[MM2015-2-071] Michał Janerka, Paweł Jonczyk, Magdalena Potempa, Marek Kucharzewski:...

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

71

MICHA JANERKA1, PAWE JONCZYK1, MAGDALENA POTEMPA1, MAREK KUCHARZEWSKI2

PATOFIZJOLOGIA GRELINY: ODKRYWANIE NOWYCH MECHANIZMW REGULACJI WANYCH FUNKCJI

YCIOWYCH Z PERSPEKTYW ZASTOSOWA KLINICZNYCH

PATHOPHYSIOLOGY OF GHRELIN: DISCOVERING THE NEW REGULATORY INFLUENCES ON THE IMPORTANT LIFE FUNCTIONS WITH PERSPECTIVE

OF CLINICAL APPLICATIONS

1 Studenckie Koo Naukowe przy Katedrze i Zakadzie Anatomii Opisowej i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu

2 Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu

STRESZCZENIE. Grelina jest polipeptydowym hormonem produkowanym przede wszystkim w komrkach X/A bony luzowej odka i wy-dzielanym do ukadu krenia gwnie w sytuacji ujemnego bilansu energetycznego. Wpywa na rnorakie procesy metaboliczne organizmu, m.in. gospodark wglowodanowo-lipidow, produkcj i wydzielanie insuliny, pro-cesy reprodukcyjne. Stanowi jeden z gwnych zwizkw regulujcych apetyt i przyjmowanie pokarmu. W niniejszej pracy przedstawiono wpyw greliny na ukad immunologiczny, sercowo-naczyniowy i kostny oraz sen i pami. Tematem artykuu jest take jej wpyw na sekrecj i dziaanie innych hormonw z wyszczeglnieniem hormonu wzrostu, a take jej zdolno do regulacji proliferacji, rnicowania i apoptozy komrek. W ten sposb przybliono mechanizmy oddziaywania tego, nie do koca jeszcze poznanego, ludzkiego hormonu w licznych narzdach i tkankach organizmu.

Sowa kluczowe adypocyty, struktura, fizjologia, patogenetyczne zaburzenia, kliniczne znaczenie, adypokiny, metabolizm energii, otyo.

SUMMARY. Ghrelin is a polypeptide hormone produced mostly in the X/A mucosal cells of the stomach and secreted into the circulatory system - mainly in the case of negative energy balance. Ghrelin regulates many metabolic processes, as carbohydrate and lipids utilization, insulin secretion, reproduction and pregnancy. It mar-kedly influences the appetite and food consumption. This review presents regulatory effects of ghrelin on the immunological and inflamma-tory reactivity, function of the cardiovascular system, sleep and memory.The discussed problem is also the adjustments to the influence of ghrelin on function of the selected endocrine glands and cells vitality.In this way, the physiology of ghrelin and its possible pathogenic disturbance were presented as the potential for therapy.

Key words Ghrelin, influence on function of brain, digestive system, insulin secretion, cardiovascular system, cell apoptosis, immunologi-cal reactivity, potential of clinical application.


72

WPROWADZENIE

Grelina (GRE) jest zwizkiem chemicznym o budo-wie polipeptydowej, skadajcym si z 28 aminokwasw, produkowanym przez specjalny typ komrek bony lu-zowej trzonu i dna odka komrki X/A wywieraj-cym szeroki wpyw na hormonaln regulacj czynnoci narzdw. Gen kodujcy GRE oraz specyficzny dla niej receptor GHS-R1a znajduj si u czowieka na chromo-somie trzecim.

Naley ona do grupy hormonw przewodu pokarmo-wego zaangaowanych w szeroko pojt regulacj ho-meostazy ustroju. Wydzielanie GRE zwiksza si podczas godu. Zmniejsza si po posiku i w stanach hiperglikemii.

Za porednictwem swoistego receptora, zlokalizowa-nego w rnych narzdach organizmu, midzy innymi w podwzgrzu i przysadce mzgowej, w trzustce, sercu, tkance tuszczowej i innych, hormon ten wpywa na licz-ne procesy metaboliczne (tab. 1).

Grelina jest jednym z najsilniej stymulujcych apetyt endogennych peptydw, bierze udzia w regulacji gospo-darki wglowodanowo-lipidowej organizmu, wpywa na sekrecj insuliny w trzustce. Jednake jej aktywno bio-logiczna nie ogranicza si wycznie do wymienionych wyej funkcji. GRE uczestniczy ponadto w regulacji: wy-dzielania innych hormonw, sekrecji soku odkowego, motoryki przewodu pokarmowego, proliferacji i przey-walnoci komrek, funkcji reprodukcyjnych, reakcji za-palnych w ustroju, pracy ukadu sercowo-naczyniowego, procesw kociotworzenia i procesw zapamitywania oraz stanu snu i czuwania (1-6).

