Uniwersytet Warszawski Wydział Fizykigknor.keep.pl/pliki/1100-MGR-FZ-FBM-49662.pdf · 2009. 9....

Uniwersytet WarszawskiWydział Fizyki

Grzegorz Knor

Nr albumu: 215957

Symulacja oddziaływania ciężkichjonów z materiałem komórkowym.

Praca magisterskana kierunku Fizyka

w zakresie Fizyki Medycznej

Praca wykonana pod kierunkiemZygmunta SzeflińskiegoZakład Fizyki Jądra Atomowego IFD UW

Warszawa, wrzesień 2009

Oświadczenie kierującego pracą

Oświadczam, że niniejsza praca została przygotowana pod moim kierun-kiem i stwierdzam, że spełnia ona warunki do przedstawienia jej w postępo-waniu o nadanie tytułu zawodowego.

............................. ...................................................................Data Podpis kierującego pracą

Oświadczenie autora pracy

Świadom odpowiedzialności prawnej oświadczam, że niniejsza praca dy-plomowa została napisana przeze mnie samodzielnie i nie zawiera treści uzy-skanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami.

Oświadczam również, że przedstawiona praca nie była wcześniej przed-miotem procedur związanych z uzyskaniem tytułu zawodowego w wyższejuczelni.

Oświadczam ponadto, że niniejsza wersja pracy jest identyczna z załączo-ną wersją elektroniczną.

............................. ...................................................................Data Podpis autora pracy

Streszczenie

Model efektu lokanego LEM jest jednym z kilku proponowanych w literaturzesposobów opisu oddziaływania promieniowania jonowego o wysokiej energiiz tkankami zwierzęcymi. Ze względu na rosnące zainteresowanie hadrono-terapią należy wypracować model, który z powodzeniem będzie mógł byćstosowany w systemach planowania leczenia. W niniejszej pracy stworzyłemwłasną wersję modelu LEM wraz z jego dwiema poprawkami i porównałemotrzymane wyniki z danymi w literaturze. W wyniku konfrontacji okazałosię, że monoenergetyczna wersja modelu nie jest wystarczająco dokładna ipozwala tylko na jakościowe wyciąganie wniosków na temat oddziaływaniajonów z materiałem komórkowym. Niemniej jest to bardzo dobry punkt wyj-ściowy do dalszego rozwoju modelu.

Słowa kluczowe

hadronoterapia, terapia protonowa, krzywa Bragga, Model Efektu Lokalnego,LEM

Dziedzina pracy - kod wg programu Socrates-Erasmus

13.2

Tytuł pracy w języku angielskim

Simulation of the impact of heavy ions with a cellular material.

Nauka leży u podstaw każdego postępu, który ułatwia życie ludz-kie i zmniejsza cierpienie.

Maria Skłodowska Curie

...

Spis treści

1 Wstęp 1

2 Podstawy teoretyczne 52.1 Ciężkie jony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.2 Model efektu lokalnego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102.3 Poprawki do modelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172.4 System planowania leczenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3 Symulacja 233.1 Program do symulacji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.2 Charakterystyka linii komórkowych . . . . . . . . . . . . . . . 233.3 Opis algorytmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313.4 Wyznaczanie RBE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4 Wyniki Symulacji 394.1 LEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.2 LEM II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.3 LEM III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814.4 Porównanie trzech wersji modelu . . . . . . . . . . . . . . . . 82

5 Wnioski 83

Dodatek 87

Spis rysunków 91

Spis tabel 93

Bibliografia 94

I

Rozdział 1

Wstęp

Rak jest poważnym problemem społecznym, ponieważ jest główną przy-czyną śmierci ludzi w wieku 45-65 lat. Do leczenia pacjentów ze zdiagnozo-waną chorobą nowotworową stosuje się głównie chemioterapię, radioterapię,leczenie chirurgiczne, immunoterapię czy też hipertermię miejscową. Prawdo-podobieństwo wyleczenia nowotworu zależy głównie od jego rodzaju i stopniazaawansowania w momencie wykrycia. Niestety pewien odsetek osób nie mo-że być poddany terapii ze względu na położenie guza w obszarze narządówkrytycznych (m.in. rdzeń kręgowy, serce, nerw wzrokowy), ponieważ zasto-sowana terapia mogłaby prowadzić do poważnych komplikacji zdrowotnych.Nadzieją dla tych pacjentów może być radioterapia protonami lub ciężkimi jo-nami, która dzięki specyficznej własności tych cząstek pozwala na naświetla-nie obszarów niedostępnych z punktu widzenia radioterapii konwencjonalnej.Według badań przeprowadzonych w Austrii, Francji, Niemczech i Włoszechw ramach projektu ENLIGHT1 na każde 10 milionów mieszkańców do terapiihadronowej kwalifikuje się 3000 pacjentów rocznie co stanowi 13% wszystkichpacjentów leczonych za pomocą radioterapii.Wykorzystywanie promieniowania jonizującego w terapii nowotworów rozpo-częło się wraz z odkryciem przez Williama Rontgena promieniowania X(tabela1.1). I mimo że hadronoterapia została zaproponowana już w 1946 roku przezamerykańskiego fizyka Roberta Wilsona([Wilson1946]), to zasadniczy jej roz-wój rozpoczął się dopiero w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku i dodziś nie jest metodą w pełni poznaną. Dlatego ze względu na zalety tej formyterapii należy rozwijać narzędzia zarówno do budowy ośrodków gdzie będzieona wykonywana jak i do planowania leczenia. Jednym z prekursorów w tejdziedzinie jest niemiecki ośrodek GSI (Gesellschaft fur Schwerionenforschung- Instytut Badań Ciężkich Jonów) w Darmstad gdzie od 1992 roku rozwijany1European Network for Research in Light-Ion - http://www.biocompetence.eu/

index.php/kb_1/io_3104/io.html (sierpień 2009)

1

http://www.biocompetence.eu/index.php/kb_1/io_3104/io.html

http://www.biocompetence.eu/index.php/kb_1/io_3104/io.html

ROZDZIAŁ 1. WSTĘP

Tabela 1.1. Historia wykorzystywania cząstek w terapii nowotworów.rodzaj cząstek pierwsze wykorzystanie

promienie X 1895 - tuż po odkryciu przezW.C. Rontgena

promienie γ j.w.elektrony lata 50-te XX wiekuneutrony Berkeley 1938 - próby; 1965

Hammersmith Hospital(London)

jony/protony 1954 - protony; 1957 - jądrahelu; 1975 - cięższe jony

mezony π 1974 - Los Alamos

jest model efektu lokalnego - LEM(ang. Local Effect Model), będący częściąsystemu planowania leczenia jonami ([Scholz1994]).

Badanie biologicznego oddziaływania promieniowania o wysokim linio-wym przekazie energii (ang. Linear Energy Tranfer - LET) jest bardzo ważnerównież z punktu widzenia ochrony radiologicznej podczas misji kosmicznychoraz lotów pasażerskich samolotami([Kraft2001]). Narażenie personelu lotni-czego i załóg misji kosmicznych jest relatywnie duże, ze względu na fakt iżpromieniowanie kosmiczne składa się w przybliżeniu w 90% z protonów, w10% z jonów helu, zaś na pozostałą część składają się cięższe jony (węgla,żelaza, krzemu czy neonu) oraz elektrony, o energiach z zakresu 100MeV- 1020eV ([NRC2008]). Przykładem jak istotnym zagrożeniem jest promie-niowanie kosmiczne może być rozpoczęta przez NASA 24 kwietnia 2009 rokumisja LRO (Lunar Reconnaissance Orbiter) podczas której amerykański orbi-ter zmierzy poziom promieniowania kosmicznego na orbicie wokółksiężycowejby ustalić poziom ryzyka dla przyszłych selenonautów2.Celem poniższej pracy jest próba stworzenia własnej wersji modelu oddziały-wania ciężkich jonów z materiałem komórkowym i porównanie otrzymanychwyników z danymi doświadczalnymi dostępnymi w literaturze. Oczywiściemodel wraz z upływem czasu był ulepszany i obecnie w literaturze możnaodnaleźć kilka propozycji poprawek zwiększających jego dokładność dopa-sowania do wyników pomiarów in vivo. Dlatego też w mojej pracy opróczsymulacji podstawowej wersji modelu (tzw. LEM I), podjąłem próbę imple-mentacji modelu wraz z poprawką na efekt klastrowy (tzw. LEM II), oraz z

2http://lunar.gsfc.nasa.gov/mission.html - strona internetowa poświęcona misjiLunar Reconnaissance Orbiter (sierpień 2009)

2

http://lunar.gsfc.nasa.gov/mission.html

ROZDZIAŁ 1. WSTĘP

korektą na promień minimalny (tzw. LEM III). Szczegóły dotyczące modeluwraz z jego poprawkami są przedstawione w rozdziale Podstawy teoretycz-ne. W kolejnym rozdziale - Symulacja, pokrótce prezentuje szczegóły doty-czące realizacji poszczególnych algorytmów oraz krótki opis aplikacji, którąnapisałem w środowisku Matlab w celu zautomatyzowania całego procesuobliczeń. W rozdziale tym umieściłem również dane odnalezione w literatu-rze dotycząe linii komórkowych używanych do weryfikacji mojego modelu. Wrozdziale Wyniki symulacji - przedstawiam otrzymane przeze mnie wyni-ki wraz z ich dyskusją. Ostania część pracy - Wnioski to podsumowanie ipropozycje dalszego rozwoju modelu. Zaś w Dodatku zamieściłem paragrafpoświęcony generowaniu liczb pseudolosowych ze względu na ich fundamen-talną rolę w wykonywanych obliczeniach.Na koniec chciałbym podziękować wszystkim osobom, które dzięki dyskusjomi cennym radom przyczyniły się do powstania tej pracy.

3

ROZDZIAŁ 1. WSTĘP

4

Rozdział 2

Podstawy teoretyczne

2.1 Ciężkie jony

Główną motywacją do użycia w radioterapii początkowo protonów, a wpóźniejszym czasie także cięższych cząstek naładowanych, był specyficznycharakter strat energii tych cząstek w oddziaływaniu z materią. Jony ja-ko cząstki o niezerowym ładunku elektrycznym przechodząc przez materięoddziaływają z nią przede wszystkim za pośrednictwem sił kulombowskich.Każdy akt jonizacji wywołany przez taką cząstkę w materii powoduje stratęjej energii. Znając zatem początkową energię cząstki można oszacować licz-bę jonów jaką dana cząstka jest w stanie wytworzyć. Jednakże sama liczbajonów nie jest odpowiednią miarą oddziaływania, ponieważ rozkład wytwo-rzonych w absorbencie jonów nie jest jednorodny i zależy od aktualnej energiicząstki. Wielkością opisującą rozkład liniowy liczby jonów jest średnia gęstośćjonizacji J :

J =(∆E

∆x

)/I (2.1)

gdzie(

∆E∆x

)to strata energii cząstki przy przejściu przez warstwę o gru-

bości ∆x, I - średnia energia jonizacji.W literaturze bardzo często zamiast średniej gęstości jonizacji rozważa się

liniowy przekaz energii LET , który definiuje się jako stratę energii cząstki∆E po przebyciu drogi ∆x:

LET =(∆E

∆x

)(2.2)

Typowe wartości LET dla różnego rodzaju cząstek zostały przedstawione wtabeli 2.1.

5

2.1. CIĘŻKIE JONY ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE

Tabela 2.1. Typowe wartości LET dla różnego rodzaju cząstek ([Scharf1997])Rodzaj promieniowania LET [keV/µm]

promieniowanie X (250 keV) < 1promieniowanie γ < 1

protony 1 - 50neutrony 1 - 50cząstki α 100 - 200

ciężkie jony > 100

Ujęcie w postać analityczną wyrażenia ∆E∆x można odnaleźć np. w pracy

Bethe’go([Bethe1930]). Zaproponowana przez niego formuła, wyprowadzonana gruncie relatywistycznej mechaniki kwantowej obecnie jest zapisywananastępująco:

− dEdx

=4πNAZρ

Amec2

(e2

4πε0

)2z2

β2

[12

ln(

2mec2β2 Tmax

(1− β2) I2

)− β2 − δ

2

](2.3)

gdzie:

NA -liczba Avogadro,

Z - liczba atomowa absorbentu,

A - liczba masowa atomów ośrodka,

ρ - gęstość ośrodka,

me - masa elektronu,

e - ładunek elektryczny elektronu,

z - ładunek cząstki w jednostkach e,

β = vc

- prędkość cząstki w jednostkach prędkości światła,

ε0 - przenikalność elektryczna próżni,

Tmax - maksymalna energia kinetyczna, jaka może być przekazana elektronowi w pojedynczym zderzeniu,

I - średnia energia jonizacji(wyrażona w elektronowoltach)1,

δ/2 - poprawka na gęstość pola, istotna przy wyższych energiach.

