Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

67

JAN TATO

KIERUNKI ROZWOJU FARMAKOTERAPII CUKRZYCY TYPU 2 LEKI W OKRESIE BADA I OGRANICZONEJ

REJESTRACJI

MULTIDIRECTIONAL CHARACTER OF THE DIABETES TYPE 2 FUTURE PHARMACOTHERAPY DRUGS UNDER STUDIES WITH LIMITED

REGISTRATIONS

Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. Cukrzyca typu 2 staa si jednym z gwnych, zdrowotnych zagroe w krajach caego wiata. Jej patogeneza jest wielo-kierunkowa, obejmuje znaczna liczb poznanych i zapewne take du liczb niepodanych zaburze. Ma zrnicowany indywidualnie charakter. Stanowi to podstaw oglnego zalecenia patient centered care (ADA, EASD).Odpowiednio do tej sytuacji badania i nowe propozycje lekw odznaczaj si dynamik i wielokierunkowoci. Obejmuj wiele rnych czsteczek lekw-kandydatw, faz klinicznego badania i rnych decyzji rejestracyjnych.Opracowanie przedstawia wybrane, wane przykady tych problemw.

Sowa kluczowe Cukrzyca typu 2, wieloskadnikowo patogenezy, badanie nowych lekw.

SUMMARY. Diabetes mellitus type 2 is one of the main, health and life endangers in all countries of the world. Its pathogenesis is multidi-rectional, embraces the significant numbers of known and also unknown disturbances. It shows the individually differentiated character the base for the ADA and EASD recommendation patient centered care.Respectively to this situation basic research and clinical studies of the new, antidiabetic drugs are dynamic and also multidirectional. They refer to many different molecules drugs-candidates, phases of the clinical studies and different registry authorities decisions.Article presents the selected problems from this area, important for future diabetes care.

Key words Diabetes type 2, multidirectional pathogenesis, new drugs.

WPROWADZENIE

Postpy bada dotyczcych etiologii i patogenezy cukrzycy typu 2 aktywnie obejmuj bardzo szeroki za-kres tematycznych kierunkw. Szczeglnie dotycz one genetyki i epigenetyki, molekularnych mechanizmw dysfunkcji komrek i , insulinoopornoci i zaburze poredniego metabolizmu. Odpowiednio do efektw tego rodzaju bada powstaj nowe koncepcje kliniczne; w tym szczeglnie w zakresie farmakoterapii (1, 2). Obejmuj one obecnie (1) leki od dawna sprawdzone, (2) leki nowe,

zarejestrowane w cigu ostatniej dekady oraz (3) bardzo wiele substancji, ktre w wyniku trwajcych bada stan si lekami w przyszoci.

Poniej podano szereg przykadw z wyej wymie-nionych zakresw. Spord licznych kierunkw bada farmakoterapeutycznych wybrano szczeglnie propozy-cje, ktre wprowadzono ju do lecznictwa w ograniczo-nym zakresie np. zarejestrowane tylko w USA.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

68

POMYSY PRZYSZOCIOWYCH LEKW W I-IV FAZIE BADANIA DZIAA LECZNICZYCH

Pomysy na nowe leki przeciwcukrzycowe s liczne. Dotycz odmiennych patofizjologicznych mechanizmw w rnych typach cukrzycy. Znaczna dynamika prac w tym zakresie stwarza nowe nadzieje na lepsze leczenie

Poniej wymieniono list najbardziej zaawansowa-nych bada w tym zakresie (1, 2, 3, 4):1. Nowe leki pobudzajce wydzielanie insuliny bada-

nia I-III fazya) Inicjatory wydzielania insuliny:

- Nowe glinidy i pochodne sulfonylomocznika, pochodne imidazolu

b) Leki potencjalizujce wydzielanie insuliny: - Inkretyny nowe czsteczki, - Inhibitory fosfodwuesterazy

c) Leki insulinomimetyczne zwikszajce wraliwo na insulin: - Aktywatory receptora insuliny L-783.281, ILG-1. - Leki potencjalizujce receptor insuliny

