Wellington Espirito Santo CavalcantiCirurgião-Dentista, COORDENADOR GERAL

COORDENADORES

Ana Paula QueirozFarmacêutica – Chefe do Serviço de Farmácia do HEMORIO

Farmacêutica Thaíssa Dutra

Enfermeira Vanessa Rocha Maia

O controle do pH da saliva alcalino, por intermédio de um Concentrado de Minerais Marinho de origem orgânica em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda – LMA e Leucemia Linfoide Aguda - LLA submetidos à quimioterapia.

Estudo piloto

Rio de Janeiro, março de 2012

1

Resumo:

Foram estudados sessenta pacientes em tratamento no Instituto Estadual de

Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti – HEMORIO. Pacientes com Leucemia

Mieloide Aguda – LMA e Leucemia Linfoide Aguda – LLA. Sendo que trinta iniciaram

o estudo e cinco destes pacientes foram a óbito, portanto excluídos. Os vinte e cinco

pacientes que continuaram no programa receberam diariamente via oral (VO) duas

cápsulas de 500mg de o suplemento alimentar CONCENTRADO DE MINERAIS

MARINHO, DE ORIGEM ORGÂNICA, evoluíram muito bem com o pH da saliva em

torno de 7.0 e 7.5, sem maiores complicações orais, seis pacientes tiveram leve

mucosites, facilmente controlada pelos métodos usuais (de acordo com o protocolo de

tratamento das mucosites induzidas por quimioterapia do HEMORIO) e três pacientes

neutropênicos, evoluíram sem nenhuma infecção.

Portanto, podemos afirmar que o suplemento alimentar CONCENTRADO DE

MINERAIS MARINHO, DE ORIGEM ORGÂNICA, se mostrou um poderoso

coadjuvante, no controle das mucosites orais induzidas pela quimioterapia em

pacientes com LMA e LLA, mantendo o pH da saliva destes pacientes alcalino e com a

microbiota bucal inalterada, impedindo desta maneira o aparecimento de

microrganismos oportunistas e lesões bucais.

Os outros trinta pacientes do grupo controle e que não receberam o suplemento

alimentar, evoluíram com o pH da saliva ácido (pH 6.0 e 6.5) e mucosites.

Tendo em vista o acima exposto, concluímos que este suplemento alimentar,

deve ser incorporado ao tratamento de todos pacientes submetidos à quimioterapia.

2

Summary:

Sixty patients undergoing treatment at the HEMORIO-INSTITUTO ESTADUAL

ARTHUR SIQUEIRA CAVALCANTI were studied. Initially, thirty patients were part of

the study. However, five of these patients died during the process. The twenty-five

patients that continued in the program took two daily tablets of 500 mg each of a

concentration of sea minerals of organic origin. These patients´conditions developed

quite well, with the pH of the saliva from 7.0 to 7.5, with no relevant oral

complications. Six patients had light mucositis, easily controlled by the usual methods

(according to the HEMORIO treatment protocol of mucositis caused by chemotherapy)

and three neutropenic patients evolved without the presence of infection.

Therefore, we can affirm that the food supplement concentration of sea minerals

of organic origin has proven to be a powerful support in the control of the oral

mucositis generated by chemotherapy in patients with AML and ALL, keeping the pH of

the saliva of these patients alkaline and the oral microbiota unchanged.

This way, the advent of opportunist microorganisms and oral lesions are

prevented.

The other thirty patients of the control group who did not take the food

supplement developed the acid pH of the saliva (pH 6.0 and 6.5) and mucositis.

Considering the results presented above, we conclude that this food supplement

should be incorporated in the treatment of all the patients undergoing_chemotherapy.

