kawy i herbaty na wartość wskaźników białkowych oraz ciśnienia krwi i tętna dorosłych osób, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2012), s. 1065-1070.

15. Gajewska D., Jaworska U., Bawa S., Myszkowska-Ryciak J., Harton A. Analiza wpływu diet modelowych na zawartość ciśnienia tętniczego krwi – badania pilotażowe, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2012), s. 956-961.

16. Grabowska H., Grabowski W., Grzegorczyk M., Flis A., Gaworska-Krzemińska A., Narkiewicz K. Wpływ diety na ryzyko rozwoju pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Zalecenia dietetyczne stosowane w prewencji nadciśnienia tętniczego, Problemy Pielęgniarstwa, 19 (2011), s. 538-544.

17. Krzych Ł., Kowalska M., Zejda J. E. Styl życia młodych osób dorosłych z podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego, Nadciśnienie Tętnicze, 10, (2006), s. 524-531.

18. Jaworski M., Gustek S., Barcz M. Związek picia napojów typu cola ze stosowaniem innych używek przez młodzież i dorosłych, Alkoholizm i Narkomania, 26 (2013), s. 349-364.

19. Kruszewski B., Jakóbiak A., Jasiczek A., Wieczorek B., Niemczuk D. Wpływ parametrów parzenia na zawartość kofeiny w naparze Yerba Mate, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2012), s. 1001-1005.

20. Sawynok J. Caffeine and pain, The Journal of The International Association for the Study of Pain, 152, (2011), s. 726-729.

21. Shekelle P.G., Hardy M.L., Morton S.C., Maglione M., Mojica W.A., Suttorp M.J., Rhodes S.L., Jungvig L., Gagné J. Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: a meta-analysis, Journal of the American Medical Association, 289 (2003), s. 1537-1540.

22. Bojarowicz H., Przygoda M. Cz. II. Kofeina a ciąża. Możliwość uzależnienia oraz toksyczność. Zastosowanie kofeiny w farmacji i kosmetologii, Problemy Higieny i Epidemiologii, 93 (2012), s. 14-20.

23. Mrozińska M. Ciśnieniowe bóle głowy – leki bez recepty, Przewodnik Lekarski, 5 (2004), s. 81-85.

24. Kot M., Daniel W.A. Caffeine as a marker substrate for testing cytochrome P450 activity in human and rat, Pharmacological Reports, 60 (2008), s. 789-797.

25. Stachelska-Wierzbowska A., Knasiak A. Badania zawartości metyloksantyn w naparach wybranych herbat, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2012), s. 421-426.

26. Rusinek-Pryztupa E. Zawartość związków biologicznie czynnych w naparach różnych gatunków herbat w zależności od czasu parzenia, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 1 (2013), s. 48-52.

27. Bednarczyk R. Kompedium Leków, Pharmindex, Warszawa 2011, s. 1113-1114. 28. Chorostowska J. Teofilina – mechanizm działania w układzie oddechowym, Pneumonologia

i Alergologia Polska, 68 (2000), s. 463- 470. 29. Grembecka M., Szpryngiel M., Zabielska B., Szefer P. Dobór warunków

chromatograficznych rozdzielania i oznaczania teobrominy w suplementach diety, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 3 (2010), s. 309-313.


111

30. Toshihisa I., Wanping A., Kiyoko K. Metabolic interactions of purine derivatives with human ABC transporter ABCG2: genetic testing to assess gout risk, Pharmaceticals, 6 (2013), s. 1347-1360.

31. Smit H.J., Blackburn R.J. Reinforcing effects of caffeine and theobromine as found in chocolate, Psychopharmacology, 181 (2005), s. 101-106.

32. Xin-Qiang Z., Koyama Y., Nagai C., Ashihara H. Biosynthesis, accumulation and degradation of theobromine developing Theobroma cacao fruits, Journal of Plant Physiology, 161 (2004), s. 363-396,

33. Hoffman M., Świderski F. Napoje energetyzujące i ich składniki funkcjonalne, Przemysł Spożywczy, 9 (2008), s. 8-13.


Streszczenie Żywność, poza składnikami odżywczymi, zawiera również inne ingredienty, mogące wywierać różny wpływ na organizm człowieka. Jednymi z nich są związki znane jako alkaloidy purynowe (metyloksantyny), będące składnikami m.in. kawy, herbaty, kakao, czekolady. Są to substancje o działaniu psychoaktywnym, pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy, które w ograniczonej ilości (do 400 mg/dobę), nie mają negatywnego wpływu na funkcjonowanie organizmu człowieka. Zaobserwowano jednak, że przyjmowanie ich długotrwale, w dawkach przekraczających zalecane 500 mg/dobę, mogą uzależniać i wywoływać negatywne objawy, takie jak: nadpobudliwość, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, problemy gastryczne, a także sprzyjać pogorszeniu samopoczucia w chorobach psychicznych. Najczęściej odnotowano występujące bóle głowy oraz zahamowanie lub osłabienie działania farmakologicznego leków. Większość metyloksantyn wpływa m.in. na funkcjonowanie układu krwionośnego, przez podwyższenie sztywności ścian tętniczych, co może w efekcie skutkować wzrostem ciśnienia tętniczego. W zależności od tego, który alkaloid purynowy wprowadza się do ustroju, działanie to jest w miarę szybkie, lecz krótkotrwałe lub też wzrastające stopniowo, lecz zdecydowanie dłuższe. Udowodniony wpływ na organizm człowieka ksenobiotyków, dotyczący m.in. rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, wymaga świadomego i kontrolowanego spożywania produktów zawierających w swym składzie te substancje. W pracy omówiono alkaloidy purynowe (kofeinę, teobrominę, teofilinę) zwracając m.in. uwagę na ich metabolizm, mechanizm działania, toksyczność, interakcje, ale także możliwości zastosowania w farmacji. Słowa kluczowe: alkaloidy purynowe, metyloksantyny, kofeina

The purine alkaloids as bioactive substances

Abstract Food, besides nutritious components, also contains other ingredients that can have a different effect on the human body. One of them are compounds known as purine alkaloids (methylxanthines), which are ingredients of coffee, tea, cocoa, chocolate. These are substances with psychoactive effects, stimulating the central nervous system, which in a limited amount (up to 400 mg/day), have no negative impact on the functioning of the human body. It has been observed, however, that their long-term intake, in excess doses of the recommended 500 mg/day, can be addictive and cause adverse effects such as hyperactivity, cardiovascular disorders, gastrointestinal problems, and may be conducive to bad mood in mental distress. The most commonly reported headaches and inhibition or impairment of pharmacological action of medicines. Most methylxanthines are affected, among other things, for the functioning of the blood system, by increasing the stiffness of the arterial walls, which may result in an increase in blood pressure. Depending on, which purine alkaloid is introduced into the body, this action is relatively quick but short-lived or progressively increasing but definitely longer. Proven impact on the human body of xenobiotics, concern among other things the development of cardiovascular disease, requires the conscious and controlled consumption of products containing these substances. In the article discussed the purine alkaloids (caffeine, theobromine, theophylline), to take note of their metabolism, mechanism of action, toxicity, interactions, but also the possibility of use in pharmacy. Keywords: the purine alkaloids, methylxanthines, caffeine

112

Katarzyna Kmiecik1, Iga Hołyńska-Iwan

2

Wpływ substancji aktywnych na funkcjonowanie narządu wzroku

1. Wstęp

Środowisko, tryb życia i dieta – to trzy czynniki, które wywierają szereg niekorzystnych zmian w funkcjonowaniu naszego wzroku. Pierwsze symptomy jakie są ich wynikiem to przede wszystkim ból, łzawienie i pieczenie. Następnie mogą pojawić się problemy z ostrością i jakością widzianego obrazu. Często nie możemy uniknąć niekorzystnych czynników płynących zewsząd z naszego otoczenia, ale możemy znacznie opóźnić ich negatywne skutki.

Rynek farmaceutyczny proponuje wiele leków czy suplementów diety, których odpowiednie dawkowanie ma na celu przywrócić sprawność naszych oczu. Jak, spośród tak dużego wyboru, wybrać odpowiedni produkt? Wydaje się wartym przeanalizowania, które substancje aktywne, obecne w preparatach farmakologicznych, zapewniają ich największą skuteczność.

Równie istotne znaczenie ma także nasza codzienna dieta. Szereg mikroelementów i witamin wspomaga walkę naszego organizmu ze stresem oksydacyjnym, wyzwalanym przez wolne rodniki tlenowe. Karotenoidy, obecne głównie w warzywach, stanowią element strukturalny plamki żółtej i siatkówki, a glikozydy flawonowe, zawarte w owocach i liściach czarnej jagody, stanowią skuteczny czynnik w zapobieganiu i leczeniu zaćmy.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie wpływu odpowiednich substancji aktywnych w naszej diecie, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania narządu wzroku na podstawie dostępnej literatury naukowej.