WPYW GRELINY NA OGLNE PROCESY FIZJOLOGICZNE

1. Wpyw na procesy pamiciowe Wiele przeprowadzonych w ostatnich latach bada

behawioralnych u gryzoni sugeruje, e GRE promuje pro-cesy uczenia si i pamici (7-10). Dziki wykorzystaniu metod immunohistochemii moliwe stao si wykazanie, e u szczurw receptory GHS-R1a najobficiej wystpuj w czci bocznej jdra migdaowatego, natomiast w nieco mniejszym zagszczeniu w jego czci rodkowej. Dowo-dy sugeruj, e GRE poprzez swoje receptory wystpu-jce w tym obszarze OUN moe modulowa aktywno neuronw kompleksu ciaa migdaowatego, a tym samym wpywa na awersyjne procesy pamiciowe (ryc. 1).

Podobny wpyw tego hormonu obserwuje si w sto-sunku do innych orodkw OUN, przede wszystkim hipokampa oraz jdra grzbietowego szwu (7). Zarwno bezporednie wstrzyknicie hormonu do wntrza jdra, jak i oglnoustrojowe oraz dokomorowe jego poda-nie skutkuje, zalenie od dawki, zwikszeniem reten-cji pamici u gryzoni w modelu badawczym zadaniu

biernego unikania. Warto wspomnie, e efekt ten mona byo zaobserwowa tylko wtedy, gdy wstrzyknito GRE przed treningiem, ale nie przed samym wykonaniem ba-dania i dotyczy tylko pamici dugoterminowej (7,9,10). Wykazano rwnie, e w przypadku deficytu recepto-ra dla GRE, orientacja i pami przestrzenna jest upo-ledzona. Myszy z deficytem receptora GHS-R, ktre umieszczono w basenie nie byy w stanie dotrze do wy-znaczonej, znajdujcej si 1 cm poniej poziomu wody platformy (11). Obserwacje te potwierdzaj wczeniejsze badania, wedug ktrych GRE, wic si ze strukturami hipokampa, zwiksza wydajno pamici przestrzennej przez jej dugoterminowe nasilenie oraz przyczynia si do powstawania liczniejszych pocze dendrytycznych w tym regionie (12). Poza tym hormon ten oddziauje z synapsami glutaminergicznymi w hipokampie i wpy-wa tym samym modulujco na ich aktywno. Ma to zwizek z wpywem na ukad nagrody i uzalenienia. Do cakowitego poznania tych procesw potrzeba jednak wicej informacji o komrkowych sygnaach przekani-ctwa, dotyczcych w gwnej mierze aktywnoci jonw Ca2+ (8).

Poza tym wykazano rol GRE w sygnalizacji w OUN i utrzymaniu prawidowej funkcji pamici w grupie cho-rych cierpicych na chorob Alzheimera (AD). Z bada klinicznych (13) wynika, e poziomy GRE w mzgu zmieniaj si u pacjentw z AD, co sugeruje, e GRE modyfikujc system sygnalizacji w OUN moe przyczy-ni si do poznania patofizjologii tej jednostki chorobo-wej. Ostatnio ukazano, e dwa niepeptydowe zwizki, bdce agonistami receptora greliny (GSK894490A i CP-464709-18) znacznie poprawiaj wydajno rozpo-znawania nowych obiektw u zwierzt laboratoryjnych. Badania te sugeruj, e hormon ten odgrywa istotn rol nie tylko w regulacji metabolizmu OUN, ale take w regulacji funkcji poznawczych i pojemnoci pamici. Zaburzenia ste GRE w OUN mog by zatem jedn z przyczyn choroby Alzheimera bd nasila symptomy choroby (13).

2. Wpyw na proces snu i czuwaniaProces snu i czuwania mocno oddziauje i jest cile

zwizany z tempem procesw metabolicznych w organi-zmie. W czasie snu i czuwania, zalenie od potrzeb or-ganizmu zmienia si aktywno i poziom wielu hormo-nw. Do utrzymania homeostazy organizmu wane jest zachowanie w cigu doby waciwych okresw trwania: aktywnoci organizmu czuwania oraz spoczynku snu. W ostatnich latach du popularno zyskay bada-nia majce na celu poznanie fizjologicznej roli GRE i in-nych hormonw zaangaowanych w metabolizm ustroju w regulacji rytmw biologicznych. Mianowicie odkryto, e w miar naturalnie przebiegajcego snu poziom GRE cakowitej i w formie acetylowanej ronie. Najwiksze


73

1. Pobudzanie apetytu (zwikszenie spoycia pokarmw), inne wpywy na funkcje centralnego ukadu nerwowego sprawno pamici, wpyw na funkcje snu i czuwania

