Zasady racjonalnej farmakoterapii...

Kliknij, aby edytować styl wzorca podtytułu

Kliknij, aby edytować format tekstu konspektu

Drugi poziom konspektu

− Trzeci poziom konspektu Czwarty poziom konspektu

− Piąty poziom konspektu− Szósty poziom konspektu− Siódmy poziom konspektu− Ósmy poziom konspektu

Dziewiąty poziom konspektuKliknij, aby edytować style wzorca tekstu

Zasady racjonalnej farmakoterapii dyslipidemii

Lek. Sylwia Wenclewska

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klincznej

Dyslipidemia - nieprawidłowe stężenie w surowicy na czczo jednej lub więcej frakcji lipoprotein lub nieprawidłowy

ich skład. W praktyce klinicznej dyslipidemie definiuje się na podstawie wyników badań laboratoryjnych:

W praktyce klinicznej spotyka się głównie następujące postaci dyslipidemii:

– hipercholesterolemię

– dyslipidemię aterogenną

– zespół chylomikronemii

Przypadek

62- letni pacjent zgłosił się do lekarza POZ z wynikami badań laboratoryjnych (zlecone celem kontroli). W wywiadzie: nadciśnienie tętnicze. Z tego powodu przyjmuje Vivace 1 x 10 mg, Diuresin SR 1 x 1 . Pali papierosy ok. 30 lat.

Przedmiotowo: wzrost 188 cm, waga 115 kg (BMI 32,7 kg/m2), tętno 92/min, RR 170/90 mmHg

Badania laboratoryjne:

Chol-C 5,50 mmol/l, LDL-C 3,65 mmol/l, HDL-C 0,98 mmol/l, TG 3,01 mmol/l,

Glu- 5,6 mmol/l, kreatynina 110 umol/l,

Oznaczenie profilu lipidowego - kiedy?

• U osób z rozpoznaną CVD • Nadciśnieniem tętniczym• Cukrzycą typu 2• Przewlekłą chorobą zapalną ( RZS, toczeń układowy trzewny, łuszczyca) • Przewlekłą chorobą nerek• Rodzinną dyslipidemią• Palących tytoń• Obciążonych rodzinnie przedwczesną CVD• BMI ≥ 30 kg/m2 lub obwodem w talii > 94 cm (M) i > 80 cm (K)

MOŻNA ROZWAŻYĆ• W wieku ≥ 40 lat u i ≥ 50 lat u lub w okresie pomenopauzalnym♂ ♀

Oznaczenie profilu lipidowego

Podstawowa ocena profilu lipidowego obejmuje oznaczenie:

Chol-C, HDL-C, LDL-C, TG

Na czczo (9-12 h) koniecznie dla TG

Kliknij, aby edytować format tekstu konspektu

Drugi poziom konspektu

− Trzeci poziom konspektu

Czwarty poziom konspektu− Piąty poziom konspektu− Szósty poziom konspektu− Siódmy poziom konspektu− Ósmy poziom konspektu

Dziewiąty poziom konspektuKliknij, aby edytować style wzorca tekstu

Oznaczenie profilu lipidowego

• TG, HDL-C, TC – przeprowadza się metodą bezpośrednią

• Stęż. LDL-C uzyskuje się z wyliczenia przy użyciu wzoru Friedewalda (TG < 400 mg/dl)

• W przypadku TG > 1000 mg/dl – diagnostyka chylomikronemii• Zmienność wewnątrzosobnicza lipidogramu – 5-10% dla Chol-

C i >20% dla TG• Zmienność sezonowa - ↑ TC i HDL-C w okresie zimowym

• Laboratoryjna ocena lipidów i apolipoprotein

Wzór Friedewalda (fasting TG < 4,5 mmol/L, 400 mg/dL)

• [mmol/L] LDL-C= TC – HDL-C – TG/2,2• [mg/dL] LDL-C= TC – HDL-C – TG/5• [mg/dL] non-HDL-C= TC-HDL-C

Laboratoryjna ocena lipidów i apolipoprotein

Badanie NATPOL 2011 – dla populacji dorosłych Polaków 18-79 lat

1) hipercholesterolemia 61% (18 mln osób)

2) nadciśnienie tętnicze 32% (9,5 mln osób)

3) nikotynizm 27% (8 mln osób)

NATPOL 2002r odpowiednio 62%, 30%, 34%

Czynniki ryzyka sercowo -naczyniowego podlegające modyfikacji:

1) nieprawidłowe żywienie2) palenie tytoniu3) mała aktywność fizyczna4) podwyższone ciśnienie tętnicze5) zwiększone stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu6) małe stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) w osoczu7) zwiększone stężenie triglicerydów (Tg) w osoczu8) upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca9) nadwaga lub otyłość

Czynniki ryzyka sercowo -naczyniowego niepodlegające modyfikacji:

1) wiek – M > 45 r.ż, K > 55 r.ż2) wczesne (u M <55 r.ż, u K <65 r.ż ) występowanie w rodzinie

choroby niedokrwiennej serca3) już rozwinięta ChNS lub choroba innych tętnic na podłożu

miażdżycy

Do nowszych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego należą zwiększone stężenia w osoczu: białka C- reaktywnego (CRP), homocysteiny, lipoproteiny (a) i fibrynogenu.