2. Funkcjonowanie narządu wzroku

Zjawisko widzenia to złożony proces fizyczno-psychiczny, złożony z etapu przyjęcia, przewodzenia i zebrania bodźca [4]. Na anatomiczną postać zmysłu wzroku składają się gałka oczna, połączenia nerwowe oraz dwa aparaty: ochronny i ruchowy [5]. Zewnętrzną warstwę ochronną oka, położonego w oczodole, spełnia błona – twardówka – zbudowana ze sprężystych włókien kolagenowych. W przedniej części oka przechodzi w rogówkę – przezroczystą silnie unerwioną strukturę, pełniącą funkcję ochronną, gdyż na wszelkie ciała obce reaguje łzawieniem. Rogówka silnie skupia i załamuje promienie świetlne, stanowiąc główną część układu optycznego oka. Naczyniówka odżywia położone głęboko warstwy oka. Najbardziej wewnętrzną błoną gałki ocznej jest siatkówka, w obrębie której mieszczą się światłoczułe czopki i pręciki oraz liczne komórki nerwowe. Tęczówka, będąca częścią błony naczyniowej,

1 [email protected], Studenckie Koło Naukowe Chemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Collegium

Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu. 2Katedra Patobiochemii i Chemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Collegium Medicum im. Ludwika

Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu.



113

odpowiada za zwiększenie bądź zmniejszenie dopływu światła, poprzez regulację położonego w jej centralnej części otworu – źrenicy. Za tęczówką znajduje się soczewka – w zależności od skurczu bądź rozkurczu mięśnia rzęskowego, zwiększa swoją moc optyczną, czyli akomoduje, umożliwiając powstawanie obrazu z różnych odległości. Centralną część oka, między soczewką a siatkówką wypełnia ciało szkliste – galaretowata, wodnista i przejrzysta struktura. Najbardziej zewnętrzną warstwę ochronną oka stanowią powieki, spojówki i gruczoł łzowy (Ryc. 1) [4, 5].

Ryc.1 Budowa gałki ocznej [33]

3. Karotenoidy

Są to barwniki roślinne gromadzące się w siatkówce oka. Do grupy związków określanych mianem karotenoidów należą m.in.: luteina, zeaksantyna, likopen i β-karoten [1]. Nie są produkowane w organizmie człowieka, dlatego też ich poziom w ustroju zależy od podaży w diecie [10, 31]. Luteina i zeaksantyna posiadają w swoim łańcuchu polienowym dziewięć połączonych wiązań podwójnych, co pozwala im absorbować wysokoenergetyczne i fototoksyczne światło niebieskie oraz ultrafiolet, w ten sposób stanowiąc element ochronny oka. Luteina i zeaksantyna to pochodne odpowiednio α- i β-karotenu, posiadające dwie grupy hydroksylowe umieszczone na końcach β – pierścienia cząsteczki, stąd często bywają określane jako ksantofil [8]. To czyni je bardziej polarnymi niż inne karotenoidy, takie jak β-karoten i likopen, które nie zawierają tlenu. Choć luteina i zeaksantyna mają identyczne wzory chemiczne i są izomerami, to nie są stereoizomerami. Główna różnica między nimi polega na umieszczeniu podwójnego wiązania w końcowym pierścieniu, dając w przypadku luteiny trzy centra chiralne, w odróżnieniu od dwóch zeaksantyny [25]. Barwniki, korzystnie oddziaływują na siatkówkę ze względu na zdolność zmiatania wolnych rodników tlenowych, wywierających szkodliwy wpływ na elementy komórkowe narządu wzroku [1, 8, 10, 25, 31].

3.1. Luteina

Rozmieszczenie luteiny w tkankach ma ścisły związek z obecnością receptorów LDL oraz miejsc odznaczających się wysoką specyficznością wiązania jej z białkami. Dlatego też, poziom luteiny zwiększa się w obwodowych częściach siatkówki, głównie


114

w warstwie włókien nerwowych [6, 22]. Z racji tego, iż poziom luteiny w organizmie zależy od jej ilości przyswojonej wraz z pokarmem, należy spożywać warzywa zawierające największe jej pokłady, tj.: kalafior, szpinak, brokuły, jarmuż, zielona papryka, sałata, groch, kukurydza, kapusta a także brukselka [10, 26]. W roślinach luteina występuje pod postacią wolną oraz zestryfikowaną przez kwas palmitynowy, jednakże obie formy są w równym stopniu absorbowane przez organizm. Dzienne zapotrzebowanie organizmu na ten składnik wynosi 6-10 mg [8]. Przyjmowanie luteiny zarówno jako składnika warzyw czy suplementów diety, powoduje w konsekwencji wzrost jej stężenia w plamce żółtej, gdzie ulega kumulacji. Uwolniona z pożywienia luteina na drodze procesu absorbcji trafia do enterocytów, a następnie zostaje włączona do chylomikronów, które trafiają do wątroby [10]. Ze względu na wysoką polarność luteiny, jej transport zachodzi na powierzchni lipoprotein LDL i HDL, a stężenie tych receptorów determinuje rozmieszczenie luteiny w tkankach [32]. Luteina wykazuje maksimum absorpcji światła o długości 445 nm, zmniejszając wrażliwość na olśnienie i poprawiając kontrast, zwiększa także gęstość barwnika siatkówki [7, 8, 25]. Nie sposób wspomnieć o ochronnej funkcji luteiny wobec pręcików, co ma związek z lokalizacją karotenoidu w obwodowej części siatkówki [10]. W błonie komórkowej fotoreceptorów zawarte są wielonienasycone kwasy tłuszczowe, które pod wpływem światła niebieskiego łatwo ulegają utlenieniu. Wzmagający stres oksydacyjny w wyniku ekspozycji na światło, prowadzi do powstania wolnych rodników tlenowych. Konsekwencją tego procesu jest tworzenie się grup nadtlenowych lipidów w błonach fotoreceptorów [10]. Luteina pełni podwójną rolę – absorbuje światło niebieskie, chroniąc przed jego toksycznymi efektami i obniżając liczbę aberracji chromosomalnych oraz – jako przeciwutleniacz, wiążąc wolne rodniki i zmniejszając stres oksydacyjny [6-8, 10, 19, 22, 29].

Ryc. 1. Wzór strukturalny luteiny (3R,3’R,6’R)-beta, epsilon-karoten-3,3’-diol

Poziom luteiny w plamce żółtej, jest ponad 1000-krotnie wyższy niż w innych tkankach. Schorzeniem centralnej części siatkówki, mogącym rozwinąć się do całkowitej ślepoty jest tzw. zwyrodnienie plamki żółtej oka (ang. Age-related Macular Degeneration – AMD) [1]. Najbardziej narażoną na nie grupą społeczną są osoby między 50-60 rokiem życia [8, 16, 17]. Pośród szeregu czynników sprawczych do najważniejszych należą: przewlekłe procesy zapalne w obszarze podsiatkówkowym, nadmierna ekspozycja na ultrafiolet, stres oksydacyjny i niedobór mikroelementów, takich jak cynk czy selen, oddziaływujących na prawidłowe działanie enzymów antyoksydacyjnych, katalazy i peroksydazy [1, 10, 16, 17, 24]. Wczesna postać choroby, tzw. sucha – nie daje wyraźnie widocznych objawów: zachodzi stopniowa utrata widzenia centralnego, obraz staje się zniekształcony i nieostry. Druga postać, tzw. wysiękowa, wilgotna – jest wyrazem uszkodzenia naczyń krwionośnych oka. Chory gwałtownie (w bardzo krótkim czasie, w ciągu kilku lub kilkunastu dni) traci zdolność widzenia [9, 13, 16, 17, 19]. Najskuteczniejszą metodą diagnostyki okulistycznej


115

w zwyrodnieniu plamki żółtej oka jest tomografia komputerowa dna oka (ang. Optical Coherence Tomography, OCT), która pozwala prześledzić wszystkie warstwy siatkówki i wykryć tzw. druzy, czyli złogi podsiatkówkowe w błonie Brucha. Natomiast przełomem w leczeniu tego schorzenia jest laser 2RT. Innowacyjność w działaniu lasera polega na stymulacji nabłonka barwnikowego siatkówki do jego regeneracji [14]. Suplementacja luteiną prowadzi do zwiększenia gęstości barwnika plamki żółtej i zmniejszenia zmian degeneracyjnych plamki oraz ryzyka wystąpienia zaćmy [10, 11, 19, 21, 22, 28].

