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乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会
川崎医科大学 森谷卓也1
乳腺疾患の組織分類と細胞像̶最近の動向からー
川崎医科大学 病理学2・現代医学教育博物館森谷 卓也
本日のコンセプト1.乳癌取扱い規約第16版(2008年発刊予定)で 新規採用・追加記載予定の病理組織型
2.最近注目されている病理組織型
それぞれの組織像および 細胞学的特徴
乳癌取扱い規約第16版(2008年発刊)で 新規採用予定の病理組織型
・乳管腺腫 Ductal adenoma
・腺筋上皮腫 Adenomyoepithalioma
・浸潤性微小乳頭癌 Invasive micropapillary carcinoma
・基質産生癌 Matrix-producing carcinoma
・乳腺線維症 Fibrous disease
追加記載: 線維腺腫、乳腺症型 Fibroadenoma, mastopathic type ほか
乳管腺腫 Ductal adenoma
•良性上皮性腫瘍の一型•同義語:硬化性(乳管内)乳頭腫 sclerotic (intraductal) papilloma sclerosing papilloma (WHO, 2003)
•乳管内病変:上皮細胞の増殖•瘢痕状線維化(中心部)•偽浸潤像(辺縁部)•アポクリン化生(しばしば核異型を伴う)
規
間質の線維化を伴う充実性腫瘤・管腔構造を伴う 間質の硬化と索状の上皮増殖、偽浸潤像(右図)を伴う
乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会
川崎医科大学 森谷卓也2
上皮細胞にアポクリン化生見られ、核腫大を伴う アポクリン上皮は局所的・腺管配列の規則性と二相性(筋上皮)の保持
αー平滑筋アクチン
乳管腺腫の特徴病理組織像 偽浸潤像 アポクリン化生
乳管腺腫(10例) 90% 50%乳管内乳頭腫(84例) 24% 30%
(坂元:悪性と間違えやすい乳腺の良性疾患の病理 より)
偽陽性判定率 触診 MMG US乳管腺腫(10例) 20% 10% 60%
乳管内乳頭腫(84例) 19% 23% 46%
アポクリン化生上皮混在:異型を伴うように見えるので注意!
乳管腺腫の細胞像:過剰判定に注意
乳管腺腫:過剰判定を防ぐコツは何か?
1.二相性の保持に注目2.異型アポクリン化生細胞が、 良性乳管上皮集塊に併存3.硝子様間質成分の介在4.本疾患の存在を認識すること5.細胞像と画像を対比して整合性が 得られない場合には特に注意
文献・堀井理絵:乳癌の臨床19:249-253、2004
・久木田妙子:乳癌の臨床19:391-395、2004
・山上千秋:日臨細胞会誌41:274-277,2002
腺筋上皮腫 Adenomyoepithelioma
腺上皮細胞と筋上皮細胞の両者が、ともに 増殖する腫瘍(特に、筋上皮の増殖が主体)
基本的には良性の腫瘍
まれに所属リンパ節転移・遠隔転移 腫瘍の一部が悪性化 周囲に癌を付随している症例
亜型:分葉型、管状型、紡錘細胞型
規
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暗調の腺上皮と明調の筋上皮が明瞭に区別される(分葉型) !"#$%&&&'()*+&&&&&&&&,(-./0+
二相性の確認
EMA
アルファー平滑筋アクチン
p63
腺筋上皮腫の細胞像:過剰診断に注意
広い胞体を有する筋上皮を認める ライト緑好性の基質(基底膜物質1
筋上皮細胞に核内偽封入体様構造を伴うことがある
(桝川睦子ほか:日臨細胞会誌 46:216-221,2007)
線維腺腫・乳腺症型・線維腺腫の内部に アポクリン化生、閉塞性腺症、乳管過形成、 嚢胞、硬化性腺症、小葉増生症など
・臨床的にも癌と鑑別を要すことあり・乳管過形成(乳管乳頭腫症)成分を非浸潤性乳管癌と 過剰診断しないよう注意 →非浸潤癌を合併した線維腺腫:極めて稀 →乳癌発生のリスク増加なし →間質成分の介在に注目!