TLK16998, C-peptyd, fosfataza tyrozynowa-1B, inne

d) Leki pobudzajce wczesne, po-receptorowe efekty insuliny: - Inhibitory PKC - Inhibitor Kappa-B-kinazy

e) Leki potencjalizujce kinaz 3-fosfatydyloinozytolu: - Pochodne inozytolu

f) Inne badane leki potencjalizujce dziaanie insuliny: - Bromokryptyna, kwas liponowy, kwas izoferuli-

nowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, nie-ktre pochodne uzyskiwane z zi resveratrol, pinitol, masoprokol

2. Hamowanie dziaania hormonw przeciwinsulinowych: - Antagonici glukagonu, kortyzolu. - Somatostatyna hamowanie hormonu wzrostu

3. Liczne czsteczki modyfikujce bezporednio metabo-lizm glukozy: - Leki bezporednio zwikszajce pobr glukozy

przez komrki:Deoksyfrenolicyna,Wit K5,Diamidy,Estry fortelu

- Aktywatory kinazy biakowej aktywowanej przez AMP (AMPK),

- Inhibitory kinazy syntetazy glikogenu, - Aktywatory glukokinazy, - Inhibitory wtrobowej produkcji glukozy

- inhibitor fosforylazy glikogenu, glukozo-6-fo-sfatazy, fruktozo-1, 6-dwufosfatazy

4. Leki wpywajce na czynno tkanki tuszczowej regulacja molekularna:

- Adipokiny, - Inhibitory interleukiny 6 i TNF-, - Hormony tkanki tuszczowej leptyna, adiponektyna,

wisfatyna, biako wice retinol, rezystyna obnia-nie insulinoopornoci.

5. Agonici receptorw aktywowanych proliferatorem pe-roksysomw gamma (PPAR-gamma):

- Substancje nie-tiazolidinedionowe np nolofenol6. Sirtuiny: pochodne deacetylazy nikotynamidoadenino-

-dwunukleotydw (NAD). Wiele zwizkw z grupy sirtuin wpywa na transkrypcj genw przyczynia-jcych si do pobudzania sekrecji insuliny. Nasilaj funkcj mitochondriw, powoduj spadek wielkoci masy tuszczowej (BMI) a take zmniejszaj ryzyko miadycy.

LEKI POTENCJALIZUJCE DZIAANIE INSULINY O OGRANICZONEJ REJESTRACJI

Fizjologiczne efekty insuliny s liczne. W cukrzy-cy ulegaj w rny sposb patogennym zmianom. Kla-sycznym lekiem zwikszajcym wraliwo komrek na insulin jest metformina. Obok niej znajduj si liczne substancje, ktre w pewnym zakresie zmniejszaj insuli-nooporno (3, 4, 5).

Pramlintydyna analog amylinyPramlintydyna zostaa zarejestrowana przez FDA

(USA) do leczenia cukrzycy w r. 2005. Jest to syntetyczny analog naturalnie wystpujcego w komrkach trzustki hormonu amyliny Jest on wydzielany przez komrki razem z insulin; wspomaga jej dziaanie. W cukrzycy typu 1 wydzielanie amyliny zanika; wystpuje take jego zmniejszenie w cukrzycy typu 2 Natywna amylina nie moe by podawana we wstrzykniciach poniewa od-znacza si szczegln lepkoci. Z tego powodu dokona-no syntezy analogu amyliny pramlintydyn ktry nie ma tej waciwoci (6). Pod wzgldem chemicznym jest bardzo podobny do natywnej amyliny

Natywna amylina i pramlintydyna wykazuj 3 gwne efekty terapeutyczne:1 zwolnienie pasau pokarmu przez odek i spowol-

nienie trawienia skrobi oraz wchaniania glukozy (re-dukcja poposikowych zwyek glikemii);

2 zmniejszenie reakcji wydzielania glukagonu powodo-wanej hiperinsulinemi poposikow;

3 pobudzenie uczucia sytoci, zmniejszenie spoywania pokarmw i redukcja otyoci.Leczenie pramlintydyn mona stosowa zarwno

w cukrzycy typu 1 jak i 2. Z reguy lek ten dodaje si do podawanej przed posikami insuliny lub czy z metfor-min albo pochodnymi sulfonylomocznika (3).