3.2. Zeaksantyna

Zeaksantyna naturalnie występuje w brokułach, brukselce, kukurydzy i pomi-dorach. Jednakże, aby mogła ulec wchłonięciu do organizmu, produkty powinny zostać poddane obróbce termicznej, rozluźniającej szkielet chemiczny związku (Ryc. 2) [26]. Skutecznym sposobem wspomagającym wchłanianie jest także dodatek tłuszczu. W organizmie zeaksantyna lokalizuje się w surowicy krwi oraz plamce żółtej siatkówki oka, odpowiedzialnej za widzenie centralne i ostrość obrazu [3, 25].

Ryc. 2. Wzór strukturalny zeaksantyny

β-karoten powstały w wyniku reakcji cyklizacji likopenu, na drodze procesu hydroksylacji jest przekształcany w zeaksantynę, a ta z kolei, w reakcji katalizowanej przez enzym epoksydazę zeaksantynową (E.C. 1.14.13.90) w anteraksantynę i wiola-ksantynę, optyczne i geometryczne formy zeaksantyny w siatkówce (Ryc. 3) [18].

Dzienne zapotrzebowanie organizmu na zeaksantynę wynosi 1-2 mg. Substancja ta pełni funkcje ochronne wobec czopków, lecz to nie jest jedyna dobroczynna rola, którą pełni [7]. Przede wszystkim ma znaczenie jako przeciwutleniacz, neutralizujący wolne rodniki. Wraz z luteiną przeciwdziałają zmianom degeneracyjnym narządu wzroku, pochłaniając szkodliwe dla oka promieniowanie ultrafioletowe (UV). Dlatego tak ważne jest stosowanie preparatów zawierających te dwa składniki, przede wszystkim przez osoby narażone na stały kontakt z promieniowaniem UV, jak: informatycy czy kierowcy [25]. Dzięki wymienionym wyżej właściwościom, zarówno zeaksantyna jak i luteina stanowią element zmniejszający ryzyko AMD, ślepoty zmierzchowej oraz objawów suchości powiek, zaczerwienienia, łzawienia oka, a także osłabienia ostrości widzenia [1, 3, 7, 19, 21].

Najbardziej bogate w likopen są pomidory oraz produkty ich przetwarzania, jak sos pomidorowy czy ketchup, stanowiąc znacznie łatwiej przyswajalne jego źródło, zwłaszcza gdy poddawanym obróbce termicznej pomidorom towarzyszy dodatek tłuszczu, np. oliwy z oliwek. Miejscem magazynowania likopenu jest przede wszystkim wątroba, ale oprócz tego także gruczoł krokowy, jelito grube, płuca, nadnercza, jajniki i skóra [2, 29]. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie decydują o efekcie terapeutycznym likopenu. Według badań aż 24% związku zostaje zakumulowane w tkankach, natomiast pozostała ilość wydalana jest wraz z moczem, solami żółciowymi i na drodze ewaporacji [20].

https://pl.wikipedia.org/wiki/Broku%C5%82

https://pl.wikipedia.org/wiki/Kapusta_warzywna_brukselska

https://pl.wikipedia.org/wiki/Kukurydza

https://pl.wikipedia.org/wiki/Pomidor

https://pl.wikipedia.org/wiki/Pomidor

http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/EC1/14/13/90.html


116

Likopen pełni szereg istotnych funkcji: • podwyższa stężenie luteiny i zeaksantyny, • neutralizuje wolne rodniki dwa razy wydajniej niż β-karoten i dziesięć razy niż

α-tokoferol, • zwiększa płynność i przepuszczalność błon komórkowych, tym samym aktywując

szlaki odpowiedzi antyoksydacyjnej w komórce, • indukuje szlaki odpowiedzi na stres oksydacyjny, • moduluje aktywność układu immunologicznego, • reguluje proliferację i apoptozę komórek (przy stężeniu 20-60 μM w komórkach

nowotworowych dochodzi do zahamowania tych procesów).

Ryc. 3. Cykl ksantofilowy

3.3. Likopen

Jest substancją prekursorową w syntezie α-karotenu i β-karotenu, na drodze procesu cyklizacji.

Ryc. 4. Struktura chemiczna likopenu

Likopen posiada szerokie spektrum działania – antyoksydacyjne, przeciwzapalne i fotoochronne [19, 29]. Ponadto, wykazano, że obniża ryzyko zachorowania na nowotwory płuc, piersi, prostaty, wątroby, jajnika i układu pokarmowego.

W przypadku narządu wzroku redukuje zmęczenie oczu, a przede wszystkim hamuje zwyrodnienie plamki żółtej. Jego stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania AMD, które wraz z wiekiem zwiększa ryzyko utraty wzroku. Likopen wchodzi w interakcje z zeaksantyną i luteiną, które stanowią podstawowy element suplementacji w przypadku schorzenia [2, 19, 20].


117

4. Witaminy

4.1. Witamina A

Mianem witaminy A określa się związki chemiczne wykazujące jej aktywność, posiadające charakter prowitaminy A. Do takich substancji zaliczyć można retinol czy beta-karoten, występujący w produktach roślinnych. Źródłem rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy A są głównie wątroba wieprzowa i drobiowa, tuńczyk, jaja, mleko, marchew i papryka czerwona, czyli łatwo dostępne produkty roślinne i zwierzęce [2, 23]. Beta-karoten wykazuje tylko połowę aktywności biologicznej charakteryzującej witaminę A, a magazynowany jest w skórze. Najlepsze skutki działania osiąga przy niskich ciśnieniach parcjalnych tlenu. Pośród wielu istotnych funkcji, które pełni witamina, nie sposób wspomnieć o jej przeciwutleniającym działaniu. Jako antyoksydant, neutralizuje wolne rodniki tlenowe, zwłaszcza dotyczy to tych tkanek, które charakteryzuje niedobór tlenu. Stanowi to działanie uzupełniające dla witaminy E [2, 23]. Odgrywa także, ogromnie ważną rolę w procesie widzenia, przetwarzając sygnały świetlne w impulsy wzrokowe [3]. Stanowi niezbędny czynnik w procesie syntezy światłoczułego barwnika, rodopsyny, określanej także jako purpura wzrokowa, wspomagającej widzenie zmierzchowe. Fotoreceptorowe białko przekształca sygnał świetlny w impuls nerwowy. Witamina A zwiększa także produkcję śluzu, który nawilża elementy oka i przeciwdziała rozwijaniu się stanów zapalnych, tzw. zespołu suchego oka [2].

4.2. Witamina E

Do rodziny określanej jako witamina E zalicza się 8 homologicznych

i organicznych związków chemicznych: nasyconych i nienasyconych α-, β-, γ-, δ- tokotrienoli. Źródłem witaminy E są przede wszystkim produkty pochodzenia roślinnego: tłuszcze, produkty zbożowe i warzywa. Związki te stanowią grupę silnych, naturalnych antyoksydantów, chroniących błony komórkowe przed tworzeniem toksycznych nadtlenków tłuszczowych i zapobiegających utlenianiu witaminy A [2, 18, 23]. Nasilają także wchłanianie beta-karotenu w jelicie cienkim i zdolność organizmu do wykorzystania luteiny [7]. Dlatego też, niedobór bądź zupełny brak witaminy E jest szczególnie niebezpieczny u noworodków i może prowadzić do retinopatii wcześniaków, czyli wrodzonej wady siatkówki, kończącej się w większości przypadków ślepotą [2, 18].

4.3. Witamina C

Źródłem witaminy C są owoce, głównie cytrusowe, truskawki, grejpfruty, borówki czarnej i warzywa takie jak biała kapusta, brokuły oraz brukselka [15]. Zasobna w witaminę C jest także czarna porzeczka, a obecne w niej antocyjany poprzez normalizację stężenia endoteliny-1 w krwi u chorych na jaskrę, przyczyniają się do regresji choroby i poprawy krążenia w gałce ocznej. Antocyjany z porzeczki czarnej poprawiają także widzenie w ciemności oraz przyspieszają regenerację barwnika – rodopsyny [12]. Witamina C pełni funkcje przeciwutleniające neutralizując wolne rodniki, wykazuje działanie ochronne wobec błon komórkowych, wzmacnia ściany naczyń krwionośnych, tym samym zmniejszając ich przepuszczalność, reguluje także produkcję płynu łzowego [23]. Ponadto, zapobiegając stresowi oksydacyjnemu, zmniejsza ryzyko rozwoju zaćmy – degeneracyjnej choroby oczu, która dotyka zazwyczaj osoby powyżej 60-tego roku życia [1, 18, 28].


