[MM2015-1-52] Anna Czech: Kliniczna ocena wybranych grup nowych leków przeciwcukrzycowych, w jakim...

7/21/2019 [MM2015-1-52] Anna Czech: Kliniczna ocena wybranych grup nowych lekw przeciwcukrzycowych, w jakim stopni

1/15

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl52

ANNA CZECH

KLINICZNA OCENA WYBRANYCH GRU

LEKW PRZECIWCUKRZYCOWYCH: WSTOPNIU ZWIKSZAJ JAKO LECZJAK NAJLEPIEJ STOSOWA JE W PRAKCLINICAL ASSESSMENT OF NEW, SELECTED ANTIDIAB

TO WHAT EXTENSE THEY INCREASE THE QUALITY OWHAT IS THE OPTIMAL THEIR USE IN PRACTICE

Warszawski Uniwersytet MedycznyTowarzystwo Edukacji Terapeutycznej

STRESZCZENIE . Cukrzyca typu 2 jest chorob o zoonej patogenezie, wykazuje rny stopie insulinoopornoci i upoledzenia funkcji komrek . Charakterystyczn cech tego typu cukrzycy jest take zmniejszenie efektu inkretynowego, wynikajcego z obnionej ekspresji receptorw inkretynowych.Wieloczynnikowo etiopatogenezy cukrzycy typu 2 powoduje, e do leczenia konieczne jest stosowanie lekw o rnych mechanizmachdziaania w rnych indywidualnie formach i stadiach tej choroby. W ostatnich latach wprowadza si do lecznictwa nowe grupy lekw, ktrychdziaanie ukierunkowane jest nie tylko na obnienie glikemii w wyniku zwikszenia sekrecji insuliny, ale take na ochron komrek , normali-

zacj czynnoci komrek , popraw wraliwoci tkanek na insulin, zapobieganie przyrostowi masy ciaa i hipoglikemii.W praktyce stosowania tego typu lekw najbardziej upowszechniy si 3 ich grupy. S to:1) agonici receptora GLP-1 (GLP-1AR), o dziaaniu krtkotrwaym (eksenatyd i liksysenetyd) oraz dugotrwaym (eksenatyd QW i liraglutyd),

a take bdce jeszcze w III fazie bada dugodziaajce GLP-1AR jak albiglutyd, dulaglutyd i inne; 2) inhibitory DPP-4 (gliptyny) oraz3) inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 w nerkach (SGLT-2).W trakcie bada przedklinicznych i wczesnych klinicznych jest wiele zwizkw blokujcych receptory dla glukagonu a take zwizki stymulu-

jce komrki i rwnoczenie blokujce receptory glukagonowe.

Sowa kluczowe Cukrzyca typu 2, mechanizmy patogenezy, mechanizmy dziaania lekw, leki inkretynowe, flozyny, skuteczno i bezpie-czestwo nowych lekw przeciwcukrzycowych.

SUMMARY. Diabetes mellitus type 2 is, from the pathogenic point of view, the very multicomponent disease. The resistance to insulin shows different intensity and molecular background. The apoptosis and atrophy of cells presents also manifold natural history and intensity. An important pathogenic factor is also the decrease of the incretin effect caused by the pathologically low expression of incretin receptors.Such multicomponent, etiopathogenetic mechanisms of diabetes mellitus type 2 creates the clinical necessity for the special, individual selectionof drugs aiming their mechanisms at the specific, clinical needs. In recent years several new groups of drugs were introduced to the modernized

plans of therapy - in accordance to the rule of patient-centered care. The groups of newly introduced drugs present different, therapeutic actions.They normalize the glycemia not only by stimulation of insulin secretion but also act as protectors of the cells, intensifying their function, impro-ving the sensitivity of the peripheral tissues to insulin, intervening in metabolic pathways, preventing the obesity and hypoglycemia.

Among such drugs 3 particular groups are already well accepted in practice. They are: (1) agonists of the GLP-1 receptors with (a) short acting character(exenatide, lixisenatide) or (b) long-lasting action (exenatide QW, liraglutide), and also molecules in the III-rd phase of study long-acting GLP-1 receptors

agonists like albiglutide, dulaglutide and others; (2) DPP-4 inhibitors and (3) sodium-glucose co-transporters inhibitors 2 (SGLT-2) in proximal tubules.


2/15

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl 53

WPROWADZENIECukrzyca typu 2 jest chorob heterogenn. Jej zoona

patogeneza wykazuje rny stopie nasilenia insulinoopornoci i upoledzenia funkcji komrek .

Insulinooporno rozpoczyna si na wiele lat przed powstaniem jawnej cukrzycy. Jest skutkiem interakcjiwielu genetycznych i rodowiskowych czynnikw. Spo-rd czynnikw rodowiskowych najwaniejsz rolw rozwoju insulinoopornoci odgrywa otyo, miedzyinnymi poprzez zmian stenia niektrych hormonw(wzrost leptyny i glukagonu, zmniejszenie adiponektyny,

inne zaburzenia regulacyjne). Obserwuje si take zwik -szenie stenia cytokin (TNF, IL-6) oraz innych czynni-kw zapalnych (1). Utrzymanie glikemii na prawidowymzakresie jest pocztkowo moliwe dziki zwikszonej se-krecji insuliny przez komrki trzustki. Z czasem docho-dzi jednak do wyczerpania zdolnoci sekrecyjnej ko-mrek i wzrostu glikemii, najpierw na czczo a pniej poposikowej powstaje cukrzyca typu 2.

Pacjenci z cukrzyc typu 2 wykazuj rwnie zwykledysfunkcj czynnoci komrek wysp trzustkowych po-wodujc wzrost sekrecji glukagonu oraz brak hamowa-nia jego sekrecji w stanie hiperglikemii (2).

Charakterystyczn dalsz cech cukrzycy typu 2 jest zmniejszenie efektu inkretynowego (3) mimo, e

sekrecja glukagono-podobnego peptydu-1 (GLP-1) i glu-kozo-zalenego insulinotropowego peptydu (GIP) nie jesobniona (4, 5).

Badania ostatnich lat wskazuj, e zmniejszenie efek -tu inkretynowego jest gwnie nastpstwem obnionejekspresji receptorw inkretynowych. Jest to konsekwen-cja glukotoksycznoci (6) i lipotoksycznoci (7). Osobyz cukrzyc typu 2, a take z otyoci zwaszcza brzusznwykazuj wzrost stenia niezestry kowanych wolnychkwasw tuszczowych (NEFA) i trjglicerydw we krwi.Zjawisko to przyczynia si do zmniejszenia reaktywno-ci komrek na GLP-1 w wyniku zjawiska down re-

gulation receptorw dla GLP-1. Zmniejszenie efektuinkretynowego jest bardziej wyraone u osb otyych niszczupych z cukrzyc typu 2 (7). Na modelu zwierzcymz otyoci i cukrzyc wykazano, e poprawa kontroli lipidw zwiksza skuteczno leczenia inkretynami (8).

W patogenezie cukrzycy typu 2 bierze udzia takewiele innych czynnikw np. sugeruje si rol melatoni-ny (9) i odpowiednich orodkw podwzgrza (10). Licz- ba patogenetycznych czynnikw w okresie bada jestznaczna.

Leczenie kadej choroby, szczeglnie o charakterze przewlekym, powinno polega na usuwaniu czynnikw

patogenetycznych lub zmniejszeniu ich wpyww (tab. 1)

In the early phases the preclinical and early clinical studies is a large number of different drug-candidates like molecules blocking the glucagon receptors, concomitantly stimulating the -cells and blocking the -cells and also acting on several reactions of the intermediate metabolism.

Key words Diabetes type 2, pathogenic mechanisms, therapeutic individualization, incretin drugs, flozins, safety and efficacy of new anti-diabetic drugs.

Narzd Rodzaj patogenetycznego zaburzenia punkt uchwytu dziaania lekw

Grupa lekw Wpyw na tkank tuszczow

Mzg Zaburzenia czynnocineurotransmiterw

Agonici receptora GLP-1AmylinomimetykiAgonici dopaminy

Trzustka Zmniejszone wydzielanie insulinyZwikszone wydzielanie glukagonu

GlinidyPochodne sulfonylomocznikaInhibitory DPP-4Agonici receptora GLP-1Amylinomimetyki

Przewd pokarmowy Zmniejszenie efektu inkretynowego Inhibitory-glukozydazAgonici receptora GLP-1Amylinomimetyki

Wtroba Zwikszenie wtrobowej produkcjiglukozy

MetforminaInhibitory DPP-4Agonici receptora GLP-1Amylinomimetyki

Nerki Zwikszenie zwrotnego wchanianiaglukozy

Inhibitory kotransporterasodowo-glukozowego-2 (SGLT-2)

Tkanka tuszczowa Zwikszenie lipolizy Tiazolidinediony Dziaanie insuliny jest wielokierunkowe, jej punkty uchwytu dziaania s liczne, obejmuj wszystkie powyej wymienione, patoge - zwikszenie, - zmniejszenie, - bez efektu.

Tab. 1. Rodzaje patogenetycznych zaburze jako punkty uchwytu dziaania wybranych grup lekw przeciwc


3/15


Wieloczynnikowo etiopatogenezy cukrzycy typu2 wymaga wic stosowania lekw o rnych mechani-zmach dziaania w rnych stadiach tej choroby. Do nie-dawna lecznictwo diabetologiczne dysponowao gwniedwoma grupami doustnych lekw: pochodnymi sulfo-nylomocznika i metformin, w mniejszym stopniu inhibitorami -glukozydaz jelitowych i tiazolidinedionami. Niektre z tych lekw wykazuj jednak wiele niekorzyst-nych dziaa. Z tych powodw w okresie ostatniej dekady

wprowadza si do lecznictwa nowe grupy lekw, ktrychdziaanie ukierunkowane jest nie tylko na obnienie gli-kemii w wyniku zwikszania sekrecji insuliny, ale takena ochron komrek , normalizacj czynnoci komrek, popraw wraliwoci tkanek na insulin, zapobieganie przyrostowi masy ciaa i hipoglikemii.