Ryzyko CV – zasady oceny

Zaleca się wykonywać ocenę ryzyka CV przesiewowo u mężczyzn > 40 r.ż i u kobiet > 50 r.ż lub po menopauzie oraz gdy:

• pacjent o to poprosi

• występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka – nadwaga, hiperlipidemia, nikotynizm

• występuje obciążenie rodzinne w kierunku CVD

• występują objawy wskazujące na CVD

Ryzyko CV -zasady oceny

Nie powinni być poddawani ocenie ryzyka chorzy:

• z rozpoznaną chorobą sercowo -naczyniową• z cukrzycą typu 2 lub 1 z towarzyszącą albuminurią (30 – 300

mg/24 h)• z przewlekłą chorobą nerek• z bardzo wysokim poziomem pojedynczego czynnika ryzyka

np. dyslipidemia rodzinna, ciężkie nadciśnienie tętnicze

Ryzyko CV – zasady oceny

• Ocena ryzyka CV powinna opierać się na rekomendowanych przez ESC i PTK tablicach ryzyka SCORE, opracowanych na podstawie dużej kohorty reprezentatywnej dla kontynentu europejskiego

• Skala SCORE przewidziana jest dla osób bez jawnej choroby CVD

Skala SCORE

• Określa ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 10 lat u osób bez objawów chorobowych

• Została opracowana w odpowiednich wersjach dla państw o małym i dużym ryzyku CV

• Ryzyko CV online – heartscore.org• Niezbędne dane do obliczenia ryzyka to: wiek, płeć, SBP,

stężenie CHOL-C, ocena palenia papierosów• Wyróżnia się 4 kategorie ryzyka CV: bardzo duże, duże,

umiarkowane, małe

KATEGORIE RYZYKA

bardzo duże – ChSN rozpoznana na podstawie badań inwazyjnych lub nieinwazyjnych (takich jak koronarografia, scyntygrafia, echokardiografia obciążeniowa, ocena blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych za pomocą ultrasonografii), przebyty zawał serca, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe) i inne zabiegi rewaskularyzacji tętniczej, udar niedokrwienny mózgu, choroba tętnic obwodowych

– chorzy na cukrzycę (typu 1 lub typu 2) z >=1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub z uszkodzeniem narządowym (takim jak mikroalbuminuria: 30–300 mg/24 h)

– chorzy z ciężką PChN (GFR <30 ml/min/1,73 m2)

– SCORE >=10% LDL <1,8 mmol/l (70 mg/dl)

duże – osoby ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. z dyslipidemią rodzinną, ciężkim nadciśnieniem tętniczym)– chorzy na cukrzycę (typu 1 lub typu 2) bez dodatkowych czynników ryzyka ani uszkodzenia narządowego– chorzy z umiarkowaną PChN (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2)- SCORE >=5% i <10% LDL <2,5 mmol/l (100 mg/dl)

umiarkowane – SCORE >=1% i <5% LDL <3,0 mmol/l (115 mg/dl)

małe – SCORE <1% nie określono

Zalecenie Klasa Poziom

Zalecany jest pomiar LDL-C jako podstawa analizy lipidów I C

TG dodają informacji o ryzyku i są zalecane do diagnozy i wyboru rodzaju leczenia

I C

HDL-C jest zalecany przed rozpoczęciem leczenia I C

Non-HDL-C powinien być zalecany do dalszej charakterystyki mieszanej hiperlipidemii, cukrzycy, zespole metabolicznym lub niewydolności nerek

IIa C

ApoB powinno być zalecane do dalszej charakterystyki mieszanej hiperlipidemii, cukrzycy, zespole metabolicznym lub niewydolności nerek

IIa C

Lp(a) powinna być zalecana w wybranych przypadkach wysokiego ryzyka i u osób z rodzinną historią przedwczesnej CVD

IIa C

TC może być rozważany ale zwykle nie jest dostatecznie użyteczny do charakterystyki dyslipidemii przed rozpoczęciem leczenia

IIb C

Zalecenia dotyczące analizy lipidów w celu określenia rodzaju dyslipidemii przed leczeniem

Hipercholesterolemia

- oznacza zwiększone stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu

- zgodnie z wytycznymi ESC (2012) za nieprawidłowe u ludzi zdrowych uznaje się stężenia LDL-C ≥ 3,0 mmol/l (115 mg/dl) i cholesterolu całkowitego (TC) ≥ 5,0 mmol/l (190 mg/dl)


Wyróżnia się hipercholesterolemię:

- pierwotną: monogenową i wielogenową

- wtórną


Hipercholesterolemia wielogenowa jest najczęstszą postacią uwarunkowaną licznymi polimorfizmami genowymi i jednocześnie nieprawidłową dietą.