118

5. Kwas Omega-3

Zaliczany jest do wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które oddziaływują głównie na siatkówkę. Przyczynia się do jej prawidłowego rozwoju i funkcjonowania, poprzez redukcję poziomu substancji tworzących druzy i białka C-reaktywnego, będącego markerem stanu zapalnego [7]. Nazwa kwasu pochodzi od pierwszego podwójnego wiązania przy trzecim węglu od metylowego końca łańcucha. Szczególnie bogaty w kwas omega-3 jest tłuszcz ryb morskich, takich jak: łosoś, śledź, makrela, pstrąg, które żywią się planktonem [34]. Niedobór kwasów omega-3 w starszym wieku może być powodem zwyrodnienia plamki żółtej. Kwasy tłuszczowe poprawiają ukrwienie nerwu wzrokowego, stąd najistotniejsza jest ich funkcja prewencyjna w procesie ochrony aparatu wzrokowego. Zapewniają także prawidłowe funkcjonowanie siatkówki [27].

6. Bioflawonoidy

Substancje te obecne są w owocach i warzywach, nadające im intensywne zabarwienie. Na szczególną uwagę zasługują owoce aronii. Badania wykazały, że w znacznej mierze zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych oczu, przywracając im elastyczność. Wysokie ciśnienie wewnątrzgałkowe, powoduje postępujące uszkodzenie nerwu wzrokowego, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju jaskry. Podstawowym efektem terapeutycznym w leczeniu tego schorzenia jest normalizacja ciśnienia w gałce ocznej i poprawa jej utlenienia. Stąd preparaty bogate we flawonoidy są niezbędne do włączenia w dietę [30].

7. Mikroelementy

Na szczególną uwagę zasługują miedź, selen i cynk [1, 7]. Pierwiastki jako przeciwutleniacze, wzmagają walkę organizmu z wolnymi rodnikami, chroniąc je przed stresem oksydacyjnym. W cynk bogate są ostrygi, kiełki pszenicy, nasiona dyni i arbuz. Pełni on ważną rolę w utrzymaniu prawidłowego stężenia witaminy A w osoczu. Najcenniejszymi źródłami selenu są z kolei orzechy brazylijskie, tuńczyk i owoce morza. Miedź natomiast występuje w płatkach owsianych, kakao i nasionach słonecznika. Te trzy pierwiastki zapobiegają rozwojowi zaćmy i zwyrodnienia plamki żółtej [7, 28].

8. Podsumowanie

Obecne w produktach codziennej diety: luteina, zeaksantyna, likopen, flawonoidy i witaminy są niezbędne w zwalczaniu wolnych rodników, których niekorzystne oddziaływanie prowadzi do poważnych konsekwencji, tj.: zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, jaskra oraz zaćma. Nie istnieje skuteczna substancja, która całkowicie uchroniłaby przed chorobami oczu. Można jednak wzmocnić i zregenerować narząd wzroku, poprzez stosowanie zbilansowanej i urozmaiconej diety, odpowiednią suplementację, noszenie okularów z filtrami UV oraz regularną kontrolę wzroku. W ten sposób należy także zapobiegać powstawaniu i łagodzić skutki stresu oksydacyjnego, promieniowania oraz niewłaściwego trybu życia. Lecznicze właściwości karotenoidów, flawonoidów, kwasów tłuszczowych, witamin i mikro-elementów są bardzo obszerne i nadal stanowią przedmiot wielu badań naukowych.


119

Literatura

1. Wilczyński M., Rola suplementacji luteiny i mikroelementów w chorobach oczu, Gabinet prywatny, 1-2 (2009), s. 17-21.

2. Mrozowski T., Rola antyoksydantów w procesie widzenia, Świat farmacji, 2 (2007), s. 23-25. 3. Stańska A., Zeaksantyna, Świat farmacji, 10 (2007), s. 32-33. 4. https://sound.eti.pg.gda.pl/student/pp/oko-budowa_i_wlasnosci.pdf 5. Traczyk W., Trzebski A., Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej

i klinicznej, PZWL, Warszawa, 2015. 6. Kim J., Clark R.M., Park Y., Lee J., Fernandez M.L., Lutein decreases oxidative stress and

inflammation in liver and eyes of guinea pigs fed a hypercholesterolemic diet, Nutrition Research and Practice, 6 (2012), s. 113-119.

7. Korporowicz D., Wzmacnianie wzroku lekami, Świat farmacji, 1 (2008), s. 19-21. 8. Korporowicz D., Rola luteiny i zeaksantyny w procesie widzenia, Świat farmacji, 3 (2008),

s. 26-27. 9. Lubiński W., Gosławski W., Mozolewska-Piotrowska K., Szych Z., Karczewicz D., Ocena

funkcji wzroku u pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem leczonych doszklistkowym podaniem acetonidu trimcinolonu, Annales, 54 (2008), s. 22-27.

10. Mrozikiewicz P.M., Luteina – współczesne spojrzenie na właściwości biologiczne i zastosowania, Nowa Klinika, 15 (2008), s. 51-55.

11. Olmedilla B., Granado F., Blanco I. & Vaquero M., Lutein, but not a-tocopherol, supplementatio improves visual function in patients with age-related cataracts: A 2-y double blind, placebo-controlled study, Nutrition, 19 (2003), s. 21-25.

12. Jessa J., Hozyasz K.K., Czarna porzeczka i olej z jej nasion – fitoterapeutyczne panaceum?, Problemy Higieny i Epidemiologii, 1 (2016), s. 14-23.

13. http://staging.spektrum.wroc.pl/nasze-uslugi/zabiegi-operacyjne/14,zwyrodnienie-plamki-zwiazane-z-wiekiem-AMD.html

14. Święch-Zubilewicz A., Nowoczesna fotostymulacja siatkówki nanosekundowym laserem 2RT™, CX News, 1 (2017).

15. Makosz E., Szanse rozwoju polskiego sadownictwa, Plantpress, 2014. 16. Jankowska-Lech I., Grabska-Liberek I., Krzyżewska-Niedziałek A., Pietruszyńska M.,

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) – choroba starzejących się społeczeństw, Postępy Nauk Medycznych, 12 (2013), s. 868-873.

17. Kostrzewa B., Rojek A., Gabryś J., Karuga-Kuźniewska E., Staszuk A., Rybak Z., Age-related macular degeneration – disease of the 21st century, Acta Bio-Optica et Informatica Medica, 21 (2015), s. 77-85.

18. Gryszczyńska A., Gryszczyńska B., Opala B., Karotenoidy. Naturalne źródła, biosynteza, wpływ na organizm ludzki, Postępy Fitoterapii, 2 (2011), s.127-143.

19. Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z., Patogeneza i profilaktyka AMD: rola stresu oksydacyjnego i antyoksydantów, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 64 (2010), s. 333-334.

20. Belter A., Giel–Pietraszuk M., Oziewicz S., Chomczyński P., Barciszewski J., Likopen – występowanie, właściwości oraz potencjalne zastosowanie, Postępy Biochemii 57 (2011), s. 372-380.

21. Drobek-Słowik M., Karczewicz D., Safronow K., Potencjalny udział stresu oksydacyjnego w patogenezie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD), Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 61 (2007), s. 28-37.

22. Buschini E., Piras A., Nuzzi R. et al., Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammation in the retina, Progress in Neurobiology, 95 (2011), s.14-25.

23. Guz J., Dziaman T., Szpila A., Czy witaminy antyoksydacyjne mają wpływ na proces karcynogenezy?, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 61 (2007), s. 185-198.

http://staging.spektrum.wroc.pl/nasze-uslugi/zabiegi-operacyjne/14,zwyrodnienie-plamki-zwiazane-z-wiekiem-AMD.html

http://staging.spektrum.wroc.pl/nasze-uslugi/zabiegi-operacyjne/14,zwyrodnienie-plamki-zwiazane-z-wiekiem-AMD.html

https://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjv2PXjuafXAhWS46QKHcjJD_MQFggmMAA&url=https%3A%2F%2Fwww.journals.elsevier.com%2Fprogress-in-neurobiology%2F&usg=AOvVaw1RB7I2DeuN7ILUBDnF93nS


120

24. Hollyfield J.G., Age-related macular degeneration: the molecular link between oxidative damage, tissue-specific inflammation and outer retinal disease, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51 (2010), s.1275-1281.

25. Landrum J., Bone R.A., Lutein, Zeaxanthin, and the Macular Pigment, Archives of

Biochemistry and Biophysics, 1 (2001), s. 28-40. 26. Sommerburg O., Keunen J., Bird A., Fruits and vegetables that are sources for lutein and

zeaxanthin: the macular pigment in human eses, British Journal of Ophthalmology, 82 (1998), s. 907-910.

27. Kowalski M., Borucka A.I., Szaflik J., Kwasy Omega-3 w profilaktyce zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, Forum Medycyny Rodzinnej, 2 (2008), s. 309-313.

28. Mathew C.M., Ervin A.M., Tao J., Antioxidant vitamin supplementation for preventing and slowing the progression of age-related cataract, Cochrane Eyes and Vision Group, 2 (2012).

29. El-Raey M., Ibrahim G., Eldahshan O., Lycopene and lutein; a review for their chemistry and medicinal uses, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 1 (2013), s. 245-254.