Przy czym maksymalna energia kinetyczna jest dana wzorem:

Tmax =2mec

2β2γ2

1 + 2γme/M + (me/M)2(2.4)

1Wyrażenie na średnią energię jonizacji zaproponowane oryginalnie przez Felixa Blochamiało postać: I = 10 · Z[eV ], obecnie w literaturze można spotkać się z kilkoma lepszymiprzybliżeniami. Najczęściej używana pół empiryczna formuła to I = 9.1 · Z

(1 + 1.9

Z2/3

)([Segre1977])

6


Tabela 2.2. Oznaczenia używane we wzorach od 2.3 do 2.5Oznaczenie Opis Jednostka/Wartość

M masa cząstki padającej MeV/c2

E energia cząstki padającej MeVT energia kinetyczna MeVme masa elektronu 0.510998918(44)MeV/c2

NA liczba Avogadro 6.0221415(10) · 1023mol−1

Z liczba atomowa absorbentuA masa atomowa absorbera g ·mol−1/I średnia energia jonizacji eV

δ(βγ) poprawka na gęstość polahωp energia plazmowa eVρ gęstość absorbentu kg/m3

e ładunek elementarny 1.602176487(40) · 10−19Cβ v/c - prędkość cząstki wyrażona w prędkości światłaγ czynnik Lorentza γ = 1√

(1−v/c)ε0 przenikalność dielektryczna próżni 5.52635 · 107 e

Vm

gdzie:

γ to czynnik Lorentza: γ = 1/√

(1− β2),

M - masa spoczynkowa cząstki.

Zaś występująca we wzorze 2.3 poprawka δ2 najczęściej jest zapisywana w

postaci:δ

2≈ ln

hωpI

+ ln βγ − 12

(2.5)

gdzie:

ωp - częstość plazmowa ośrodka.

Dla większej przejrzystości w tabeli 2.1 zebrałem wszystkie oznaczenia uży-wane we wzorach od 2.3 do 2.5.

Z równania 2.3 wynika, że ciężkie cząstki mają dobrze zdefiniowany za-sięg i tracą główną część swojej energii w obszarze znajdującym się przyjego końcu(tzw. pik Bragga). W literaturze często określa się to zjawisko ja-ko odwrotny profil dawki aby podkreślić różnice pomiędzy promieniowaniemjonowym a fotonowym czy elektronowym (rys. 2.1). Rysunek 2.2 pokazujepoglądowo dla jakich energii cząstki na nukleon straty energetyczne są po-wodowane głównie przez jonizację atomów (obszar Bethe-Blocha).

Dzięki tej własności jonów możliwe jest takie skonstruowanie planu lecze-nia w terapii nowotworowej, w której zdrowe tkanki leżące pomiędzy po-wierzchnią ciała pacjenta a zmianą nowotworową otrzymają możliwie ni-ską dawkę, przy jednoczesnym naświetleniu wysoką dawką zmian chorobo-wych(czyli zgodnie z tzw.złotą zasadą radioterapii). Kolejną ważną zaletątego rodzaju terapii jest fakt, iż w obszarze piku Bragga zwiększa się sku-teczność biologiczna tych cząstek, co pozwala na skuteczniejsze leczenie na-

7


Rysunek 2.1. Porównanie dawki zdeponowanej w funkcji głębokości dla jo-nów węgla (krzywa Bragga) i fotonów w ośrodku wodnym.Dawka pozostawiona przez fotony zmniejsza się z głębokościąw ośrodku. Dawka deponowana przez cząstki naładowane osią-ga maksimum na głębokości odpowiadającej maksymalnemuzasięgowi w danym ośrodku (tzw. odwrotny profil dawki). Wprzypadku ciężkich jonów w odległościach znajdujących się po-za pikiem Bragga dawka nie jest zerowa, co jest efektem frag-mentacji pocisków(źródło: [Kraft2005]).

8


Rysunek 2.2. Liniowa strata energii (oś Y) w funkcji energii cząstki na jedennukleon (MeV/u) (oś X). W zakresie E > 10MeV/u stratyenergii zdominowane są przez jonizację atomów (opisaną przezrównanie 2.3).

wet radioodpornych guzów położonych w głębokich partiach ciała, ponieważefektywna dawka zaabsorbowana w obszarze zmiany chorobowej jest iloczy-nem dawki fizycznej i jej skuteczności biologicznej.Kolejnymi korzyściami płynącymi z hadronoterapii jest fakt, że pozwala onazredukować wpływ natlenienia komórek nowotworowych na ich radiooporność([Furusawa2000]). Na podstawie przeprowadzonych doświadczeń można za-obserwować, że promieniowanie o niskich wartościach LET powoduje większeszkody biologiczne w przypadku obecności tlenu. Spowodowane jest to fak-tem, że promieniowanie o niskim LET uszkadza organelle komórkowe główniew sposób pośredni wytwarzając wolne rodniki, które następnie reagują z tle-nem, zaś promieniowanie o wysokim LET w głównej mierze uszkadza komórkiw sposób bezpośredni (rysunek 2.3). Stosunek dawek prowadzących do te-go samego efektu w przypadku dotlenionych i niedotlenionych komórek lubtkanek jest nazywany OER (ang. Oxygen Enhancement Ratio) i dla niektó-rych linii komórkowych naświetlanych fotonami jego wartość może wynosić3 ([Kramer2003],[Hall1994]).

Zaletą jest również fakt, iż podczas naświetlania ciała pacjenta ciężki-mi cząsteczkami w organizmie na skutek zderzeń jonów z atomami ośrod-ka powstają radioaktywne izotopy węgla (10C, 11C) i tlenu (15O), które mo-gą być wykorzystywane do badania PET podczas seansu terapeutycznego

9

2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE

Rysunek 2.3. Pośrednie i bezpośrednie uszkodzenia helisy DNA. Uszkodzeniaw sposób bezpośredni są powodowane najczęściej przez elektro-ny δ wybite przez pociski o wysokim LET. W przypadku foto-nów (niskie LET) wybite elektrony sprzyjają powstawaniu wol-nych rodników, dlatego tkanki z dużą ilością tlenu są bardziejczułe na tego rodzaju promieniowanie. (na podst. [Hall1994])

([Enghardt2004]). Pozwala to (w analogii do zdjęć portalowych w konwen-cjonalnej radioterapii) na ocenę położenia pacjenta na stole i ewentualnąkorektę jego pozycji przed dalszym napromieniowaniem oraz dokładną ocenępodanej dawki.

2.2 Model efektu lokalnego

Model efektu lokalnego LEM (ang. Local Effect Model) zaproponowanyw pracy Scholza i Kramera ([Scholz1994]) pozwala nam na podstawie zna-nej krzywej przeżywalności dla fotonów oszacować krzywą przeżywalności dlaciężkich jonów. Różnica w krzywych odpowiedzi dla promieniowania fotono-wego i hadronowego (takiego jak protony, czy ciężkie jony) wynika z różnejskuteczności biologicznej poszczególnych cząstek - RBE2.

2RBE - Relative Biological Efectivness; w polskiej literaturze czasami używa się skrótuWSB -Współczynnik Skuteczności Biologicznej, niemniej w tej pracy będę konsekwentnieużywał skrótu angielskiego.

10


Zgodnie z zaleceniami ICRU ([ICRU1979]) RBE definiuje się jako stosu-nek dawki promieniowania referencyjnego (najczęściej jest to promieniowanieX o energii 200 - 250keV ) i dawki promieniowania jonowego która wywołujeten sam efekt biologiczny w tkance (patrz rysunek 3.9):

RBE =DX

Djon

∣∣∣∣∣izoefekt

(2.6)

Oczywiście najdokładniejszym sposobem na wyliczenie RBE byłby po-miar krzywej przeżywalności dla różnego rodzaju tkanek naświetlanych cząst-kami o różnej energii, ale jest to zadanie dość trudne w realizacji. Niemniejw kilku ośrodkach na świecie (m.in. w HIMAC w prefekturze Tokio - Chiba)takie podejście jest realizowane. Procedura polega na precyzyjnym pomiarzeRBE in vitro, a następnie wartość ta jest przeliczana za pomocą znanychzależności dla promieniowania neutronowego, które wykazuje podobną cha-rakterystykę radiobiologiczną do jonów znajdujących się w końcowej swejdrodze penetracji tkanki ([Kanai1999]). Drugą możliwością otrzymania RBEdla dużego spektrum tkanek, jak i rodzaju różnoenergetycznych cząstek jestmodelowanie oddziaływania promieniowania jonowego z komórkami. Jednakaby model mógł się sprawdzać w praktyce klinicznej musi on być możliwiejak najmniej skomplikowany (zatem tzw. modele mechanistyczne polegającena symulacji każdej cząstki z osobna nie spełniają tego warunku), jednocze-śnie powinien bardzo dobrze odzwierciedlać wyniki eksperymentu, które sąjedyną możliwością jego weryfikacji - warunki te spełnia LEM.

Pierwszym krokiem przy konstrukcji naszego modelu jest spostrzeżenie,że bezpośrednio z komórkami oddziałują nie pociski w postaci ciężkich jonówbombardujące tkankę, lecz elektrony wtórne (tzw. elektrony δ). Ich energiapropaguje się zgodnie z prawem 1/r2, które jest konsekwencją eksperymen-tów ([Metting1988]) i symulacji Monte Carlo ([Kramer1994]). Grafika 2.4przedstawia przykładowe trajektorie elektronów wtórnych w wodzie przy na-świetlaniu protonowym i jonami węgla. W związku z tą własnością wyrażenieopisujące dostarczoną dawkę w odległości r od śladu pocisku zapisujemy wnastępujący sposób ([Scholz1995]):

D(r) =

λ·LETr2min

dla r < rmin

λ·LETr2

dla rmin ¬ r < rmax

0 dla r rmax

(2.7)

W powyższym wzorze λ jest stałą normalizującą, LET to liniowy przekaz

11


energii, który określa prędkość, z jaką jon traci energię w substancji i odpo-wiednio: r - odległość elektronu od toru pocisku, rmin - minimalna wartośćktórą może przyjmować r, żeby dawka w naszym modelu zawsze osiągaławartości skończone, zaś rmax to maksymalny zasięg elektronu wtórnego, któ-ry dany jest wzorem ([Kiefer1986]):

rmax = κEδ (2.8)

E to energia przypadająca na jeden nukleon padającego pocisku wyra-żona w MeV/u a κ oraz δ, to stałe parametry oszacowane na podstawiedoświadczeń: κ = 0.05[MeV −1.7µm], δ = 1.7 (jednostki stałych dobrane sąw taki sposób żeby rmax był wyrażone w µm). Maksymalną energię wybitegoelektronu δ można oszacować na podstawie zasady zachowania energii i pęduw zderzeniu centralnym. Zakładając że M to masa spoczynkowa pocisku, mmasa elektronu, zaś odpowiednio V0, V1, v1 - prędkość pocisku przed zderze-niem, prędkość pocisku po zderzeniu i prędkość wybitego elektronu, możemyzapisać następujący układ równań:

1/2MV 20 = 1/2MV 2

1 + 1/2mv21

MV0 = MV1 +mv1(2.9)

Wyznaczając z tych równań V1 otrzymujemy maksymalną energię elek-tronu:

Qmax =4E0Mm

(M +m)2(2.10)

W tabeli 2.3 przedstawiłem wartości maksymalnej energii wybitych elektro-nów w funkcji energii pocisków(dla wysokich energii pocisku zostały uwzględ-nione efekty relatywistyczne).Stałą normalizacyjną λ z wyrażenia opisującego radialny rozkład dawki wy-znaczamy na podstawie całki we współrzędnych biegunowych:

LET =∫ 2π

0

∫ rmax

0D(r)rdrdφ (2.11)

Dla ośrodka o gęstości ρ wynosi ona:

LET =∫ 2π

0∫ rmax

0 ρD(r)rdrdφ = 2πρ(∫ rmin

0λLETr2min

dr +∫ rmaxrmin

λLETrdr)

=

= 2πρλLET(

12r2min

r2∣∣∣∣rmin0

+ ln(r))∣∣∣∣rmaxrmin

)= 2πλLET

(12 + ln

(rmaxrmin

))⇒ 1 = πλρ

(1 + 2ln

(rmaxrmin

))λ =

1πρ(1 + 2ln(rmax/rmin))

(2.12)

12


Rysunek 2.4. Rysunek przedstawia trajektorie elektronów wtórnych w wo-dzie. W pierwszym przypadku (lewa strona) pociskiem wy-bijającym elektrony δ są protony, w drugim (strona prawa)- jony węgla (źródło: GSI - http://www.gsi.de/~bio/MISC/pictures.html).

Znając zależności określające dystrybucję energii w funkcji odległości odtrajektorii jonu, w kolejnym etapie modelu możemy przejść do wyznaczeniakrzywej przeżywalności. Jeśli przez Nl,X oznaczymy oczekiwaną liczbę zda-rzeń letalnych (śmiertelnych) wywołanych przez podanie określonej dawkipromieniowania X, to z zgodnie z rozkładem Poissona prawdopodobieństwowystąpienia k takich uszkodzeń możemy zapisać jako:

P (k,Nl,X) =Nl,X

k

k!e−Nl,X (2.13)

13

http://www.gsi.de/~bio/MISC/pictures.html

http://www.gsi.de/~bio/MISC/pictures.html


Tabela 2.3. Maksymalna energia elektronów δ w zależności od energii kine-tycznej pocisku.