Wiąże sie z 3-4 krotnie większym ryzykiem ChNS niż średnia w populacji.


Hipercholesterolemia wtórna:

- niedoczyność tarczycy

- zespól nerczycowy

- choroby wątroby przebiegające z cholestazą

- leki:

- zespół Cushinga

- jadłowstręt psychiczny

Hipercholesterolemia - leczenie

Głównym celem leczenia w dyslipidemiach jest zmniejszenie stężenia LDL-C do wartości docelowych (I,A)


LDL-C jest zalecany jak cel w leczeniu I A

TC powinien być rozważony jak cel leczenia jeśli inne analizy nie są dostępne

IIa A

TG powinny być analizowane podczas leczenia dyslipidemii z wysokim poziomem TG

IIa B

Non-HDL-C powinien być rozważony jako II-rzędowy cel terapii w mieszanej hiperlipidemii, cukrzycy, zespole metabolicznym lub niewydolności nerek

IIa B

apoB powinno być rozważone jako II-rzędowy cel terapii IIa B

HDL-C nie jest zalecany jako cel leczenia III C

Wskaźniki apoB/apoAI i non-HDL-C/HDL-C nie są zalecane jako cele terapii

III C

Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT)

Lancet 2010;376:1670-81.

• metaanaliza 26 badań klinicznych ze statynami, • > 170 tys.pacjentów • redukcja LDL-C o 1,0 mmol/L (~40 mg/dL) powoduje

zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu CVD o około 22% • Największe korzyści w redukcji ryzyka CVD osiąga się przy

obniżeniu do LDL-C <1,8 mmol/L (< 70 mg/dL) lub redukcji LDL-C ≥ 50% od poziomu wyjściowego

Całkowite ryzyko CV (SCORE (%)

Poziom LDL-C

< 70 mg/dL

< 1,8 mmol/L

od 70 do <100 mg/dL

od 1,8 do <2,5 mmol/L

od 100 do < 155 mg/dL

od 2,5 do < 4,0 mmol/L

od 155 do < 190 mg/dL

od 4,0 do < 4,9 mmol/L

> 190 mg/dL

> 4,9 mmol/L

< 1 Bez interwencji Bez interwencji zmiany stylu życia zmiany stylu życia zmiany stylu życia, rozważyć farmakoterapię przy braku kontroli

Klasa/poziom I/C I/C I/C I/C IIa/A

≥ 1 do < 5 zmiany stylu życia

zmiany stylu życia zmiany stylu życia, rozważyć farmakoterapię przy braku kontroli

zmiany stylu życia, rozważyć farmakoterapię przy braku kontroli

zmiany stylu życia, rozważyć farmakoterapię przy braku kontroli

Klasa/poziom I/C I/C IIa/A IIa/A I/A

> 5 do < 10 lub wysokie ryzyko

zmiany stylu życia, rozważyć farmakoterapię*


Zmiany stylu życia i niezwłoczna farmakoterapia



Klasa/poziom IIa/A IIa/A IIa/A I/A I/A

≥ 10 lub bardzo wysokie ryzyko






Klasa/poziom IIa/A IIa/A I/A I/A I/A

Postępowanie niefarmakologiczne

Wpływ prozdrowotnych zmian stylu życia na poziom lipidów – redukcja TC i LDL-C

Zmiana stylu życia Siła działania Poziom

Ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych +++ A

Ograniczenie spożycia tłuszczów trans +++ A

Zwiększenie spożycia błonnika pokarmowego ++ A

Ograniczenie spożycia cholesterolu ++ B

Zwiększenie spożycia pokarmów wzbogaconych w fitosterole

+++ A

Redukcja nadmiaru masy ciała + B

Wykorzystanie sojowych produktów białkowych + B

Zwiększenie aktywności fizycznej + A

Wykorzystanie red yeast rice (drożdże Monascus Purpureus sfermentowane na ryżu) + B

Stosowanie suplentów zawierających polikosanol - B

LDL

1. ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych, izomerów trans kwasów tłuszczowych → zwiększenie o 1% energii pochodzącej z SFA powoduje wzrost stężenia LDL-C o 0,8-1,6 mg/dl

2. zastąpienie SFA przez MUFA lub PUFA omega-6 zmniejsza stężenie LDL-C odpowiednio o 1,6 mg/dl i 2 mg/dl