(参考)線維腺腫の亜型:管内型、管周囲型、類臓器型、 乳腺症型
規
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管内型線維腺腫に相当する部(左)と細胞密在部(右)が同一腫瘍内に混在 硬化性腺症(左)や乳管過形成(右)に相当する部が混在
左右とも線維腺腫(乳腺症型)、良性:組織診断のポイントは間質成分23/04567(89:;/0<=>?@ABCDEF
GHIJK?LMBCN<OPQRST
・特殊型乳癌の一型・WHO(2003年)による定義: 拡張した血管腔に似た間質の裂隙中に、 腫瘍細胞が小胞巣を形成して存在する癌
・偽乳頭状あるいは微小腺管構造を示す
・乳癌の1%(純型)~4%(混合型)程度・リンパ節転移例が多く、血管侵襲を伴う・予後:不良(影響なしとの報告もある)
浸潤性微小乳頭癌 Invaisive micropapillary carcinoma
規
腫瘍胞巣間に組織間隙が目立ち、細い間質が網目状に介在する
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極性:細胞表面が外側を向く(”inside-out”パターン)
EMA
浸潤性微小乳頭癌の細胞所見
組織像の特徴を反映(藤村紀行ほか、日臨細胞会誌42:206-211, 2003)
・軟骨基質ないしは骨基質の産生を特徴とする 特殊型乳癌の一型・癌腫と基質の間に紡錘形細胞や破骨細胞なし
・原発性乳癌における頻度 癌研: 0.05% ( 8 / 17,070例) 東北大病理部:0.06%( 1/ 1,735例)
・ER, PR, HER2は陰性である・5生率68%、再発は術後<2.5年が多い 局所および遠隔再発, 放射線治療効果乏しい
基質産生癌 Matrix-producing carcinoma
規
CT(写真)やMRIが特徴的:腫瘍のルーペ像によく一致(リング状構造)
(症例:羽原利幸ほか、乳癌の臨床22: 140-144, 2007)
外郭部と中心部の二層構造を示している 外側の通常型浸潤性乳癌(左)と内側の基質産生部(右)が唐突に移行
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アルシアン青
ヒアルロニダーゼ消化後
サイトケラチン(AE1/AE3)
S-100蛋白
<細胞像> (羽原症例) 乳管癌細胞基質介在(メタクロマジーあり)紡錘形癌細胞なし
<今後、注目すべき乳腺疾患>
*粘液瘤様腫瘍 mucocele-like tumor
*非浸潤性乳管癌、充実-乳頭型 (神経内分泌型)
*トリプルネガティブ乳癌 基底細胞型乳癌 basal-like carcinoma
粘液瘤様腫瘍(Mucocele-like tumor:MLT)
・粘液を含む拡張乳管(嚢胞状)集族 ・一部が破綻し、粘液が乳腺間質内に露出
・当初は良性疾患として報告 ・異型上皮や癌の合併例がみられる ・画像診断の発達により遭遇頻度が増加?
→細胞診/針生検で診断確定可能か? →悪性度評価をどのように行うべきか?
MLTの組織像
!!!!!!!拡張した乳管内に粘液が貯留し、間質内への露出も見られる良性MLT:上皮は平坦で異型を認めず、二相性も存在
AB-PAS重染色
異型上皮を伴うMLTの組織像
AB-PAS"#$
部分的な核の偽重層と、核腫大傾向
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MLT背景を伴うDCISの組織像
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石灰化
MLT病巣内、または周囲実質に、明らかな低乳頭状または篩状の異型病変
MLTの細胞像
背景:希薄な粘液の中に 泡沫状組織球が見られる定型的には、上皮成分は乏しい
良性MLT:シート状の小型集塊
MLT+上皮異型またはDCIS:核重積、乳頭状構造核腫大傾向
森谷卓也ほか:日臨細胞会誌 46: 287-291, 2007
年 2003 2004 2005 2006 2007(1-9月) 計
穿刺吸引細胞診検体適正例数 1762 2367 2428 2557 1975 11089
臨床診断MLT疑い
(検体適正例中)13 37 49 77 58 234
細胞診MLT疑い 8 16 15 41 32 112
(適正例中の割合) 0.5% 0.7% 0.6% 1.6% 1.6% 1.0%
乳腺穿刺吸引細胞診施行例中のMLT症例の頻度(年次推移)
(東北公済病院 長嶋真紀ほか:第47回秋期総会、仙台 にて発表)
MLT: 病理診断 55例(CNBを含む、浸潤癌症例を除く)
(東北公済病院:2003年~2007年9月)
・良性MLT :30例(54.5%)・上皮に異型を伴うMLT :10例(18.2%)・DCISに付随したMLT :15例(27.3%)
*MLT背景を有するDCISの特徴(15例) ・低乳頭状 14/15(93.3%) ・核異型軽度 13/15(86.7%) ・ホルモン受容体陽性 15/15(100%) ・HER2陽性 0/15 ・リンパ節転移 0/3(他も臨床的に陰性) ・対側乳房(同時発生) 粘液癌1例、MLT+異型1例