Z miejsca podskrnego wstrzyknicia wchania si do krwi ok. 30-40% podanej dawki, okres ptrwania wynosi 48 min szybko jest usuwana z krwi

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

69

Szczeglnym wskazaniem do podawania pramlinty-dyny s trudnoci w opanowaniu zbyt ostrych i wysokich szczytw poposikowej hiperglikemii. Zmniejsza si efekt poinsulinowego przybywania iloci tkanki tuszczo-wej (otyo). Podanie pramlintydyny zwiksza jednak ryzyko hipoglikemii poinsulinowej

Przeciwwskazaniami do stosowania pramlintydyny s choroby przewodu pokarmowego oraz skonnoci do hi-poglikemii. Nie zaleca si jej osobom powyej 75 r. ycia, dzieciom oraz w okresie ciy i karmienia.

Pramlintydyna jest dostpna w penach. W cukrzycy typu 1 podaje si wstrzyknicia przed gwnymi posikami, np. 15-30 mg paramlintydyny. W cukrzycy typu 2 dawki s wiksze, rzdu 60-120 mg - te przed gwnymi posikami. Po zastosowaniu pramlintydyny z reguy konieczne jest zmniejszenie dawek insuliny przecitnie o 50%; koniecz-ne jest tez stosowanie dokadnej samokontroli glikemii ze wzgldu na zwikszone ryzyko hipoglikemii (6).

LEKI ZMNIEJSZAJCE AKTYWNO HORMONW PRZECIWINSULINOWYCH

W zwikszaniu glikogenolizy i glikemii oraz dziaa-niu zmniejszajcym wraliwo tkanek na insulin istot-ny fizjologiczny i take patogenny wpyw wywieraj tzw. przeciwregulacyjne hormony glukagon, adrenalina, glukokortykosteroidy, hormon wzrostu (3).

Z tego powodu prowadzone s badania dotyczce cz-steczek, ktre hamowayby sekrecj i dziaanie tych hor-monw. Jest to denie obcione ryzykiem zwikszenia zapadalnoci na hipoglikemi.

Dokonano syntezy wielu czsteczek z tego zakresu (3, 6, 7). S to:

1. antagonici receptora glukagonu: wiele czsteczek znajduje si w okresie wstpnych bada;

2. antagonici funkcji receptorw glukokortykoidw - gwnie w wtrobie lub substancje hamujce prze-ksztacenie kortyzonu do kortyzolu.

3. nadnerczowy androgen dehydroepiondrosteron (DHEA), ktry zmniejsza oporno na insulin.Zsyntetyzowano te wiele zwizkw chemicznych,

ktre na drodze rnych mechanizmw zwikszaj rd-komrkowy metabolizm glukozy np kwas okaidowy, wit K5, estry forbolu

Kwas alfa-liponowy, kwas izoferutynowy, inhibitory enzymu konwertujcego angiotensyn (ACEI).

Umiarkowane wpywy zmniejszajce insulinoopor-no obserwuje si po zastosowaniu kwasu alfa-lipono-wego lub kwasu izoferulinowego Kwas alfa-liponowy jest metabolicznie aktywny, poniewa jest kofaktorem de-hydrogenaz dziaajcych w toku glikolizy i cyklu Krebsa, pobudza take receptor insulinowy oraz czsteczki IRS (pobudza fosforylacj tyrozyny) oraz zwiksza transloka-cj czsteczek glukotransportera-4 (GLUT-4).

Kwas izoferukinowy przede wszystkim zwieksza do-komrkowy transport glukozy

Niewielki wpyw zmniejszajcy insulinooporno po-woduje stosowanie inhibitorw enzymu konwertujcego angiotensyn (ACE-I), ktre redukuje take markery sta-nu zapalnego (3).

LEKI MODULUJCE FUNKCJE RECEPTORW AKTYWOWANYCH PROLIFERATOREM

PEROKSYSOMW

Zlokalizowane w jdrach komrek receptory gamma aktywowane proliferatorem peroksysomw (PPAR-) spe-niaj wane funkcje w regulacji metabolizmu glukozy i li-pidw. Z tego wzgldu farmakologiczna modulacja czyn-noci tych receptorw jdrowych i odpowiednich genw naley do wanego kierunku bada farmakologicznych. Odnosz si one do prb syntezy nowych lekw przeciw-cukrzycowych i jednoczenie antylipemicznych (8).