2. Aktywno motoryki przewodu pokarmowego, zwikszenie sekrecji soku odkowego3. Wpyw na stan czynnoci komrek beta trzustki i wydzielanie insuliny4. Wpyw na stan czynnociowy przysadki mzgowej, nadnerczy, tarczycy5. Bezporednie oddziaywanie na proliferacj i przeywalno komrek i na przebieg odczynw zapalnych6. Dziaanie regulacyjne na metabolizm wglowodanw, lipidw, nowotworzeni koci7. Oddziaywanie na ukad sercowo-naczyniowy8. Pobudzanie funkcji reprodukcyjnych i przebieg ciy

Tab. 1. Gwne fizjologiczne funkcje GRE w organizmie czowieka oraz kierunki powstawania patogennych zaburze.

Ryc. 1. Wpyw greliny na procesy pamiciowe.

Ryc 1. Wpyw greliny na procesy pamiciowe.

poziomy tego hormonu obserwuje si wczesn noc (14). Natomiast zmniejszaj si w drugiej czci nocy, sugerujc efekt hamujcy sen (15). Miejscem w OUN, gdzie GRE spenia swoj funkcj w regulacji rytmu snu i czuwania, jest jdro nakrywkowe boczno-grzbietowe. Dziki znajdujcym si tam receptorom dla GRE, bie-rze ona udzia w procesach elektrofizjologicznych pro-wadzcych do spadku jonw K+ w tym regionie mz-gu (16). Efekt wzrostu poziomu tego hormonu w nocy jest zniesiony, gdy obecna jest deprywacja snu. Wtedy bowiem poranne poziomy GRE s podwyszone po nieprzespanej jednej nocy u zdrowych pacjentw lub u tych pacjentw, ktrzy przez dwie ostatnie noce spali ok. 4-5 h. Ponadto zaobserwowano take u nich zwik-szenie apetytu w cigu dnia (14,17). Stale postpujcy wzrost liczby osb otyych, zarwno wrd dzieci jak i dorosych kae spojrze na poziom otyoci w szero-kich aspektach przyczynowych i patofizjologicznych. Najnowsze badania na ten temat widz duy zwizek midzy iloci i jakoci snu oraz steniem GRE (oraz innych hormonw regulujcych metabolizm organizmu) w ustroju, a skonnoci i utrzymywaniem si otyoci. Nedeltcheva i wsp. (18) wykazali, e rednie 24-go-dzinne poziomy acetylowanej GRE okazay si wy-sze u osb z nadwag (BMI= 27,4 kg/m2), ktre spay w nocy ok. 5,5 h w trakcie ostatnich 2 tygodni przed

badaniem stenia hormonu. Zaobserwowano take u tych chorych spadek utraty wagi (przez spadek utraty masy tuszczowej o 55%). Wikszy apetyt obserwowa-ny w cigu dnia ma cisy zwizek ze zwikszeniem si poziomu GRE we krwi obwodowej (14,18). Fluktuacje poziomu GRE nie s jedynie krtkoterminowe, ponie-wa rwnie pacjenci z przewlek bezsennoci maj zmodyfikowane poziomy tego hormonu we krwi (16). Odwrotnie jest u pacjentw onkologicznych, w zaawan-sowanym stadium nowotworu, gdzie metabolizm pa-cjenta nastawiony jest na kacheksj. W tym przypadku wyszy poziom GRE w cigu dnia jest czynnikiem po-zytywnym. Podanie tego hormonu podskrnie chorym z nowotworami przewodu pokarmowego poprawia ich metabolizm, wzmaga apetyt i osabia procesy katabo-liczne. Skutkuje to popraw stanu pacjenta (19).

3. Wpyw na przeywalno i proces proliferacji komrek Grelina podawana przed zadziaaniem czynnikw

uszkadzajcych wykazuje efekt cytoprotekcyjny wo-bec licznych narzdw, m.in. mzgu, serca, nerek, puc, trzustki, czy wspomnianego ju wczeniej odka. T waciwo przypisuje si hormonowi w zwizku z ha-mowaniem odczynu zapalnego tkanek; GRE zmniejsza take uszkodzenia narzdw w stanach hipoksemicznych (tab. 2) (4).