Energia kinetyczna pro-tonu [MeV]

Maksymalna energiauwolnionego elektronu[MeV]

10−1 0.0002210−0 0.002210 0.0219102 0.229103 3.33

Podstawiając w powyższym wzorze k = 0 (czyli interesuje nas z jakim praw-dopodobieństwem wszystkie komórki przeżyją) otrzymamy następujące wy-rażenie opisujące krzywą przeżywalności:

SX = e−Nl,X (2.14)

Zależność pomiędzy ilością uszkodzeń letalnych a podaną dawką jest opi-sywana zaproponowanym 1976 roku przez Douglas’a i Fowler’a ([Douglas1976])modelem liniowo kwadratowym LQ (Linear Quadratic)3:

Nl,X = α ·DX + β ·D2X (2.15)

Do dalszych obliczeń jest stosowany zmodyfikowany model LQ, którydaje lepsze dopasowanie do danych doświadczalnych w obszarach wyższychdawek (rysunek 2.5). Modyfikacja polega na tym, iż część krzywej powyżejokreślonej dawki Dt jest zastępowana poprzez styczną. Można go zapisać wpostaci następującego równania4:

Nl,X ={α ·DX + β ·D2

X jeżeli D < Dt

α ·Dt + β ·D2t + smax(D −Dt) jeżeli D Dt

(2.16)

gdzie maksymalne ramię smax jest definiowane jako:

smax = αX + 2βXDt (2.17)

3Wzór 2.15 jest poprawny w przypadku gdy całkowita dawka D jest podana w jed-norazowo, w przypadku terapii frakcjonowanej prawidłowy wzór wygląda następującoNl,X = α ·DX + β ·DX · dX , gdzie dX to dawka podawana podczas jednej frakcji.4Równanie stycznej g(x) do funkcji f(x) w punkcie x0 zapisujemy jako: g(x) = f(x0)+

f ′(x0)(x− x0)

14


Rysunek 2.5. Dopasowanie modelu LQ do danych doświadczalnych. Ciągłalinia została dopasowana na podstawie wzoru 2.15, zaś prze-rywana do zmodyfikowanego wzoru 2.16. Dla dawek powyżejwartości Dt punkty doświadczalne układają się wzdłuż stycz-nej.

Zaś Dt oznacza wartość dawki, dla której krzywa przeżycia przechodziw kształt wykładniczy. Niestety najczęściej nie jesteśmy w stanie wyznaczyćtego parametru na podstawie wyników pomiarów, ponieważ bardzo częstowartość Dt jest znacznie większa od 10 Gy. Przy takich wielkościach prze-żywalność estymowana na podstawie wzoru wzoru 2.15 spada poniżej 10−3 inie jesteśmy jej wstanie zmierzyć w warunkach laboratoryjnych. Dlatego teżparametr Dt najczęściej wyznacza się za pomocą symulacji Monte Carlo.

Model LQ opisuje wartość oczekiwaną zdarzeń letalnych na poziomiekomórkowym. Typowa komórka zwierzęca składa się dużej liczby organelli(rysunek 2.6), jednak najważniejszą jej częścią jest jądro komórkowe, którezawiera materiał genetyczny w postaci DNA upakowanego w chromosomach(rysunek 2.7). Pozostałe organelle po ewentualnym uszkodzeniu w większościmogą zostać odtworzone poprzez transkrypcję odpowiedniej części DNA ją-drowego. I ze względu na to jak bardzo ważną rolę odgrywa jądro komórkowe

15


Rysunek 2.6. Budowa komórki zwierzęcej: 1 - jąderko; 2 - jądro komórkowe;3 - rybosom; 4 - pęcherzyk; 5 - szorstkie retikulum endopla-zmatyczne; 6 - aparat Golgiego; 7 - mikrotubule; 8 - gładkieretikulum endoplazmatyczne; 9 - mitochondrium; 10 - waku-ole; 11 - cytoplazma; 12 - lizosom; 13 -centriola.

w życiu komórki model LEM koncentruje się właśnie na tej jej części5.Dlatego też kolejnym potrzebnym parametrem do konstrukcji modelu jest

ρX(D) - gęstość uszkodzeń letalnych w zależności od zdeponowanej dawki wmałym obszarze jądra:

ρX(D) =Nl,X

Vjadra(2.18)

Wzór 2.18 opisuje gęstość niereperowalnych uszkodzeń dla promieniowa-nia X, która jest niemalże jednorodna w małych obszarach. W przypadkuciężkich jonów rozkład dawki jest wysoce niejednorodny, co symbolicznie za-pisujemy:

ρjon = ρjon(djon(x, y, z)) (2.19)

Jednakże przy dalszej konstrukcji modelu stosuje się uproszczoną zależność:

ρjon = ρjon(djon(x, y)) (2.20)

będącą konsekwencją założenia, że pociski wchodzą w obszar jądra w kie-runku osi 0z, zatem dawka wzdłuż tego kierunku jest stała. Rysunek 2.8przedstawia opisane wyżej różnice dla dwóch rodzajów promieniowania.5Niektórzy autorzy (n.p. [Beuve2009]) sugerują aby mówić o efektywnym obszarze ko-

mórki czułym na napromieniowanie abstrahując od obszaru jądra komórkowego.

16

2.3. POPRAWKI DO MODELU ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE

Rysunek 2.7. Materiał genetyczny w postaci DNA jest upakowany w chro-mosomach zawartych w jądrze komórki zwierzęcej.

Zgodnie z głównym założeniem LEM uszkodzenia w obszarze jądra ko-mórkowego są niezależne od rodzaju promieniowania, a jedynie od całkowitejdawki zdeponowanej w danej objętości, zatem możemy zapisać:

ρX(d) = ρjon(d) (2.21)

Korzystając teraz z tej równości wzór określający oczekiwaną liczbę uszko-dzeń letalnych dla wiązki ciężkich jonów będzie wyglądał następująco:

Nl,jon =∫ρjon(djon(x, y))dV =

∫ αXdjon + βXd2jon

VdV (2.22)

Znając liczbę uszkodzeń letalnych możemy analogicznie do wzoru 2.14 na-pisać wyrażenie opisujące krzywą odpowiedzi na promieniowanie dla jonów:

Sjon = e−Nl,jon (2.23)

Ostatecznie znając krzywe SX(D) oraz Sjon(D) możemy skorzystać bez-pośrednio z wyrażenia 2.6 w celu wyznaczenia wartości RBE dla zadanychwarunków.

2.3 Poprawki do modelu - LEM II i LEM III

Porównując wyniki symulacji za pomocą modelu efektu lokalnego obser-wuje się czasami duże odstępstwa od danych doświadczalnych, dlatego też wliteraturze proponowane są dwie poprawki do modelu podstawowego:

17


Rysunek 2.8. Przykładowy rozkład dawki dla wiązki jonowej i fotonowej. Wobu przypadkach całkowita dawka zdeponowana w tym samymobszarze jest identyczna i wynosi 2Gy. Jednakże w przypad-ku promieniowania X rozkład dawki jest płaski (nieznaczniefluktuuje w okolicach 2Gy), zaś w przypadku promieniowaniajonowego mamy do czynienia z rozkładem wysoce niejednorod-nym.

• LEM II - uwzględniający tzw. efekt klastrowy przy dużych dawkach([Elsasser2007])

• LEM III - wprowadzający poprawkę na wartość rmin w wyrażeniu naradialny rozkład dawki(wzór 2.7) ([Elsasser2008])

2.3.1 LEM II

Podstawowy model LEM zakłada, że letalne uszkodzenia komórki mająmiejsce tylko wtedy gdy następuje podwójne zerwanie nici DNA. Założenieto opiera się na obserwacjach DNA, z których wynika, że spontanicznych,pojedynczych zerwań łańcucha w ciągu godziny jest więcej niż w trakcienaświetlania dawkami stosowanymi na co dzień w radioterapii. Systemy na-prawcze komórek potrafią sobie w wysokim stopniu radzić z takimi uszko-dzeniami, dopiero podwójne uszkodzenie helisy jest nieodwracalne. Jednakżetzw. poprawka klastrowa opiera się na spostrzeżeniu, iż podczas naświetlaniapromieniami X dochodzi do pojedynczych zerwań DNA w niedużych odstę-pach przestrzennych. Na podstawie wnikliwych obserwacji dostrzeżono, żejeśli odległość ta wynosi mniej niż 25bp (par zasad od ang. base pair) to

18


takie zdarzenia powinno się traktować jako podwójne zerwanie nici kwasudeoksyrybonukleinowego([Elsasser2007]), co schematycznie przedstawia ry-sunek 2.9.

Rysunek 2.9. Efekt klastrowy zerwania nici DNA. Gdy dwa niezależne, poje-dyncze uszkodzenia helisy mają miejsce w odległości mniejszejniż 25bp, to takie zdarzenie traktujemy jako podwójne prze-rwanie. Jest to główne założenie poprawki LEM II.

Jeśli przez N(DSB) oznaczymy liczbę podwójnych zerwań, a przezN(SSB + SSB)6 - liczbę przerwań pojedynczych w odległości mniejszej niż25bp, to współczynnik zniszczenia (ang. damage enhancement) η wyraża sięwzorem:

η =N(DSB) +N(SSB + SSB)

N(DSB)(2.24)

Dzięki znajomości współczynnika η możemy zmodyfikować krzywą prze-żywalności dla fotonów, na podstawie której jest wykonywana symulacjaLEM:

Nl,X ={α ·D + β ·D2 jeżeli D < Dt

α ·Dt + β ·D2t + smax(η(D)D −Dt) jeżeli D Dt

(2.25)

Z rysunku 2.10 wynika, że poprawka ma duże znaczenie dla modelu, po-nieważ w obszarze wysokich dawek (konfrontując to z rysunkiem 2.8 lub 3.4widzimy, że w przypadku jonów mamy do czynienia z lokalnymi dawkami odużej wartości) współczynnik η osiąga wartości w granicach 15.Druga poprawka wprowadzona do modelu LEM II odnosi się do radialne-go rozkładu dawki (wzór 2.7). Zakłada ona, że parametr rmin jest znacznie

6Używane oznaczenia są skrótami od angielskich wyrażeń:DSB - double strand break - podwójne przerwanie helisySSB - single strand break - pojedyncze przerwanie helisy

19


mniejszy niż proponowane 10nm w modelu podstawowym i wynosi 0.3nm([Elsasser2007]).

Rysunek 2.10. Współczynnik zniszczenia η w funkcji dawki zdeponowanej lo-kalnie, będący poprawką do krzywej przeżycia w modelu LEMII (wykres na podstawie [Elsasser2007]).

2.3.2 LEM III

Radialny rozkład dawki w podstawowym modelu efektu lokalnego zakła-da stałą wartość parametru rmin = 10nm. Oznacza to, że obszar plateaudla odległości mniejszych niż rmin ma stałą szerokość bez względu na ener-gię elektronu δ. Obserwacje radialnego rozkładu dawki w ośrodkach gazo-wych wskazują jednak, że minimalny promień powinien zwiększać się wrazze wzrostem energii kinetycznej cząstki. Autorzy pracy [Elsasser2008] propo-nują poprawkę postaci:

rmin(β) = βrc (2.26)

gdzie β = v/c oznacza prędkość cząstki w jednostkach prędkości światła,a parametr rc dopasowany do danych doświadczalnych wynosi7 40nm. W7Wartość 40nm jest proponowana przez autorów pracy ([Elsasser2008]). W starszych

artykułach nie dotyczących bezpośrednio zagadnienia hadronoterapii wartości te znacząco

20

2.4. SYSTEM PLANOWANIA LECZENIA ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE

przypadku modelu monoenergetycznego wyrażenie na promień minimalnydla cząstki o energii E i masie spoczynkowej m0 będzie wyglądało następu-jąco:

rmin = rc ·

√√√√1−(

m0c2

m0c2 + E

)2

(2.27)

2.4 System planowania leczenia

Docelowym wykorzystaniem modelu LEM może być zaimplementowaniego w kompleksowym systemie planowania leczenia (ang. TPS -TreatmentPlanning System), takim jak np. stworzony w ośrodku GSI TRiP98([Kramer2009]).Główna idea jego wykorzystania jako części takiego systemu jest pokazanana rysunku 2.11. Onkolog po zdiagnozowaniu obszaru guza (GTV - GrossTumor Volume) określa jaka dawka kliniczna powinna być dostarczona wten region powiększony o odpowiednie marginesy(CTV - Clinical TumorVolume). Opierając się na zależności pomiędzy dawką kliniczną a biologicz-ną jesteśmy w stanie wyznaczyć tą drugą. Znając teraz RBE wyznaczoneza pomocą LEM fizyk planujący naświetlanie jest w stanie obliczyć dawkęfizyczną jaka ma być dostarczona do organizmu pacjenta. Tak przygotowanedane trafiają do komputera sterującego aparatem terapeutycznym.

Jednym z podejść do precyzyjnego naświetlania wiązką jonów a tym sa-mym do dostarczenia określonej dawki fizycznej jest tzw. skanowanie rastro-we ([Badura2000]). Rysunek 2.12 pokazuje zasadę tego rodzaju naświetlania.Wiązka jonów o określonej energii i zasięgu jest sterowana przez dwa magne-sy, dzięki czemu obszar guza może być przeskanowany voxel8 po voxelu, takaby otrzymać jednorodne napromienienie zmiany nowotworowej.

się różnią, np. A. Mozumder ([Mozumder1974]) proponuje rc = 9.3nm.8voxel - ang. volumetric element; trójwymiarowy odpowiednik piksela.

21

2.4. SYSTEM PLANOWANIA LECZENIA ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE

Rysunek 2.11. Znając początkowo dawkę fizyczną oraz LET dla cząstek na-świetlających możemy po oszacowaniu RBE obliczyć dawkękliniczną podawaną podczas naświetlania.

Rysunek 2.12. Figura przedstawia zasadę rastrowego skanowania wiązką ob-szaru guza (źródło: [Badura2000]).