W ten sposb uzyskano najwczeniej tiazolidinediony, ktre jednak z powodu znacznych niepodanych efek-tw (otyo, obrzki, osteoporoza, rak, niewydolno serca) wycofano z lecznictwa (9). Poszukuje si innych aktywatorw tych receptorw

Nale do nich np. amorfrutyny (pochodne fenylowe terpenw)

Nie wykazuj takich dziaa niepodanych jak tiazolidinediony

Pioglitazon okazuje si neutralny pod wzgldem indu-kowania chorb sercowo-naczyniowych jest utrzymany w rejestrze lekw. Wiele czsteczek innych tiazolidine-dionw, oraz take nie-tiazolidinedionowych stymula-torw receptorw PPAR-, znajduje si we wczesnych okresach bada.

GlitazaryDo zwizkw z tej grupy zaliczono podwjne stymula-

tory PPAR- i PPAR- np. metaglitazar oraz zwizek FK614 (10). Do tej grupy naley take aleglitazar (11). Stymuluj one PPAR- w sposb, ktry wpywa na inne geny anieli te, ktre s pobudzane za pomoc tiazolidinedionw. Nie zosta-y one jednak zarejestrowane jako leki z powodu znacznych dziaa niepodanych, take kardiologicznych.

Badania innych glitazarw s w toku.

LEKI SEKWESTRUJCE KWASY CIOWE

ColesevelamGwnym przedstawicielem tej grupy lekw jest co-

lesevelam. Jest to lek, ktry wykazuje du aktywno w czeniu si z kwasami ciowymi. Pierwotnym wska-zaniem do jego stosowania bya hipercholesterolemia LDL (osobno lub w skojarzeniu ze statynami). Okazao si, e wykazuje on rwnie waciwoci hipoglikemizujace szczeglnie w odniesieniu do hiperglikemii poposikowej.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

70

Obnia HbA1C o ok. 0,6-1,2% oraz jednoczenie LDL-C, cholesterol cakowity i apolipoprotein B (6, 12).

Mechanizm tego rodzaju dziaania colesevelamu nie jest w peni wyjaniony. Sdzi si, e zwalnia i zmniej-sza wchanianie glukozy z przewodu pokarmowego. By moe wpyw tego leku powstaje w wyniku normalizowa-nia metabolizmu kwasw ciowych.

W cukrzycy pojawia si zwikszenie syntezy i puli kwasw ciowych oraz zmiany w ich jakociowym skadzie. Kwasy ciowe funkcjonuj take jako aktywa-tory specjalnych receptorw farnesoidowych X (FXR), ktre maj wpyw na komrkowy metabolizm glukozy. Colesevelam wie kwasy ciowe, hamuje ich reab-sorpcj z jelita i w ten sposb unieczynnia FXR i zwik-sza metabolizm glukozy. S te przypuszczenia, e co-lesevelam zwiksza sekrecj inkretyn.

Lek ten jest nierozpuszczalnym w wodzie polimerem, nie podlega trawieniu przez enzymy jelitowe i nie jest wchaniany z przewodu pokarmowego. Nie podlega te metabolizmowi jest wydalany drog jelitow. Stwier-dzono, e tylko 0,05% radioaktywnoci znakowanego C14 colesevelamu przechodzi do moczu

Colesevelam zaleca si jako monoterapi w cukrzycy typu 2, w ktrej bez wczeniejszego leczenia - HbA1C wynosi 7,0-8,0% W innych przypadkach colesevelam stosuje si w skojarzeniu gwnie z metformin szcze-glnie w przypadkach cukrzycy typu 2 z hiperchole-sterolemi LDL. Nie podaje si colesevelamu w czasie ciy i karmienia, dzieciom oraz w cukrzycy typu 1. Do gwnych dziaa niepodanych nale zaparcia, zabu-rzenia dyspeptyczne i nudnoci. Hipoglikemia polekowa

nie wystpuje. Trudnoci w osiganiu dobrego poziomu compliance jest konieczno przyjmowania leku 3 razy dziennie po 2 tbl. (6).

AGONICI RECEPTORA D2 DOPAMINOERGICZNEGO NEURONW

PODWZGRZA

BromokryptynaJest to psyntetyczna pochodna ergokryptyny uzy-

skana w r 1978Lek ten zosta zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu

2 w USA. Dziaanie bromokryptyny polega na pobudzaj-cym wpywie na receptory D2 dopaminy w neurocytach pod-wzgrza. Z tego powodu pierwotnie znalaza ona zastosowa-nie w leczeniu choroby Parkinsona. Hamuje take syntez i wydzielanie przysadkowej prolaktyny W ten sposb staje si uyteczna w leczeniu hiperprolaktynemii i mlekotoku.