3

INTRODUÇÃO:

A saliva é um fluido aquoso, transparente, que é secretado pelas glândulas salivares

diretamente na cavidade bucal. É constituída principalmente por enzimas e minerais,

sendo que ela é um dos mais complexos, versáteis e importantes fluidos do corpo por

suprir um largo espectro de necessidades fisiológicas. Suas propriedades são essenciais

para a proteção da cavidade bucal, da orofaringe e do epitélio gastro intestinal. Merece

destaque por manter o pH bucal equilibrado através dos tampões salivares, por possuir

substâncias e mecanismo que limitam o crescimento microbiano como anticorpos,

lisozima, lactoferrina, o sistema lactoperoxidase e por desempenhar ação de lavagem

através de um fluxo salivar satisfatório. Portanto, a boca faz parte do universo do nosso

corpo, influenciando e recebendo influências de outros sistemas do mesmo. Por outro

lado, várias condições patológicas podem influenciar alterações da microbiota bucal,

por diferentes mecanismos. Algumas causam o cessar do fluxo salivar enquanto outras

alteram a composição da saliva ou a velocidade do fluxo. Como por exemplo; a

quimioterapia. Algumas doenças e condições sistêmicas graves causam uma prolongada

redução na capacidade defensiva do nosso corpo, fazendo aumentar, em maior ou menor

grau, o risco de doenças infecciosas, inclusive na boca, dentre elas a leucemia. (DE

LORENZO, J.L.- 2009) Um importante fato a ser considerado é a questão da acidificação da

escala

do pH é logarítmica, pois o pH = log10 de H+ , assim um ambiente como pH 5.0, é

dez vezes mais ácido de que um outro com pH 6.0 proporcionando o aparecimento de

lesões e de germes oportunistas que se adaptam a este meio bucal ácido. Sendo estas as

manifestações bucais encontradas na nossa clinica odontológica no IEHE/HEMORIO e

pela maioria dos autores. (AIARA, H, - 1986; BEZERRA, L.C. -2009; DE LORENZO, J.L. – 2009; SONIS, S.T. – 1999).

A nossa proposta é manter alcalino o pH da saliva de pacientes LMA e LLA,

submetidos a quimioterapia, mediante a ingestão diária via oral (VO) de duas cápsulas

500mg do Concentrado de Minerais Marinho, de Origem Orgânica.

Objetivo:

E para isto foi elaborado o presente estudo para verificar se o uso de um

Concentrado Mineral Marinho - CMM, de origem orgânica, obtido a partir da

concentração e estabilização da alga marinha calcária Lithothamnium Calcarium,

da família das Coralináceas, fornecido pela PHOSTHER ALGAMAR LTDA.,

4

mantém o pH da saliva alcalino (pH 6.8/ 7.5) em pacientes com LMA e LLA

submetidos à quimioterapia.

Alga Lithothamnium

“estado bruto”

Sendo que, as alterações da microbiota bucal acontecem com certa freqüência,

apresentando patógenos oportunistas em paciente com o sistema imune comprometido

ou sob terapia medicamentosa. Esta condição fisiológica se torna alterada pelos

carboidratos fermentados no biofilme dental, porque as bactérias dotadas de

metabolismo sacarólico modificando intensamente essas fontes energéticas pelas vias

oxidativa ou fermentativa, gerando ácidos. A presença de ácidos orgânicos fortes

determinam um abaixamento do pH da saliva para menos de 5,5, ou seja, ocasionando

um grande desequilíbrio no ecossistema bucal. ( DE LORENZO, J.L. – 2009)

Os microorganismos, principalmente bactérias, agregam-se através da formação

de um biofilme (placa bacteriana) sobre a estrutura dentária e outras estruturas da

cavidade bucal. E em pessoas com o sistema imunológico comprometido como aquelas

submetidas à quimioterapia e radioterapia, esta alteração ácida da saliva pode ser o meio

propício para o desenvolvimento de determinados microorganismos, como por exemplo,

a cândida albicans, provocando a cândidose (popularmente chamada de sapinho). .(DE

LORENZO, J.L. – 2009); SOUKA,T -1992).

Referencial Teórico:

As principais complicações bucais são os problemas resultantes da ação direta

da droga sobre os tecidos (estomatotoxicidade direta):

5

ESTOMATOTOXIDADE DIRETA:

São consideradas como estomatotoxidade direta todas as lesões que aparecem na

mucosa da boca e do oro faringe imediatamente após o início da quimioterapia e que

são evidenciadas pelo exame bucal, tais como: mucosite e xerostomia. (SONIS, S.T. – 1999;

GUGGENHEINER, J. – 2003).