22

Rozdział 3

Symulacja

3.1 Program do symulacji

W celu ułatwienia wykonywania symulacji napisałem program SML (ry-sunek 3.1) w środowisku Matlab® 7.5 (R2007b), za pomocą którego w prostysposób można wybrać parametry linii komórkowej oraz rodzaj symulacji. Zewzględu na dużą złożoność obliczeniową część programu odpowiedzialna bez-pośrednio za symulację została napisana w języku c++ (kompilator - GNUCompiler Collection wersja 4.4.1) w celu przyśpieszenia obliczeń. Wartościwykorzystywanych w programach stałych fizycznych zaczerpnąłem z aktual-nej wersji Review of Particle Physics ([PDG2008]).

3.2 Charakterystyka linii komórkowych

Do weryfikacji modelu użyłem szesnastu linii komórkowych opisanych wpracy [Suzuki2000]. Są to ludzkie komórki naświetlane w japońskim ośrodkuHIMAC w Chibie. Ich parametry i krótka charakterystyka zostały przedsta-wione w tabelach od 3.1 do 3.5. Ponadto rysunek 3.3 prezentuje graficznieprzeżywalność poszczególnych linii naświetlanych trzema rodzajami promie-niowania wyznaczoną na podstawie eksperymentu:

• referencyjne promieniowanie Rontgena o energii 200keV

• wiązka węgla o liniowym przekazie energii 13keV/µm, co odpowiadaenergii 288MeV/u na wejściu do komórki

• wiązka węgla o liniowym przekazie energii wynoszącym w przybliżeniu77keV/µm(dokładne wartości dla każdej linii zostały podane w tabeli3.5), co odpowiada energi około 26MeV/u na wejściu do komórki

23

3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA

Rysunek 3.1. Interfejs graficzny programu SML, za pomocą którego możnaprzeprowadzić symulację oddziaływania ciężkich jonów z mate-riałem komórkowym. Wykresy przedstawiają przykładowy wy-niki działania programu dla komórek CHO-K1.

24


Tabela 3.1. Krótka charakterystyka użytych linii komórkowych. Dane za-czerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([Suzuki2000])

nazwa linii komórkowej krotki opisNB1RGB fibroblasty normalnych komórek ludzkiej skóryHFL-III fibroblasty normalnych komórek zarodkowych płucLC-1 sq komórki płuc, rak kolczystokomórkowyA-549 komórki płuc, gruczolakorak

C32TG amelanotic melanoma - rak skóryMarcus komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego

U-251MG (KO) komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoSK-MG-1 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoKNS-89 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego

KS-1 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoA-172 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego

ONS-76 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoKNS-60 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoBecker komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoT98G komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowegoSF126 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego

Na rysunku 3.2 zostało umieszczone zdjęcie mikroskopowe jednej z uży-tych linii komórkowych C32TG.

Dodatkowo do weryfikacji modelu wraz z jego poprawkami użyłem da-nych dla komórek jajnikowych chomika chińskiego (Cricetulus griseus) CHO-K1. Komórki CHO(Chinese Hamster Ovary) są jedną z najczęściej używa-nych linii komórkowych ssaków w eksperymentach naukowych i komercyjnych([Jayapal2007]). Również bardzo duża część badań poświęcona oddziaływa-niom wysokoenergetycznych jonów na materiał komórkowy została wykona-na na tejże linii (np.[Weyrather1999], [Czub2008]). Tabela 3.6 przedstawiapodstawowe parametry tej linii dopasowane do wyników doświadczenia prze-prowadzonego w Środowiskowym Laboratorium Ciężkich Jonów w Warszawie([Czub2008]). W tym przypadku jako referencyjne promieniowanie fotonoweużyto źródła kobaltowego 60Co (pomiar dokonany w Świętokrzyskim Cen-trum Onkologii). Promień jądra komórkowego został wyznaczony przy zało-żeniu, że jego obszar jest kołem o powierzchni A = 127µm2( dane z pracy[Konishi2005]):

r =√

(A/π) ≈ 6.36µm

25


Rysunek 3.2. Komórki raka skóry C32TG - amelanotic melanoma (Źródło:http://www.idac.tohoku.ac.jp - Institute of Development,Aging and Cancer, Tohoku University(IDAC)).

Tabela 3.2. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych uży-tych do weryfikacji modelu naświetlanych promieniowaniem Xo energii 200keV . Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki etal.([Suzuki2000])

Linia α[Gy−1] β[Gy−2] α/β[Gy]komórkowa

NB1RGB 0.43 0.052 8.3HFL-III 0.42 0.062 6.72LC-1sq 0.24 0.13 1.92A-549 0.075 0.045 1.64

C32TG 0.25 0.04 6.33Marcus 0.18 0.05 3.75

U-251MG(KO) 0.00 0.095 0.00SK-MG-1 0.11 0.05 2.07KNS-89 0.05 0.9 0.06

KS-1 0.74 0.35 2.13A-172 0.36 0.08 4.48

ONS-76 0.1 0.09 1.06KNS-60 0.03 0.05 0.66Becker 0.1 0.02 4.46T98G 0.06 0.05 1.38SF126 0.21 0.06 3.31

26

http://www.idac.tohoku.ac.jp


Tabela 3.3. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych uży-tych do weryfikacji wyników naświetlanych promieniowaniem jo-nowym o LET 13keV/µm. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzukiet al.([Suzuki2000])


NB1RGB 0.56 0.047 12HFL-III 0.54 0.066 8.18LC-1sq 0.49 0.069 7.17A-549 0.22 0.044 4.96

C32TG 0.34 0.04 8.13Marcus 0.31 0.06 5.29

U-251MG(KO) 0.11 0.1 1.12SK-MG-1 0.22 0.05 4.16KNS-89 0.13 0.1 1.27

KS-1 0.9 0.03 31.26A-172 0.85 0.02 43.76


27


Tabela 3.4. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych uży-tych do weryfikacji wyników naświetlanych promieniowaniem jo-nowym o LET 77keV/µm. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzukiet al.([Suzuki2000])


NB1RGB 1.70 0 infHFL-III 1.69 0 infLC-1sq 1.46 0.06 23.94A-549 0.72 0.052 13.97

C32TG 1.12 0.02 69.79Marcus 0.73 0.14 5.34

U-251MG(KO) 0.47 0.19 2.47SK-MG-1 0.62 0.13 4.82KNS-89 0.64 0.15 4.31

KS-1 2.24 0 infA-172 2.06 0 inf


28


Tabela 3.5. Parametry modelu LEM dla wybranych linii komórkowych uży-tych do weryfikacji wyników. Ostatnia kolumna zawiera dokład-ne wartości LET zbliżonego do wartości 77keV/µm, ponieważdla każdej linii komórkowej wartość ta była nieco inna. Dane za-czerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([Suzuki2000])

Linia Dt Dt Dt rozmiar LET ≈ 77komórkowa LEMI LEMII LEMIII jądra [µm] [keV/µm]

NB1RGB 31 7 36.5 7.41 78.3HFL-III 31.5 7 30.5 6.74 75.1LC-1sq 9 2.8 11 8.56 76.3A-549 4.8 17.5 17.5 7.62 78

C32TG 21 5.4 29.5 7.28 78.8Marcus 13 3.4 14 7.73 76.2

U-251MG(KO) 15 15 15 8.37 75.9SK-MG-1 10.5 3 10.5 8.33 76.1KNS-89 5 1.8 6 7.72 76.8

KS-1 70 11 12.5 8.39 74.8A-172 30.5 7.6 30.5 8.16 78.2

ONS-76 4.5 1.6 6 7.50 78.2KNS-60 18 5.6 20 9.16 77.7Becker 8.5 2.2 10 8.06 77.3T98G 7 2.2 8 9.48 77.8SF126 13.5 3.4 13 6.93 76.9

Tabela 3.6. Wyniki naświetlania komórek CHO-K1 jonami węgla oraz pro-mieniowaniem fotonowym ([Czub2008]).

Rodzaj Energia LET α[Gy−1] β[Gy−2]promieniowania [MeV ] [keV/µm]

12C 33.2 438 0.7± 0.06 0.05± 0.0412C 20.3 576 0.64± 0.13 0.01± 0.0712C 9.1 832 0.52± 0.06 0

60Co 0.17± 0.04 0.02± 0.01

29


Rysunek 3.3. Linie komórkowe z pracy Suzuki et al. ([Suzuki2000]). Niebie-skim kolorem narysowano krzywą przeżywalności dla promie-niowania X o energii 200keV , zielonym dla jonów węgla o war-tości LET = 13keV/µm oraz czerwonym dla jonów węgla oprzybliżonej wartości LET = 77keV/µm. Parametry linii ko-mórkowych zostały zamieszczone w tabelach 3.2, 3.3, 3.4 oraz3.5, a ich krótki opis w tabeli 3.1.

30

3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA

3.3 Opis algorytmu

Rysunek 3.4 przedstawia przykładowy radialny rozkład dawki dla poje-dynczego jonu (wzór 2.7) dla energii 10.5MeV/u, był to punkt wyjściowy dladalszej symulacji modelu, która przebiegała w następujących krokach:

1. wylosowanie miejsca trafienia komórki przez jon o określonej energii(rysunek 3.6)

2. ilość losowań określonych w punkcie 1 była zależna od dawki w danymkroku symulacji

3. każda iteracja programu odpowiadała zwiększonej dawce w obszarzejądra (rysunek 3.8)

4. efektem końcowym była krzywa przeżywalności dla promieniowania jo-nowego (rysunek (3.9)) na podstawie której można wyznaczyć RBE

Rysunek 3.4. Radialny rozkład dawki dla energii 3MeV/u. Zgodnie ze wzo-rem 2.7 ciągły fragment krzywej (plateau) odpowiada warun-kowi r rmax, przerywany rmin ¬ r < rmax, zaś dla r < rminwartość dawki jest zerowa.

31


Rysunek 3.5. Schemat blokowy programu SML.

Jako obszar losowania współrzędnych trafienia jonu przyjąłem okrąg opromieniu:

R = rjadra + rmax (3.1)

Wybór ten bierze się z faktu, że na mocy równania 3.4 tylko jony z tegoobszaru dają przyczynek do całkowitej dawki zdeponowanej w jądrze komór-kowym. Współrzędne trafienia pocisku x i y wyznaczone zostały za pomocąwylosowanych parametrów ϕ oraz r:

x = r · cos(ϕ)y = r · sin(ϕ)

(3.2)

gdzie kąt ϕ był wylosowany z rozkładu jednorodnego z zakresu [0, 2π]1:

ϕ = 2πrand() (3.3)

zaś odległość od środka jądra była wylosowana jako:

r = R ∗√rand() (3.4)

Postać powyższego wzoru wynika z założenia, że prawdopodobieństwo tra-fienia cząstki w dowolne miejsce powinno być stałe, co jest jednoznaczne z

1W dalszej części tekstu przyjąłem oznaczenie rand() dla liczb z zakresu [0, 1] wylo-sowanych z rozkładu płaskiego.

32


faktem, iż stosunek pola okręgu zakreślanego przez promień będący losowąodległością od środka do pola okręgu o maksymalnym możliwym promieniuR powinien być liczbą z przedziału [0, 1] z rozkładu płaskiego:

rand() =πr2

πR2(3.5)

Odwracając powyższą zależność otrzymujemy wzór 3.4.Średnia liczba jonów trafiających w obszar o promieniu R została wyznaczonana podstawie teoretycznej fluencji Φ cząstek. Jej wartość zależy od żądanejdawki, gęstości ośrodka oraz od liniowego przekazu energii w następującysposób:

Φ =D · ρLET

(3.6)

Dokładna ilość jonów trafiająca w interesujący obszar w konkretnej iteracjialgorytmu była losowana z rozkładu Poissona o średniej wartości:

Λ = Φ · πR2 (3.7)

Ze względu na symetrię rozważanego problemu wzdłuż osi z całkę z równa-nia 2.22, można zapisać jako całkę po przekroju jądra, ponieważ d(x, y, z) =d(x, y). Przy numerycznym wykonywaniu tej całki obszar jądra komórkowe-go należy podzielić na kwadraty o małym polu aby uzyskać jak największądokładność. W moim programie za bok takiego kwadratu przyjąłem wartość0.01µm. Niestety tak gęste pokrycie siatki jądra komórkowego prowadzi doogromnej liczby operacji w ramach jednej iteracji. Przykładowo dla promieniajądra rjadra = 7µm liczba punktów siatki wynosi w przybliżeniu 1.5mln co wpołączeniu z liczbą pocisków rzędu 105−106 daje zbyt dużą ilość iteracji abyalgorytm mógł być używany. Dlatego też w moim programie zastosowałem”trój poziomową” strukturę siatki. Jej idea jest przedstawiona na rysunku3.7. Polega ona na tym, że w dużej odległości od miejsca trafienia przez jon(powyżej 10µm) możemy wkład do całkowitej dawki przyjąć jako stały i wtych obszarach dzielę jądro komórkowe na kwadraty o boku 1µm. W mia-rę zbliżania się do miejsca trafienia siatka pokrywająca ulega zagęszczeniudo kwadratów o boku 0.1 i 0.01µm odpowiednio dla odległości większychi mniejszych od 1µm. Powyższy zabieg pozwala zdecydowanie przyśpieszyćrealizację algorytmu bez zauważalnego wpływu na jego dokładność.Parametry modelu takie jak energia pocisku, promień jądra, dawka, itp. dlawygody użytkowania podawane są w przyjętych na co dzień jednostkach (od-powiednio w MeV/u, µm, Gy). Dlatego też, dlatego też szereg wzorów uży-

33


Rysunek 3.6. Okrąg narysowany czarną, grubą linią symbolizuje obszar ją-dra komórkowego, przerywany okrąg oznacza szerokość wiązkijonów, zaś symetryczne okręgi oznaczają miejsce trafienia i roz-kład energii elektronów δ.

wanych w symulacji (np. 2.12) uzupełnianych jest o stałą konwersji C:

C =1.6 · 10−13J/MeV

10−15dm3/µm3= 160

Jµm3

MeV dm3(3.8)

np.:

λ =C

πρ(1 + 2ln(rmax/rmin))(3.9)

Przy implementacji modelu LEM II i LEM III kod źródłowy musiał byćuzupełniony o wspomniane w rozdziale 2 poprawki. Zmiany dotyczące war-tości minimalnego promienia polegały na bezpośrednim wprowadzeniu dokodu wartości (w przypadku LEM II) lub wzoru go określającego (LEM III).Jeśli zaś chodzi o poprawkę na efekt klastrowy, to do krzywej ją opisującej

34


Rysunek 3.7. Dyskretyzacja obszaru jądra komórkowego. Zagęszczenie punk-tów siatki zależało od zmienności rozkładu dawki w danym ob-szarze.