Te nowe kierunki w leczeniu cukrzycy typu 2 przed-stawia ryc. 1 oraz tab. 2.

W opracowaniu przedstawiono najwaniej-sze postpy w praktyce stosowania nowych lekw

przeciwcukrzycowych.

I. LEKI WPYWAJCE NA DYSFUNKOMREK.

1. Agonici receptora GLP-1.Doustne podanie glukozy w wikszym stopniu nasila

wydzielania insuliny oraz zwiksza stenie tego hormo-nu w krwi anieli podanie takiej samej dawki glukozy do-ylnie. Zjawisko to jest nastpstwem wydzielania przez

przewd pokarmowy specjalnych hormonw inkretyn.

Ich dziaanie okrela si efektem inkretynowym (11).Ocenia si, e u osb zdrowych efekt inkretynowyodpowiada za okoo 50-60% poposikowej sekrecji in-suliny. Do gwnych inkretyn nale glukagonopodobny peptyd-1 ( glukagon-like peptide-1 , GLP-1) oraz glukozo-zaleny insulinotropowy peptyd ( glucose-dependent insu-linotropic peptide , GIP).

GLP-1 jest syntetyzowany pod kontrol genu glukago-nu w komrkach bony luzowej jelita krtego i okrni-cy. Powstaje w wyniku rozpadu czsteczki proglukagonuna kilka peptydw jednym z nich jest GLP-1. Nastpnie

Leki wpywajce na dysfunkcj komrek agonici receptora GLP-1 inhibitory DPP-4 nieinkretynowe stymulatory komrek (zwizki zwikszajce aktywno glukokinazy w komrkach I i II faza bada Leki i czsteczki wpywajce na dysfunkcj komrek agonici receptora GLP-1, inhibitory DPP-4 antagonici receptora glukagonowego (LY2409021) Czsteczki wpywajce na dysfunkcj komrek i stymulujce komrki i rwnoczenie blokujce receptory glukagonowe potrjny agonista receptora GLP-1, GIP i glukagonowego (YAG glukagon) Inhibitory ko-transportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2) oraz SGLT1/SGLT2 dapagliflozyna (Forxiga tabl. po 5 i 10 mg) kanagliflozyna (Invokana tabl. 100 i 300 mg) empagliflazyna (Jardiance tabl. 10 i 25 mg) ASP 1941, BI 10773, TS071 II faza bada

Tab. 2. Nowe propozycje lecznicze cukrzycy typu 2.

Ryc. 1. Gwne kierunki w leczeniu cukrzycy typu 2.


4/15


czsteczki GLP-1 drog krenia wrotnego przedostajsi do wysp trzustki; cz si ze swoistymi receptoramizlokalizowanymi na powierzchni komrek . Pobudzaw ten sposb komrki do wydzielania insuliny.

Fizjologiczn charakterystyk GLP-1 i GIP podajetab. 3.

Naturalny GLP-1 bardzo szybko ulega degradacji przez enzym dwupeptydylopeptydaz 4 (DPP-4); jego

okres ptrwania wynosi okoo 2 minut. Z tego wzgldudo celw terapeutycznych wytworzono analogi GLP-1wykazujce dziaanie natywnego GLP-1 ale oporne nadziaanie enzymu DPP-4. T grup lekw okrela simianem agonistw receptora GLP-1 (GLP-1AR).

Obecnie lecznictwo diabetologiczne ma do dyspozy-cji 4 preparaty GLP-1AR, a kilka jest w trakcie 3-fazy bada (tab. 4).

GLP-AR rni si midzy sob strukturalnie ska-dem aminokwasw oraz pro lami: farmakokinetycz-nymi i farmakodynamicznymi (11). Na przykad skadaminokwasowy eksenatydu jest homologiczny tylko

w 53% ze skadem aminokwasowym natywnego GLP-1,natomiast liraglutyd wykazuje 97% zgodnoci z budownatywnego GLP-1.

Zalenie od ich waciwoci farmakokinetycznychi farmakodynamicznych wyrnia si dwie grupy GLP--1AR krtko i dugodziaajce.

Agonici receptora GLP-1 o krtkim dziaaniu jakeksenatyd i liksysenatyd, aktywuj receptor GLP-1 tyl-ko przez okoo 6 godzin po wstrzykniciu. Wywierajwic przewaajcy wpyw na glikemi poposikowgwnie na skutek zwalniania przechodzenia pokarmu

z odka do dwunastnicy. W konsekwencji powodujopnienie trawienia i wchaniania jego produktw dokrwi. GLP-1AR o dziaaniu dugotrwaym jak liraglu-tyd, eksenatyd o przeduonym uwalnianiu, albiglutyddulaglutyd, wykazuj wikszy wpyw na glikemi naczczo ni poposikow. Mog one jednak wywoywa przy duszym stosowaniu tachy laksj, z tego powodutrac wpyw na przebieg pasau pokarmu z odka do

dwunastnicy (11, 12).W zakresie wpyww metabolicznych GLP-1ARdziaaj analogicznie do natywnego GLP-1. Obniajglikemi na czczo i poposikow w wyniku zwiksze-nia sekrecji insuliny oraz hamowania sekrecji glukagonuw sposb zaleny od zmian wielkoci glikemii. Dzikitakiemu mechanizmowi leki te nie powoduj hipoglike-mii. Ponadto zwalniajc ruchy perystaltyczne odkai zmniejszajc apetyt sprzyjaj ubytkowi masy ciaa.

S skuteczne w monoterapii jak rwnie w leczeniuskojarzonym z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymia take insulin (13, 14, 15).

U chorych na cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczo-nych metformin oraz pochodnymi sulfonylomocznikadodanie GLP-1RA obnia HbA1C w stopniu porwny-walnym z dodaniem bezszczytowego analogu insuliny(16, 17).

W wielu badaniach wykazano take, e dodanieanalogu GLP-1 do rnych algorytmw insulinoterapiiu pacjentw z cukrzyc typu 2 obnia stenie HbA1Cdawk insuliny i mas ciaa przy niskim ryzyku hipogli-kemii (18, 19).

GLP-1(glukagonopodobny peptyd -1)

GIP(glukozozaleny insulinotropowy peptyd)

Wytwarzany przez komrki L zlokalizowane gwnie w kocowej czcijelita cienkiego, ale take wydzielany przez jelito grube,

Pobudza sekrecj insuliny w sposb zaleny od stenia glukozy, Zmniejsza uwalnianie glukozy z wtroby przez hamowanie sekrecji gluka-

gonu w stopniu zalenym od stenia glukozy, Zwalnia oprnianie odka, redukujc przyswajanie pokarmu i mas

ciaa, Nasila proliferacj i ywotno komrek u zwierzt dowiadczalnych

i w hodowlach izolowanych komrek ludzkich.

Wytwarzany przez komrki K dwunastnicy oraz bony luzowej jczczego,

Stymuluje sekrecj insuliny w sposb zaleny od stenia glukozy Wykazuje minimalny wpyw na oprnianie odka; nie wywiera

na uczucie sytoci i mas ciaa, Sabo hamuje sekrecj glukagonu, Prawdopodobnie zwiksza proliferacj i przeycie komrek w hodowlach

Obecnie stosowane Liksysenatyd (Lyxumia) 20 mcg 1 x dz. Exenatyd (Bayetta) 5-10 mcg 2 x dz.

Exenatyd QW (Bydureon) 2 mg/1 x w tyg. Liraglutyd (Victoza) 1,2-1,8 mg 1 x dz.

W trakcie III fazy bada:

Albiglutyd (Syncria) 30 mg 1 x w tyg. Dulaglutyd (LY2189265) 0,75-1,5 mg 1 x w tyg. Taspoglutyd 10-20 mg 1 x w tyg

Tab. 3. Charakterystyka GLP-1 i GIP.

Tab. 4. Leki inkretynowe z grupy agonistw receptora GLP-1 (GLP-1AR).

krtkodziaajce

dugodziaajce

dugodziaajce


5/15


Eksenatyd (Byetta, Bydureon)Pierwszym GLP-1AR wprowadzonym do lecznictwa

by eksenatyd. Zosta on zarejestrowany do leczenia cukrzy-cy typu 2 ju w 2005 r. przez Food and Drug Administration (FDA) w Stanach Zjednoczonych a w 2007 r. w Europie.Jest syntetyczn wersj naturalnego peptydu Exendin-4,39-aminokwasowej czsteczki wyizolowanej ze liny jasz-

czurki Gila monster , yjcej w dorzeczu Missisipi. Mimo,e jego skad aminokwasowy jest zaledwie w 53% homolo-giczny z natywnym GLP-1, to wykazuje due powinowa-ctwo do receptorw GLP-1 w komrkach . Ponadto jestoporny na dziaanie enzymu DPP-4. Z tego powodu jegookres ptrwania wynosi 2,4 godz., a cay okres dziaaniatrwa okoo 10 godzin.

Exenatyd (Byetta) wstrzykuje si podskrnie 2 razydziennie przed posikami w dawce 5 g lub 10 g. ObniaHbA 1C o okoo 0,5-1,0%. Moe by stosowany z doustnymilekami przeciwcukrzycowymi (metformin, pochodnymisulfonylomocznika, tiazolidinedionami, akarboz) a take

z insulin (18, 20, 21).Do najczstszych objaww niepodanych, ktre mogwystpi podczas terapii, nale: nudnoci, wymioty i bie-gunka. W celu zmniejszenia ryzyka wystpienia lub nasile-nia objaww niepodanych zaleca si rozpoczyna lecze-nie dawk 5 g wstrzykiwan 2 razy na dob przez pierwsze4 tygodnie, a nastpnie zwikszy dawk do 10 g wstrzy-kiwan 2 razy dziennie (20, 21).