74

Rodzaj tkanki Mechanizm dziaania GR Efekt fizjologiczny

Komrki OGD

Obnienie syntezy produktw genu BAX

Wzrost ekspresji biaek Bcl-2 Osabienie uwalniania cytochromu

z mitochondriw

Zmniejszenie liczby komrek wchodzcych na szlak apoptozy

Trzustka

Zmniejszenie indukowanej przez cytokiny syntezy NO w komrkach trzustki

Nasilenie procesu regeneracji komrek wysp trzustki i wytwarzania przez nich

insuliny Hamowanie kinazy JNK Blokada szlakw mitochondrialnych Zmniejszenie transkrypcji jdrowego

regulatora FOXO1

Zapobieganie apoptozie indukowanej lipotoksycznoci

Komrki eksponowane na cytokiny prozapalne oraz stres zwizany

z niedoborem substratw energetycznych

Modyfikacje szlaku cAMP/PKA Modyfikacje szlaku kinazy proteinowej B Modyfikacje szlaku kinaz

zewntrzkomrkowych ERK1 i ERK2

Efekt proproliferacyjny, cytoprotekcyjny i antyapoptotyczny

Komrki rdbonka naczyniowego siatkwki

Stymulacja wytwarzania IGF-1 i VEGF Efekt wazoprotekcyjny we wczesnej retinopatii

Tab. 2. Wpyw greliny na proces proliferacji komrek oraz ich przeywalno.

W badaniach hodowli linii komrkowej komrek OGD (ang. Oxygen-Glucose Depravation, niedotlenione i pozbawione glukozy) grelina w sposb istotny zmniej-szaa liczb komrek wchodzcych na szlak apoptozy (4). Egzogenna poda hormonu do hodowli komrkowej zapobiega take typowym dla OGD zmianom metabo-licznym: indukcji syntezy biaek BAX (ang. Bcl-2-Asso-ciated X proteins; proapoptotycznych) z jednoczesnym obnieniem ekspresji biaek Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2 proteins; antyapoptotycznych) oraz uwalnianiu cyto-chromu C z mitochondriw (4).

W wyspach trzustkowych szczurw ekspresja biaek greliny acylowanej i nieacylowanej, O-acyltransferazy greliny (Ghrelin O-acyltransferase; GOAT), receptora GHS-R1a oraz obestatyny i jej miejsc wicych utrzy-muje si od okresu podowego a po doroso. U tych zwierzt, ktrym podawano streptozotocyn (substancj o znacznej pankreatotoksycznoci), GRE wspomagaa re-generacj komrek wysp trzustki i wytwarzanie przez nie insuliny. Ponadto w trzustce grelina zmniejsza indu-kowan przez cytokiny syntez NO, ktry w przeciwie-stwie do ochronnej roli, jak odgrywa w odku, wsp-uczestniczy w uszkadzaniu komrek (20).

Grelina bierze take udzia w regulacji procesw proliferacji, rnicowania i apoptozy. Stymuluje proli-feracj zarwno zdrowych komrek, jak i komrek no-wotworowych (21). W mechanizmie zalenym od daw-ki GRE hamuje apoptoz komrek eksponowanych na cytokiny prozapalne oraz stres zwizany z niedoborem substratw energetycznych. Szlak cAMP/PKA (cyklicz-nego adenozyno-monofosforanu/kinazy biakowej A) odpowiada porednio za efekt proproliferacyjny, cyto-protekcyjny i antyapoptotyczny greliny (22). Ponadto

hamowanie apoptozy zachodzi te przez szlak Akt (ki-nazy proteinowej B) oraz ERK1 i ERK2 (Extracellular signal-regulated kinases; zewntrzkomrkowe kinazy regulowane sygnaem, klasyczne kinazy biakowe akty-wowane przez mitogen). Fosforylacj ERK1/2 w zale-noci od stenia i czasu dziaania obserwuje si m.in. w adipocytach, neuronach czy komrkach trzustki. Blokada MAPK, PI3K, PKA oraz PKC powoduje znie-sienie tego efektu greliny (4). Wyej wymienione kaska-dy biochemiczne speniaj rne funkcje, w zalenoci od typu komrki oraz mog wzajemnie regulowa swoje dziaanie (22).

W komrkach wysp trzustki linii MIN6 GRE acylo-wana zapobiega apoptozie indukowanej lipotoksyczno-ci. Efekt ten jest zwizany z aktywacj kinazy biakowej, hamowaniem kinazy N-kocowej jun (JNK), szlakw mi-tochondrialnych i zmniejszeniem transkrypcji jdrowego regulatora FOXO1 (Forkhead Box O1 gene) (20).

Grelina odpowiada rwnie za proliferacj i rni-cowanie komrek progenitorowych rnego typu, m.in. komrek osteoprogenitorowych, czy neuronalnych ko-mrek macierzystych rdzenia krgowego. Przypuszcza si, e pobudzajc potencja regeneracyjny komrek neu-roprogenitorowych hipokampa GRE uczestniczy w two-rzeniu nowych neuronw (23). Fakt uzasadnia ekspre-sja receptora GHS-R1a w komrkach hipokampa oraz jego dowiadczalne hamowanie za pomoc antagonisty, D-[Lys3]-GHRP-6 (4).