Rysunek 3.8. Przykładowe rozkłady dawek o różnej wartości w obszarze jądrakomórkowego.

35

3.4. WYZNACZANIE RBE ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA

(rysunek 2.10) została dopasowana funkcja postaci:

η(D) = a · eb·D + c · ed·D (3.10)

z następującymi parametrami:

• a = 17.73;

• b = −3.361e− 07;

• c = −16.71;

• d = −7.586e− 06;

3.4 Wyznaczanie RBE

W dalszej części na podstawie symulowanych wartości liczby przeżywa-jących napromienianie komórek zwierzęcych wyznaczałem względną skutecz-ność biologiczną na dwa sposoby:

1. za pomocą skryptu matlabowego realizującego bezpośrednio wzór 2.6

2. na podstawie wzorów będących konsekwencją modelu LQ

Pierwsza metoda polegała na interpolacji otrzymanych wyników i wej-ściowej krzywej przeżywalności dla promieniowania X i następnie podzieleniudwóch wartości odpowiadających izoefektowi (rysunek 3.9).

Wyznaczanie RBE w drugi sposób zostało zaproponowane przez M.C.Joiner’a i B. Marples’a w pracy [IAEA2008]. Jeśli przez di oznaczymy dawkędeponowaną od promieniowania jonowego, a przez dX dawkę promieniowaniaX dającą ten sam efekt biologiczny, możemy wtedy zgodnie z modelem LQzapisać:

αidi + βid2i = αXdX + βXd

2X (3.11)

Korzystając teraz z definicji RBE (wzór 2.6) możemy w powyższym wzo-rze podstawić di = dX/RBE:

αidXRBE

+ βi

(dXRBE

)2

= αXdX + βXd2X (3.12)

Po rozwiązaniu tego równania kwadratowego otrzymamy następujące wy-rażenie na RBE jako funkcji dawki promieniowania referencyjnego:

36


Rysunek 3.9. Przykładowy wynik symulacji dla jonów węgla o energii50MeV/u. RBE dla danej dawki otrzymujemy dzieląc dawkiodpowiające izoefektowi np. D2/D1, D4/D3.

RBE =K +

√K2 + 4KdX(1 + dX/V )/C

2(1 + dX/V )(3.13)

gdzie K = αi/αX , V = αX/βX i C = αi/βi. I w analogiczny sposóbpodstawiając do równania 3.11 dX = di/RBE otrzymamy RBE w funkcjidawki promieniowania jonowego:

RBE =−V +

√V 2 + 4V Kdi(1 + di/C)

2di(3.14)

Dla wyników przedstawionych na wykresie 3.9 wyznaczono RBE za pomo-cą wzoru 3.13 oraz korzystając bezpośrednio z definicji poprzez podzieleniedawek dających ten sam efekt biologiczny(na wykresie 3.9 są to np. ilorazyD2/D1 i D4/D3). Wynik prezentują wykresy 3.10 oraz 3.11.

37


Rysunek 3.10. Wartości RBE dla symulowanych danych przedstawionych narysunku 3.9 w funkcji dawki fotonowej. Ciągłą linią przedsta-wiono wartość RBE wyznaczoną na podstawie wzoru 3.13, zaśpunkty wyznaczono bezpośrednio z krzywych przeżycia.

Rysunek 3.11. Wartości RBE z symulowanych danych przedstawionych narysunku 3.9 w funkcji frakcji komórek przeżywających.

38

Rozdział 4

Wyniki Symulacji

W ramach przeprowadzonych symulacji sprawdziłem poprawność moje-go modelu na przykładzie 17 linii komórkowych (16 linii komórek ludzkich ijedna linia komórek chomika chińskiego). Zakres dawki używany standardo-wo przeze mnie to 0 − 6Gy. Aby zniwelować efekt fluktuacji statystycznychdla każdej wartości dawki przeprowadzałem dużą ilość iteracji. Rysunek 4.1przedstawia wynik 300 losowań dla zdeklarowanej dawki całkowitej 2Gy. Napodstawie przedstawionej średniej wartości kumulowanej widać, że rozkładdawki w obszarze jądra jest losowany poprawnie i odpowiada zakładanejwartości, a występujące fluktuacje są konsekwencją stochastycznej naturyprocesu.

4.1 LEM

Ilustracje od 4.2 do 4.33 przedstawiają wyniki symulacji dla podsta-wowego wariantu modelu dla komórek pochodzenia ludzkiego. Na wykre-sach przedstawiających przeżywalność w funkcji dawki (rysunki od 4.2 do4.17) ciągłą linią narysowałem krzywą przeżywalności dla fotonów, zaś wy-niki symulacji oznaczyłem kółkami dla LET = 13keV/µm i kwadratamidla LET ≈ 77keV/µm. Dodatkowo liniami przerywanymi naniosłem wynikiotrzymane w pracy Suzuki ([Suzuki2000]). Na wykresach pokazujących war-tość RBE w funkcji dostarczonej dawki (rysunki od 4.18 do 4.33) linia ciągłaoznacza wyniki dla jonów węgla o liniowym przekazie energii ≈ 77keV/µm,zaś przerywana wyniki dla LET = 13keV/µm. Do danych przedstawiającychprzeżywalność dopasowałem funkcję postaci:

S(D) = e−αD−βD2

(4.1)

za pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]) zaimplementowanego w śro-dowisku Matlab. Wyniki dopasowania wraz z 95% przedziałem ufności dla

39

4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI

Rysunek 4.1. Fluktuacje wartości zdeponowanej dawki w obszarze jądra ko-mórkowego. Punkty oznaczają wartość dawki dla konkretnejiteracji. Linia oznacza średnią wartość kumulowaną w zależ-ności kolejnych iteracji. Widać, że od około 100 powtórzeniawartość dawki stabilizuje się. Po prawej stronie histogram zwszystkich próbek.

40


współczynników α i β przedstawiłem w tabelach 4.4 i 4.3. Konfrontując otrzy-mane przeze mnie wyniki z danymi dostępnymi w literaturze widać, że niesą one na tyle zadowalające, aby model w takiej postaci mógł się sprawdzićw praktyce klinicznej. Niemniej wnioski, które można wyciągnąć są zgodnez obserwacjami doświadczalnymi. Po pierwsze jony węgla o większym lino-wym przekazie energii (77keV/µm) powodują większą śmiertelność komórekniż promieniowanie o LET = 13keV/µm, a co za tym idzie posiadają takżewyższy współczynnik RBE. Drugim bardzo ważnym aspektem jest zjawiskopolegające na większej radiooporności komórek na promieniowanie jonowe wstosunku do promieni X. Efekt taki udało mi się odtworzyć dla dwóch linii:KNS89 i KS1. Jest to bardzo ważne spostrzeżenie z punktu widzenia tera-pii, ponieważ względna skuteczność biologiczna dla tego rodzaju komóreknaświetlanych jonami węgla spada poniżej jedności, zatem stosowanie w tymprzypadku hadronoterapii może okazać się nie tak skuteczne jak można byzakładać.

Wyznaczone wartości RBE oscylują w okolicach 2, ale są bardzo zależ-ne od całkowitej dostarczonej dawki. Dla każdej linii komórkowej powtarzasię zależność zmniejszania się RBE wraz z zwiększaniem dawki. Początko-wo dla małych dawek spadek ten jest gwałtowny, aby ustabilizować się wobszarze nieco wyższych dawek. Należy również zwrócić uwagę, że pojawia-jące się skrajnie duże wartości RBE (np. dla U-251MG(KO) > 20) są ra-czej artefaktem metody niż rzeczywistym zyskiem takiego rodzaju naświe-tlania. Występują one wyłącznie dla bardzo niskich dawek, które nie są bra-ne pod uwagę z punktu widzenia naświetlania terapeutycznego, ponieważsą to wartości zdecydowanie niższe niż dawki dostarczane w pojedynczychfrakcjach naświetlania. Maksymalne RBE (RBEM) wyliczyłem zgodnie zrównaniem([Czub2008]):

RBEM =αjonαX

(4.2)

Wartości liczbowe tego współczynnika znajdują się w tabelach 4.4 i 4.3. Dlakomórek U-251MG(KO) wartość ta jest nieskończona (Inf), ze względu naparametryzację krzywej przeżywalności dla fotonów, dla której α = 0Gy−1.

Istotnym wnioskiem z otrzymanych wyników jest fakt, że ze względuna monotoniczną zależność RBE od dostarczonej dawki podczas naświe-tlania zyskuje terapia frakcjonowana. Tabela 4.1 przedstawia problem naprzykładzie linii komórkowej A-549 naświetlanej jonami węgla o wartościLET = 77keV/µm. Przy założeniu, że dostarczona dawka fizyczna w ob-szarze naświetlania ma wynieść 6Gy możemy ją podać na kilka sposobów:jednorazowo lub w kilku frakcjach. Przy jednorazowym podaniu takiej dawkifizycznej otrzymujemy dawkę biologiczną Dbiol = Dfiz ∗ RBE = 10.29Gy,jeśli zaś zdecydujemy się podać dawkę w 6 frakcjach po 1Gy każda, wtedy

41


Tabela 4.1. Wpływ RBE na frakcjonowanie dawki na przykładzie komórekA-549.Dawka [Gy] RBE(D) Dbiol dla Dfiz = 6Gy

1 4.054 24.32 Gy2 3.024 18.144 Gy3 2.461 14.766 Gy6 1.715 10.29 Gy

dawka biologiczna wyniesie ponad 24Gy. Korzystając z zależności funkcyjnejRBE(D) dla rozważanej linii komórkowej można obliczyć, iż aby dostarczyćw dwóch frakcjach dawkę biologiczną równoważną dawce 10.29Gy genero-waną przez jednorazowe naświetlanie dawką fizyczną 6Gy wystarczy dawka1.48Gy.

42


Tab

ela

4.2.

Tab

ela

prez

entu

jew

ynik

isym

ulac

jiL

EM

I.P

aram

etryα

iβzo

stał

ydo

paso

wan

edo

wyn

ikow

ych

dany

chza

pom

ocą

algo

rytm

utr

ust

regi

on([

Cel

is19

94])

.W

naw

iasa

chpo

dano

95%

prze

dzia

łuf

nośc

idl

aw

spół

-cz

ynni

kówα

iβ.T

abel

aza

wie

raró

wni

eżw

arto

ściR

BEM

oraz

wyn

ikin

aśw

ietl

eńpr

zeds

taw

ione

wpr

acy

Suzu

kiet

al.

([Su

zuki

2000

])(α

exp,βexp,αX

,βX

)dl

ała

twie

jsze

jw

eryfi

kacj

iot

rzym

anyc

hre

zult

atów

.C

zęść

1.linia

LET

α[Gy−1]

β[Gy−2]

RBEM

αexp[Gy−1]

βexp[Gy−2]

αX[Gy−1]

βX[Gy−2]

komórkowa[M

eV/µm]

A-1

720.

013

1.22

(1.2

0,1.

25)

0.08

4(0

.063

,0.

11)

3.39

0.85

0.02

0.36

0.08

A-1

720.

077

1.48

(1.3

8,1.

58)

0.10

(0.0

057,

0.20

)4.

112.

060

0.36

0.08

A-5

490.

013

0.38

(0.3

7,0.

39)

0.04

1(0

.038

,0.

043)

5.07

0.22

0.04

0.08

0.05

A-5

490.

077

0.48

(0.4

6,0.

50)

0.03

4(0

.026

,0.

041)

6.4

0.72

0.05

0.08

0.05

Bec

ker

0.01

30.

19(0

.19,

0.19

)0.

015

(0.0

15,

0.01

5)1.

90.

130.

020.

10.

02B

ecke

r0.

077

0.21

(0.2

1,0.

22)

0.01

3(0

.012

,0.

014)

2.1

0.32

0.07

0.1

0.02

C32

TG

0.01

30.

56(0

.55,

0.57

)0.

044

(0.0

40,

0.04

8)2.

240.

340.

040.

250.

04C

32T

G0.

077

0.63

(0.6

1,0.

65)

0.04

1(0

.029

,0.