Obecnie lecznictwo dysponuje take preparatami ekse-natydu o przeduonym dziaaniu do podawania raz na ty-dzie eksenatyd QW (long acting release LAR) podhandlow nazw Bydureon .

W licznych badaniach wykazywano, e eksenatyd QW bardziej obnia HbA1C i powoduje mniej niepodanychobjaww odkowo-jelitowych ni eksenatyd krtkodzia-ajcy (20).

W jednym z bada trwajcym 26 tygodni wykazano, ewstrzykiwanie 2 mg eksenatydu QW raz w tygodniu oso- bom z cukrzyc typu 2 niewyrwnan za pomoc metfor -miny (z lub bez pochodnej sulfonylomocznika) w porw-naniu do osb leczonych detemirem w jednym lub dwchwstrzykniciach, spowodowao znamiennie wiksz reduk -cj HbA1C (-1,3% vs -0,88%) oraz masy ciaa (-2,70,3 kgvs + 0,80,4 kg) przy maym ryzyku hipoglikemii. Niepo -

dane objawy odkowo-jelitowe oraz w miejscu wstrzyk -nicia wystpoway natomiast czciej u osb leczonycheksenatydem QW (22).

Liraglutyd (Victoza).Jest to dugodziaajcy analog GLP-1, w 97% homolo-

giczny z natywnym GLP-1. Jest oporny na dziaanie enzymuDPP-4, dziki czemu jego okres ptrwania wynosi 10-14godzin. Moe by wstrzykiwany podskrnie 1 raz dzien-nie. Skuteczno kliniczn i bezpieczestwo liraglutyduoceniano midzy innymi w programie bada III fazy o na-zwie Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEADTM),

w ktrym wzio udzia 6500 osb z 41 krajw. W tych badaniach liraglutyd stosowano u 4445 osb z cukrzycProgram LEAD skada si z 6 bada, w ktrych porwny-wano skuteczno i bezpieczestwo stosowania liraglutyduw dawce 1,2 lub 1,8 mg raz dziennie, w monoterapii (23)lub w skojarzeniu z metformin, pochodn sulfonylomocz-nika lub tiazolidinedionem (15, 16). Uzyskano zmniejsze-

nie HbA 1C od 0,6% do 1,5%, oraz glikemii na czczo od 0,7do 2,4 mmol/l.W badaniu porwnawczym z eksenatydem krtkodzia-

ajcym, liraglutyd powodowa wikszy spadek odsetkaHbA 1C, wiksz redukcj masy ciaa i cinienia skurczowe-go oraz mniej objaww niepodanych (24).

W innym badaniu pacjenci uprzednio leczeni eksenaty-dem po przestawieniu na liraglutyd wykazywali dalsze ob-nienie glikemii na czczo, HbA1C, masy ciaa i skurczowegocinienia ttniczego przy maym ryzyku hipoglikemii orazinnych objaww niepodanych (25).

U osb z cukrzyc typu 2 niedostatecznie wyrwnan za

pomoc dugodziaajcego analogu insuliny i metforminydodanie liraglutydu w dawce 1,8 mg raz na dob powodujistotn popraw kontroli glikemii na czczo i poposikowejzmniejszenia HbA 1C, ubytek masy ciaa, redukcj skurczo-wego cinienia ttniczego oraz lipidw (17).

W programie 50 Zjazdu EASD w Wiedniu (2014) przed-stawiono badania oceniajce skuteczno i bezpieczestwo preparatu bdcego poczeniem insuliny degludek i lira-glutydu (IDegLira) (26, 27). Preparat IDegLira spowodowa popraw kontroli glikemii przy rwnoczesnym zmniejsze-niu dawki insuliny w porwnaniu do insuliny degludek lubliraglutydu stosowanych w monoterapii.

Szczeglnym wskazaniem do stosowania liraglutydu, podobnie jak innych GLP-1RA, jest cukrzyca typu 2 skojarzona z otyoci. W badaniu randomizowanym, kontro-lowanym placebo, osb z niewyrwnan cukrzyc typu 2i otyoci (BMI = 37,1 kg/m2) doczono do diety i wysiku

zycznego liraglutyd w dawce 3,0 mg na dob. Po 56 tygo-dniach leczenia uzyskano istotnie wiksz redukcj HbA1C (-1,32% vs 0,38%) oraz masy ciaa (-5,9 kg vs -2,0 kg)u pacjentw zrandomizowanych do leczenia liraglutydemni u pacjentw otrzymujcych placebo (28).

Istniej take doniesienia o korzystnych efektach sto-sowania GLP-1RA w stanie przedcukrzycowym (29, 30)

W jednym z bada dotyczcym 2487 osb z nadwag lubotyoci podano liraglutyd w dawce 3,0 mg cznie z ni-skokaloryczn diet (500 kcal/dob) i wysikiem zycznymnatomiast u 1244 osb stosowano placebo, diet i wysiek

zyczny. U 61,2% spord osb biorcych udzia w tym ba-daniu rozpoznano stan przedcukrzycowy. Po 56 tygodniach

powrt do normoglikemii stwierdzono u 69,7% leczonychliraglutydem i tylko u 32,1% osb otrzymujcych placebo Natomiast wrd osb z normoglikemi w chwili badaniawstpnego, po 56 tygodniach obserwacji, stan przedcukrzy-cowy rozpoznano u 19,9% otrzymujcych placebo i u 6,9%


6/15


leczonych liraglutydem. Cukrzyc typu 2 rozwino 14 osbw grupie placebo i 4 w grupie liraglutydu (29).

Mimo, i gwnymi wskazaniami do stosowaniaGLP-1RA jest cukrzyca typu 2, to w niektrych badaniachwykazano, e dodanie GLP-1RA do insuliny u osb z cuk -rzyc typu 1 moe take mie pozytywne znaczenie tera- peutyczne (31-33). Hamamoto Y. i wsp. (31) wykazali, e

pacjenci z cukrzyc typu 1 leczeni insulin powyej jedne-go roku, z resztkowym wydzielaniem insuliny (C-peptydna czczo < 0,3 ng/ml), ktrym przez 2 lata podawano takeliraglutyd w dawce 0,9 mg/dob, uzyskali popraw kontroliglikemii przy rwnoczenie zmniejszonej dawce insuliny.Dodatkowo stwierdzono, e liraglutyd obnia odpowiedglukagonow w tecie stymulacji arginin. Zaobserwowa-no take, e u osb z dugotrwa cukrzyc typu 1 wysokiedawki eksenatydu (10 g 4 x dz) powodoway nie tylko ob-nienie stenia glukagonu, zwolnienie oprniania odkaale take wzrost insulinowraliwoci (32, 33).

Liksysenatyd (Lyxumia).

Jest to GLP-1RA zarejestrowany w 2013 r w Europie(EMA) do leczenia cukrzycy typu 2 w poczeniu z doust-nymi lekami przeciwcukrzycowymi i/lub insulin bazaln.Mimo stosunkowo krtkiego okresu ptrwania jego dziaa-nie farmakodynamiczne rozciga si na ca dob. Dlategozaleca si jego wstrzykiwanie 1 raz na dob; zwykle przedniadaniem w dawce 20 g (34). U osb z niedostateczniewyrwnan cukrzyc typu 2 za pomoc metforminy liksy-senatyd obnia HbA1C o 0,8-0,9% oraz glikemi szcze-glnie poposikow (14). W porwnaniu do eksenatydu podawanego 2 x dziennie po 10 g, liksysenatyd wstrzyki-wany raz dziennie w dawce 20 g obnia HbA1C w stopniu

porwnywalnym, wywouje nieco mniej niepodanychobjaww odkowo-jelitowych, ale w mniejszym stopniuobnia mas ciaa (35). W wielu badaniach wykazywanorwnie korzystne efekty doczenia liksysenatydu do le-czenia insulin bazaln (glargin). Takie skojarzenie lekw powoduje dalsze obnienie glikemii poposikowej, HbA1C oraz masy ciaa (36). Wyniki wielu bada sugeruj, e liksy-senatyd moe sta si alternatyw dla insuliny szybkodzia-ajcej u pacjentw nie osigajcych zadawalajcego wy-rwnania cukrzycy insulin bazaln.

Inne GLP-1RAW trakcie III fazy bada klinicznych znajduje si wiele

innych GLP-1RA. nale do nich np. albiglutyd, dulaglu-tyd, taspoglutyd. S to dugodziaajce GLP-1RA, wstrzy-kiwane podskrnie 1 raz w tygodniu.

W badaniu HARMONY-1 oceniano skuteczno i bez- pieczestwoalbiglutydu w porwnaniu do placebo u osbz cukrzyc typu 2 niedostatecznie kontrolowan (HbA1C 8,1%) pioglitazonem z metformin (37). Dodanie 30 mgalbiglutydu do uprzednio stosowanej terapii spowodowaoobnienie HbA1C o 0,75%, przy dobrej tolerancji leku.