Grelina hamuje proliferacj komrek jednojdrza-stych oraz ich zdolno wizania z antygenem. Zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych przez limfocyty T, mo-nocyty i makrofagi, jak rwnie ekspresj endoteliny-1 (ET-1) (24).


75

Ryc. 2. Wpyw greliny na ukad immunologiczny i reakcje zapalne.

Podawanie egzogennej GRE zmniejszao aktywno zapaln oraz uszkodzenia nerek zwizane z endotoksemi. U pacjentw z glomerulopati w stadium proliferacyjnym wykazano mniejsz cewkow immunoreaktywno gre-liny ni u osb zdrowych lub chorych na nieproliferacyj-ne choroby kbuszkw nerkowych. Niskiemu steniu greliny przypisuje si udzia w powstawaniu uszkodze nerek, z powodu podwyszenia osoczowego stenia en-doteliny-1 i rdmiszow akumulacj komrek jedno-jdrzastych (24).

Grelina i inne sekretagogi hormonu wzrostu dziaaj proproliferacyjnie nie tylko wzgldem tkanek zdrowych, lecz take wobec nowotworw, np. prostaty (PC-3), nad-nerczy, czy tarczycy (rak anaplastyczny). Z drugiej strony obserwuje si jej dziaanie hamujce wzrost takich no-wotworw, jak rak pcherzykowy i rak brodawkowaty tarczycy, raki puc (CALU-1), czy piersi (m.in. MCF7, T47D) (25).

4. Wpyw na ukad immunologiczny i reakcje zapalneObecno greliny oraz jej receptora stwierdzono

w 2001 roku (26,27) w komrkach odpornociowych i tkankach limfatycznych, gwnie w limfocytach typu T i B oraz neutrofilach, makrofagach. Pocztkowo GRE bya uwaana za czynnik wspomagajcy ukad immu-nologiczny. Zauwaono bowiem, e pod jej wpywem nastpuje podwyszenie liczby limfocytw we krwi ob-wodowej (gwnie cytotoksycznych), a ponadto dochodzi do nasilenia proliferacji i rnicowania komrek grasicy (26,27). Jednake ostatnio coraz czciej podkrela si jej rol immunosupresyjn (ryc. 2).

Funkcje przeciwzapalne GRE po raz pierwszy opi-sa Dixit i wsp. (28) wobec komrek T i makrofagw

w badaniach in vitro. Z kolei jej dziaanie immunosu-presyjne in vivo wykazano w kilku modelach zwierz-cych; dotyczyy one takich chorb jak: nieswoiste cho-roby zapalne jelit, zapalenie staww, czy posocznica i endotoksemia (26,27). Dziaanie przeciwzapalne GRE zwizane jest gwnie z zahamowaniem w monocytach i limfocytach T (w wtrobie, pucach i krezkowych w-zach chonnych) ekspresji cytokin prozapalnych: IL-1, IL-6 i TNF- (26-30). W ledzionie GRE hamuje proli-feracj limfocytw T, a take zmniejsza ekspresj cyto-kin: IL-2 i interferonu- oraz IL-4 i IL-10 (26). Poza tym poprzez blokowanie czynnika transkrypcyjnego NF-B moe by tumaczony potencjalny mechanizm dziaania GRE, umoliwiajcy modulacj reakcji zapalnych ustro-ju (27,30). Badania Deng i wsp. (31) wykazay, e GRE powoduje zahamowanie, indukowanej przez angiotensy-n II, produkcji czynnikw prozapalnych przez komr-ki mini gadkich cian naczy krwiononych dziki inhibicji aktywacji szlaku kinaz wewntrzkomrkowych MAPK/ERK1/2. Dodatkowo redukuje ona wywoane przez reakcj zapaln uszkodzenie rdbonka naczy-niowego (31). Grelina zapobiega rwnie przyleganiu monocytw krwi do komrek rdbonka oraz zmniejsza syntez chemokin IL-8 oraz MCP-1 (30). Ciekawe s tak-e wyniki bada Patel i wsp. (32,33), ktrzy analizowali wpyw zwizku [D-Lys3]-Growth Hormone Releasing Peptide-6 (DLS) (peptyd uwalniajcy hormon wzrostu), bdcego antagonist GHS-R na zdolno do blokowania funkcji chemokin i wizania ligandu do receptora CCR5 oraz CXCR4 na limfocytach T. Ot czsteczki CCR5 i CXCR4 stanowi gwny koreceptor dla wirusa HIV-1, umoliwiajc mu wejcie do wntrza limfocytw T CD4+ gospodarza. W zwizku z tym podejrzewa si, e

Ryc 2. Wpyw greliny na ukad immunologiczny i reakcje zapalne.


76

Ryc. 3. Grelina a gospodarka hormonalna ustroju.