Stwierdzono rwnie, e przeciwdziaa insulinoopor-noci zwikszajc w ten sposb kontrol glikemii w cuk-rzycy typu 2

Redukuje HbA1C o 0,5-1,2%, obnia jednoczenie st-enie niezestryfikowanych kwasw tuszczowych i trj-glicerydw w surowicy krwi Sprzyja redukcji nadmiaru masy tkanki tuszczowej (6, 13). Nie powoduje hipoglike-mii o istotnym charakterze

W roku 2010 forma bromokryptyny o szybkim uwal-nianiu zostaa zarejestrowana w USA do leczenia cukrzy-cy typu 2. Miaa stanowi dodatek do leczenia zmianami w stylu ycia lub do skojarzenia z innymi doustnymi leka-mi przeciwcukrzycowymi. Dziaa niezalenie od insuliny.

HbA1C < 6,0% HbA1C 6,0%-7,5% HbA1C 7,5%-9% HbA1C > 7,5%stan przedcukrzycowy, hiperglikemia wynikaj ze zwyek poposikowych

70% hiperglikemii wynika z glikemii poposikowej.

Leczenie hiperglikemii na czczo i poposikowej: metformina dawki wzrastajce

500 mg 3000 mg, priorytet wolnodziaajce preparaty

wybranych przypadkach doczenie pochodnych sulfonylomocznika dawki wzrastajce w miar potrzebyinhibitory SGLT2 dodane do metforminy lub pochodnych sulfonylomocznika

Hiperglikemia na czczo oraz poposikowa

Leczenie ma cel profilaktyczny: metformina inhibitory DPP-4

Leczenie: dawki wzrastajce od 500 do 2000 mg, preferowane preparaty o przeduonym wchanianiu metformina inhibitory DPP-4 agonici GLP-1 inhibitory alfa glikozydaz pochodne sulfonylomocznika pioglitazon bromokryptyna o szybkim

uwalnianiu colesevelam inhibitory SGLT2

Leczenie hiperglikemii na czczo: insulina podstawowa, preparat

bezszczytowy np. 0,1-0,2 j.m. 1 kg rzeczywistej masy ciaa, metfor-mina, odstawienie pochodnych sulfonylomocznika

insulina podstawowa, preparat bezszczytowy wieczorem, odstawienie pochodnych sulfonylomocznika

Leczenie hiperglikemii poposikowej: szybkodziaajcy analog insuliny,

3 razy dziennie amylinamimetyk, promlintydyna inhibitory DPP-4, inhibitory receptora GLP-1 inhibitory alfa glikozydaz szybko uwalniana bromokryptyna colesevelam inhibitory SGLT2

bezszczytowy analog insulinyodstawienie pochodnych sulfonylomocznika

mieszanki analoga szybkiego i bezszczytowego insuliny 150%, 70%, 2 razy dziennie, odstawienie pochodnych sulfonylomocznika,

3 razy dziennie analog szybkodziaajcy lub insulina w roztworze, analog bezszczytowy wieczorem

podawanie insuliny pomp osobist

podawanie insuliny pomp osobist

Tab. 1. Wynikajce z wasnego (autora) dowiadczenia zasady skojarzonego stosowania lekw w cukrzycy; zaleca si kojarzenie nie wicej ni 3 grup lekw.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

71

Pobudza ukad nerwowy parasympatyczny. Powoduje to zmniejszenie glukoneogenezy w wtrobie.

Jest stosowana w tabletkach po 2,5 mg 1-2 razy dzien-nie jako lek dodatkowy kojarzony gwnie z metformin.

Dziaania niepodane bromokryptyny s znaczne. Sprzyja podwyszeniu cinienia ttniczego, moe wywo-ywa objawy dusznicy bolesnej i take zaburzenia psy-choemocjonalne. Z tych wzgldw nie jest zarejestrowa-na do leczenia cukrzycy w Europie (6).

AKTYWATORY KINAZY ADENOZYNOMONOFOSFORANU (FORMA

AKTYWNA AMPK)

S to liczne analogi AMPK, ktrych dziaanie jest wielokierunkowe (14). Nale tutaj inhibitory kinazy syn-tezy glikogenu, aktywatory glukokinazy (15), inhibitory fosforylazy glikogenu oraz glukozo-6-fosfatazy (1, 3).