W programie badawczym AWARD oceniano skutecz-

no i bezpieczestwo dulaglutydu w rnych kombina-cjach terapeutycznych. W badaniu AWARD-3 porwna-no skuteczno terapeutyczn 2 dawekdulaglutydu (1,5i 0,75 mg)versus 2000 mg na dob metforminy. Wyka-zano wiksz skuteczno obu dawek dulaglutydu za-rwno po 26 jak i 52 tygodniach leczenia. Dawka 1,5 mgdulaglutydu spowodowaa take obnienie masy ciaa porwnywalne z metformin (38). Korzystne wyniki le-czenia dulaglutydem uzyskano take u osb z niewyrw-nan cukrzyc typu 2 za pomoc maksymalnych dawekmetforminy i glimepirydu (17) lub leczonych metodkonwencjonalnej insulinoterapii (39). Dulaglutyd stoso-

wany w dawce 1,5 mg 1 raz w tygodniu przez 78 tyg. byskuteczniejszy w obnieniu HbA1C ni glargina (-0,9%vs -0,59%). Ponadto spowodowa redukcj masy ciaa(-1,96 kg vs +1,28 kg) bez wzrostu ryzyka hipoglikemiii przy akceptowalnym pro lu innych miernikw bezpie-czestwa (17). Podobne wyniki uzyskano porwnujcskuteczno dulaglutydu z insulinoterapi zintensy ko-wan za pomoc glarginy oraz insuliny lispro (39).

Kolejnym GLP-1RA ocenianym w badaniach klinicz-nych pod wzgldem skutecznoci i bezpieczestwa jesttaspoglutyd. U osb z cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczo-nych metformin, podanie 10 lub 20 mg taspoglutydu ob-

niao znamiennie bardziej HbA1C oraz glikemi na czczow porwnaniu do eksenatydu podawanego 2 x dziennie po10 g. Jednak ze wzgldu na czsto wystpujce objawyniepodane jak: nudnoci, wymioty, zmiany alergicznew miejscu wstrzykni oraz powodowanie powstawania przeciwcia (w 49% przypadkw) taspoglutyd prawdopo-dobnie nie zostanie wprowadzony do lecznictwa (40).

POZAGLIKEMICZNE LECZNICDZIAANIA GLP-1RA

Agonici receptora GLP-1RA poza wpywem na me-

tabolizm wglowodanw wykazuj wiele innych korzyst-nych dziaa, ktre zebrano w tab. 5.

GLP-1RA: Obniaj cinienie ttnicze Poprawiaj profil lipidw Zmniejszaj poziom prozapalnych mediatorw (TNF-) Wykazuj dziaanie kardioprotekcyjne (zmniejszaj tworzenie komrek piankowatych, migracj i proliferacj mini gadkich na Zwikszaj frakcj wyrzutow lewej komory serca u osb z zawaem serca Zmniejszaj czsto zaburze rytmu serca.

Tab. 5. Pozaglikemiczne korzystne dziaania agonistw receptora GLP-1.


7/15


Do szczeglnie istotnych nale dziaania zmniejsza- jce czynniki ryzyka chorb sercowo-naczyniowych jak:redukcja cinienia ttniczego (17, 24, 25), lipidw (17),cytokin zapalnych i stresu oksydacyjnego (41, 42). Wyka-zywano take, e GLP-1RA poprawiaj funkcj lewej ko-mory u osb z zastoinow niewydolnoci serca a take

u osb ze wieym zawaem serca (43, 44). Wszystkie tekorzystne efekty dziaania GLP-1RA cznie z moliwo-ci uzyskania normoglikemii bez niebezpieczestwa hipoglikemii, stay si take podstaw do coraz czstszych prb ich stosowania u osb z cukrzyc leczonych w od-dziaach intensywnej opieki medycznej (45).

2. Gliptyny leki zwikszajce stenie endogennegoGLP-1

Inn drog odtworzenia zjologicznego efektu inkre-tynowego u osb z cukrzyc typu 2 jest synteza i wpro-wadzenie do lecznictwa lekw hamujcych destrukcyjn

wzgldem GLP-1 aktywno enzymu DPP-4. Zwikszasi w ten sposb stenie i wydua okres ptrwania en-dogennego GLP-1. Powstaje stymulujcy efekt insulino-tropowy. Inhibitory DPP-4 zmniejszaj take wydzielanieglukagonu, natomiast w przeciwiestwie do GLP-1RA niewpywaj na szybko oprniania odka, zmniejszenieapetytu i masy ciaa. Nie wywouj te objaww niepo -danych z zakresu przewodu pokarmowego czsto ichwystpowania nie rni si od wpywu placebo (46).

W terapii cukrzycy typu 2 gliptyny mona stosowaw monoterapii lub terapii skojarzonej z metformin, pio-glitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika a nawet in-

sulin. Szczeglnie du skuteczno wykazuj w po -czeniu z metformin. Lecznictwo dysponuje ju kilkoma preparatami, ktre s poczeniem gliptyny i metforminy.

Obecnie tak w caej Europie jak i w Polsce dostpnych jest 5 preparatw gliptyn a mianowicie: wildagliptyna, si-tagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna i alogliptyna. Ichnazwy handlowe, posta farmaceutyczn oraz dawkowa-nie zawiera tab. 6.

Wildagliptyna (Galvus).Jest to inhibitor DPP-4. Wchania si szybko z prze-

wodu pokarmowego, jego czsteczki s metabolizowane

w 69%; wydala si gwnie przez nerki a tylko 15% przez przewd pokarmowy. Nie hamuje ani nie pobudza enzy-mw cytochromu P-450 dlatego nie daje interakcji z in-nymi lekami.

Wildagliptyn podaje si zwykle 2 razy na dob po50 mg lub raz dziennie 100 mg.

U osb z cukrzyc typu 2 wildagliptyna obnia popo-sikow glikemi oraz HbA1C. Stosowana w monoterapii jest podobnie skuteczna jak metformina w dawce 1000 mg2 razy dziennie. U osb z cukrzyc typu 2 leczonych in-sulin dodanie wildagliptyny w dawce 50 mg/24 godz powoduje obnienie HbA1C o okoo 0,6% w porwnaniuz grup otrzymujc placebo (46, 47).

Sitagliptyna (Januvia)Jest to inhibitor DPP-4 najwczeniej zarejestrowany

w Europie i na wiecie, ktry znalaz szerokie zastoso-wanie w leczeniu cukrzycy typu 2. Szybko si wchaniaz przewodu pokarmowego osigajc najwysze stenie

po 1-2 godzinach. Czas ptrwania sitagliptyny wynosokoo 12 godz. Tylko w niewielkim stopniu jest metabo-lizowana 80% leku wydalane jest w formie niezmie-nionej przez nerki. Podawana 1 raz dziennie w dawce100 mg powoduje obnienie HbA1C rednio o 0,7-0,8%,oraz glikemii na czczo i po posiku niezalenie od pci,wieku i BMI (48).

W licznych badaniach wykazano szczegln skutecz-no sitagliptyny w terapii skojarzonej z metformin, pioglitazonem oraz pochodnymi sulfonylomocznika (49)Dokonajmy bardziej szczegowej analizy wanych ba-da w tym zakresie. Charbonnel B. i wsp. porwnywali

skuteczno i bezpieczestwo leczenia przez 26 tygodnisitagliptyn lub liraglutydem pacjentw z cukrzyc typu2 niedostatecznie kontrolowan (rednia warto HbA1C 8,2%) na staej dawce metforminy ( 1500 mg/dob)(50). Sitagliptyn podawano w dawce 100 mg/dob, na-tomiast liraglutyd 0,6 mg/dob przez tydzie a nastpnie1,2 mg/dob. Po 12 tygodniach pacjenci leczeni sitaglip-tyn, u ktrych rednia glikemia na czczo bya wyszani 6,1 mmol/l i rednia warto HbA1C wiksza od 7,0%otrzymywali dodatkowo glinepiryd, a pacjentom leczo-nym liraglutydem zwikszano jego dawk do 1,8 mg/

Nazwa leku Nazwa handlowa (producent) Posta farmaceutyczna Dawkowanie

WildagliptynaWildagliptyna + metformina

Galvus(Novartis)Eucreas(Novartis)

tabl a 50 mgtabl 50 mg + 850 mg METtabl 50 mg +1,0 g MET

1-2 x dziennie2 x dziennie

Sitagliptyna Januvia(Merck) tabl a 100 mg 1 x dziennie Saksagliptyna Onglyza(Bristol-Myers-Squibb/

Astra-Zeneca)tabl a 5 mg 1 x dziennie

Linagliptyna Trajenta(Boehringer Ingelheim International)

tabl a 5 mg 1 x dziennie

Alogliptyna (Alo)Alo + METAlo + PIO

Vipidia(Takeda)VipdometTM(Takeda)IncresyneTM(Takeda)

tabl a 25 mg, 12,5 mg, 6,25 mgtabl 12,5 mg Alo + 1000 mg METtabl 25 mg Alo + 45 mg PIO

1 x dziennie2 x dziennie1 x dziennie

Tab. 6. Inhibitory DPP-4 (gliptyny) zarejestrowane w Europie.


8/15


dob. rednia zmiana stenia HbA1C po 26 tygodniach bya podobna w obu grupach chorych i wynosia odpo-wiednio -1,3% i -1,4%. Oba typy leczenia byy dobrzetolerowane; hipoglikemia bya czciej notowana w grupie osb leczonych tylko doustnie, natomiast nudnoci,wymioty, biegunka i ble brzucha czciej wystpowayu osb leczonych liraglutydem.

Wyniki tego badania sugeruj, e strategia leczeniaoparta na sitagliptynie moe by waciw u wielu cho-rych z cukrzyc typu 2 dla uzyskania dobrej kontroli cuk -rzycy w porwnaniu do leczenia liraglutydem.