Ryc 3. Grelina a gospodarka hormonalna ustroju.

DLS moe w przyszoci wykaza kilka potencjalnych zastosowa klinicznych, m.in. w redukcji zakanoci wirusem HIV, a take redukujc rozwj stanu zapalnego w rnych zapalnych stanach chorobowych (32,33).

Interakcje greliny w ukadzie endokrynnymGrelina wywiera istotny wpyw na stan czynnocio-

wy niektrych podstawowych gruczow wewntrznego wydzielania i dziaanie ich hormonw (ryc. 3). Efekty powysze maj zoone uwarunkowania, mog mie zna-czenie patogenne.

Hormon wzrostu (GH)Grelina naley do endogennych sekretagogw hormo-

nu wzrostu (ang. Growth Hormone Secretagogues, GHS), czyli wystpujcych fizjologicznie substancji stymuluj-cych wydzielanie GH. Udowodniono, e GRE wykazuje efekt somatotropowy poprzez oddziaywanie synergi-styczne z wydzielanym przez komrki jdra ukowatego podwzgrza hormonem uwalniajcym hormon wzrostu (GHRH). Grelina nasila ekspresj genu c-Fos w ukadzie neuronw wydzielajcych GHRH (21,34). Wpyw GRE, jak rwnie syntetycznych sekretagogw hormonu wzro-stu (m.in. heksareliny, ipamoreliny, GHRP-1, GHRP-2, czy GHRP-6) na sekrecj hormonu wzrostu tumaczy si ich dziaaniem na receptor GHS-R1a (5,21). Stenie GH w osoczu po podaniu i.v. bolusa greliny osiga mak-symaln warto po ok. 1520 minutach i utrzymuje si ono do jednej godziny. Nie jest pewne, czy wpyw GRE na wydzielanie hormonu wzrostu w warunkach fizjolo-gicznych jest rwnie wyrany, co w badaniach farmako-logicznych. Efekt somatotropowy greliny osigany jest prawdopodobnie przez dziaanie hormonu wzrostu oraz jego mediatora insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) (35).

Porednie oddziaywanie GRE na sekrecj hormonu wzrostu obserwuje si take poprzez zwikszenie ekspresji czynnika PIT-1 (Pituitary-specific transcription factor 1; specyficzny przysadkowy czynnik transkrypcyjny 1), kt-ry wpywa pozytywnie na rozwj komrek somatotropo-wych przedniego pata przysadki (36).

Synteza greliny w komrkach pcherzyka jajnikowe-go stymulowana jest przez GH; sama grelina nie wpywa jednak na stenie hormonu wzrostu w pcherzyku jajni-kowym. Nie wystpuj te interakcje greliny i GH w re-gulacji funkcji komrek pcherzyka jajnikowego (30).

U chorych z zaburzeniami neurologicznymi w obrbie podwzgrza i przysadki zaobserwowano osabienie dzia-ania somatotropowego opisywanego hormonu. Stymula-cja komrek somatotropinowych in vivo jest skuteczniej-sza ni stymulacja in vitro. Pobudzenie nerwu bdnego take uznaje si za skadow mechanizmu dziaania GRE w tym ukadzie hormonalnym (21).

Co ciekawe, stenie GRE u chorych z jadowstrtem psychicznym wykazuje wartoci wysze od przecitnych. Ta choroba ponadto zwizana jest z podwyszonym steniem GH z jednoczesnym obnieniem wartoci IGF-1, co mona traktowa jako nabyt oporno organizmu na GH (37).

Prolaktyna (PRL)Grelina powoduje niewielki wzrost sekrecji prolakty-

ny poprzez bezporedni wpyw na komrki laktotropowe (5). Grelina stymuluje wytwarzanie i wydzielanie PRL w mechanizmie zwikszenia stenia wewntrzkomr-kowego cAMP. Jednak podawanie cAMP w poczeniu z GRE skutkuje obnieniem syntezy prolaktyny. Moli-we, e dzieje si tak w zwizku z wyczerpaniem zdol-noci do produkcji wikszej iloci hormonu przez orga-nizm, bd poprzez wpyw GRE na stabilno czsteczek cAMP przez aktywacj enzymu fosfodiesterazy (38). Przypuszczalnie PRL reguluje ekspresj jajnikowej GRE we wczesnym stadium ciy (39).

Adrenokortykotropina (ACTH)Grelina stymuluje sekrecj ACTH podobnie do

kortykotropiny (CRH) produkowanej przez podwzg-rze. Za przyczyn dziaania uznaje si wpyw GRE na wydzielanie CRH, neuropeptydu Y (NPY) i kwasu -aminomasowego (GABA) w orodkowym ukadzie nerwowym, gwnie komrkach przysadki i podwzgrza (5). Doylna iniekcja greliny powoduje wzrost stenia zarwno ACTH, jak i kortyzolu (21).