MUCOSITE:

A mucosite é definida como uma lesão na mucosa bucal que ocorre em

conseqüência da radioterapia efetuada na região de cabeça e pescoço, ou da

quimioterapia utilizada para o tratamento contra o câncer. A mucosite induzida pela

quimioterapia é mais aguda que a induzida pela radioterapia. Após 5 a 8 dias do início

do tratamento quimioterápico ocorre eritema, normalmente acompanhado de edema,

ulceração e até necrose. O processo dura em torno de 7 a 10 dias e as áreas mais

atingidas são as de mucosa não queratinizada. (DE LORENZO, J.L. – 2009; SONIS, S.T. 1999; GUGGENHEINER, J.

– 2003; SILVA, U.H. – 2010; BEZERRA, L.C. -2009).

O tratamento da mucosite reside no cuidado da cavidade bucal, em estratégias

preventivas e cuidados paliativos. Antes do início do tratamento quimioterápico ou entre

as primeiras sessões de quimioterapia, o tratamento odontológico deve ser concluído a

fim de eliminar focos de possível infecção e a higiene bucal criteriosa deve ser

instituída. Os meios preventivos utilizados atualmente são a terapia com laser de baixa

intensidade, crio terapia, bochechos com clorexidina, administração de amifostina,

pentoxifilina e de fatores de crescimento. (ANTUNES, H. S. – 2009; BEZERRA, L. C. – 2009; SONIS, S.T. – 1999).

XEROSTOMIA:

Pouco pode ser feito para prevenir a xerostomia induzida pela quimioterapia, no

entanto , quando presente, podem ser prescritos substitutos artificiais da saliva. Se

ocorrer juntamente com outras formas de estomatotoxicidade direta, ela pode promover

ulceração e intensificar os sintomas. A falta de saliva também resulta no aumento do

acúmulo de bactérias e outros resíduos. (GUGGENHAINER, J. – 2003; CAVASINE FILHO, J.C. -2009).

6

O Concentrado de Minerais Marinho, de origem orgânica, são quelados

naturalmente através de um processo de estabilização a baixas temperaturas, mantendo

suas propriedades originais intactas, não se depositando e nem causando alergias, tendo

menor peso molecular, maior solubilidade, maior proporção entre micro e macro

minerais, portanto não competindo entre si, seus elétrons giram no sentido horário,

como as células humanas, proporcionando um equilíbrio entre os minerais, aumentando

sua biodisponibilidade e bioatividade. Quando os minerais inorgânicos presentes no

solo “forma metálica” são absorvidos pelas plantas, eles são transformados em minerais

orgânicos “forma amorfa”, que ingeridos na forma de alimento acoplam-se facilmente

as proteínas, quelando-se naturalmente.

O Concentrado de Minerais Marinho, de origem orgânica, obtido através da

concentração e estabilização da alga calcária Lithothamnium Calcarium, possui em sua

composição todos os nutrientes presentes na água do mar, totalmente

biodisponibilizados, são 74 minerais, sendo as maiores concentrações em cálcio e

magnésio, conforme tabela abaixo:

7

TABELA DOS MINERAIS

COMPOSIÇÃO QUALI-QUANTITATIVA

Elemento CMM®

Cálcio 292 mg / g

Magnésio 38,2 mg / g

Silício 7,8 mg / g

Ferro 2,0 mg / g

Fósforo 271 µg / g

Selênio 12 µg / g

Cloro 0,1 µg / g

Enxofre 3,3 mg / g

Sódio 4,7 mg / g

Potássio 571 µg / g

Cromo 2,02 µg / g

Manganês 27 µg / g

Zinco 7 µg / g

Níquel 3,8 µg / g

Cobalto 47 µg / g

Molibdênio 12 µg / g

Prata 10 µg / g

Cobre 4,6 µg / g

Boro 18 µg / g

E mais elementos traço: Estrôncio, Germânio, Antimônio, Bromo,

Tungstênio, Titânio, Vanádio, Estanho, Iodo, Flúor. Por ser um

produto 100% natural podem ocorrer pequenas variações sazonais.

8

Metodologia

Estudo prospectivo com grupo controle.

Foram avaliados 60 pacientes submetidos à quimioterapia, com o diagnóstico de

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e Leucemia Linfóide Aguda (LLA), uma vez que as

manifestações bucais da quimioterapia nestes pacientes são iguais.