W innych duych badaniach wykazano, e sitaglipty-n mona take kojarzy z insulin. W 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, wykazano, e dodaniesitagliptyny w dawce 100 mg/dob do insuliny znamien-nie obniyo HbA1C o 0,6% w porwnaniu do placebo(0,0%), a take glikemi na czczo i poposikow. Zaob-serwowano jednak zwikszon czsto hipoglikemiiu osb otrzymujcych sitagliptyn (16%) w porwnaniu

do osb otrzymujcych placebo (8%). Nie obserwowanoistotnych zmian w masie ciaa (51).Korzystne efekty leczenia skojarzonego insulin i sita-

gliptyn obserwowano take u osb ze wieo rozpoznancukrzyc typu LADA (52). W jednym z bada obserwacji

poddano 30 pacjentw z zachowanym wydzielaniem in-suliny (na czczo C-peptyd > 0,2 nmol/l). U 15 pacjentwdo leczenia insulin dodano 100 mg sitagliptyny, pozosta-ych 15 pacjentw otrzymywao wycznie insulin. Ob-serwacj prowadzono przez 12 miesicy. Co 3 miesiceoznaczano glikemi, HbA1C, C-peptyd na czczo i 2 godzi-ny po standaryzowanym mieszanym posiku.

W podgrupie osb otrzymujcych sitagliptyn niestwierdzono istotnej zmiany w steniu C-peptydu naczczo i po posiku w cigu 12 miesicy.

W podgrupie osb leczonych wycznie insulin st -enie C-peptydu na czczo obniyo si z 407,2 pmol/l do256,8 pmol/l a stenie C-peptydu w 2 godz. po posikuobniyo si z 1496 pmol/l do 830,2 pmol/l. Wyniki ba-dania wskazuj wic, e sitagliptyna wykazuje protekcyj-ne dziaanie na komrki u pacjentw z cukrzyc typuLADA.

Saksagliptyna (Onglyza)Jest to selektywny inhibitor DPP-4 dopuszczony do

leczenia w Europie od 2009 r.Po podaniu doustnym szybko si wchania i powodujezahamowanie aktywnoci enzymu DPP-4 przez 24 godz.

Lek jest metabolizowany przede wszystkim z udzia-em izoenzymu GYP3A4/5. Jego okres ptrwania wynosi2,5 godziny, natomiast gwnego metabolitu, ktry wyka-zuje 50% siy dziaania saksagliptyny 3,1 godz.

Jest on wydalany przez nerki i wtrob. Saksagliptynstosuje si 1 raz dziennie w dawce 5 mg jako monoterapilub w terapii 2 lub 3 lekowej, tj. w skojarzeniu z metfor-min, pioglitazonem lub pochodn sulfonylomocznika.

Tego rodzaju terapia powoduje popraw kontroli gli-kemii, wyraon obnieniem HbA1C, glikemii na czczoi poposikowej, w porwnaniu z placebo (46, 52). Lek jesdobrze tolerowany, nie wywiera wpywu na mas ciaa,cinienie ttnicze, poziom lipidw i inne markery ryzykasercowo-naczyniowego w porwnaniu z placebo (53).

Linagliptyna (Trajenta)

Jest to kolejny inhibitor DPP-4 dostpny w leczni-ctwie w Europie i Polsce od 2011 r. Hamuje aktywnoDPP-4 w sposb selektywny w ok. 86%. Linagliptyna po-dana doustnie wchania si szybko z przewodu pokarmo-wego. Ma dugi okres ptrwania, ktry wynosi powyej100 godzin (54).

W cigu 4 dni wydala si okoo 85% dawki leku, gw-nie przez przewd pokarmowy a tylko okoo 5% przeznerki. Jest sabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, na-tomiast nie wpywa na czynno izoenzymu cytochromuP-450. Dziki temu istnieje mae ryzyko interakcji o istot-nym znaczeniu klinicznym podczas stosowania linaglip-

tyny razem z innymi lekami.W wielu badaniach wykazano, e linagliptyna w daw-ce 5 mg/dob istotnie redukuje glikemi na czczo i po po-siku oraz HbA1C o okoo 0,7-0,9% (55).

Moe by stosowana w monoterapii, np. u osb, ktremaj przeciwwskazania do leczenia metformin. Czciej jednak jest stosowana w poczeniu z pochodnymi sulfo-nylomocznika lub pioglitazonem (56).

Skojarzone leczenie linagliptyn i metformin stano-wi korzystn alternatyw dla leczenia cukrzycy typu 2w sposb skojarzony metformin i pochodn sulfonylo-mocznika. Umoliwia bowiem uzyskanie porwnywalne

kontroli glikemii przy zmniejszonym ryzyku hipoglike-mii i przyrostu masy ciaa (57).Podobne rezultaty uzyskuje si u osb leczonych insu-

lin. Wykazano, e dodanie linagliptyny do insuliny bazo-wej znamiennie poprawia kontrol glikemii bez wzrosturyzyka hipoglikemii i przyrostu masy ciaa (58). Tegorodzaju terapia umoliwia wic odsunicie czasu, kiedydo utrzymaniu dobrej kontroli cukrzycy konieczna bdziezintensy kowana insulinoterapia.

Szczegln cech linagliptyny odrniajc j od innychlekw z tej grupy jest jej pozanerkowe wydalanie (z ci)Z tej przyczyny moe by stosowana take u osb z cukrzyc

typu 2 i uszkodzeniem funkcji nerek w stopniu umiarkowa-nym (59) oraz znacznym (60), bez zmniejszania dawki leku.Zasad stosowania inkretynomimetykw u osb

z upoledzon czynnoci nerek podaje tab. 7.Groop P.-H. i wsp. ponadto wykazali, ze linaglipty-

na zastosowana u osb z cukrzyc typu 2 i upoledzonfunkcj nerek, otrzymujcych inhibitory ACE, spowodo-waa zmniejszenie albuminurii. Zjawisko to byo nieza-lene od zmian glikemii lub skurczowego cinienia ttni-czego (61). Obserwacja ta wymaga jednak potwierdzeniaw dalszych badaniach.


9/15


Alogliptyna (Vipidia TM )Ten inhibitor DPP-4 jest wysoce selektywny. W Euro-

pie uzyska rejestracj dopiero w 2013 r. VipidiaTM jestdostpna w postaci tabletek zawierajcych 25 mg, 12,5 mgoraz 6,25 mg leku. Ponadto s take dwa preparaty zoone

Vipdomet TM (alogliptyna + metformina) oraz Incresyna TM (alogliptyna + pioglitazon). Podobnie jak inne leki z tejgrupy, alogliptyna moe by stosowana u osb z cukrzyctypu 2 w monoterapii, w skojarzeniu z innymi doustnymi

lekami przeciwcukrzycowymi a take z insulin. W jed-nym z bada trwajcym 104 tygodnie, porwnywano sku-teczno i bezpieczestwo alogliptyny do glipizydu u pa-cjentw z cukrzyc typu 2 niedostatecznie kontrolowan za pomoc metforminy (62). Wykazano, e zarwno dawka12,5 mg jak i 25 mg powodowaa wiksze obnienie gli-kemii i HbA 1C w porwnaniu do glipizydu. Rwnoczenieobserwowano mniej epizodw hipoglikemii w grupachleczonych alogliptyn. W innym badaniu (63) wykazano,e alogliptyna podawana raz dziennie w dawce 25 mg zna-miennie obniya HbA1C i glikemi na czczo w porwnaniudo placebo, tak przy stosowaniu w monoterapii jak i cz-

nie z metformin lub pioglitazonem.Z licznych innych bada wynika, e lek jest dobrzetolerowany a czsto objaww ubocznych jest porwny-walna z placebo. Naley szczeglnie podkreli, e alog-liptyna nie zwiksza, w porwnaniu z placebo, czstociwystpowania duych incydentw sercowo-naczynio-wych u chorych z cukrzyc typu 2 i wieo przebytymostrym zespoem wiecowym. Wykazano t pozytywnrelacj w badaniu EXAMINE (64).

Oglna ocena terapeutycznego znaczenia gliptyn Obecnie dostpne w lecznictwie diabetologicznym

gliptyny mog by stosowane na rnych etapach cuk -

rzycy typu 2 a take w rnych kon guracjach (skoja-rzeniach) terapeutycznych. W wielu badaniach wykazano, e skojarzona terapia

inhibitorami DPP-4 i metformin, pochodnymi sulfo-nylomocznika lub pioglitazonem powoduje wikszywzrost stenia endogennego GLP-1 oraz wiksze ob-nienie glikemii i glukagonu ni stosowanie samychdoustnych lekw przeciwcukrzycowych.

Terapia skojarzona inhibitorami DPP-4 i insulinumoliwia uzyskanie dobrej kontroli cukrzycy przy

jednoczesnym zmniejszeniu dawki dobowej insuliny

i ryzyka hipoglikemii. Dodanie inhibitora DPP-4 doterapii insulin u osb z cukrzyc typu 1, typu LADAoraz cukrzyc typu 2 z bezwzgldnym niedoborem in-suliny powoduje obnienie HbA1C mimo braku wzro-stu poposikowego peptydu-C.

Wiele bada eksperymentalnych oraz wstpne badaniakliniczne sugeruj take, e inhibitory DPP-4 mogzmniejsza ryzyko rozwoju mikroangiopatii (61, 65).Obecnie jednak nie ma jeszcze pewnych dowodw, e

leki te bezporednio zapobiegaj lub zmniejszaj ry-zyko mikroangiopatii u ludzi niezalenie od poprawykontroli glikemii.

3. Nieinkretynowe stymulatory czynnoci komrek W trakcie I i II fazy bada znajduje si wie-

le zwizkw zwikszajcych aktywno glukokinazyw komrkach . Zwizki te np. piragliatyna, LY2121260AZD1656, AZD6370 zwikszaj stenie insuliny i obni-aj stenie glukozy zarwno u zwierzt dowiadczalnychz cukrzyc jak i u pacjentw z cukrzyc typu 2. Aktywato-ry glukokinazy dodatkowo obniaj stenie glukozy przez

wpyw na wtrobowy metabolizm glukozy (66).II. LEKI WPYWAJCE NA PATOGEN

DYSFUNKCJ KOMREK W CUKRZYCY TYPPacjenci z cukrzyc typu 2 zwykle wykazuj podwy-

szone wartoci glukagonu na czczo i brak lub zmniejsze-nie hamowania jego sekrecji po posiku. Wynikiem tegozaburzenia jest zwikszone uwalnianie glukozy z wtroby, wzrost stenia glukozy na czczo i take hiperglike-mia poposikowa (67).