77

Ryc. 4. Rola greliny w ukadzie krenia.

Gonadoliberyna (GnRH) i hormony gonadotropoweGrelina poprzez hamowanie osi podwzgrze przy-

sadka gonady zmniejsza wydzielanie GnRH i osabia odpowied hormonu luteinizujcego (LH) na gonado-liberyn (21). Podawanie GRE nie wpywa na sekrecj hormonu folikulotropowego (FSH) ani hormonu luteini-zujcego (LH) (36).

Hormony tarczycyStenie greliny u chorych z nadczynnoci tarczycy

jest nisze, ni u osb zdrowych; wystpuje normalizacja po leczeniu tyreostatykiem (21). Nadczynno tarczycy przyczynia si do nasilenia ekspresji receptora dla sekre-tagogw hormonu wzrostu (GHS-R). W niedoczynnoci tego narzdu obserwuje si z kolei nieznacznie podwy-szone stenie GRE w osoczu (prawdopodobnie wskutek wzrostu ekspresji genu dla hormonu), ktre powraca do wartoci przecitnych po normalizacji hipotyreozy (40). U chorych na zapalenie tarczycy typu Hashimoto w fazie niedoczynnoci stenie GRE jest nisze od stenia u lu-dzi zdrowych i nie ulega ono zmianom po wprowadzeniu leczenia (21).

Warto rwnie zaznaczy, e zdaniem czci badaczy rnice stenia GRE w przebiegu schorze tarczycy nie s istotne statystycznie (21). Grelina nie wpywa bezpo-rednio na wydzielanie hormonu tyreotropowego (36).

SPECJALNE WPYWY REGULACYJNE GRELINY W WYBRANYCH UKADACH

NARZDOWYCH

Grelina a ukad sercowo naczyniowyZa spraw obecnych w ukadzie sercowo naczynio-

wym receptorw dla greliny (GHS-R) dochodzi do sze-regu zmian w funkcjonowaniu ukadu krenia (ryc. 4).

Po pierwsze efektem dziaania GRE jest zwikszenie frakcji wyrzutowej lewej komory oraz wzrost jej masy przy zachowanej czstoci pracy serca. Dodatkowo ob-serwuje si obnienie objtoci kocowoskurczowej. Zmiany te skutkuj popraw wydolnoci minia serco-wego (2,4,5,6,30,35). Inne badania dowiody, e hormon ten wpywa take na wzrost frakcji wyrzutowej prawej komory serca, a jej niskie stenia koreluj z kolei ze zmniejszon mas tej czci serca (35). GRE wykazu-je take dziaanie hipotensyjne (4-6,30,35,41). Wynika ono czciowo z obwodowego dziaania GRE na komr-ki rdbonka i minie gadkie naczy krwiononych, a czciowo (dziki zdolnoci przenikania bariery krew mzg) poprzez jej wpyw na orodki jdra pasma sa-motnego, powodujc zmniejszenie aktywnoci ukadu wspczulnego (5,6,41). W badaniach Callaghan`a i wsp. (41) udowodniono take, e obnienie cinienia ttnicze-go spowodowane tym hormonem jest niezalene od funk-cji nerek (30,35,41). Ponadto w komrkach rdbonka pod wpywem GRE dochodzi do nasilenia ekspresji izo-enzymu rdbonkowej syntetazy tlenku azotu (eNOS), w wyniku czego powstaj wiksze iloci tlenku azotu (NO) (ryc. 5) czynnego zwizku regulujcego napicie naczy krwiononych (5,6,30,31,35).

Grelina hamuje rwnie agregacj pytek krwi (30). Wykazuje poza tym efekty kardioprotekcyjne. Przede wszystkim powoduje zmniejszenie apoptozy kardiomio-cytw oraz komrek rdbonka (2,5,6,30). Mechanizm tego zjawiska nie jest do koca wyjaniony; podejrzewa si ingerencj GRE w procesy zwizane z zabezpiecze-niem energetycznym komrki oraz komrkowe szlaki an-tyapoptotyczne (6). Oprcz tego Matsumoto i wsp. (42) wykazali, e poziom GRE w surowicy u chorych z ostrym zawaem minia sercowego jest znacznie obniony

Ryc 4. Rola greliny w ukadzie krenia.