Os sujeitos (pacientes) foram divididos em dois grupos de 30 pacientes com idade

entre 14 e 40 anos, um grupo recebeu o concentrado de minerais e o outro não. Os 30

primeiros pacientes que receberam o concentrado de minerais foram escolhidos

aleatoriamente por ordem de chegada a enfermaria de quimioterapia e hospedaria

juvenil do IEH/RJ. E os 30 restantes apenas acompanhados para o medida do pH. Todos

foram estudados por dois meses (outubro e novembro de 2011).

E foram adotados os seguintes critérios de exclusão:

- Falecimento do paciente.

- Abandono do tratamento.

- Reações Adversas Medicamentosas - RAMs ou hipersensibilidade aos

componentes da fórmula. As RAMs serão notificadas ao setor de

farmacovigilância do HEMORIO, para análise das causas, usando

formulário já padronizado na instituição. Trata-se de um suplemento

alimentar e até o presente momento não há nada relatado sobre esta

interação com a quimioterapia. E não foi relatada nenhuma reação

adversa.

9

Coleta de dados Os dados foram coletados da seguinte maneira:

A realização desta pesquisa ocorreu nas enfermarias de quimioterapia e na hospedaria

juvenil, localizadas no sétimo andar do Instituto Estadual de Hematologia do Estado do

Rio de Janeiro (IEHE/RJ). Bem como, no ambulatório de Quimioterapia do IEHE/RJ.

O teste do pH, será realizado diariamente pelo pesquisador principal, às 10 horas da

manhã e o material foi coletado da seguinte maneira:

1- O paciente colocou a saliva em recipiente de plástico descartável de 50 ml.

(copinhos).

2- Em seguida o pesquisador, introduziu a tira colorimétrica de medição do

pH da saliva e imediatamente se fez a leitura comparando com a tabela

existente no frasco de tiras

3- O valor do pH, foi anotado no prontuário em (planilha Excel). Depois da

alta hospitalar o paciente foi acompanhado pelo pesquisador principal no ambulatório

de quimioterapia, antes de ser realizada a quimioterapia.

10

RESULTADO:

Foram estudados 30 pacientes com LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA – LMA e com

LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA – LLA.

Destes pacientes, cinco foram a óbito, portanto, excluídos do estudo. Os vinte e cinco

pacientes que continuaram no estudo, recebendo duas cápsulas diárias do

CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHO, DE ORIGEM ORGÂNICA, evoluíram

muito bem com o pH alcalino, em torno de 6.9 ou 7.5. O cálcio absorvido pelas

glândulas salivares e secretado diretamente na cavidade oral sob a forma de carbonato

de cálcio, atuou com os tampões salivares na manutenção do pH da saliva básico. A

capacidade-tampão da saliva (CTS) é a propriedade de a saliva manter o seu pH

constante a 6.8 - 7.5, graças aos seus tampões, mucinato/mucina, HCO-3/H2CO3 e HPO--

4/H2PO-4, que bloqueiam o excesso de ácidos e de bases conforme os mecanismos:

Excesso de ácidos (H+): HCO-3 → H2CO3 → H2O + CO2

Excesso de bases (HO-): HO- + H2CO3 → HCO-3 + H2O

Discreta manifestação bucal, facilmente controlada com laserterapia.

Seis pacientes tiveram poucas complicações na mucosa oral, com discreta mucosite e

sem o aparecimento de cândida albicans e que foram facilmente controladas pelos

métodos usuais (bochechos de clorexidina à 0,12% e laserterapia). Destes vinte e cinco

pacientes estudados dois foram encaminhados para TRANSPANTE DE MEDULA

ÓSSEA – TMO e três pacientes neutropênicos evoluíram sem nenhuma infecção.

11

Portanto, podemos afirmar que o CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHO DE

ORIGEM ORGÂNICA, obtidos a partir da concentração e estabilização da alga

marinha lithothamnium calcáreum, pela PHOSTHER ALGAMAR LTDA. se mostrou

um excelente coadjuvante no controle da mucosite induzida por quimioterapia em

pacientes com LMA e LLA.