3. PUFA omega- 3 – bez istotnego wpływu na LDL-C, natomiast >2g/d – spadek TG

4. fitosterole > 2g/d - ↓ TC o 7-10%, LDL-C o 10-15%

5. zmniejszenie m.c o 10 kg - ↓ LDL-C o ok. 8 mg/dl

Podsumowanie zaleceń dotyczących zmian stylu życia w celu kontrolowania ryzyka CV

Pokarmy powinny być różnorodne, ilość spożywanego pokarmu nie powodować nadwagi i otyłości

Należy zachęcać do spożywania owoców, warzyw, roślin strączkowych, , orz echów, pełnoziarnistego pieczywa i płatków, ryb (zwłaszcza tłustych)

Ograniczenie podaży z energii z tłuszczu całkowitego do < 35%, z tłuszczów nasyconych do < 7%, z tłuszczów trans do < 1% i cholesterolu do < 300 mg/dzień

Ograniczenie spożycia soli kuchennej do 5g/d

Ograniczenie spożycia etanolu do <10-20 g/dzień dla i < 20-30 g/ dzień dla , lub ♀ ♂abstynencja u osób z hiperTG

Ograniczenie spożycia napojów i pokarmów słodzonych

Należy zachęcać do aktywności fizycznej, regularny wysiłek fizyczny przez przynajmniej 30 min codziennie

Unikać palenia i ekspozycji na wyroby tytoniowe

Zalecenia dietetyczne –zmniejszenie TC i LDL-CPowinny być preferowane Używane z umiarem Używane okazjonalnie w ograniczonej

ilości

Płatki zbożowe Pełne ziarna Rafinowane pieczywo, ryż, makarony, herbatniki, płatki kukurydziane

Ciastka, muffinki, ciasta, croissanty

warzywa Surowe i gotowane Warzywa w maśle lub śmietanie

Rośliny strączkowe Wszystkie (włączając soję i białko sojowe)

Owoce Świeże lub mrożone Suszone owoce, kisiel, dżem, owoce w puszcze, sorbety, owoce kandyzowane

Słodycze i słodziki Niekaloryczne słodziki Sacharoza, miód, fruktoza, glukoza, czekolada, cukierki

Ciasta, lody

Mięso i ryby Chude i tłuste ryby, drób bez skóry

Chude części wołowiny, jagnięciny, wieprzowiny, cielęciny, owoce morza, skorupiaki

Kiełbasy, salami, boczek, żeberka, hot dogi, podroby

Nabiał i jaja Chude mleko i jogurty, białe jaja

Niskotłuszczowe mleko, niskotłuszczowe sery żółte i inne produkty mleczne

Pełnotłusty ser żółty, śmietana, kogel-mogel, pełne mleko i jogurty

Przetworzony tłuszcz i sosy

Ocet, keczup, musztarda, sosy beztłuszczowe

Oleje roślinne, lekkie margaryny, sosy sałatkowe, majonez

Masło, margaryny stałe, tłuszcze trans, olej palmowy i kokosowy, smalec, tłuszcz z boczku, sosy na bazie kogel-mogel

Orzechy/nasiona All Orzechy kokosowe

Sposoby przyrządzania

Grillowanie, gotowanie, parowanie

Krótkie smażenie, pieczenie smażenie

Zaproponuj leczenie niefarmakologiczne u pacjenta

Przypadek c.d

Postępowanie farmakologiczne

Przed rozpoczęciem farmakoterapii należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku wtórnych przyczyn dyslipidemii.

Stężenie LDL- C w osoczu zmniejszają:1) statyny

2) żywice jonowymienne

3) ezetymib

Leki te stosuje się w monoterapii, a w razie nieskuteczności – w skojarzeniu.

Hipercholesterolemia - farmakoterapia

Zalecenie Klasa zalecenia

Poziom dowodów

Przepisać statynę do najwyższej zalecanej dawki lub najwyższej tolerowanej dawki aby osiągnąć docelowy poziom

I A

W przypadku nietolerancji statyn, żywice jonowymienne lub kwas nikotynowy powinny być rozważane

IIa B

W przypadku nietolerancji statyn mogą być także rozważane inhibitory wchłaniania cholesterolu, w monoterapii lub w połączeniu z żywicami jonowymiennymi lub kwasem nikotynowym

IIb C

W przypadku nie osiągnięcia docelowego poziomu, można rozważyć połączenie statyn z inhibitorami wchłaniania cholesterolu lub z żywicami jonowymiennymi lub kwasem nikotynowym

IIb C

Farmakoterapia

Statyny -mechanizm działania

- inhibitory reduktazy HMG- CoA

- zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie, a jednocześnie zwiększenie ekspresji receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów

- w efekcie ↓ LDL-C i innych lipoprotein zawierających apo-B we krwi

Wybór statyny

- kierujemy się odsetkiem stęż. LDL-C jaki należy zredukować, aby osiągnąć cel terapeutyczny

- stopień redukcji zależy od rodzaju i dawki zastosowanej statyny

- farmakokinetyka i farmakodynamika poszczególnych statyn jest odmienna

- stopień ich wchłaniania jest różny i wynosi 20-98%

- simwastatyna i lowastatyna są prolekami

- metabolizowane przez zespół cytochromu P450 (poza rosuwastatyną i prawastatyną)

Działania niepożądane

- objawy ze strony mięśni - mialgia, miopatia (<1/1000 leczonych)

- rabdomioliza

- wzrost aktywności aminotransferaz

FDA ze względu na ↑ ryzyko miopatii wprowadziła ograniczenie dla dawki 80 mg simwastatyny

Czynnikami ↑ ryzyko działań niepożądanych są:

• wiek podeszły (>80r.ż i u kobiety)

• mała masa ciała

• niedoczynność tarczycy,

• nadużywanie alkoholu,

• upośledzona funkcja nerek (atorwastatyna i prawastatyna nie wymagaja zmniejszenia dawki w stadiach 1-4 PChN) lub wątroby,

• choroby zapalne mięśni;

• okres okołooperacyjny

• interakcje z lekami

Interakcje

- fibraty (głównie gemfibrozyl) - ↑ ryzyko miopatii

- digoksyna

- ketokonazol, flukonazol, itrakonazol

- erytromycyna, klarytromycyna,

- werapamil

- acenokumarol, warfaryna

- amiodaron (dla simwastatyny FDA wprowadziło ograniczenie dawki maksymalnej do 20 mg/d przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu)

- sok grejpfrutowy

Monitorowanie enzymów wątrobowychPrzed rozpoczęciem leczenia należy rutynowo oznaczyć aktywność ALt

Monitorowanie enzymów mięśniowych

Przed rozpoczęciem leczenia należy rutynowo oznaczyć aktywność CK

Monitorowanie enzymów mięśniowychjeśli w trakcie leczenia wystąpi bolesność, tkliwość lub osłabienie mięśni, bądź

brązowe zabarwienie moczu

1) kolestypol

2) cholestyramina

3) kolesewelam

Żywice jonowymienne

Żywice jonowymienne - mechanizm działania

Kwasy żółciowe syntetyzowane są w wątrobie z cholesterolu, następnie uwalniane są do światła jelita, znaczna część z nich trafia ponownie do wątroby z jelita krętego przez aktywną absorpcję

Leki te wiążą kwasy żółciowe przez co hamują ich wchłanianie do krwi i eliminują znaczną ich ilość z krążenia jelitowo-wątrobowego – prowadzi to do zmniejszenia cholesterolu w hepatocytach, z następczym zwiększeniem ekspresji receptora LDL na ich powierzchni, wzmożonym usuwnianiem LDL z krwi i zmniejszeniem LDL-C.

Żywice jonowymienne - skuteczność

Przy stosowaniu największych dawek:

24 g cholestyraminy, 20 g kolestypolu lub 4,5 g kolesewalamu obserwowano redukcję LDL-C wynoszącą 18–25%.

Nie stwierdzono istotnego wpływu na HDL-C, choć u podatnych pacjentów mógł występować wzrost TG (u osób ze zwiększonym stężeniem TG)

Stosuje się je u osób u których statyny są przeciwwskazane (w ciąży), źle tolerowane lub niewystarczająco skuteczne

Żywice jonowymienne- działanie niepożądane

1) uciążliwe dolegliości ze strony przewodu pokarmowego – zaparcie, odbijanie, ból brzucha, wzdęcia ( kolesewelam ich nie wywołuje)

2) upośledzenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz innych leków, np. B-blokerów, tiazydów, tyroksyny, digoksyny, VKA

Przeciwskazaniem do stosowania żywic jest stężenie TG w osoczu > 5.6 mmol/l (500 mg/dl)

Inhibitory absorpcji cholesterolu - ezetymib

- hamuje wchłanianie cholesterolu zawartego w pokarmie i żółci, bez wpływu na substancje odżywcze rozpuszczalne w tłuszczach

- zmniejszenie ilości cholesterolu docierającego do wątroby → zwiększenie ekspresji receptorów dla LDL, a tym samym uwrażliwienie na działanie statyn

- lek II rzutu w skojarzeniu ze statyna gdy nie osiągnięto docelowego stęż. LDL-C przy zastosowaniu maks. dawki statyny

- należy rozważyć przy nietolerancji i p/wskazaniach do statyn- dawka 10 mg, o dowolnej porze- w monoterapii hipercholestrolemii ↓ LDL-C 15-22%,