・比較的高齢者に好発・充実性~乳頭状構造 (solid and papillary)・ときに浸潤癌を合併・細胞形態:形質細胞様、紡錘形、印環細胞様・細胞質:好酸性顆粒状・細胞質内に粘液を含むことがある・核異型度:(軽~)中等・壊死:少ない
良性の乳頭腫と誤認されやすい疑わしい場合は神経内分泌マーカー、粘液染色が有用(コンサルテーション依頼として多い疾患の一つです)
神経内分泌分化を伴う非浸潤性乳管癌
細胞配列が不規則であるため良性と誤認されやすい
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特徴的な細胞所見(形質細胞様、好酸性胞体) 紡錘形細胞や印環細胞様の像が目立つこともある
粘液染色(胞体内陽性像)や神経内分泌マーカーが診断に役立つ
シナプトフィジン
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細胞像:集塊のほつれ傾向、細胞質内粘液
長澤英一郎ほか、平成17年秋期大会にて発表(44巻捕2)
<最近注目されている新しい概念> &&&
Triple negative乳癌*+ER陰性、PgR陰性、HER2陰性・遺伝子プロファイルからみた basal type (基底細胞型)
・EGFRやc-kitの異常などが報告されている・筋上皮に対する種々の分子マーカーが発現・多くの症例がBRCA1の異常を伴う
・生物学的態度:肉腫様、増殖能が比較的高い・内分泌療法やトラスツズマブに反応しない・化学療法に対する感受性はよいが奏効期間が短い
正常乳腺上皮におけるProgenitor cell model (Bocker W)
CK5/6 CK14
乳癌のサブタイプ
マイクロアレイ(cDNA)によるクラスター解析
122例、534遺伝子の解析(norway/Stanford)
Sorlie et al. PNAS 2003
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基底細胞マーカー:高分子サイトケラチン(CK5,CK14) EGFR
EGFR(HER1) CK5/6
lt, C: 2.6x2x2.8cm,
,-./0,
Histological Grade lll
ER(-), PgR (-),
HER2/neu score 0,
Fulford 123456789:grade III;<=>?/0@ABCDEF2GH3456@IJKLMNO14:P>QRSTUVWFXY
Carey12basal-like?0;GH34Z56[\1ER2PR2HER2/neu-2CK5/6+]^
_/`X1EGFR+UFCabFXY
特徴的所見 出現率 (%)圧排性増殖 61圧排性増殖 or / and 浸潤性増殖 27組織的異型度 grade III 82-100核異型度 grade 3 80-96核分裂像 > 10/10 hpf 87-100核分裂像 > 40/10 hpf 59管腔形成が乏しい 85
間質 / 腫瘍周囲のリンパ球浸潤 35-56壊 死 74-76中央部の瘢痕 / 無細胞帯 0-42
Basal-Like Ductal Cancersの形態学的特徴
Pathology Case Reviews 12 July/August 2007
サブタイプ ER PgR HER2 日本 (%)1)Non-AfricanAmerican (%)2)
AfricanAmerican (%)2)
No. of Pts. 793 300 196
Luminal A +/- +/- - 63.3 54.0 47.4
Luminal B +/- +/- + 19.5 17.3 12.8
HER2+/ER- - - + 6.9 5.7 8.2
Basal - like - - - 8.4 16.0 26.5
Unclassified - - - 1.8 7.0 5.1
Breast Cancer Subtypes
1)日本:東北大+川崎医大(Kurebayashi et al.The Breast 2007 )2) JAMA 2006;295:2492-2502
謝辞
第49回日本臨床細胞学会総会
安田 允先生石原明徳先生
共同発表者(症例)・東北大学病院 三浦弘守先生 渡辺みか先生 安達友津先生・仙台徳洲会病院 今野かおり先生 ・東北公済病院 長嶋真紀先生 秋保信彦先生・中国中央病院 羽原利幸先生 藤村紀行先生 森谷恭子先生 園部 宏先生・さいたま市立病院 長澤英一郎先生 赤塚誠哉先生・荘内地区健康管理センター 桝川睦子先生・鶴岡市立荘内病院 深瀬真之先生・川崎医科大学 畠 榮先生
小塚祐司先生 鹿股直樹先生
http://www.kawasaki-m.ac.jp/pathology2/index.html
乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会
川崎医科大学 森谷卓也10
http://www.kawasaki-m.ac.jp/mm/
2F:一般公開フロア(健康教育博物館)入場無料
4F(系統別・教育用展示)
3F (病理標本>4000) 壁にCPC自習問題