053)

2.52

1.12

0.02

0.25

0.04

HF

L-I

II0.

013

1.07

9(1

.047

,1.

11)

0.13

(0.1

0,0.

16)

2.57

0.54

0.07

0.42

0.06

HF

L-I

II0.

077

1.35

(1.2

8,1.

42)

0.07

7(0

.015

,0.

14)

3.21

1.69

00.

420.

06K

NS

-60

0.01

30.

36(0

.35,

0.37

)0.

044

(0.0

41,

0.04

7)12

0.18

0.06

0.03

0.05

KN

S-6

00.

077

0.47

(0.4

6,0.

49)

0.03

4(0

.027

,0.

041)

15.6

70.

820.

040.

030.

05K

NS

-89

0.01

30.

31(0

.30,

0.31

)0.

052

(0.0

50,

0.05

3)6.

20.

130.

10.

050.

9K

NS

-89

0.07

70.

34(0

.33,

0.35

)0.

047

(0.0

44,

0.05

0)6.

80.

640.

150.

050.

9K

S-1

0.01

31.

31(1

.28,

1.33

)0.

12(0

.094

,0.

15)

1.77

0.9

0.03

0.74

0.35

KS

-10.

077

1.53

(1.4

4,1.

62)

0.16

(0.0

69,

0.26

)2.

072.

240

0.74

0.35

43


Tab

ela

4.3.

Tab

ela

prez

entu

jew

ynik

isym

ulac

jiL

EM

I.P

aram

etryα

iβzo

stał

ydo

paso

wan

edo

wyn

ikow

ych

dany

chza

pom

ocą

algo

rytm

utr

ust

regi

on([

Cel

is19

94])

.W

naw

iasa

chpo

dano

95%

prze

dzia

łuf

nośc

idl

aw

spół

-cz

ynni

kówα

iβ.T

abel

aza

wie

raró

wni

eżw

arto

ściR

BEM

oraz

wyn

ikin

aśw

ietl

eńpr

zeds

taw

ione

wpr

acy

Suzu

kiet

al.

([Su

zuki

2000

])(α

exp,βexp,αX

,βX

)dl

ała

twie

jsze

jw

eryfi

kacj

iot

rzym

anyc

hre

zult

atów

.C

zęść

2.linia

LET

α[Gy−1]

β[Gy−2]

RBEM

αexp[Gy−1]

βexp[Gy−2]

αX[Gy−1]

βX[Gy−2]

komórkowa

[MeV/µm]

LC

-1sq

0.01

30.

74(0

.72,

0.75

)0.

099

(0.0

91,

0.11

)3.

080.

490.

070.

240.

13L

C-1

sq0.

077

0.88

(0.8

4,0.

93)

0.08

1(0

.053

,0.

11)

3.67

1.46

0.06

0.24

0.13

Mar

cus

0.01

30.

46(0

.45,

0.47

)0.

039

(0.0

36,

0.04

2)2.

560.

310.

060.

180.

05M

arcu

s0.

077

0.51

(0.4

9,0.

52)

0.03

6(0

.030

,0.

043)

2.83

0.73

0.14

0.18

0.05

NB

1RG

B0.

013

0.98

(0.9

6,1.

00)

0.06

6(0

.053

,0.

080)

2.28

0.56

0.05

0.43

0.05

NB

1RG

B0.

077

1.03

2(0

.99,

1.07

8)0.

12(0

.082

,0.

16)

2.4

1.7

00.

430.

05O

NS

-76

0.01

30.

33(0

.33,

0.34

)0.

050

(0.0

48,

0.05

2)3.

30.

180.

130.

10.

09O

NS

-76

0.07

70.

37(0

.36,

0.38

)0.

045

(0.0

40,

0.04

9)3.

70.

660.

410.

10.

09S

F12

60.

013

0.58

(0.5

7,0.

59)

0.06

2(0

.056

,0.

067)

2.76

0.4

0.06

0.21

0.06

SF

126

0.07

70.

64(0

.61,

0.66

)0.

064

(0.0

50,

0.07

7)3.

050.

890.

090.

210.

06S

K-M

G-1

0.01

30.

35(0

.34,

0.36

)0.

041

(0.0

39,

0.04

3)3.

180.

220.

050.

110.

05S

K-M

G-1

0.07

70.

41(0

.39,

0.42

)0.

037

(0.0

32,

0.04

2)3.

730.

620.

130.

110.

05T

98G

0.01

30.

22(0

.21,

0.22

)0.

030

(0.0

29,

0.03

1)3.

670.

130.

060.

060.

05T

98G

0.07

70.

25(0

.25,

0.26

)0.

025

(0.0

23,

0.02

6)4.

170.

430.

090.

060.

05U

-251

MG

(KO

)0.

013

0.55

(0.5

3,0.

56)

0.09

2(0

.084

,0.

10)

Inf

0.11

0.1

00.

1U

-251

MG

(KO

)0.

077

0.68

(0.6

4,0.

72)

0.08

6(0

.063

,0.

11)

Inf

0.47

0.19

00.

1

44


Rysunek 4.2. Wyniki modelu LEMI dla komórek A-172. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

45


Rysunek 4.3. Wyniki modelu LEMI dla komórek A-549. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

46


Rysunek 4.4. Wyniki modelu LEMI dla komórek Becker. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

47


Rysunek 4.5. Wyniki modelu LEMI dla komórek C32TG. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

48


Rysunek 4.6. Wyniki modelu LEMI dla komórek HFL-III. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

49


Rysunek 4.7. Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS60. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

50


Rysunek 4.8. Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS89. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

51


Rysunek 4.9. Wyniki modelu LEMI dla komórek KS-1. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Odpowiednio górna krzywa dla LET =13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

52


Rysunek 4.10. Wyniki modelu LEMI dla komórek LC-1 sq. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

53


Rysunek 4.11. Wyniki modelu LEMI dla komórek Marcus. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

54


Rysunek 4.12. Wyniki modelu LEMI dla komórek NB1RGB. Ciągłą li-nią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wy-niki symulacji oznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) ikwadratami(LET ≈ 77keV/µm). Przerywane linie reprezen-tują wyniki z pracy Suzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiedniogórna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈77keV/µm.

55


Rysunek 4.13. Wyniki modelu LEMI dla komórek ONS-76. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

56


Rysunek 4.14. Wyniki modelu LEMI dla komórek SF126. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

57


Rysunek 4.15. Wyniki modelu LEMI dla komórek SK-MG-1. Ciągłą li-nią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wy-niki symulacji oznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) ikwadratami(LET ≈ 77keV/µm). Przerywane linie reprezen-tują wyniki z pracy Suzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiedniogórna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈77keV/µm.

58


Rysunek 4.16. Wyniki modelu LEMI dla komórek T98G. Ciągłą linią nary-sowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacjioznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) i kwadratami(LET ≈77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracySuzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dlaLET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈ 77keV/µm.

59


Rysunek 4.17. Wyniki modelu LEMI dla komórek U251MG. Ciągłą li-nią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wy-niki symulacji oznaczono kółkami(LET = 13keV/µm) ikwadratami(LET ≈ 77keV/µm). Przerywane linie reprezen-tują wyniki z pracy Suzuki et al.([Suzuki2000]). Odpowiedniogórna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET ≈77keV/µm.

60


Rysunek 4.18. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek A172 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

61


Rysunek 4.19. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek A549 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

62


Rysunek 4.20. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek Becker dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

63


Rysunek 4.21. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek C32TG dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

64


Rysunek 4.22. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek HFLIII dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

65


Rysunek 4.23. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek KNS60 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

66


Rysunek 4.24. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek KNS89 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

67


Rysunek 4.25. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek KS1 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

68


Rysunek 4.26. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek LC-1 sq dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

69


Rysunek 4.27. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek Marcus dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

70


Rysunek 4.28. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek NB1RGB dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia cią-gła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano wfunkcji dawki promieniowania fotonowego.

71


Rysunek 4.29. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek ONS-76 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

72


Rysunek 4.30. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek SF126 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

73


Rysunek 4.31. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek SK-MG-1 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia cią-gła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano wfunkcji dawki promieniowania fotonowego.

74


Rysunek 4.32. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek T98G dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła)i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcjidawki promieniowania fotonowego.

75


Rysunek 4.33. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla ko-mórek U-251MG(KO) dla jonów węgla o LET 77keV/µm(liniaciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano wfunkcji dawki promieniowania fotonowego.

76

4.2. LEM II ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI

Tabela 4.4. Tabela prezentuje wyniki symulacji LEM I dla komórek CHO-K1. Parametry α i β zostały dopasowane do wynikowych danychza pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]). W nawiasachpodano 95% przedział ufności dla współczynnika α. Dodatkowotabela zawiera wartości RBEM oraz parametry αexp oraz βexpdopasowane do danych doświadczalnych.

LET α[Gy−1] β[Gy−2] RBEM αexp βexp[Mev/µm]

0.832 0.53 (0.53, 0.53) 3 · 10−9 3.12 0.52± 0.06 00.576 0.69 (0.69, 0.69) 3 · 10−6 4.06 0.64± 0.13 0.01± 0.070.438 0.89 (0.88, 0.89) 3 · 10−5 5.24 0.7± 0.06 0.05± 0.04

Poprzednie wykresy przedstawiały wyniki dla ludzkich linii komórkowych,w dalszej części prezentuje wyniki modelu dla linii CHO-K1 w jego podsta-wowej postaci (LEMI) oraz dla modelu wraz z poprawkami (LEMII i LEMIII). W przypadku linii komórkowych z pracy [Suzuki2000] wartość para-metru Dt, którą użyłem w modelu była zaczerpnięta z artykułu Elsasser’a([Elsasser2008]). Dla komórek chomika chińskiego niestety nie odnalazłemtakich danych w literaturze, dlatego też wykonałem szereg symulacji w celudoboru parametru Dt, tak aby model odzwierciedlał najlepiej wyniki do-świadczeń (rysunek 4.34). Oczywiście takie podejście w praktyce klinicznejnie jest możliwe, dlatego też zespoły rozwijające LEM korzystają z symulacjiMonte Carlo ze specjalistycznego oprogramowania.

Oceniana na podstawie wyników symulacji względna skuteczność biolo-giczna cząstek węgla, którymi były naświetlane komórki CHO-K1, malejewraz ze wzrostem LET (rysunek 4.35). Jest to efekt odwrotny niż w przypad-ku komórek ludzkich dla których przeprowadzałem symulacje. Jednakowożwynik taki zgadza się z obserwacjami doświadczalnymi ([Czub2008]).

4.2 LEM II

Poprawka na efekt klastrowy w przypadku wykorzystanych przeze mnielinii komórkowych nie zmienia jakości dopasowania do danych doświadczal-nych. Rysunek 4.36, przedstawia wynik jednej z symulacji dla komórek CHO-K1 dla jonów 12C o energii 33.2MeV . Wartości α i β dopasowanej funk-cji określonej wzorem 4.1 wynoszą odpowiednio: α = 0.89Gy−1 oraz β =1.3 · 10−4Gy−1 i są takie same jak wyniki podstawowej wersji modelu (tabela4.4)

77


Rysunek 4.34. Wynik symulacji LEM I dla komórek CHO-K1. Punktyoznaczają wyniki symulacji, zaś linie reprezentują dane do-świadczalne (narysowane na podstawie dopasowanych pa-rametrów do wyników naświetlania w pracy [Czub2008]).Gwiazdki oznaczają wyniki dla energii 9.1MeV (LET =832keV/µm), kwadraty 20.3MeV (LET = 576keV/µm), kół-ka 33.2MeV (LET = 438keV/µm). Szarym kolorem nanie-siono niepewności dopasowania do danych doświadczalnych.W przypadku danych dla energii 20.3MeV/u (najjaśniejszyobszar), niepewność ”w dół” jest zasłonięta przez obszar dlaenergii 33.2MeV/u

78


Rysunek 4.35. Wartości RBE dla komórek CHO-K1 obliczone dla wyni-ków symulacji LEMI. Linia ciągła oznacza wyniki dla ener-gii 33.2MeV (LET 438keV/µm), przerywana (- -) dla energii20.3MeV (LET 576keV/µm), zaś najniższa krzywa (-.-) dlaenergii 9.1MeV (LET 832keV/µm). Wyniki przedstawione wfunkcji dawki fotonowej.

79


Rysunek 4.36. Wynik symulacji LEM II dla linii CHO-K1 dla jonów 12C oenergii 33.2MeV . Kwadraty oznaczają wynik symulacji, zaśkrzywa jest dopasowaniem do danych doświadczalnych.

80

4.3. LEM III ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI

Rysunek 4.37. Zależność parametru rmin od energii pocisku zgodnie ze wzo-rem 2.27

4.3 LEM III

Rysunek 4.37 przedstawia zależność wartości promienia minimalnego rminod energii pocisku na jeden nukleon na podstawie wzoru 2.27. W przypad-ku energii odpowiadającym warunkom doświadczalnym podczas naświetlaniakomórek CHO-K1 poprawka na promień minimalny jest niewielka i wynosikilka nm w stosunku do 10nm proponowanych w wariancie LEM I ( zmo-dyfikowane wartości wynoszą 9, 7 i 4.5 nm dla energii odpowiednio 33.2,20.3 oraz 9.1MeV). Rysunek 4.38 prezentuje zestawiony wynik symulacji dlakomórek CHO-K1 dla energii 9.1MeV . Widać, że dla tej linii komórkowej itakiej energii jonów poprawka zależna od prędkości nie ma dużego wkładu.Dzieje się tak prawdopodobnie ze względu na fakt, że każdy pocisk w symu-lowanej wiązce ma taką samą energię, a co za tym idzie wartość poprawki napromień minimalny jest stała. W połączeniu z podziałem jądra komórkowe-go na piksele o bokach 10nm wspomniana poprawka w tej wersji modelu niedaje lepszej jakości dopasowania.