Agonici GLP-1R oraz inhibitory DPP-4 zmniejszaj

sekrecj glukagonu w stopniu zalenym od wielkoci hiperglikemii. Przyczyniaj si w ten sposb do obnienia poposikowej hiperglikemii.

Obecnie w trakcie bada I i II fazy jest wiele sub-stancji (lekw-kandydatw) blokujcych receptory dlaglukagonu. Ich przykadem moe by praca Kazda C.Mi wsp. Autorzy badali skuteczno zwizku LY2409021(selektywny antagonista ludzkiego receptora dla glukago-nu) w porwnaniu do placebo u osb z cukrzyc typu 2 le-czonych metformin. Dawki 10 i 20 mg podawane jedenraz dziennie spowodoway statystycznie istotne obnienie

Agonici receptorw GLP-1 Exenatyd nie stosowa gdy eGRF < 30 ml/min/1,73 m2 Liraglutyd nie ma koniecznoci dostosowania dawki przy spadku eGRF Inhibitory DPP-4GRF ml/min/1,73 m2 Sitagliptyna Saksagliptyna Linagliptyna Vildagliptyna Alogliptyna> 50 100 mg/d 5 mg/d 5 mg/d 100 mg/d 25 mg/d30-50 50 mg/d 2,5 mg/d 5 mg/d 50 mg/d 12,5 mg/d

< 30 25 mg/d 2,5 mg/d 5 mg/d 50 mg/d 6,25 mg/d

Tab. 7. Zasady stosowania inkretynomimetykw u osb z upoledzon czynnoci nerek.


10/15


HbA 1C (0,78% i 0,92% odpowiednio) po 24 tygodniach(68), przy dobrej tolerancji tego zwizku.

Mimo, i zwizki blokujce receptory dla glukagonuobniaj glikemi podstawow i poprawiaj tolerancj glu-kozy, to powoduj wtrne zwikszenie stenia glukagonu mog powodowa hiperplazj komrek . Wykazywanotake, e zwikszaj mas ciaa, cinienie ttnicze, LDL-

cholesterol oraz poziom aminotransferaz (66, 68).Obecnie brak bada dokumentujcych ich skutecz-no i bezpieczestwo w dugotrwaym stosowaniuterapeutycznym.

III. CZSTECZKI (LEKI-KANDYDACI)WPYWAJCE NA DYSFUNKCJ

KOMREK iW celu zmniejszenia hiperglukagonemii powstajcej

po podaniu antagonistw receptora glukagonowego, wy-tworzono hybrydowe peptydy, ktre stymuluj komrki

i rwnoczenie blokuj receptory glukagonowe. Szcze-glnie interesujacy jest peptyd YAG-glukagon-peptyd. Jest to czsteczka glukagonu o chemicznie zmody kowa-nej strukturze. Zawiera 8 aminokwasw dodatkowych lubwymienionych w sekwencji aminokwasw naturalnegoludzkiego glukagonu. Peptyd ten jest oporny na dziaanieDPP-4. Wykazuje swoje dziaanie powyej 8 godz. (69).

YAG-glukagon jest potrjnym agonist receptorwGLP-1, GIP i glukagonu, o waciwociach zwikszaj -cych uwalnianie insuliny i obniajcych glikemi. Poda-nie 2 razy dziennie YAG-glukagonu przez 14 dni myszomkarmionym diet wysokotuszczow nie miao wpywu

na mas ciaa i pobr pokarmu w porwnaniu z myszamigrupy kontrolnej leczonymi roztworem NaCl. U myszyotrzymujcychYAG-glukagon stenie glukozy obniyosi o 40%, a stenie insuliny w osoczu wzroso znamien-nie 1,8 razy.

Ponadto po 14 dniach leczenia znamiennie poprawi-a si tolerancja glukozy i sekrecja insuliny indukowanaglukoz. Naley podkreli, e poprawa homeostazy glu-kozy po 14-dniowym leczeniu nie zaleaa ani od zmianywraliwoci na insulin, poboru pokarmu ani wielkocimasy ciaa (69).

Wyniki tego badania wskazuj, e hybrydowe pep-

tydy glukagonowe mog mie znaczenie w terapii cuk -rzycy typu 2. Konieczne s dalsze badania dla penegowyjanienia ich mechanizmu dziaania oraz klinicznejuytecznoci.

IV. INHIBITORY KO-TRANSPORTESODOWO-GLUKOZOWEGO-2

(SGLT-2) - FLOZYNYW utrzymywaniu homeostazy glukozy due znaczenie

maj nerki (70). Swj wpyw wywieraj przez komrko-wy metabolizm glukozy, glukoneogenez oraz reabsorp-

cj glukozy z przesczu kbkowego. Glukoneogenezanerkowa moe stanowi 20-25% cakowitej produkcjiglukozy na czczo. Reabsorpcja glukozy z przesczu kb-kowego w 90% odbywa si przy udziale SGLT-2 (SGLT-2= sodium-glucose-cotransporter2 ) znajdujcego si prze-de wszystkim w rbku szczoteczkowym bony kanalika proksymalnego. Pozostaa cz glukozy ulega reabsorp-cji w dalszych segmentach kanalika proksymalnego przyudziale transportera SGLT-1.

W cukrzycy typu 2 reabsorpcja glukozy przy udzialeSGLT-2 moe by zwikszona (70). Hamowanie aktyw-noci SGLT-2 obnia prg nerkowy dla glukozy, zwiksza

glukozuri i w konsekwencji obnia glikemi. Zalenoc powysze wykorzystano do celw terapeutycznych.Inhibitory SGLT-2, okrelane take mianem ozyn,

s nowymi, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi blokujcymi wysoce selektywnie sodo-zaleny ko-trans- porter glukozy w nerkach. Obniaj wic glikemi przezzwikszenie wydalania glukozy niezalenie od czynnockomrek i stopnia insulinoopornoci. Ten szczeglnymechanizm dziaania sprzyja take niskiemu ryzyku hipoglikemii, obnieniu masy ciaa i cinienia ttniczego.

Obecnie lecznictwo dysponuje 3 preparatami inhibi-torw SGLT-2. ich rodzaje, postacie farmaceutyczne oraz

dawkowanie przedstawia tabela 8.W II i III fazie bada znajduje si kilkanacie dal-szych zwizkw wykazujcych waciwoci blokowaniaSGLT-2. S to midzy innymi: ipragli ozyna, luseogli-

ozyna, tofogli ozyna. Preparat oznaczony symbolemLX4211 ma zdolno hamowania SGLT-1 i SGLT-2.

Dapagli ozyna (Forxiga) bya pierwszym, zarejestro-wanym w Europie a take w Polsce, inhibitorem SGLT-2w postaci tabletek po 5 i 10 mg. Po podaniu doustnymszybko si wchania i w okoo 90% wie si z biakamiosocza. Jej okres ptrwania jest dugi i wynosi okoo 13

godz. Ulega prawie cakowicie metabolizmowi gw-nie w wtrobie i nerkach do nieaktywnego metaboli-tu. Okoo 85% dawki wydala si z moczem, a pozostaacz z kaem. Lek najczciej stosuje si w dawce 10 mg

Nazwa leku Nazwa handlowa Posta farmaceutyczna Dawkowanie

Dapagliflozyna Forxiga (Bristol-Myers Squibb/Astra-Zeneca) tabl a 5 i 10 mg1 x dziennie Kanagliflozyna Invocana (Janssen Pharmaceutica, NV) tabl a 100 i 300 mg1 x dziennie Empagliflozyna Jordiance (Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) tabl a 10 i 25 mg1 x dziennie

Tab. 8. Flozyny inhibitory ko-transportera sodowoglukozowego-2 (SGLT-2) dostpne w lecznictwie.


11/15


1 raz dziennie w monoterapii lub terapii skojarzonej. Niema koniecznoci mody kacji dawki u osb z agodnymuszkodzeniem czynnoci nerek.

Kanagli ozyna (Invocana) jest drugim lekiem z grupyinhibitorw SGLT-2 zarejestrowanym w Europie. Dostp-na jest w postaci tabletek zawierajcych 100 lub 300 mgkanagli ozyny. Szybko wchania si z przewodu pokar -mowego, jej dostpno biologiczna wynosi okoo 65%.Wie si z biakami osocza w 99%, gwnie z albumina-

mi. Okoo 60% dawki ulega metabolizmowi do 2 nieak -tywnych metabolitw (glukuronianw). Wydalanie lekuodbywa si przez nerki (ok. 33%) i przewd pokarmowy.

Leczenie naley rozpoczyna od dawki 100 mg kana-gli ozyny, szczeglnie w skojarzeniu z insulin lub po-chodn sulfonylomocznika. U osb dobrze tolerujcychdawk 100 mg/dob i klirensem kreatyniny 60 ml/min,leczonych metformin, dawk mona zwikszy do300 mg/dob.

Empagli ozyna (Jardiance) jest trzecim inhibitoremSGLT-2, ktry zosta w 2014 r zarejestrowany przez Euro-

pejsk Agencj Lekw do leczenia cukrzycy typu 2 u osbdorosych.Podobnie jak dapagli ozyna i kanagli ozyna szybko

si wchania z przewodu pokarmowego osigajc maksy-malne stenie w krwi po 1,5 godz. Tylko w bardzo ma-ym stopniu ulega metabolizmowi; lek ten wydalany jest przez nerki i przewd pokarmowy. Jest dostpny w posta-ci tabletek po 10 i 25 mg.