Ezetymib – mechanizm działania

• Hamuje wchłanianie cholesterolu zawartego w pokarmie i żółci, bez wpływu na substancje odżywcze rozpuszczalne w tłuszczach

• Oddziałuje z białkiem NCP1L1 w rąbku szczoteczkowym• Zmniejszenie ilości cholesterolu docierającego do wątroby →

zwiększenie ekspresji receptorów dla LDL, a tym samym uwrażliwienie na działanie statyn

• Lek II rzutu w skojarzeniu ze statyna gdy nie osiągnięto docelowego stęż. LDL-C przy zastosowaniu maks. dawki statyny

• Należy rozważyć przy nietolerancji i p/wskazaniach do statyn• Dawka 10 mg, o dowolnej porze• W monoterapii hipercholestrolemii ↓ LDL-C 15-22%, w połączeniu

ze statyna ↓ LDL-C o dodatkowe 15-20%

Inne metody leczenia

- afereza LDL (pozaustrojowe usuwanie LDL) – głownie u chorych z homozygotyczną postacią rodzinną hipercholesterolemii

- zabiegi powinny być powtarzane co 2 tygodnie

Dyslipidemia aterogenna

Złożone zaburzenie lipidowe charakteryzujące się:

* ↑ stęż. TG

* ↓ stęż. HDL-C

* obecnością małych gęstych lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Z tego powodu zwana jest także triadą lipidową.

Zaburzenia te wiążą się z zwiększonym ryzykiem rozwojem miażdżycy i najczęściej występują w cukrzycy i zespole metabolicznym


Rozpoznanie dyslipidemii aterogennej ustala się na podstawie lipidogramu.

Stężenie małych, gęstych LDL nie oznacza się w praktyce klinicznej.

Jeśli LDL-C jest znacznie zwiększone, to używa się określenia hiperlipidemia mieszana.


W wytycznych nie określono wartości docelowych dla TG i HDL-C, natomiast u chorych o dużym ryzyku sercowo – naczyniowym zaleca się stężenie TG < 1,7 mmol/l (150 mg/dl), stężenie HDL-C ≥ 1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn i ≥ 1,2 mmol/l (45 mg/dl) u kobiet

Chociaż ryzyko CVD jest zwiększone, jeśli TG na czczo wynoszą > 1,7 mmol/l (> 150 mg/dl) to zastosowanie leków zmniejszających to stężenie należy rozważyć tylko u osób z TG > 2,3 mmol/l (> 200 mg/dl), u których nie można obniżyć stężenia TG za pomocą zmian stylu życia, i przy występowaniu dużego całkowitego ryzyka CV

Hipertriglicerydemia

Postępowanie niefarmakologiczne

Wpływ prozdrowotnych zmian stylu życia na poziom lipidów – redukcja TG


Redukcja nadmiaru masy ciała +++ A

Ograniczenie spożycia alkoholu +++ A

Ograniczenie spożycia mono- i dwucukrów +++ A

Zwiększenie aktywności fizycznej ++ A

Zmniejszenie podaży całkowitej ilości węglowodanów ++ A

Stosowanie suplementów diety zawierających wielonienasycone kwasy tłuszczowe -3

++ A

Zastąpienie tłuszczów nasyconych jedno- i wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi

+ B

Wpływ prozdrowotnych zmian stylu życia na poziom lipidów – zwiększenie HDL-C


Ograniczenie spożycia tłuszczów trans +++ A

Zwiększenie aktywności fizycznej +++ A

Redukcja nadmiaru masy ciała ++ A

Ograniczenie spożycia węglowodanów i zastąpienie ich nienasyconym tłuszczem

++ A

Umiarkowane spożycie alkoholu ++ B

Spośród pokarmów zawierających węglowodany preferowanie tych i niskim indeksie glikemicznym i wysoką zawartością błonnika

+ C

Zaprzestanie palenia papierosów + B

Ograniczenie spożycia mono- i dwucukrów + C

Postępowanie farmakologiczne

HipertriglicerydemiaPrzedewszystkim należy dążyć do

uzyskania pożądanego stężenia LDL-C

Zalecenie Klasa rekomendacji

Poziom dowodów

Zalecane są fibraty I B

Powinien być rozważany kwas nikotynowy IIa B

Powinno być rozważane połączenie kwasu nikotynowego i laropiprantu

IIa C

Powinny być rozważane kwasy tłuszczowe -3 IIa B

Powinno być rozważane połączenie statyny z kwasem nikotynowym

IIa A

Powinno być rozważane połączenie statyny z fibratem

IIa C

Może być rozważane połączenie statyny i kwasów tłuszczowych -3

IIb B

Hipertriglicerydemia - farmakoterapia

Hipertriglicerydemia

Opcje terapeutyczne: fibraty, kwas nikotynowy, PUFA omega-3, statyny

•

Fibraty

Potencjalny mechanizm działania fibratówReceptor PPARα

Wątroba

Brunatna tkanka tłuszczowa

Mięśnie szkieletowe

Mięsień sercowy

Nerki

Fibraty

↑β-oksydacja

↑Synteza i aktywność LPL ↓Apo C III

↓TG

SREBPs

recLDL

↑Apo AI

↑Apo AII

↑HDL

Terapia fibratami zmniejsza częstość poważnych zdarzeń CVD o 13%, przy czym korzyści były największe u pacjentów z podwyższonymi stężeniami TG > 200 mg/dl