81

4.4. PORÓWNANIE TRZECH WERSJI MODELU ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI

Rysunek 4.38. Porównanie wyników symulacji dla modelu LEMI i LEMIIIdla komórek CHO-K1 dla energii jonów 9.1MeV . Kwadratyto wyniki LEMI, zaś gwiazdki to wyniki LEMIII.

4.4 Porównanie trzech wersji modelu

Dla wykorzystanych przeze mnie do weryfikacji modelu LEM linii ko-mórkowych nie obserwuje się polepszenia dopasowania wyników symulacjido danych doświadczalnych. W swoim programie potraktowałem poprawkiklastrową i zależną od prędkości jako osobne propozycje. Naturalnym po-mysłem wydaje się połączenie tych dwóch rzeczy w jeden model. Niestetyz poziomu symulacji mojego programu nie wydaje się to celowe, ponieważpoprawki zaproponowane przez Elsasera dotyczyły nie bezpośrednio oddzia-ływania pojedynczych jonów z materiałem komórkowym, a rozciągniętegojuż piku Braga (ang. SOBP - Spread-out Bragg peak)([Elsasser2008]), takjak to ma miejsce w systemach planowania leczenia.

82

Rozdział 5

Wnioski

Model efektu lokalnego LEM jest jednym z kilku proponowanych w lite-raturze sposobów opisu oddziaływania promieniowania jonowego o wysokiejenergii z tkankami zwierzęcymi. Ze względu na rosnące zainteresowanie te-go rodzaju terapią w leczeniu chorób nowotworowych należy wypracowaćmodel, który z powodzeniem będzie mógł być stosowany w systemach pla-nowania leczenia. Zaimplementowany przeze mnie model jest tzw. modelemmonoenergetycznym. Oznacza to, że symulacja zakłada, iż każdy jon w stru-mieniu ma taką samą energię. Założenie to w rzeczywistości nie jest ściślespełnione mimo stosowanego filtrowania wiązki. Dlatego rozwijając modelw pierwszym kroku powinno się uwzględnić fakt o niejednorodności wiązkinaświetlającej. Kolejnym etapem mogłoby być uwzględnienie cyklu komór-kowego, ponieważ liczne badania wykazały różną radiooporność komórek wzależności od ich cyklu podziału([Liu2005]). Niektórzy autorzy prac sugeru-ją również niejednorodne rozmieszczenie radioczułych punktów w obszarzesamego jądra komórkowego, wskazując punkty w obszarach granicznych (wokolicy błony jądra komórkowego) jako bardziej wrażliwe na promieniowanie([Beuve2009]). Liczne symulacje podczas mojej pracy nad modelem pokazałytakże jak istotnym parametrem modelu jest wartość Dt. Jak wspomniałemwe wcześniejszej części pracy wartość ta dla większości linii komórkowychnie może zostać wyznaczona empirycznie, ponieważ przeżywalność dla dawkirównej Dt bardzo często spada poniżej 0.1% i musi być wyznaczona za pomo-cą metod Monte Carlo np. przy pomocy programu FLUKA1. Wszystkie teaspekty powodują, że model jest jednak bardzo złożony obliczeniowo, dlategoteż aby móc wykorzystywać go w systemach planowania leczenia należy sto-sować różnego rodzaju przybliżania jego założeń (np. [Scholz1997]). Niemniejwersje modelu rozwijane przez różne zespoły naukowe dają bardzo dobre re-

1http://www.fluka.org/ (sierpień 2009)

83

ROZDZIAŁ 5. WNIOSKI

zultaty w odniesieniu do danych doświadczalnych. Pozwala to na przewidy-wanie zachowania się komórek naświetlanych niewykorzystywanym dotych-czas rodzajem promieniowania. Przykładem może być prowadzony od 2003roku w CERN eksperyment Antiproton Cell Experiment (ACE), gdzie badasię wykorzystywanie wiązek wolnych antyprotonów do niszczenia nowotwo-rów. Antyprotony miałyby istotną przewagę nad terapią jonową, anihilującz protonami w jądrach komórek rakowych, byłyby czterokrotnie skuteczniej-sze w niszczeniu guza ([Holzscheiter2006]). Szacuje się, że 1010 antyprotonówmogłoby likwidować ognisko nowotworu objętości centymetra sześciennego.Na razie na przeszkodzie w upowszechnieniu tej metody stoi wysoki kosztwytwarzania antyprotonów. Dlatego też pomocne może być w takich wypad-kach skorzystanie z odpowiednio stworzonego modelu, ponieważ zgodnie zotrzymanymi przeze mnie wynikami nie wszystkie linie komórkowe reagująbardziej na promieniowanie o określonym typie. Wyniki takie mogą być do-brą sugestią aby w dalszych badaniach skupić się na innym typie komórek,bądź innym rodzaju promieniowania, co może przynieść wymierne korzyści.Motywacją do dalszego rozwoju modelu powinien być także szybki wzrostpowstających ośrodków dedykowanych takiej formie radioterapii. Tabela 5.1przedstawia ośrodki otwarte do 2006 roku, zaś tabela 5.2 przedstawia ośrodki,które zostały otwarte po 2007 roku, bądź mają zacząć działać w najbliższychlatach. Liczba pacjentów leczona za pomocą protonów lub ciężkich (od oko-ło 10000 osób w 1993 roku do 50000 w 2006) wskazuje na wykładniczy ichwzrost ([Lagniel2007]), dlatego też zespoły badawcze powinny nieustanniepracować nad doskonaleniem metod aby leczenie mogło być coraz bardziejskuteczne.

84


Tabela 5.1. Ośrodki do hadronoterapii działające przed 2006 rokiem.P oznacza naświetlanie protonami, zaś i - ciężkimi jonami([Lagniel2007]).

rok rodzaj cząstek ośrodek liczba pacjentów1961 p Harvard, Boston, USA 91161969 p ITEP, Moskwa, Rosja 39271975 p St.Petersburg, Rosja 13201979 p Chiba, Japonia 1451983 p PMRC1, Tsukuba, Japonia 7001984 p PSI-1, Villigen, Szwajcaria 46461989 p Dubna, Rosja 3181989 p Uppsala, Szwecja 7381989 p Clatterbridge, Anglia 15841990 p Loma Linda, CA, USA 114141991 p Nicea, Francja 31291991 p CPO, Orsay, Francja 37661993 p iThemba, RPA 4861993 p MPRI, IN, USA 2201994 p UCSF, CA, USA 9201994 i HIMAC, Chiba, Japonia 28671995 p TRIUMF, Kanada 1111996 p PSI-2, Villigen, Szwajcaria 2621997 i GSI, Niemcy 3161998 p HMI, Berlin, Niemcy 8291998 p NCC, Kashiwa, Japonia 4622001 p+i HIBMC,Hyogo, Japonia 1099 +1312001 p PMRC2, Tsukuba, Japonia 9302001 p NPTC, Boston, USA 20802002 p INFN-LNS, Katania, Włochy 1142002 p Wakasa, Japonia 332003 p Shizuoka, Japonia 4102004 p WPTC, Zibo, Chiny 2702006 p MD And., Houston, USA 1142006 p FPTI, Jacksonville, USA 15

85


Tabela 5.2. Planowane ośrodki dedykowane hadronoterapii (dane na rok 2007za [Lagniel2007]). P oznacza protony, i - jony.planowany rodzaj lokalizacja

rok otwarcia cząstek2007 p RPTC, Monachium, Niemcy

2007/08 p PSI, Villigen, Szwajcaria2007 p NCC, Seul, Korea2007 p+i HIT, Heidelberg, Niemcy2007 P+i CNAO, Pavia, Włochy2009 p UPenn, USA2009 p WPE, Essen, Niemcy2009 p iThemba Labs, RPA2009 p RPTC, Kolonia, Niemcy2010 p ICPO, Orsay, Francja2010 p Trento, Włochy2011 i Gunma Univ, Japonia2011 p Chicago, USA2011 p+i PTC, Marburg, Niemcy2011 p+i ETOILE, Lyon, Francja2011 p+i Med-AUSTRON, Austria

86

Dodatek

Generowanie liczb pseudolosowych

Do wykonywanych symulacji używałem generatorów liczb z rozkładu jed-norodnego i normalnego.Biblioteki odpowiedzialne za generowanie liczb pseudolosowych obecnie re-alizują jeden z poniższych algorytmów:

• Twister2 - algorytm zaproponowany przez Nishimurę i Matsumoto ge-nerujący liczby z przedziału [2−53, 1− 2−53] o okresie (219937 − 1)/2

• State - algorytm generujący liczby pseudolosowe z tego samego zakresuco algorytm twister, ale o krótszym okresie wynoszącym 21492.

• Seed - metoda używająca multiplikatywnego algorytmu kongruentnego.Generuje liczby z zakresu [1/(231−1), 1−1/(231−1)], z okresem 231−2.

I odpowiednio do generowania liczb z rozkładu normalnego N(0, 1) do-stępne są dwa algorytmy:

• Seed - dający liczby o przybliżonym okresie (231 − 1) ∗ π8 .

• State - okres generatora korzystającego z tego algorytmu wynosi wprzybliżeniu 264.

W mojej aplikacji do losowania liczb używałem odpowiednio algorytmówTwister dla rozkładu płaskiego i algorytmu Seed dla rozkładu Gaussa. Do-stępne w tych metodach długości okresów są całkowicie wystarczjące do po-trzeb wykonywanych symulacji. Również własności co do wierności rozkładuoraz zależności kolejnych losowanych liczb są zadowalające. Rysunki 5.1 i 5.3prezentuja histogramy wygenerowanych ciągów liczb (w przypadku rozkła-du Gaussa została również dopasowana krzywa dzwonowa). Zaś rysunek 5.2przedstawia korelację kolejnych liczb z rozkładu jednostajnego.2http://www.math.sci.hiroshima-u.ac.jp/~m-mat/MT/emt.html - Mersenne Twi-

ster strona domowa

87

http://www.math.sci.hiroshima-u.ac.jp/~m-mat/MT/emt.html


Rysunek 5.1. Porównanie liczb z rozkładu jednostajnego dla trzech różnychalgorytmów: twister, state i seed. Pozioma linia reprezentujerozkład teoretyczny. Skala dobrana tak aby pokazać różnicepomiędzy generatorami.

Rysunek 5.2. Korelacja liczb generowanych za pomocą algorytmu twister zrozkładu płaskiego.

88


Rysunek 5.3. Porównanie generatorów liczb z rozkładu normalnego. Do każ-dego histogramu została dopasowana funkcja rozkładu Gaussa

Liczby z rozkładu Poissona były generowane w dwojaki sposób: dla war-tości oczekiwanej λ < 100 losowałem parametr k z rozkładu płaskiego i takotrzymane liczby podstawiałem wprost do wzoru na rozkład:

e−λλk

k!(5.1)

W przypadku wartości oczekiwanej λ >= 100 rozkład Poissona przybliżałemrozkładem Gaussa. Wyniki tak skonstruowanego generatora przedstawia ry-sunek 5.4.

89


Rysunek 5.4. Histogramy dla liczb losowych z rozkładu Poissona o różnejwartości prametru λ. Liczby zostały wygenerowane za pomocąopisanego wyżej generatora.