Gráfico de Evolução do Grupo de Controle que RECEBEU o CMM

12

Abaixo tabela evolutiva do grupo de controle que RECEBEU o CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHO:

Paciente #pH

inicial05

dias10

dias15

dias20

dias30

dias45

dias 60dias1 6.5 6.5 6.5 6.8 7.0 7.5 7.5 7.52 6.0 6.0 6.5 6.5 6.8 7.0 7.0 7.53 6.0 6.0 6.5 6.5 6.8 7.5 7.5 7.54 6.5 6.5 6.8 6.5 7.0 7.5 7.5 7.55 6.5 6.5 6.5 6.5 6.8 6.8 7.5 7.56 6.0 6.0 6.5 6.5 6.5 6.8 6.8 7.07 6.0 6.0 6.8 6.8 6.5 6.5 6.8 7.58 6.5 6.5 6.5 6.5 6.8 6.8 7.0 7.59 6.5 6.5 6.8 6.8 6.8 7.0 7.5 7.5

10 6.0 6.0 6.0 6.0 6.5 6.5 7.0 7.011 6.0 6.0 6.0 6.5 6.5 6.5 6.8 7.512 6.5 6.5 6.8 7.0 7.5 7.5 7.5 7.513 6.5 6.5 6.8 6.8 6.8 7.0 7.0 7.014 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.5 7.5 7.515 6.5 6.5 6.5 6.5 7.5 7.5 7.5 7.516 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.5 6.5 6.517 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.5 7.5 7.518 6.5 6.5 6.8 6.8 7.0 7.0 7.5 7.519 6.5 6.5 6.8 6.8 7.0 7.5 7.0 7.520 6.5 6.5 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.521 6.5 6.5 7.0 7.0 6.5 6.5 6.5 7.022 6.5 6.5 7.0 7.0 7.0 7.5 7.5 7.523 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.524 6.0 6.0 6.8 6.8 7.5 7.5 7.0 7.525 6.0 6.5 7.0 7.0 7.0 7.5 7.0 7.5

13

Os trinta pacientes do grupo controle e que não receberam o CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHO DE ORIGEM ORGÂNICA, evoluíram com mucosite e pH da saliva ácido (pH de 6.0/6.5).

Paciente que não recebeu o CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHOS DE

ORIGEM ORGÂNICA - CMM.

Gráfico de Evolução do Grupo de Controle que NÃO RECEBEU o CMM:

14

Abaixo tabela evolutiva do grupo de controle que NÃO RECEBEU o CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHO - CMM:

PacientepH

inicial5

dias10

dias15

dias20

dias30

dias 45 dias

60 dias

1 6.5 6.5 6.0 6.5 6.0 6.5 6.5 6.52 6.5 6.0 6.0 6.5 6.5 6.0 6.5 6.53 6.5 6.5 7.0 6.5 6.0 6.5 6.5 6.54 6.5 6.5 6.5 6.0 6.5 6.5 6.5 6.55 6.5 6.0 6.0 6.0 6.5 7.0 6.5 6.56 7.0 6.5 6.5 7.0 6.5 6.5 7.0 7.07 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.0 6.5 6.58 6.5 6.0 6.5 6.5 6.0 5.5 6.5 6.59 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5

10 6.0 6.5 6.5 6.5 7.5 7.0 7.0 7.011 6.5 6.5 6.0 6.0 6.5 6.5 6.5 7.512 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 7.5 7.513 7.0 7.0 6.5 6.0 6.5 6.5 6.5 6.514 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 7.015 6.0 6.5 6.5 6.0 6.5 7.0 6.5 6.516 6.5 6.5 6.0 6.0 6.5 6.0 6.5 6.517 6.0 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.518 6.5 6.5 6.0 6.5 7.0 6.5 6.5 6.519 6.5 6.5 6.0 6.5 6.5 6.5 6.5 7.020 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.521 6.5 6.5 6.0 6.0 6.0 6.5 6.5 6.522 6.0 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 6.523 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 7.0 6.5 7.024 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 7.0 6.5 6.525 6.5 6.0 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.526 7.5 6.5 6.5 6.5 7.0 6.5 6.5 6.527 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.528 6.0 6.5 7.0 6.5 6.5 7.0 7.0 6.529 6.5 6.5 6.0 6.5 6.5 6.5 7.0 7.0

15

GRÁFICO COMPARATIVO DA EVOLUÇÃO DOS GRUPOS QUE RECEBERAM E NÃO RECEBERAM O CMM

Tendo em vista o acima exposto recomendamos que este suplemento alimentar em

suas apresentações, cápsulas “vitalidade” ou saches “vitalbalance”, deva ser

incorporado ao tratamento destes pacientes e também aos outros pacientes onco-

hematológicos submetidos à quimioterapia, bem como, aos pacientes com Anemia

Aplástica.