30. Kotarba A., Borowiak E., Czajkowski J., Okulistyczne aspekty starzenia się człowieka, Problemy Pielęgniarstwa, 22 (2014), s. 390-394.

31. Hamułka J., Wawrzyniak A., Karotenoidy w suplementach diety, Problemy Higieny i Epidemiologii, 92 (2011), s. 67-72.

32. Igielska-Kalwat J., Gościańska J., Nowak I., Karotenoidy jako naturalne antyoksydanty, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 69 (2015), s. 418-428.

33. http://www.swiatlo.tak.pl/1/index.php/budowa-oka-ludzkiego/ 34. Materac E., Marczyński Z., Bodek K.H., Rola kwasów tłuszczowych omega-3 i omega-6

w organizmie człowieka, Bromatologia i Chemia Toksykologiczna, 2 (2013), s. 225-233.


Streszczenie Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, jaskra czy zaćma to najbardziej powszechne choroby cywilizacyjne narządu wzroku. Najczęściej dochodzi do nich w wyniku niedostatecznej ilości antyoksydantów w organizmie, do których należą: luteina, zeaksantyna, likopen, kwas omega-3, witaminy i mikroelementy. Pozytywne właściwości wymienionych substancji aktywnych, dotyczą w szczególności neutralizowania szkodliwego, wobec organizmu, działania reaktywnych form tlenu oraz absorpcji promieniowania UV i poprawy ukrwienia elementów strukturalnych gałki ocznej. Ich niedobór ma także negatywny wpływ na funkcjonowanie narządu wzroku, prowadzący do degeneracji jego struktur. Dotąd nie odkryto w pełni skutecznej metody leczenia, dlatego tak ważna jest profilaktyka, na którą składają się przede wszystkim dieta i tryb życia. Ludzki organizm nie potrafi sam syntetyzować większości z dobroczynnych substancji, głównie karotenoidów. Dlatego konieczne jest zwiększenie świadomości społeczeństwa z zakresu produktów, które ze względu na swoją wysoką wartość odżywczą, powinny zostać włączone do codziennego jadłospisu. Słowa kluczowe: wzrok, antyoksydanty, karotenoidy, bioflawonoidy, witaminy, mikroelementy

Effect of active substances on the functioning of the visual system

Abstract Age-related macular degeneration, glaucoma or cataracts are the most common eye diseases. Most often they are due to insufficient amounts in the body of antioxidants, which include lutein, zeaxanthin, lycopene, omega-3 fatty acids, vitamins and micronutrients. The positive properties of the listed active substances concern, in particular, the neutralization of harmful, organisms, the action of reactive oxygen species and the absorption of UV radiation and the improvement of blood supply to the structural elements of the eyeball. Their deficiency has also a negative effect on the functioning of the eye organ, leading to the degeneration of its structures. Until now, a fully effective method of treatment has not been discovered, so prevention is so important, especially with diet and lifestyle. The human body can not synthesize most of the beneficial substances. This requires increasing public awareness of which products, due to their high nutritional value, should be included in daily menu. Key words: sight, antioxidants, carotenoids, bioflavonoids, vitamins, microelements

https://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwio0q37uqfXAhWRoaQKHSuDCOYQFgg7MAI&url=https%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FInvestigative_Ophthalmology_%2526_Visual_Science&usg=AOvVaw0F0vXnRBkmRUdrKFh_Ay2i

https://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwio0q37uqfXAhWRoaQKHSuDCOYQFgg7MAI&url=https%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FInvestigative_Ophthalmology_%2526_Visual_Science&usg=AOvVaw0F0vXnRBkmRUdrKFh_Ay2i

121

Justyna Dąbrowska1

Profil chemiczny i aktywność biologiczna olejku

eterycznego drzewa herbacianego

1. Wprowadzenie

W dobie „fit-trenerów” i blogerów poruszających tematykę zdrowej żywności,

bioproduktów oraz ekologicznego trybu życia, jesteśmy zalewani informacjami

dotyczącymi produktów naturalnych i biologicznie aktywnych. Jednakże, w natłoku

doniesień, informacje pożyteczne nagminnie przeplatają się z błędami bądź

nieścisłościami. Jedną z poważnych nieprawidłowości jest mylenie drzewa

herbacianego z herbatą bądź z drzewem manuka lub kanuka. Również potoczna nazwa

„olejek herbaciany” jest nierzetelna. Otóż, drzewo herbaciane nie ma nic wspólnego

z herbatą. Niestety, olejek drzewa herbacianego jest często niepoprawnie z nią

utożsamiany. Herbata to napar przyrządzany z liści i pąków roślin przynależących do

rodzaju kamelia (Camellia m.in. Camellia sinensis) w obrębie rodziny herbatowatych

(Theaceae) [1]. Z roślin tych nie otrzymuje się olejków eterycznych. W literaturze

znany jest olej pozyskiwany z nasion niektórych gatunków Camellia m.in. Camellia

oleifera, jednakże nie znalazł zastosowania w przemyśle perfumeryjnym.

Zarówno drzewo herbaciane, manuka, jak i kanuka przynależą do rodziny

mirtowatych (Myrtaceae). Powszechnie drzewo manuka (Leptospermum scoparium)

nazywane jest, ze względu na kolor kwiatów, czerwonym drzewem herbacianym (red

tea tree), zaś drzewo kanuka (Kunzea ericoides), białym drzewem herbacianym (white

tea tree) [2]. Wprowadza to pewną niejasność i jest powodem synonimicznego

stosowania wyżej wymienionych terminów. Jednakże, należy zaznaczyć, iż są to trzy

różne rośliny, a pozyskiwane z nich olejki eteryczne różnią się nie tylko pod względem

pochodzenia, ale także, składu chemicznego, właściwości biologicznych i profilu

sensorycznego.

Pierwsze literaturowe doniesienia na temat drzew herbacianych pochodzą z 1768 r.

Wówczas wybitny angielski podróżnik James Cook, jako trzeci w historii świata

eksplorował Australię [3-6]. Kolonizatorzy z załogi Cook’a wylądowali na

południowo-wschodnim wybrzeżu, gdzie napotkali lasy aromatycznych, nieznanych

drzew. Pierwsza hipoteza zakłada, że kapitan Cook z wonnych liści przyrządził napój,

będący zamiennikiem herbaty. Druga mówi o tym, że liść wpadł do szklanki Cook’a

i zabarwił wodę na herbaciany kolor. Kolejna, że Kapitan podglądał tubylców i stąd

dowiedział się o leczniczych właściwościach liści tych nowopoznanych drzew. Jeszcze

inna, że nawiązał kontakt z Aborygenami, którzy zaznajomili go ze swoim

i zwyczajami. Niezależnie od tego, która z teorii jest prawidłowa, skutkowała

nazwaniem drzew „herbacianymi”. Co więcej, spożywanie aromatycznego naparu

1 [email protected], Instytut Podstaw Chemii Żywności, Wydział Biotechnologii i Nauk

o Żywności, Politechnika Łódzka, www.p.lodz.pl

Justyna Dąbrowska

122

przyczyniło się do wyleczenia załogi ze szkorbutu oraz chorób skóry. Dziś wiadomo,

iż rodzimi mieszkańcy Australii, Aborygeni, przez tysiąclecia używali liści tego

drzewa do leczenia wielu schorzeń, w tym chorób skóry, wywołanych przez bakterie

i grzyby patogenne.

W niniejszym opracowaniu przedstawiono charakterystykę botaniczną drzewa

herbacianego, oraz profil chemiczny i aktywność biologiczną pozyskiwanego z niego

olejku eterycznego.

2. Charakterystyka rośliny

Melaleuca L. to rodzaj olejkodajnych roślin leczniczych będących gatunkami

endemicznymi dla Australii, Indonezji i Papui Nowej-Gwinei [7]. Przynależą do

rodziny mirtowatych (Myrtaceae) w obrębie roślin okrytonasiennych [8]. Preferują

tereny bagniste i nurty rzek. Najpopularniejsze gatunki olejkodajne to:

• Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel – olejek drzewa herbacianego

(tea tree oil),

• Melaleuca quinquenervia Cav. (S.T. Blake) – olejek niauoli (niaouli oil),

• Melaleuca leucadendron L. – olejek kajeputowy (cajuput oil).

Najważniejszym i typowym gatunkiem jest malaleuka skrętnolistna (M.

alternifolia) [9]. To drzewo dorastające do 5-8 m. wysokości, tworzące krzaczastą

koronę. Biała kora przypominająca papier, na młodych pędach jest jedwabiście

owłosiona, zaś na starszych drzewach gładka. Liście spiczasto-lancetowate,

naprzeciwległe, osiągają długość do 2,5 cm i posiadają liczne, wyraźnie widoczne

gruczoły olejkowe [7]. Drzewa starsze (ponad 3-letnie) kwitną w październiku

i listopadzie. Kwiaty są drobne, kremowe lub żółte zebrane w luźne kłosy, które nadają

drzewom „puszysty” wygląd [Rys.1].