Jun M., Foote C., Lu J. i wsp. Effects of fibrates on cardiovascular

outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;

375; 1875–1884.

Fibraty - przeciwskazania

1) ciężka PchN (fenofibratu nie stosuje się, jeśli GFR < 50, gemfibrozylu jeśli GFR <15)

2) niewydolność wątroby

3) kamica żółciowa

4) ciąża

Fibraty - działania niepożądane

- zaburzenia ze strony p. pokarmowego ( dyspepsja, ból brzucha, wzdęcia) ~ 5%

- wysypka ~ 2%

- miopatia

- ↑ enzymów wątrobowych

- kamica żółciowa

W badaniu FIELD stwierdzono małe, ale istotne zwiększenie zapadalności na OZT (0,8%vs 0.5%) i zatorowości płucnej (1,1% vs. 0,7%) u osób przyjmujacych fenofibrat vs. placebo

W czasie leczenia fibratami, podobnie jak w przypadku statyn,

> 3-krotny wzrost aktywności aminotransferaz lub

> 5-krotny wzrost aktywności CK powyżej górnej granicy normy jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku.

Fibraty Gemfibrozyl, fenofibrat, klofibrat

Wpływy na lipidy/lipoproteiny LDL cholesterol - ↓ 5–20% (u osób bez hipertriglicerydemii); może być wzrost u osób z hipertriglycerydemią

HDL cholesterol - ↑ 10–35%

(więcej w cięzkiej hipertriglicerydemii)

Triglicerydy - ↓ 20–50%

Główne zastosowanie Hipertriglicerydemia, aterogenna dyslipidemia

Przeciwwskazania Ciężka niewydolność nerek lub wątroby

Efekty terapeutyczne Badania kliniczne wskazują umiarkowaną redukcje ryzyka CHD

Bezpieczeństwo Poważne działania uboczne nie występują przy przewlekłym stosowaniu, chociaż wczesne badania sugerowały wzrost śmiertelności nie związany z CHD

Główne działania niepożądane Dyspepsja, dolegliwości górnego odcinka GI, kamica źółciowa, miopatia

Najczęstsza dawka dobowa początkowa

Gemfibrozyl - 600 mg bid

Fenofibrat - 200 mg dziennie

klofibrat - 1000 mg bid

Max dopuszczalna dobowa dawka

Gemfibrozyl - 1200 mg

Fenofibrat - 200 mg

klofibrat - 2000 mg

Dostępne preparaty Gemfibrozyl - 600 mg tabletki

Fenofibrat – 267, 200 mg tabletki

klofibrat - 500 mg kapsułki

Kwas nikotynowy

Mechanizm działania

• Zmniejsza napływ kwasów tłuszczowych do wątroby i sekrecję VLDL przez wątrobę

• 2 miejsca działania:– wątroba hamuje acylotransferazę2 diacyloglicerolową (DGAT2) co

zmniejsza sekrecję VLDL z wątroby czego efektem jest ↓ IDL i LDL; stymuluje produkcję apo A1

– tkanka tłuszczowa hamuje lipolizę co powoduje zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, z których w wątrobie powstają TG

Skuteczność

• Zmniejsza ryzyko incydentów sercowo – naczyniowych

• Obecnie stosuje się go w postaci o przedłużonym działaniu (ER), lecz rzadko ze względu na uciążliwe objawy uboczne

• Dobowa dawka 2g zmniejsza:

- TG o 20-40%

- LDL-C o 15-18%

- oraz ↑ HDL-C o 15-35%

Liczba randomizowanych badań klinicznych dotyczących kw. nikotynowego jest ograniczona

Działania niepożądane

- uderzenia gorąca

- reakcje skórne (zaczerwienienie skóry twarzy z towarzyszącym swędzeniem i mrowieniem)

- zwiększenie stężenia glukozy i kwasu moczowego (p-wsk w cukrzycy i dnie moczanowej)

- dolegliwości żołądkowo - jelitowe

- rogowacenie ciemne

Kwasy tłuszczowe omega-3

- kwas eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA)