SZCZEGLNIE CZSTE STOSOWANIE W CUKRZYCY TYPU 2 LECZENIA

SKOJARZONEGO

Ze wzgldu na wspistnienie w cukrzycy typu 2 wie-lu patogenetycznych mechanizmw (1, 6) szczeglnie czsto w tej chorobie stosuje si indywidualnie dobrane leczenie 2 lub 3 grupami lekw leczenie skojarzone Fakt ten wskazuje take, e w klinicznych warunkach pierwotna przyczyna tej choroby nie jest wyjaniona by moe postpem w tym zakresie bd badania epige-netyczne (17).

Algorytmy kojarzenia lekw s czsto przedstawiane w rnych zaleceniach rnych grup ekspertw i insty-tucji diabetologicznych

Poniej w tab. 1 przedstawiono autorski algorytm kojarzenia lekw przeciwcukrzycowych

Wybr kojarzonych lekw zalee powinien od in-dywidualnie ocenionych patofizjologicznych cechach cukrzycy zgodnie z zasad ADA i EASD patient cen-tered care. Do tego celu potrzebna jest pogbiona ich diagnostyka

PIMIENNICTWO

1 Stumvoll M, Goldstein BJ, Haeften TW: Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy, Lan-cet, 2005, 365, 1333

2 Tahrani AA, Piya MK, Kennedy A, Barnett AM: Glycaemic control in type 2 diabetes: targets and new therapies, Pharmacol Ther 2010, 125, 328

3 Holt RIG, Cockram CS, Flyvberg A, Goldstein BJ: Textbook of Diabetes, rozdz barley CJ, Future Drug Treatment for Type 2 Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010

4 Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S i wsp: Ma-nagement of type 2 diabetes: new and future deve-lopments in treatment, Lancet, on line: DOI:10.1016/S0140-6736(11)60207-9.

5 Holt RIG, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BJ: Textbook of Diabetes, wyd 4, Wiley-Blackwell, 2010, rozdzia 26, 410, Cheung B.M., Ferner R.E.: Drug therapy Special Considerations in Diabetes

6 White JR, Campbel RK: ADA/PDR Medications for The Treatment of Diabetes, American Diabetes Association, Thomson Reuters, Health Care, Montva-le, Nowy York, USA, 2008.

7 Cooper M.S., Stewart P.M.:11-hydroxysteroid dehy-drogenase type 1 and its role in the hypothalamus-pi-tuitary-adrenal axis, metabolic syndrome and inflam-mation, J Clin Endocrinol Met 2009, 94, 4645

8 Yki-Jrvinen H: Thiazolidinediones, NEJM, 2004, 351, 1106

9 Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial in farction and death from cardio-vascular causes, NEJM, 2007, 356, 2457

10 Pershadsingh H: Peroxisome proliferator-activated receptor-, therapeutic target for diseases beyond diabe-tes: quo vadis? Expert Opin Investing Drug 2004, 13, 215

11 Sanwald-Ducray P., Liogler D`ardhny X., Jamois C., Banken L.: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of aleglitazar in patients with type 2 dia-betes: results from a randomized, placebo-controlled study, Clin Pharmacol Ther 2010, 88, 197

12 Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B: Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence, Diabetes Obes Metab 2010, 12, 384

13 Holt RI, Barnett AH, Bailey CJ: Bromocriptine: old drug, new formulation and new indication, Diabe-tes Obes Metab 2010, 12, 1048

14 Yang C.S., Lam C.K., Chari M. i wsp.: Hypothalamic AMP-activated protein kinase regulates glucose pro-duction, Diabetes 2010, 59, 2435

15 Pal M: Recent advances in glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes, Drug Discov Today, 2009, 14, 784

16 Burcelin R, Knauf C, Cani PD: Pancreatic alpha-cell dysfunction in diabetes, Diabetes Metab 2008, 34 (supl 2).

17 Ridderstrsle M., Groop L.: Genetic dissection of type 2 diabetes, Mol Cell Endocrinol 2009, 297, 10

Adres do korespondencji:Jan Tatoul. Pocka 15C/7301-231 Warszawajtaton@interiapl