Rysunek 1. Kwiatostany Melaleuca alternifolia [21]

3. Charakterystyka olejku eterycznego

Olejek drzewa herbacianego pozyskiwany jest z gałązek szczytowych M.

alternifolia z wydajnością 1-2% [8-9]. Destylacja 30-minutowa pozwala na otrzymanie

olejku o najwyższej jakości (wysoka zawartości terpinen-4-olu). W miarę wydłużania

czasu destylacji, jakość spada. Olejek eteryczny jest bezbarwną lub jasnożółtą cieczą

o zapachu ziołowym, świeżym, z nutą przyprawową i korzenną.

Profil chemiczny i aktywność biologiczna olejku eterycznego drzewa herbacianego

123

3.1. Specyfikacja fizykochemiczna i skład jakościowy

Specyfikacja fizykochemiczna olejku drzewa herbacianego jest następująca [8]:

• gęstość (20°C) 0,885-0,906,

• współczynnik refrakcji 1,475-1,482,

• skręcalność optyczna +5° do +15°,

• liczba estrowa 2-7,

• liczba estrowa po acetylacji 80-90.

Olejek zawiera ok. 100 związków bioaktywnych, spośród których najważniejszymi

są terpinen-4-ol i cyne-1,8-ol. W mniejszych ilościach obecne są γ-terpinen, α-terpinen,

p-cymen, α-terpineol, α-pinen, terpinolen, limonen i sabinen [10]. W składzie olejku

dominuje frakcja monoterpenoidowa. Seskwiterpeny i komponenty aromatyczne

znajdują się najczęściej w ilościach śladowych.

Na stabilność olejku wpływa wiele czynników, głównie dostęp światła i powietrza,

wysoka temperatura, wilgotność [9]. W trakcie przechowywania dochodzi do wielu

przemian chemicznych. Na skutek utleniania α-terpineolu, α- i γ-terpinenu i terpinen-4-

olu obserwuje się ciemnienie olejku [8]. Dodatkowo, wytrąca się osad 1S-, 2S- i 4S-

trihydroksy-p-mentanu, wzrasta ilość p-cymenu i pojawia się askarydol, związek

działający drażniąco na skórę. Są to główne mierniki świeżości olejku. Roczny olejek

posiada ok. 35% p-cymenu oraz średnio o połowę mniej terpinen-4-olu. Poprzez

spadek zawartości terpinen-4-olu jakość oraz aktywność antyseptyczna znacznie się

obniżają [11]. Olejek należy zatem przechowywać w ciemnym, chłodnym i suchym

miejscu, najlepiej w naczyniu zawierającym niewiele powietrza.

W literaturze opisano pięć chemotypów olejku według zawartości cyne-1,8-olu,

terpinolenu i terpinen-4-olu [8,9,11]:

• chemotyp cyneolowy I, zawartość cyne-1,8-olu ok. 10%,

• chemotyp cyneolowy II , zawartość cyne-1,8-olu 30-45%,

• chemotyp cyneolowy III, zawartość cyne-1,8-olu 50-64%,

• chemotyp terpinenolowy, zawartość terpinen-4-olu 28-57%,

• chemotyp terpinolenowy, zawartość terpinolenu 10-18%.

Niektóre źródła podają, że chemotypów cyneolowych może być więcej [9].

Niegdyś panowało przekonanie, iż cyne-1,8-ol powoduje podrażnienie skóry, gdy jego

zawartość w olejku eterycznym wynosi ok. 10% [11]. W związku z tym,

Międzynarodowa Organizacja Normalizacyjna w 1996 r. ustanowiła minimalny

poziom terpinen-4-olu wynoszący 30% i maksymalny poziom cyne-1,8-olu wynoszący

15% (ISO 4730). Według tych ustaleń olejki eteryczne preferowane do produkcji

kosmetyków powinny zawierać cyne-1,8-ol w ilości poniżej 7%. Jednakże, w 1996

i 1997 roku opublikowano badania podważające tezę o drażniącym działaniu olejku

drzewa herbacianego na skórę, nawet przy aplikacji w stanie czystym [12]. Badania

przeprowadzano na 25 ochotnikach przez 21 dni i w rezultacie nie zaobserwowano

występowania reakcji alergicznych. Wyjaśniono także iż, granica zawartości dwóch

głównych związków olejku oparta została na niepotrwierdzonej i nierzetelnie

udokumentowanej wiedzy, której nie należy powielać. Jedyną zaletą, tak niskiej

zawartości cyne-1,8-olu jest korelująca z nim wysoka zawartość terpinen-4-olu, który

jest głównym składnikiem przeciwdrobnoustrojowym. Zazwyczaj bowiem ilość cyne-

1,8-olu jest odwrotnie proporcjonalna do ilości terpinen-4-olu. Niestety, nawet

Justyna Dąbrowska

124

w aktualnych publikacjach odnajdujemy informacje o szkodliwym oddziaływaniu

cyne-1,8-olu na skórę.

Ustanowiona w 1996 r. norma odnosi się ściśle do chemotypu olejku eterycznego,

zaś nie określa wymagań dotyczących gatunku Melaleuca. W związku z tym, olejek

drzewa herbacianego jest pozyskiwany nie tylko M. alternifolia, ale również innych

gatunków, np. M. dissitiflora, M. linariifolia i M. uncinata. Jednakże największe

znaczenie komercyjne ma olejek drzewa herbacianego z M. alternifolia [11].

Tabela 1. Skład jakościowy olejku eterycznego drzewa herbacianego (M. alternifolia)

Związek chemiczny ISO 4730

Aromadendren tr-7

p-Cymen 0,5-12

Cyne-1,8-ol ≤15

Globulol tr-3

δ-Kadynen tr-8

Limonen 0,5-4

α-Pinen 1-6

Sabinen tr-3,5

α-Terpinen 5-13

γ-Terpinen 10-28

Terpinen-4-ol ≥30

α-Terpineol 1,5-8

Terpinolen 1,5-5

Wirdiflorolen tr-1,5

Źródło: [9,13], tr – trace, wartość śladowa

3.2. Aktywność biologiczna i zdrowotna

Za aktywność biologiczna i właściwości prozdrowotne odpowiadają terpinen-4-ol

oraz cyne-1,8-ol [12,14]. Terpinen-4-ol jest głównym środkiem przeciw-

drobnoustrojowym, powodującym uszkodzenia strukturalne ścian i błon komórkowych

bakterii i grzybów oraz zaburzanie integralności komórek. Analiza ultra-strukturalna

bakterii poddanych działaniu olejku drzewa herbacianego wykazała uszkodzenia

plazmalemmy oraz zakłócenia jej przepuszczalności i struktury, a także zmiany

mezosomalne, uszkodzenie błon mitochondrialnych i ściany komórkowej oraz

wypłynięcie zawartości komórki wraz z materiałem genetycznym (liza komórki).

Według Carson’a i wsp. [15] efekty te mogą być następstwem aktywacji enzymów

autolitycznych. Liza mogła również wynikać z osłabienia ściany komórkowej

i następującego po niej pęknięcia błony cytoplazmatycznej z powodu ciśnienia

osmotycznego (a nie specyficznego działania składników olejku na błonę

cytoplazmatyczną).

Kolejnym komponentem o udowodnionej aktywności biologicznej i działaniu

prozdrowotnym jest cyne-1,8-ol - alkohol terpenowy znany pod nazwą eukaliptol [12].

Podobnie jak aspiryna czy ibuprofen jest inhibitorem szlaku cyklooksygenazy,


125

uniemożliwiając syntezę prostaglandyn, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia

objawów stanu zapalnego. Posiada zatem duży potencjał terapeutyczny w leczeniu

chorób oddechowych i zapalnych. W niektórych krajach jest zarejestrowany jako

produkt leczniczy i sprzedawany w postaci kapsułek do leczenia ostrego i przewlekłego

zapalenia oskrzeli, zapalenia zatok i infekcji górnych dróg oddechowych.