- w dawkach > 2g/d wpływaja na lipidy i lipoproteiny surowicy zwłaszcza VLDL

- FDA zatwierdziła przyjmowanie kwasów omega-3 (leki na receptę) jako dodatek do diety, jeśli TG > 496 mg/dl

- średnia redukcja TG wynosi ~30%

- mogą zwiększać skłonność do krwawień, zwłaszcza przyjmowane łącznie z klopidogrelem/kwasem acetylosalicylowym

Niskie stężenie HDL-C – farmakoterapia - ryzyko CV drastycznie wzrasta w zakresie HDL-C 25 -45 mg/dL (~0,65-1,17 mmol/L)- zwiększenie HDL-C ≥ 7,5 % łącznie z redukcja LDL-C do poziomu < 80 mg/dL (2,0 mmol/L) jest minimum chroniącym przed regresją płytki miażdżycowej

Zalecenia Klasa rekomendacji

Poziom dowodów

Kwas nikotynowy jest obecnie najskuteczniejszy w podnoszeniu poziomu HDL-C i powinien być rozważany

IIa A

Mogą być rozważane statyny i fibraty ponieważ podnoszą poziom HDL-C w podobnym stopniu

IIb B

Efektywność fibratów w podnoszeniu poziomu HDL-C może być osłabiona u chorych na T2DM

IIb B

Farmakoterapia

Zespół chylomikronemii

- dyslipidemia polegająca na stałej obecności chylomikronów w osoczu na czczo

- rzadkie zaburzenie (1/1000)

- pierwotny

- wtórny ( spowodowany źle kontrolowaną cukrzycą, spożywaniem alkoholu lub otyłością)

Zespół chylomikronemii

Lipidogram:

- duże stężenie TG, tj > 500 mg/dl, a często > 1000 mg/dl

- stężenie LDL-C jest małe

- stężenie TC może być duże

Leczenie:

- dieta o bardzo małej zaw. Tłuszczu (<10%)

- fibraty

- kwasy omega – 3

Leczenie dyslipidemii w różnych sytuacjach klinicznych

Zalecania dotyczące leczenia dyslipidemii u osób starszych

Zalecenia Klasa Poziom

Leczenie statynami jest zalecane u osób starszych z udokumentowaną CVD wg tych samych zasad co u osób młodszych

I B

Osoby starsze często mają schorzenia dodatkowe i zmienioną farmakokinetykę z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia hipolipemizującego od niskich dawek i ostrożnego zwiększania ich aż do osiągnięcia docelowego poziomu lipidów wg tych samych zaleceń co u osób młodszych

I C

Leczenie statynami może być rozważone u osób starszych bez CVD, zwłaszcza w obecności przynajmniej jednego innego czynnika ryzyka CV poza wiekiem

IIb B

Farmakoterapia


U pacjentów z T1DM i współistniejącą mikroalbuminurią i chorobą nerek zalecene są statyny jako leki I wyboru (ewentualnie leczenie skojarzone) niezależnie od stężenia LDL-C

I C

U pacjentów z T2DM i CVD lub przewlekła chorobą nerek, u osób bez CVD w wieku > 40 lat z jednym lub więcej czynników ryzyka CVD lub markerami uszkodzenia narządów zaleca się osiągnięcie: cel I-rzedowy LDL-C < 70 mg/dL i cel II-rzędowy: non-HDL-C < 100 mg/dL oraz apo B < 80 mg/dL

I B

U wszystkich pacjentów z T2DM celem I-rzędowym jest osiagnięcie LDL-C < 100 mg/dL. Non-HDL-C < 130 mg/dL i apoB < 100 mg/dL jest celem II-rzędowym

I B

Zalecenia leczenia dyslipidemii w cukrzycy

Farmakoterapia

Zalecenia dotyczące stosowania leków hipolipemizujących u pacjentów z przewlekłą

niewydolnością nerek ( stadium 2-4, GFR 15 – 89 mL/min/1,73 m2)


Przewlekła niewydolonść nerek jest ekwiwalentem choroby wieńcowej dlatego redukcja LDL-C jest zalecana jako cel I-rzędowy terapii

I A

Obniżenie LDL-C zmniejsza ryzyko CVD u osób z przewlekła niewydolnością nerek i powinno być rozważone

IIa B

Powinno się rozważyć stosowanie statyn (eliminowanych drogą wątrobową -fluwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) w celu spowolnienia utraty funkcji nerek i ochrony przed rozwojem krańcowej niewydolności nerek wymagającej dializ

IIa C

Statyny powinny być rozważane u pacjentów w stadium 2-4 IIa B

W celu osiągnięcia LDL < 70 mg/dL powinno się rozważyć monoterapię statyną lub statynę w połączeniu z innym lekiem (ezetymib)

IIa C

Farmakoterapia

Zasady racjonalnej farmakoterapii...

Documents

Transcript of Zasady racjonalnej farmakoterapii...