Z licznych bada klinicznych III fazy wynika, e le-czenie naley rozpoczyna dawk 10 mg empagli ozy-ny 1 raz/dob. U pacjentw dobrze tolerujcych lek orazz GFR 60 ml/min mona zwikszy dawk do 25 mg/dob

1 x dziennie jeli jest to konieczne do uzyskania lepszejkontroli cukrzycy.

Monoterapia czy leczenie skojarzone? Wszystkie 3 powyej wymienione inhibitory SGLT-2 mog by stoso-wane do leczenia cukrzycy typu 2 w formie monoterapiilub terapii skojarzonej. Monoterapi zaleca si rzadko,zwykle u osb, ktre maj przeciwwskazania do leczeniametformin lub le j toleruj. Najczciej ozyny stosujesi w poczeniu z metformin, pochodnymi sulfonylo-mocznika a nawet insulin oraz inhibitorami DPP-4.

Korzystne dziaania inhibitorw SGLT-2 podsumowa-no w tabeli 9.

Skuteczno i bezpieczestwo inhibitorw SGLT-2 byy przedmiotem licznych bada klinicznych. Wykaza-y one, e leki te u osb z niewyrwnan cukrzyc typu2 obniaj glikemi na czczo i poposikow oraz HbA1C w zakresie 0,5-0,8% w porwnaniu do placebo zarwnow monoterapii jak i terapii skojarzonej (71-76). Obnieniestenia HbA1C zaley od zastosowanej dawki leku.

W jednym z wielu bada u osb otyych z cukrzyc

typu 2, trudn do leczenia, le kontrolowan za pomo-c wielokrotnych wstrzykni insuliny (HbA1C = 8,3%,BMI = 34,8 kg/m 2, dawka insuliny 92 j./dob) dodanieempagli ozyny w dawce 10 mg lub 25 mg spowodowao po 52 tygodniach leczenia obnienie HbA1C odpowiednioo 1,18% i 1,27%. Zmniejszeniu ulega take dawka dobowainsuliny (odpowiednio o 9 j. i 11 j.) oraz masa ciaa (odpo-wiednio o 2,4 kg i 2,5 kg) w porwnaniu do placebo (76).

Ryzyko hipoglikemii w terapii skojarzonej z metfor-min jest zblione do placebo (72, 74, 75). Tylko w terapiskojarzonej z insulin lub pochodn sulfonylomocznikaobserwowano nieco zwikszon czsto hipoglikemii

w porwnaniu do placebo (74, 76).Zwikszone wydalanie glukozy z moczem (utrataenergii) sprzyja obnieniu masy ciaa, a diureza osmo-tyczna powoduje obnienie cinienia ttniczego (73, 75).

W innym badaniu wykazano ponadto, e kanagli-ozyna wywiera korzystny wpyw na stenie frakcji

HDL-cholesterolu oraz trjglicerydw, ale podwyszastenie frakcji LDL-cholesterolu (74).

Dziaania niepodane w czasie stosowania inhibito-rw SGLT-2 obejmuj zakaenia bakteryjne i grzybiczedrg moczowych i narzdw pciowych. Wystpuj oneznamiennie czciej w porwnaniu do placebo oraz do in-

nych lekw przeciwcukrzycowych (71, 73-75).W stosowaniu ozyn mona wymieni ograniczenia.Istnieje relacja dziaania ozyn do stanu czynno-

ciowego nerek. Skuteczno terapeutyczna inhibitorwSGLT-2 zaley od stanu czynnociowego nerek ulegazmniejszeniu gdy eGFR jest niszy od 60 ml/min/1,73 m2.Istnieje pogld, e ozyn nie naley stosowa u osbz eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2, poniewa zwiksza si ry-zyko odwodnienia organizmu, wystpienia hiperkaliemii wzrostu stenia kreatyniny.

Wyjtkowy mechanizm dziaania obniajcego glikemi bez wzrostu sekrecji insuliny endogennej S skuteczne w monoterapii oraz terapii skojarzonej z metformin, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 oraz in Obniaj glikemi bez ryzyka hipoglikemii Zmniejszaj mas ciaa Zmniejszaj cinienie ttnicze Zwikszaj HDL-cholesterol a obniaj TG S do dobrze tolerowane przez chorych.

Tab. 9. Korzystne dziaania inhibitorw SGLT-2.


12/15


13/15


20. Czech A.: Miejsce inkretynomimetykw i lekwzwikszajcych stenie inkretyn w leczeniu cukrzy-cy typu 2. Przew. Lek. 2009, 2, 45-54.

21. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J. i wsp.: Effects ofexenatide (exendin-4) on glycemic control and weightover 30 weeks in metformin-treated patients with type2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 1092-1100.

22. Davies M., Heller S., Sreenan S. i wsp.: Once-WeeklyExenatide Versus Once- or Twice-Daily Insulin Dete-mir. Randomized, open-label, clinical trial of ef cacyand safety in patients with type 2 diabetes treated withmetformin alone or in combination with sulfonylure-as. Diabetes Care 2013, 36, 1368-1376.

23. Garber A., Henry R., Ratner R. i wsp.: Liraglutide versusglimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3):a randomized, 52-week, phase III, double-blind, paralleltreatment trial. Lancet 2009, 373, 473-481.

24. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G. i wsp.: LEAD-6Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide

twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomized parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009, 374, 39-47.

25. Buse J.B., Sesti G., Schmidt W.E. i wsp.: Switching toOnce-Daily Laraglutide From Twice-Daily ExenatideFurther Improves Glycemic Control in Patients WithType 2 Diabetes Using Oral Agents. Diabetes Care2010, 33, 1300-1303.

26. Gough S.C.L., Buse J.B., Woo V.C. i wsp.: One-yearef cacy and safety of IDegLira in patients with type 2diabetes. EASD Wiede, 2014, Abstr 78.

27. Vilsbool T., Vora J., Jarlov H. i wsp.: IdegLira, a com-

bination of insulin degludec and liraglutide, enables patients with type 2 diabetes to reach target glycaemiccontrol faster than its individual components alone.50th Annual Meeting of EASD 2014.

28. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B. i wsp.: Liragluti-de 3,0 mg for weight management in obese/overwei-ght adults with type 2 diabetes: SCALE diabetes 56-week randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. EASD Wiede, 2014, Abstr 39.

29. Pi-Sunyer X., Fujioka K., le Roux C. i wsp.: Liraglu-tide 3,0 mg reduces the prevalence of prediabetes anddelays onset of type 2 diabetes in overweight/obe-

se adults: the SCALE obesity and prediabetes trial.EASD Wiede, 2014, Abstr 73.30. Kim S.H., Abbasi F., Lamendola C. i wsp.: Bene ts of

Liraglutide Treatment in Overweight and Obese OlderIndividuals With Prediabetes. Diabetes Care 2013, 36,3276-3282.

31. Hamamoto Y., Honjo Y., Kawasaki-Ogita H. i wsp.:Long-term effects of liraglutide on pancreatic betafunction and glycaemic control in type 1 diabetes withresidual insulin secretion. EASD 2013, Barcelona,Abstr PS 883.

32. Sarkar G., Alattar M., Brown R.J. i wsp.: ExenatideTreatment for 6 Months Improves Insulin Sensitivityin Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2014,37, 665-670.

33. Ghazi T., Rink L., Sherr J.L. i wsp.: Acute MetabolicEffects of Exenatide in Patients With Type 1 DiabetesWith and Without Residual Insulin to Oral and Intra-

venous Glucose Challenges. Diabetes Care 2014, 37,210-216.34. Vidal J.: Lixisenatide A New Glucagon-like Peptide

1 Receptor Agonist in the Treatment of Type 2 Diabe-tes. European Endocrinol. 2013, 9, 76-81.

35. Rosenstock J., Raccach D., Koranyi L. i wsp.: Ef ca-cy and Safety of Lixisenatide Once Daily Versus Exe-natide Twice Daily in Type 2 Diabetes InadequatelyControlled on Metformin. Diabetes Care 2013, 36,2945-2951.

36. Riddle M.C., Forst T., Aronson R. i wsp.: AddingOnce-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inade-

quately Controlled With Newly Initiated and Conti-nuously Titrated Basal Insulin Glargine. A 24-week,randomized, placebo-controlled study (GetGoal--Duo1). Diabetes Care 2013, 36, 2497-2503.

37. Perkins C.M., Bode B.W., Steward M.W. i wsp.: Har-mony 1 year 3 results: albiglutide vs placebo in pa-tients with type 2 diabetes mellitus not controlled on pioglitazone (pio) metformin (met). EASD Wiede2014, Abstr. 41.

38. Povedano S.T., Umpierrez G., Manghi F.P. i wsp.: Ef -cacy and safety of dulaglutide vs metformin in type 2

diabetes (AWARD-3). EASD Barcelona, 2013, Abstr

OP-4.39. Jendle J., Blonde L., Rosenstock J. i wsp.: Betterglicaemic control and less weight gain with onceweekly dulaglutide vs bedtime insulin glargine, bothcombined with thrice daily lispro, in type 2 diabetes(AWARD-4). EASD Wiede, 2014, Abstr 42.

40. Rosenstock J., Balas B., Charbonnel B. i wsp.: Thefate of taspoglutide, a weekly GLP-1 receptor agonist,versus twice-daily exenatide for type 2 diabetes. TheT-emerge 2 trial. Diabetes Care 2013, 36, 498-504.

41. Ceriello A., Novials A., Ortega E. i wsp.: Glucagon--like Peptide 1 Reduces Endothelial Dysfunction,

In ammation, and Oxidative Stress Induced by BothHyperglycemia and Hypoglycemia in Type 1 Diabe-tes. Diabetes Care 2013, 36, 2346-2350.