W 1920 r. Arthur R. Penfold, chemik australijskiego rządu stanowego, opublikował

serię artykułów na temat właściwości olejku drzewa herbacianego i oficjalnie uznał go

za silny środek antyseptyczny [16]. Od tego czasu korzyści płynące z jego stosowania

stały się powszechnie znane na całym świecie [10,17]. Uważany jest za jeden

najsilniejszych środków odkażających, jednocześnie posiadając niską toksyczność

[11]. Właściwości biologiczne skupiają się w głównej mierze na aktywności

antyseptycznej i przeciwdrobnoustrojowej. Wyróżnia się silnym działaniem

przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym i przeciwwirusowym [18]. Wykorzystywany

jest między innymi w leczeniu schorzeń dermatologicznych, chorób bakteryjnych,

głównie dróg oddechowych oraz w terapii zakażeń układu moczowego wywołanych

przede wszystkim przez gronkowce, paciorkowce ropne oraz grzyby [12,19]. Jest

skuteczny w leczeniu chorób skóry takich jak ropnie, trądzik, grzybica, „cuchnąca

potliwość stóp”, opryszczka, rumień pieluszkowy, egzema, liszajec zakaźny,

łojotokowe zapalenie skóry, łupież, kandydoza jamy ustnej, owrzodzenia cukrzycowe,

czyraki, zanokcica.

Terapia olejkiem drzewa herbacianego jest skuteczna w leczeniu przewlekłych

chorób górnych dróg oddechowych wywołanych przez Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae oraz

kataru i kaszlu, zapalenia migdałków podniebiennych, oskrzeli, gardła i zatok,

przeziębieniu i grypie, a także zakażeń pęcherza moczowego bakteriami Escherichia

coli, zapalenia pochwy o podłożu drożdżakowym (Candida albicans), bakteryjnym

(Gardnerella vaginalis), pierwotniakowym (Trichomonas vaginalis) lub wirusowym

(wirus brodawczaka HPV) [12,16,20].

Inhalacje polecane są przy zapaleniu zatok, chorobach gardła, czy też uciążliwym

kaszlu [12,16,20]. Składniki bioaktywne olejku regulują pracę gruczołów łojowych,

przez co wchodzi w skład kosmetyków do pielęgnacji skóry tłustej, mieszanej,

szamponów do włosów przetłuszczających się i ze skłonnością do łupieżu.

Dodatkowo, z powodzeniem może być stosowany jako środek przeciwpasożytniczy

wobec komarów, świerzbowców i wesz. Właściwości przeciwzapalne i miejscowo

znieczulające mają znaczenie przy leczeniu świądu, podrażnień, oparzeń, skaleczeń,

ukąszeń owadów i pajęczaków, czy odkażania ran.

Olejek drzewa herbacianego jest aktywny wobec szeregu mikroorganizmów,

głównie chorobotwórczych i lekoopornych [17]. Wykazuje synergizm działania

z antybiotykami i wspiera proces antybiotykoterapii. Wśród szczepów wrażliwych na

działanie olejku drzewa herbacianego są zarówno bakterie tlenowych jak i beztlenowe,

Gram-dodatnie oraz Gram-ujemne, a także, pleśnie, drożdże i wirusy.

Bakterie wrażliwe na działanie olejku drzewa herbacianego to najczęściej gatunki

naturalnie bytujące na skórze, w drogach oddechowych i jamie ustnej oraz szczepy

chorobotwórcze bądź lekooporne. Znajdują się wśród nich baterie z rodzaju

Acinetobacter sp. (A. baumanii, A. calcoaceticus, A. viscosus; MIC 0,75-2,5 mg/ml),

Justyna Dąbrowska

126

Actinobacillus sp. (MIC 0,2-0,8 mg/ml), Actinomyces (MIC ≤0,03 mg/ml), Bacillus sp.

(B. cereus, B. subtilis; MIC ok. 0,3%), Bacteroides sp. (B. forsythus, B. fragilis,

B. pneumosintes; MIC ≤0,03-1,0 mg/ml), Citrobacter sp. (MIC 5,0-20,0 mg/ml),

Corynebacterium sp. (C. ulcerans, C. diphteriae, C. minutissimus; MIC 0,5-1,0 mg/ml,

0,2%), Eikenella sp. (MIC 0,2-0,8 mg/ml), Enterobacter sp. (E. gergonae, E. faecalis,

E. aerogenes, E. galinarium; MIC ok. 5,0 mg/ml), Enterococcus sp. (E. faecalis,

E. faecium; MIC ok. 5,0 mg/ml, 0,25-2%), Eubacterium sp. (MIC 0,06-0,5 mg/ml),

Fusobacterium sp. (F. nucleatum, F. necrophorum; MIC o≤0,03-≥2,0 mg/ml), Proteus

sp. (P. vulgaris, P. mirabilis; MIC ≤0,03-≥2,0 mg/ml), Haemophilus sp. (H. influenzae,

H. parainfluenzae; MIC ok. 1,0, mg/ml), Klebsiella sp. (K. pneumoniae, K. oxytoca;

MIC 2,5-6,0 mg/ml, 0,3%), Lactobacillus sp. (MIC 1-2%), Micrococcus sp. (M. luteus,

M. varians; MIC 0,6-30 mg/ml), Neisseria sp. (N. catarrhalis, N. mucosa,

N. polysaccharea; MIC ok. 0,1-2,5 mg/ml), Peptococcus sp. (MIC 0,2-0,8 mg/ml),

Peptostreptococcus sp. (P. productus, P. prevotii, P. asaccharolyticus, P. anareobius;

MIC ≤0,06-≥2,0 mg/ml), Porphyromonas sp. (P. gingivalis, P. endodentalis,

P. saccharolytica; MIC ≤0,03->2,0 mg/ml), Prevotella sp. (P. intermedia,

P. denticola, P. oris; MIC ≤0,03->2,0 mg/ml), Salmonella sp. (MIC ok. 0,25%),

Staphylococcus sp. (S. aureus, S. capitis, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis,

S. pneumoniae, S. pyogenes, S. sanguinis, S. salivarius, S. warneri, S. viridans,

S. xylosus; MIC 0,125-6,7 mg/ml, 0,04-2%), Streptococcus sp. (paciorkowce:

S. agalactiae, S. faecalis, S. mutants, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. sanguis; MIC

<1,0-2,5 mg/ml), Veillonella sp. (MIC ≤0,03->1,0 mg/ml), a także gatunki

Branchamella catarrhalis (MIC 0,1-5,0 mg/l), Escherichia coli (MIC 1,0-5,0 mg/ml,

0,25-0,5%), Finegoldia magna (MIC ≤0,03-≥0,06 mg/ml), Legionella pneumophila

(MIC 0,125-0,5%), Micromonas micros (MIC ≤0,03-≥2,0 mg/ml), Moraxella

catarrhalis (MIC ok. 1,0 mg/ml), Mycoplasma pneumoniae (MIC 0,003-0,006%),

Propionibacterium acnes wyizolowane ze zmian trądzikowych (MIC ≤0,03-≥2,0

mg/ml, MBC 1-5 mg/ml), Proteus vulgaris (MIC 0,08-2%), Pseudomonas aeruginosa

(MIC 1,0-7,5 mg/ml, 0,1>8%), Serratia marcescens (MIC ≤0,6-50,0 mg/ml), Shigella

sonne (MIC 5,0-20,0 mg/ml), Stenotrophomonas maltophila (MIC), Xanthomonas

maltophilia (MIC 0,1-5,0 mg/l) [9,12,13,15,17].

Działanie przeciwgrzybowe stwierdzono wobec Alternaria sp. (MIC 0,016-0,12%),

Aspergillus sp. (A. niger, A. flavus, A. terreus, A. fumigatus, A. nidulans; MIC

0,16-12,5 mg/ml, 0,02-2%), Candida sp. (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis,

C. parapsilosis, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. neoformans, C. lusitaniae,

C. guilliermondii, C. incospiqua, C. famata, C. dubliniensis; MIC 0,2-6,3 mg/ml,

0,07-0,5%, MFC 2,5-5,0 mg/ml), Cladosporium sp. (MIC 0,008-0,12%), Fusarium sp.

(MIC 0,008-0,25%), Malassezia sp. (M. furfur, M. sympodialis; MIC 0,1-5,0 mg/ml,

0,016-0,12%, MFC ok. 10,0 mg/ml), Microsporum sp. (M. canis, M. gypseum; MIC

1,1-10,0 mg/ml, 0,004-0,03%), Penicillium sp. (MIC 0,03-0,06%), Trichophyton sp.

(T. rubrum, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans; MIC 1,1-10,0 mg/ml,

0,04-0,6%), Trichosporon sp. (MIC 0,12-0,22%) oraz gatunków Blastoschizomyces

capitatus (MIC 0,125-0,25 µg/ml), Cryptococcus neoformans (MIC 0,015-0,06%),

Epidermophyton floccosum (MIC 0,008-0,7%), Geotrichum candidum (MIC ok.


127

5,0 mg/ml), Rhodotorula rubra (MIC ok. 0,06%) oraz Saccharomyces cerevisiae (MIC

0,25%) [9,12,13,15,17].