90

Spis rysunków

2.1 Porównanie dawki zdeponowanej w ośrodku wodnym w funkcjigłębokości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.2 Liniowa strata energii w funkcji energii na nukleon . . . . . . . 92.3 Pośrednie i bezpośrednie uszkodzenia helisy DNA . . . . . . . 102.4 Trajektorie elektronów wtórnych . . . . . . . . . . . . . . . . . 132.5 Dopasowanie modelu LQ do danych doświadczalnych . . . . . 152.6 Budowa komórki zwierzęcej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162.7 Upakowanie DNA w chromosomach . . . . . . . . . . . . . . . 172.8 Przykładowy rozkład Dawki dla fotonów i jonów . . . . . . . . 182.9 Efekt klastrowy zerwania nici DNA . . . . . . . . . . . . . . . 192.10 Współczynnik zniszczenia w modelu LEM II . . . . . . . . . . 202.11 Schemat wyznaczania dawki klinicznej . . . . . . . . . . . . . 222.12 Zasada skanowania rastrowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.1 Program do symulacji - SML . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.2 Komórki C32TG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.3 Linie komórkowe z pracy Suzuki et al. . . . . . . . . . . . . . . 303.4 Radialny rozkład dawki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313.5 Schemat blokowy programu SML. . . . . . . . . . . . . . . . . 323.6 Idea symulacji LEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343.7 Dyskretyzacja obszaru jądra komórkowego . . . . . . . . . . . 353.8 Rozkłady dawek o różnej wartości w obszarze jądra . . . . . . 353.9 Zasada wyznaczania RBE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373.10 Wartości RBE z symulowanych danych . . . . . . . . . . . . . 383.11 Wartości RBE z symulowanych danych w funkcji frakcji ko-

mórek przeżywających . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.1 Fluktuacje wartości zdeponowanej dawki. . . . . . . . . . . . . 404.2 Wyniki modelu LEMI dla komórek A-172 . . . . . . . . . . . . 454.3 Wyniki modelu LEMI dla komórek A-549 . . . . . . . . . . . . 464.4 Wyniki modelu LEMI dla komórek Becker . . . . . . . . . . . 474.5 Wyniki modelu LEMI dla komórek C32TG . . . . . . . . . . . 48

91

SPIS RYSUNKÓW SPIS RYSUNKÓW

4.6 Wyniki modelu LEMI dla komórek HFL-III . . . . . . . . . . 494.7 Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS60 . . . . . . . . . . . 504.8 Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS89 . . . . . . . . . . . 514.9 Wyniki modelu LEMI dla komórek KS-1 . . . . . . . . . . . . 524.10 Wyniki modelu LEMI dla komórek LC-1 sq . . . . . . . . . . 534.11 Wyniki modelu LEMI dla komórek Marcus . . . . . . . . . . . 544.12 Wyniki modelu LEMI dla komórek NB1RGB . . . . . . . . . . 554.13 Wyniki modelu LEMI dla komórek ONS-76 . . . . . . . . . . 564.14 Wyniki modelu LEMI dla komórek SF126 . . . . . . . . . . . 574.15 Wyniki modelu LEMI dla komórek SK-MG-1 . . . . . . . . . 584.16 Wyniki modelu LEMI dla komórek T98G . . . . . . . . . . . . 594.17 Wyniki modelu LEMI dla komórek U251MG . . . . . . . . . . 604.18 RBE dla komórek A172 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614.19 RBE dla komórek A549 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624.20 RBE dla komórek Becker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634.21 RBE dla komórek C32TG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.22 RBE dla komórek HFLIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654.23 RBE dla komórek KNS60 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664.24 RBE dla komórek KNS89 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674.25 RBE dla komórek KS1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684.26 RBE dla komórek LC-1 sq . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694.27 RBE dla komórek Marcus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704.28 RBE dla komórek NB1RGB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 714.29 RBE dla komórek ONS-76 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724.30 RBE dla komórek SF126 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734.31 RBE dla komórek SK-MG-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744.32 RBE dla komórek T98G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 754.33 RBE dla komórek U-251MG(KO) . . . . . . . . . . . . . . . . 764.34 Wynik symulacji LEM I dla komórek CHO-K1 . . . . . . . . . 784.35 Wartości RBE dla komórek CHO-K1 . . . . . . . . . . . . . . 794.36 Wynik symulacji LEM II dla linii CHO-K1 . . . . . . . . . . . 804.37 Zależność wartości rmin od energii E . . . . . . . . . . . . . . . 814.38 Porównanie modelu LEMI i LEMII . . . . . . . . . . . . . . . 82

5.1 Porównanie liczb z rozkładu jednostajnego dla trzech różnychalgorytmów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

5.2 Korelacja liczb generowanych za pomocą algorytmu twister . . 885.3 Porównanie generatorów liczb z rozkładu normalnego . . . . . 895.4 Histogramy z rozkładu Poissona . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

92

Spis tabel

1.1 Historia wykorzystywania cząstek w terapii nowotworów. . . . 2

2.1 Typowe wartości LET dla różnego rodzaju cząstek . . . . . . . 62.2 Oznaczenia używane we wzorach od 2.3 do 2.5 . . . . . . . . . 72.3 Maksymalna energia elektronów δ . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3.1 Charakterystyka linii komórkowych . . . . . . . . . . . . . . . 253.2 Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych na-

świetlanych promieniowaniem X . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.3 Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych na-

świetlanych promieniowaniem jonowym o LET 13keV/µm . . 273.4 Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych na-

świetlanych promieniowaniem jonowym o LET 77keV/µm . . 283.5 Parametry modelu LEM dla wybranych linii komórkowych . . 293.6 Wyniki naświetlania komórek CHO-K1 . . . . . . . . . . . . . 29

4.1 Wpływ RBE na frakcjonowanie dawki . . . . . . . . . . . . . . 424.2 Wyniki symulacji LEM I, część 1 . . . . . . . . . . . . . . . . 434.3 Wyniki symulacji LEM I, część 2 . . . . . . . . . . . . . . . . 444.4 Wyniki symulacji LEM I dla CHO-K1 . . . . . . . . . . . . . 77

5.1 Ośrodki do hadronoterapii przed 2006 rokiem . . . . . . . . . 855.2 Planowane ośrodki do hadronoterapii . . . . . . . . . . . . . . 86

93

Bibliografia

[Badura2000] E. Badura et. al. Control System for Cancer Therapy with aHeavy Ion Beam at GSI, IEEE Trans. on NS, Vol. 47, No. 2, pp. 170-173,Apr. 2000

[Bethe1930] H. Bethe Zur Theorie des Durchgangs schneller Korpuskular-strahlen durch Materie, Annalen Der Physik, 1930, nr 397, Issue 3, pp.325-400

[Beuve2009] M. Beuve, A. Colliaux, D. Dabli, D. Dauvergne, B. Gervais,G. Montarou, E. Testa, Statistical effects of dose deposition in track-structure modelling of radiobiology efficiency, 2009 February, NuclearInstruments and Methods in Physics Research B

[Celis1994] M. Celis, J. Dennis, R. Tapia, A trust region strategy for nonli-near equality constrained optimization, in Numerical Optimization 1994”(P. Boggs, R. Byrd and R. Schnabel, eds), Philadelphia: SIAM, 1985,pp. 71-82.

[Czub2008] J. Czub, D. Banaś, A. Błaszczyk, J. Braziewicz, I. Buraczewska,J. Choiński, U. Górak, M. Jaskoła, A. Korman, A. Lankoff, H. Lisow-ska, A. Łukaszek, Z. Szefliński, A. Wójcik, Biological effectiveness of12C and 20Ne ions with very high LET, Int. J. Radiat. Biol., Vol. 84,No. 10, October 2008, pp. 821-829

[Douglas1976] B. Douglas, J. Fowler, The effect of multiple small doses of xrays on skin reactions in the mouse and a basic interpretation, RadiatRes. 1976 May, 66(2), pp. 401-26

[Elsasser2007] T. Elsasser, M. Scholz, Cluster Effects within the Local EffectModel (LEM),Radiation Research 167, pp. 319-329 (2007)

[Elsasser2008] T. Elsasser, M. Kramer, M. Scholz, Accuracy of the local ef-fect model for the prediction of biologic effects of carbon ion beams in

94

BIBLIOGRAFIA BIBLIOGRAFIA

vitro and in vivo, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 71, No. 3,pp. 866-872, 2008

[Enghardt2004] W. Enghardt, P. Crespo, F. Fiedler, R. Hinz, K. Parodi,J. Pawelke, F. Ponisch, Charged hadron tumour therapy monitoring bymeans of PET, Nuclear Instruments and Methods in Physics ResearchA525, 284 (2004)

[Furusawa2000] Y.Furusawa et al., Inactivation of aerobic and hypoxic cellsfrom three different cell lines by accelerated 3He−, 12C− and 20Ne− ionbeams, Radiation Research 154, 465-496 (2000)

[Hall1994] E. Hall, Radiobiology for the Radiologist, 4th edn. J.B. LippincottCompany, Philadelphia 1994

[Holzscheiter2006] M. Holzscheiter, N. Bassler, N. Agazaryan, G. Beyer, E.Blackmore, J. DeMarco, M. Doser, R. Durand, O. Hartleyd, K. Iwamo-to, H. Knudsen, R. Landua, C. Maggiore, W. McBride, S. Møller, J.Petersen, L. Skarsgard, J. Smathers, T. Solberg, U. Uggerhøj, S. Vran-jes, H. Withers, M. Wong, B. Wouters, The biological effectiveness ofantiproton irradiation, Radiotherapy and Oncology 81 (2006), pp. 233-242

[IAEA2008] Technical Report Series No. 461, Relative biological effectivnesin ion beam therapy, International Atomic Energy Agency, Wiede, 2008

[ICRU1979] International Commission on Radiation Units and Measurment,Quantitative Concepts and Dosimetry in Radiobiology, ICRU Report 30,1979

[Jayapal2007] K. Jayapal, K. Wlaschin, Wei-Shou Hu, M. Yap, Recombi-nant Protein Therapeutics from CHO Cells - 20 Years and Counting,Chemical Engineering Progress, Oct 2007

[Kanai1999] T. Kanai, et al. Biophysical characteristic of HIMAC clinicalirradiation system for heavy-ion radiation therapy, International Journalof Radiation Oncology, 1999, 44(1), pp. 201-10.

[Kiefer1986] J. Kiefer, H. Straaten, A model of ion track structure based onclassical collision dynamics (radiobiology application), Phys, Med. Biol.31 (1986), pp. 1201-1209

[Konishi2005] T. Konishi, A. Takeyasu, N. Yasuda, T. Natsume, H. Nakaji-ma, K. Matsumoto, T. Asuka, Y. Sato, Y. Furusawa, K. Hieda, Number

95


of Fe Ion Traversals Through a Cell Nucleus for Mammalian Cell Inac-tivation Near the Bragg Peak, J. Radiat. Res., 2005, 46, pp. 415-424

[Kraft2001] G. Kraft, What we can learn from heavy ion therapy for radio-protection in space, Physica Medica - Vol. XVII, Supplement 1, 2001

[Kraft2005] G. Kraft, Terapia nowotworów przy użyciu ciężkich jonów, To-warzystwo Popierania Ciężkojonowej Terapii Nowotworów e.V., grudzień2005

[Kramer1994] M. Kramer, G. Kraft, Calculation of heavy-ion track structure,Radiation Environment Biophysics, 1994, 33, pp. 91-109

[Kramer2003] M. Kramer, W. Weyrather, M. Scholz, The increased biologi-cal effectivnes of heavy charged particles: from radiobiology to treatmentplanning, Technology in Cancer Research & Treatment, Volume 2, Num-ber 5, October 2003

[Kramer2009] M. Kramer, Swift ions in radiotherapy - Treatment planningwith TRiP98, Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B267, 2009, pp. 989-992

[Lagniel2007] J. Lagniel, Status of the Hadrontherapy Projects in Europe,PAC07-MOZBC02, Jun 2007, In the Proceedings of Particle AcceleratorConference (PAC 07), Albuquerque, New Mexico, 25-29 Jun 2007, pp127-131

[Liu2005] Zhi-Zhong Liu, Wen-Ying Huang, Ju-Sheng Lin, Xiao-Sheng Li,Kuo-Huan Liang, Jia-Long Huang, Cell cycle and radiosensitivity of pro-geny of irradiated primary cultured human hepatocarcinoma cells, WorldJ. Gastroenterol, 2005 November;11(44), pp. 7033-7035

[Metting1988] N. Metting , H. Rossi , L. Braby, P. Kliauga, J. Howard, M.Zaider , W. Schimmerling, M. Wong, M. Rapkin, Microdosimetry nearthe trajectory of high-energy heavy ions, Radiat Res. 1988 Nov;116(2),pp. 183-95.

[Mozumder1974] Mozumder A., Track-core radius of charged particles at re-lativistic speed in condensed media, J. Chem Phys 1974;60, pp. 1145-1148.

[NRC2008] National Research Council, Managing Space Radiation Risk inthe New Era of Space Exploration, 2008 National Academies Press. p.21. ISBN 0309113830.

96


[PDG2008] Particle Data Group, REVIEW OF PARTICLE PHYSICS, 2008Regents of the University of California

[Scholz1994] M. Scholz, G. Kraft, Calculation of heavy ion inactivation pro-babilities based on track structure, X ray sensitivity and target size, Ra-diation Protection Dosimetry, 1994, 52, pp. 29-33

[Scholz1995] M. Scholz, G. Kraft, Track structure and the calculation of bio-logical effects of heavy charged particles, Adv. Space Res., 1996, 18, pp.5-14

[Scholz1997] M. Scholz, A.M. Kellerer, W. Kraft-Weyrather, G.Kraft, Com-putation of cell survival in heavy ion beams for therapy, Radiat EnvironBiophys, 1997, 36, pp. 59-66

[Segre1977] E.Segre, Nuclei and Particles, 2nd ed., Benjamin, Reading, Mas-sachusetts, 1977; pp. 28-41

[Scharf1997] W. Scharf, Akceleratory biomedyczne, Warszawa: WydawnictwoNaukowe PWN, 1994.

[Suzuki2000] M. Suzuki, Y. Kase, H. Yamaguchi, T. Kanai, K. Ando, Re-lative biological effectiveness for cell-killing effect on various human celllines irradiated with heavy-ion medical accelerator in Chiba (Himac), In-ternational Journal of Radiation Oncology Biology Physsics(2000), Vol.48, No. 1, pp. 241-250

[Weyrather1999] W. Weyrather, S. Ritter, M. Scholz, G. Kraft, RBE forcarbon track-segment irradiation in cell lines of differing repair capacity,International Journal of Radiation Biology 1999, vol. 75, no. 11, pp.1357-1364

[Wilson1946] R. Wilson, Radiological use of fast protons, Radiology, 1946,47, pp. 487-491

97

Uniwersytet Warszawski Wydział Fizykigknor.keep.pl/pliki/1100-MGR-FZ-FBM-49662.pdf · 2009. 9....

Documents

Transcript of Uniwersytet Warszawski Wydział Fizykigknor.keep.pl/pliki/1100-MGR-FZ-FBM-49662.pdf · 2009. 9....