42. Courrges J.P., Vilsbll T., Zdravkovic M. i wsp.: Be-ne cial effects of once-daily liraglutide, a human glu-cagon-like peptide-1 analogue, on cardiovascular risk

biomarkers in patients with type 2 diabetes. Diabet.Med. 2008, 25, 1129-1131.

43. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. i wsp.: Effect ofglucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic controland left ventricular function in patients undergoing


14/15


coronary artery bypass grafting. Am. J. Cardiol. 2007,100, 824-829.

44. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S. i wsp.: Glu-cagon-like peptide-1 infusion improves left ventricularejection fraction and functional status in patients withchronic heart failure. J. Card. Fail. 2006, 12, 694-699.

45. Schwartz S., DeFronzo R.A.: Is Incretin-based Thera-

py Ready for the Care of Hospitalized Patients WithType 2 Diabetes? Diabetes Care 2013, 36, 2107-2111.46. Ahren B.: Clinical results of treating type 2 diabetic

patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin diabetes control and potential adverse events. BestPract Clin Endocrinol Metab. 2009, 23, 487-498.

47. Keating G.M.: Vildagliptin: a review of its use in type2 diabetes mellitus. Drugs 2010, 70, 2089-2112.

48. Solis-Herrera C., Triplitt C., Garduno-Garcia J.J.i wsp.: Mechanisms of glucose lowering of dipepti-dyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when used aloneor with metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care

2013, 36, 2756-2762.49. Karasik A., Aschner P., Kalzeff H. i wsp.: Sitagliptin,a DPP-4 inhibitor for the treatment of patients withtype 2 diabetes: a review of recent clinical trials. CurMed Res Opin 2008, 24, 489-496.

50. Charbonnel B., Steinberg H., Eymard E. i wsp.: Ef-cacy and safety over 26 weeks of an oral treatment

strategy including sitagliptin compared with an inje-ctable treatment strategy with liraglutide in patientswith type 2 diabetes mellitus inadequately controlledon metformin: a randomized clinical trial. Diabetolo-gia 2013, 56, 1503-1511.

51. Vilsboll T., Rosenstock J., Yki-Jrvinen H. i wsp.: Ef-cacy and safety of sitagliptin when added to insu-lin therapy in patients with type 2 diabetes. DiabetesObes Metab. 2010, 12, 167-177.

52. Yang L., Zhao Y., Xiang Y. i wsp.: Dipeptidyl peptida-se-4 inhibitor sitagliptin preserves islet beta cell fun-ction in patients with new-onset latent autoimmunediabetes in adults. EASD Barcelona 2013, Abstr 109.

53. Cobble M.E., Frederich R.: Saxagliptin for treatmentof type 2 diabetes mellitus: assessing cardiovasculardata. Cardiovasc Diabetol. 2012, 11, 6.

54. Heise T., Graefe-Mody E.U., Httner S. i wsp.: Phar -

macokinetics, pharmacodynamics and tolerability ofmultiple oral doses of linagliptin, a dipeptidil peptida-se-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabe-tes Obes Metab. 2009, 11, 786-794.

55. Del Prato S., Barnett A.H., Huisman H. i wsp.: Ef-fect of linagliptin monotherapy on glycaemic controland markers of -cell function in patients with inade-quately controlled type 2 diabetes: a randomized con-trolled trial. Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 258-267.

56. Owens D.R., Swallow R., Dugit K.A., Woerle H.J.:Ef cacy and safety of linagliptin in persons with Type

2 diabetes inadequately controlled by a combinationof metformin and sulfonylurea: a 24-week randomi-zed study. Diabet. Med. 2011, 28, 1352-1361.

57. Gallwitz B., Rosenstock J., Rauch Th. i wsp.: 2-yearef cacy and safety of linagliptin compared with gli-mepiride in patients with type 2 diabetes inadequatelycontrolled on metformin: a randomized, double-blind,

non-inferiority trial. Lancet 2012, 380, 475-483.58. Yki-Jrvinen H., Rosenstock J., Duran-Garcia S.i wsp.: Effects of adding linagliptin to basal insulinregimen for inadequately controlled type 2 diabetes.A 52 week randomized, double-blind study. Diabe-tes Care 2013, 36, 3875-3881.

59. Groop P.-H., Del Prato S., Taskinen M.-R. i wsp.: Li-nagliptin treatment in subjects with type 2 diabeteswith and without mild-to-moderate renal impairment.Diabetes Obes. Metab. 2014, 16, 560-568.

60. McGill J.B., Sloan L., Newman J. i wsp.: Long-termef cacy and safety of linagliptin in patients with type

2 diabetes and severe renal impairment. Diabetes Care2013, 36, 237-244.61. Groop P.-H., Cooper M.E., Perkovic V. i wsp.: Li-

nagliptin lowers albuminuria on top of recommendedstandard treatment in patients with type 2 diabetesand renal dysfunction. Diabetes Care 2013, 36, 3460-3468.

62. Del Prato S., Comisasca R., Wilson C. i wsp.: Durabi-lity of the ef cacy and safety of alogliptin comparedto glipizide over 2 years when used in combinationwith metformin. 49 Annual Meeting EASD, Barcelo-na, Abstr. 113.

63. Ji Q., Han P., Li C. i wsp.: Ef cacy and safety of li-nagliptin in subjects with type 2 diabetes: a randomi-zed, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studyin mainland China, Taiwan and Hong Kong. 49 Annu-al Meeting EASD, Barcelona, Abstr 915.

64. White W.B., Cannon Ch.P., Heller S.R. i wsp.: Alog-liptin after acute coronary syndrome in patients withtype 2 diabetes. NEJM 2013, 369, 1327-1335.

65. Avogaro A., Fadini G.P.: The effects of dipeptidil peptidase-4 inhibition on microvascular diabetes com- plications. Diabetes Care 2014, 37, 2884-2894.

66. Tahrani A.A., Bailey C.J., Del Prato S. i wsp.: Manage-

ment of type 2 diabetes: new and future developmentsin treatment. The Lancet 2011 DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60207-9.

67. Del Prato S., Marchetti P.: Beta- and alpha-cell dys-function in type 2 diabetes. Horm. Metab. Red. 2004,36, 775-781.

68. Kazda C.M., Headlee S.A., Ding Y. i wsp.: The glu-cagon receptor antagonist LY 2409021 signi cantlylowers HbA1C and is well tolerated in patients withtype 2 diabetes mellitus: a 24-week, phase 2 Study. 49EASD Annual Meeting 2013, Barcelona Abstr. 977.


15/15

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

69. Bhat V.K., Kerr B.D., Vasu S. i wsp.: A DPP-IV-resi-stant triple-acting agonist of GIP, GLP-1 and glucagonreceptors with potent glucose-lowering and insulino-tropic actions in high-fat-fed mice. Diabetologia 2013,56, 1417-1424.

70. DeFronzo R.A., Davidson J.A., Del Prato S.: The roleof the kidneys in glucose homeostasis: a new path to-

wards normalizing glycaemia. Diabetes Obes. Metab.2012, 14, 5-14.71. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. i wsp.: Dapagli-

ozin add-on to metformin in type 2 diabetes inade-quately controlled with metformin: a randomized, do-uble-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMCMed. 2013, 11, 43.

72. Jabbour S.A., Hardy E., Sugg J. i wsp.: Dapagli ozinis effective as add-on therapy to sitagliptin with orwithout metformin: A 24-week, multicenter, randomi-zed, double-blind, placebo-controlled study. DiabetesCare 2013, 37, 740-750.

73. Lavalle-Gonzlez F.J., Januszewicz A., Davidson J.i wsp.: Ef cacy and safety of canagli ozin compa-red with placebo and sitagliptin in patients with type2 diabetes on background metformin monotherapy:a randomized trial. Diabetologia 2013, 56, 2582-2592.

74. Usiskin K., Kline I., Fung A. i wsp.: Safety and tole-rability of canagli ozin in patients with type 2 diabe-tes mellitus: pooled analysis of phase 3 study results.Postgraduate Med., 2014, 126, nr 3, 16-34.

75. Hring H.U., Marker L., Seewaldt-Becker E. i wsp.:Empagli ozin as add-on to metformin in patientswith type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-

-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014,37, 1650-1659.76. Rosenstock J., Jelaska A., Frappin G. i wsp.: Improved

glucose control with weight loss, lover insulin doses,and no increased hypoglycemia with empagli ozinadded to titrated multiple daily injections of insulin inobese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabe-tes Care 2014, 37, 1815-1823.

Adres do korespondencji:

Anna Czechul. Pocka 15c/40

01-231 Warszawae-mail: [email protected]

Badanie DCCT UKPDS ACCORD ADVANCE VA

Rodzaj cukrzycy Typ 1 Typ 2 Typ 2 Typ 2

Okres trwania cukrzycy, lata 0-5 0 10 8 11,5

Odsetek osb z chorobami sercowo-naczyniowymina pocztku badania

0 0 35 32 40

Okres trwania obserwacjipo zakoczeniu bada, lata

25 20 3,5 5 5,6

Czy intensywne lecz nie ograniczyo chorobysercowo-naczyniowej?

TAK TAK BYO SZKODLIWE BY MOE BE

Ocena intensy kacji leczenia hiperglikemii w odniesieniu do pro laktyki chorb sercowo-naczyniowych w cu-cy nie jest jednoznaczna.

Wskazuje na to ponisze zestawienie wynikw duych, wieloorodkowych bada.

Intensywne leczenie hiperglikemii u osb z cukrzyc typu 2 a ryzyko chorb sercowo-naczyniowych.

[MM2015-1-52] Anna Czech: Kliniczna ocena wybranych grup nowych leków przeciwcukrzycowych, w jakim...

Documents

Transcript of [MM2015-1-52] Anna Czech: Kliniczna ocena wybranych grup nowych leków przeciwcukrzycowych, w jakim...