Olejek drzewa herbacianego skutecznie hamuje rozwój wirusów grypy (Myxovirus

influenzae, MIC 0,0001-0,01 mg/ml) oraz wirusów opryszczki (Herpes hominis,

Herpes simplex, działanie miejscowe) [12]. Ponadto, działają przeciw rozwojowi

roztoczy (Acari). Opary wydzielające się z roztworu olejku o stężeniu 8 mg/ml

wyeliminowały 80% populacji roztoczy kurzu po upływie 30 minut i 60% po upływie

10 minut. Olejek jest aktywny wobec wirusów powodujących choroby roślin, np.

wirusów moizaiki tytoniu. [9]

W doniesieniach literaturowych odnajdujemy informacje na temat aktywności

olejku wobec pierwotniaków Leishmania major (IC50 403 mg/ml), Trypanosoma

brucei (IC50 0,5 mg/ml) i Trichomonas vaginalis (stężenie bójcze 300 mg/ml) [9].

4. Posumowanie

Olejek eteryczny drzewa herbacianego pochodzi z liści drzewa Melaleuca alternifolia

naturalnie występującego w Australii. Aborygeni przez tysiąclecia korzystali z jego

dobrodziejstw w celu leczenia wielu schorzeń, od chorób skóry, aż po infekcje dróg

oddechowych i alergie. Dzięki wysokiej zawartości terpien-4-olu oraz cyne-1,8-olu,

posiada bardzo silne właściwości przeciwdrobnoustrojowe wobec szerokiej gamy

drobnoustrojów, w tym bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych,

jak i beztlenowych, drożdży, grzybów pleśniowych, dermatofitów i wirusów

chorobotwórczych. Ponadto, wykazuje działanie przeciwzapalne i antyseptyczne.

Obecnie przemysł farmaceutyczny, aromaterapeutyczny i kosmetyczny regularnie

wykorzystują olejek z drzewa herbacianego ze względu na jego liczne, udowodnione

właściwości.

Literatura

1. Kania M., Baraniak J., Wybrane właściwości biologiczne i farmakologiczne zielonej

herbaty (Camellia sinensis (L.) O. Kuntze), Postępy Fitoterapii, 1, (2011), s. 34-40.

2. Lis A., Najcenniejsze olejki eteryczne Część II, Monografie Politechniki Łódzkiej, Łódź

2017.

3. http://melaleuca.com.pl/index.php?route=product/category&path=89 dostęp 26.03.2018.

4. http://www.defensesoap.com/tee-tree-history dostęp 26.03.2018.

5. http://www.teatree.org.au/teatree_about.php dostęp 26.03.2018.

6. http://www.se1.us/health/tea-tree/history.html dostęp 26.03.2018.

7. Shah G., Baghel U.S., Pharmacognostic standardization of the leaf of Melaleuca

alternifolia (Maiden & Betche) Cheel, African Journal of Traditional, Complementary and

Alternative Medicines, 14(3), (2017), s. 1-11.

8. Kędzia B., Alkiewicz J., Han S., Znaczenie olejku z drzewa herbacianego w fitoterapii. Cz.

I. Skład olejku i jego właściwości biologiczne, Postępy Fitoterapii 2, (2000), s. 36-40.

9. Carson C.F., Hammer K.A., Riley T.V., Melaleuca alternifolia (Tea Tree) oil: a review of

antimicrobial and other medicinal properties, Clinical Microbiology Reviews 19(1),

(2006), s. 50-62.

10. Alsanad S.M., Alkhamees O.A., Tea Tree Oil (Melaleuca alternifolia) – an efficient

treatment for warts: two case reports, International Archives of BioMedical and Clinical

Research, 2(4), (2016), s. 1-3.

Justyna Dąbrowska

128

11. Barbosa L.C.A., Silva C.J., Teixeira R.R., Meira R.M.S., Pinheiro A.L., Chemistry and

biological activities of essential oils from Melaleuca L. species, Agriculturae Conspectus

Scientificus 78(1), (2013), s. 11-23.

12. Kędzia B., Alkiewicz J., Han S., Znaczenie olejku z drzewa herbacianego w fitoterapii.

Cz. II. Zastosowanie lecznicze, Postępy Fitoterapii 3, (2000), s. 33-37.

13. Graziano T.S., Call C.M., Sartoratto A., Franco G.C.N., Groppo F.C., Cogo-Müller K., In

vitro effects of Melaleuca alternifolia essential oil on growth and production of volatile sulphur

compounds by oral bacteria, Journal of Applied Oral Science, 24(6), (2016), s.582-589.

14. Hammer K.A., Carson C.F., Riley T.V., Antifungal activity of the components of Melaleuca

alternifolia (tea tree) oil, Journal of Applied Microbiology, s.95, (2003), s. 853-860.

15. Carson C.F., Mee B.J., Riley T.V., Mechanism of action of Melaleuca alternifolia (Tea

Tree) Oil on Staphylococcus aureus determined by time-kill, lysis, leakage, and salt

tolerance assays and electron microscopy, Antimicrobial Agents And Chemotherapy 46(6),

(2002), s. 1914-1920.

16. Lanhkar S., Das M.K., Bora S., An Overview on Tea Tree (Melaleuca Alternifolia) Oil,

International Journal of Pharmaceutical and Phytopharmacological Research 3(3), (2013),

s. 250-253.

17. Garbusińska A., Mertas A., Szliszka E., Król W., Aktywność przeciwdrobnoustrojowa

olejku z drzewa herbacianego (Tea Tree Oil) w badaniach in vitro. Cz. II, Postępy

Fitoterapii, 3, (2011), s. 175-185.

18. Homeyer D.C., Sanchez C.J., Mende K., Beckius M.L., Murray C.K., Wenke J.C., Akers

K.S., In vitro activity of Melaleuca alternifolia (tea tree) oil on filamentous fungi and

toxicity to human cells, Medical Mycology, 53, (2015), s. 285-294.

19. Burgieł Z.J., Smagłowski M., Fungistatyczne właściwości olejku z drzewa herbacianego,

Zeszyty Problemowe Postępów Nauk Rolniczych, z.529, (2008), s. 13-18.

20. Kędzia A., Działanie olejku eukaliptusowego na bakterie beztlenowe, Postępy Fitoterapii

4/2006, s. 183-188.

21. http://www.tipdisease.com/2015/09/tea-tree-melaleuca-alternifolia.html dostęp 26.03.2018.

Profil chemiczny i aktywność biologiczna olejku eterycznego drzewa

herbacianego

Streszczenie

Malaleuca L. to rodzaj olejkodajnych roślin leczniczych będących gatunkami endemicznymi dla Australii,

Indonezji i Papui Nowej-Gwinei. Gatunek Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel znany jako

drzewo herbaciane, jest surowcem, z którego pozyskuje się olejek eteryczny, ceniony na całym świecie za swe właściwości lecznicze. Olejek drzewa herbacianego zawiera ok. 100 związków bioaktywnych, spośród

których najważniejszymi są terpinen-4-ol i cyne-1,8-ol. Posiada bardzo silne właściwości przeciw-

drobnoustrojowe, przeciwzapalne i antyseptyczne.

Słowa kluczowe: Melaleuca alternifolia, terpinen-4-ol, cyne-1,8-ol, aktywność biologiczna

Chemical profile and biological activity of Tea Tree essential oil

Abstract Malaleuca L. is a type of oil-bearing, a medicinal plant that which are native to Australia, Indonesia, and

Papua New Guinea. Species Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel, commonly known as a Tea

Tree, is the raw material from which essential oil is obtained. This product is valued all over the world for

its healing properties. Tea tree oil contains about 100 bioactive compounds, of which the most important are terpinen-4-ol and cine-1,8-ole. It possesses very strong antimicrobial, anti-inflammatory and antiseptic.

Keywords: Melaleuca alternifolia, terpinen-4-ol, cine-1,8-ole, biological activity

129

Indeks Autorów

Bagosz A. ......................................................................................................................... 100

Baj A. ................................................................................................................................... 7

Brodziak A. ........................................................................................................................ 57

Chechła P. .......................................................................................................................... 19

Czerwińska-Ledwig O. ...................................................................................................... 26

Dąbrowska J. .................................................................................................................... 121

Dobosiewicz A. .................................................................................................................. 48

Hołyńska-Iwan I. ................................................................................................. 19, 48, 112

Kmiecik K. ....................................................................................................................... 112

Kozłowska M. .................................................................................................................... 48

Król J. ................................................................................................................................. 57

Luda A. .............................................................................................................................. 26

Malczyk E. ....................................................................................................................... 100

Olędzki R. .......................................................................................................................... 69

Piotrowska A...................................................................................................................... 26

Tota Ł. ................................................................................................................................ 26

Totko-Borkusiewicz N. ..................................................................................................... 26

Witkowski S. ........................................................................................................................ 7

Zołoteńka-Synowiec M. .................................................................................................. 100

Zuziak R. ............................................................................................................................ 26

Witaminy i inne substancje aktywne przegląd i...

Documents

Transcript of Witaminy i inne substancje aktywne przegląd i...