CUSTOS:

CONCENTRADO DE MINERAIS MARINHOS – CMM®

Foi custeado pelo fabricante PHOSTER ALGAMAR LTDA, mediante a doação do

produto encapsulado.

16

REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS:

1 - AIHARA, H.; Acid and Alkaline, Ohsawa, Japan, George Macrobiotic Foudation, 1986, 5th edition.2 - ANTUNES, H.S. et al; Streptococcal bacteremia in patients submitted to hematopoietic stem cell transplantation: The role of tooth brushing and use of chlorhexidine, Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 20. 3 - BEZERRA, L.C. et all – Protocolo de Cuidados bucais adequado a clientes Internados com doenças Hematológicas - HEMORIO: 2011 em elaboração 4 - BAREFOOT, R.R.; REICH, C.J.; The Calcium Factor, Deona Enterprises Publishing, Wickenburg, USA – 2002.5 - CANDIDOSIS can be fought on many fronts – www.minazu.com . Set.20106 - CAVASIN FILHO, J.C.; GIOVANI E.M.: Xerostomy,dental caries and periodontal disease in HIV+ patientes. Braz. J. of Infect. Dis., vol 13, no. 1. Salvador, Feb. 2009. 7- DE LORENZO, J.L. et al; Microbiologia, Ecologia e Imunologia Aplicadas a Clínica Odontológica, Edit. Atheneu, São Paulo, 2010.8 - DIAS, G.T.M. ; Granulados Bioclásticos – algas calcáreas. Brazilian Journal of Geophysics, V. 18(3); 2000. 9 - GUGGENHEINER, J; Xerostomy: etiology, recognation and treatment. J. Am. Dent.Assoc. 134(1):61-69, 2003.10-MERCADANTE, S.- Nutricion in câncer patients; Supportive Care in Câncer, Volume 4 , number 1, 10-20, Dot. 10 1007/BF01769869. 11-NIEUW AMERTOUGEN, A.V.; VEERRMAN, E.C.I: Saliva the defender of oral cavity. Oral dis. 8:12-22, 2002.12- SILVA, U.H.da; FARIA D.L.B de: Propedêutica Odontológica, 2a edição, João Pessoa, PB. Ed. Idéia, 201013-SOARES, C.S. 2009- Estudo químico da alga Lithothamnium calcareum avaliação da atividade inibitória da ação dos leucócitos – Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Ciência Farmacêutica da Unidade Federal de Farmácia de Minas Gerais para a obtenção do título de Mestre. Belo Horizonte, MG.14-SONIS, S.T. et all; Validation for a new score system for assessment of Clinical trial research of oral mucositis induced by radiation or chemotherapy Cancer, 1999; 85(10): 2103-2113.15-SONIS, S.T. et al: Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury – pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients – Cancer Supplement. 2004; 100(9): 1995-2025.16-SOUKKA, T. ; TENOVUO, J. e LENANDER-LUMIKARI, M. : Fungical effect of human Lactoferrin against Cândida albicans – FEMS Microbiology Letters 90 (1992) 223-228; Published by Elservier.17-TANG, Dr. B et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. The Lancet 2007; 370:657-666. 18-VINSON J.; MAZUR T.; BOSE P. Comparisons of different forms of calcium on blood pressure of normotensive males. Nutr Reports Intl, 1987; 36(3):497 -505 Budavari S, et al, editors. The Merck Index, 12th edition. Merck & Company, Whitehouse Station (NJ), 1996. 19-VYAS, B.; LE QUESME, S.; The pH Balance Diet – Ulysses Press, Berkeley, Ca. –USA, 2007.20-WATH is Osteoporosis, Osteoporosis Australia (Online), Available at: http://www.osteoporosis.org.au/osteo_osteoporosis.php, Accessed August 13, 2010

17