78

i pozostaje w cisym zwizku z wielkoci zawau i spad-kiem funkcji serca (42). W fazie odbudowy po zawale ser-ca hormon ten hamuje nadmiern aktywno sympatyczn poprzez zmniejszenie wpywu adrenaliny i noradrenaliny na kardiomiocyty, co poprawia prac minia sercowego (43). Istniej take doniesienia, e podawanie GRE pa-cjentom zabezpiecza przed niedokrwieniem serca i uszko-dzeniom spowodowanym zjawiskiem reperfuzji (44,45). Ponadto GRE moe zapobiega tachyarytmii komorowej, zmniejsza miertelno (42) oraz rozlego blizny po-zawaowej (2). Badania przeprowadzone na gryzoniach

(model zawau serca) wykazay, e podawanie GRE po-woduje zmiany w ukadzie krenia, ktre promuj zja-wisko angiogenezy gwnie dochodzi do zwikszenia ekspresji czynnika wzrostu rdbonka naczyniowego (VEGF) (43). Schwenke i wsp. (46) w dowiadczeniach na zwierztach laboratoryjnych dowiedli, e w grupie szczurw, ktrej podawano GRE, rozwj indukowanego niedotlenieniem ttniczego nadcinienia pucnego oraz remodelingu naczyniowego puc by istotnie mniejszy: wzrost 110% w grupie kontrolnej vs. 48% wzrost w gru-pie, w ktrej podawano hormon (45,46). Przytoczone

Ryc 5. Reakcja katalizowana przez syntez tlenku azotu.

Ryc. 5. Reakcja katalizowana przez syntetaz tlenku azotu.

Ryc. 6. Rola greliny w przewodzie pokarmowym.

Ryc 6. Rola greliny w przewodzie pokarmowym.


79

przykady pokazuj, e GRE moe sta si obiecujc al-ternatyw w leczeniu chorb serca, jednak jej stosowanie u ludzi wymaga cigle wielu dalszych bada.

Wpyw na funkcje ukadu pokarmowegoGrelina w zalenoci od dawki pobudza wydzielanie

gastryny i soku odkowego oraz zwiksza motoryk miniwki odka i jelit, poprzez dziaanie obwodowe i centralne (ryc. 6).

Efekt prokinetyczny centralny GRE odbywa si za porednictwem neuronw przywspczulnych nerwu X (bdnego), a miejscowy poprzez sploty rdcienne (5). Powysze dziaanie przypisuje si GRE w postaci acylo-wanej, natomiast posta nieacylowana spowalnia aktyw-no skurczow odka (47). Dziaania odmienne dzia-aniu greliny uzyskuje si u zwierzt poprzez wykonanie wagotomii lub podanie atropiny (4).

Podawanie greliny pod koniec I fazy i w II fazie cy-klu MMC (ang migrating motor/myoelectric complex, cyklu wdrujcych kompleksw motorycznych/ mioelek-trycznych) zwiksza amplitud i czstotliwo skurczw odka. Efekt ten zachodzi poprzez stymulacj z aferen-tnych neuronw nerwu bdnego (48). Due dawki egzo-gennej greliny (40 g) podawane doylnie osobom zdro-wym inicjuj przedwczesn faz III MMC i zwikszaj napicie miniwki odka (47).

U pacjentw z neurogennym poraeniem motoryki o-dka grelina pobudza jego oprnianie oraz zmniejsza do-legliwoci dyspeptyczne wystpujce podczas przyjmowa-nia posiku (47). Podanie doylne GRE skutecznie odwraca pooperacyjn niedrono odka u zwierzt (21).

Zaburzenia aknienia w trakcie przeciwnowotworo-wej terapii cisplatyn s zwizane ze zmniejszeniem st-enia greliny acylowanej (47).

Grelina powoduje take zmniejszenie wydzielanie soku trzustkowego zalene od cholecystokininy (5). Ce-ranowicz i wsp. (49) wykazali hamujce dziaanie GRE na rozwj ostrego zapalenia trzustki wywoanego niedo-tlenieniem narzdu z nastpow reperfuzj. W hodow-lach komrkowych komrek wysp trzustki linii HIT--T15 oraz INS-1E hormon ten stymuluje proliferacj (20). W hiperglikemii grelina oddziauje cytoprotekcyjnie wobec trzustkowych komrek mikroendotelium, ktre s wraliwe na podwyszone osoczowe stenia gluko-zy (22). Ponadto podawanie acylowanej GRE wykazuje efekt hipoglikemizujcy (20). Z uwagi na brak ekspresji mRNA i biaek receptora GHS-R1a w komrkach linii HIT-T15, powysze dziaanie wie si z wpywem greli-ny na szlaki kinaz biakowych, m.in. cAMP/PKA, o kt-rych bdzie mowa w dalszej czci pracy.

Grelina pobudza ponadto syntez NO oraz prostaglan-dyn, co wspomaga regeneracj warstwy nabonkowej o-dka i jelit, a take poprawia ukrwienie bony luzowej (5,50).

Osoczowe stenie greliny zmniejsza si w infekcji Helicobacter pylori. W przewlekym procesie zapalnym bony luzowej odka uszkodzeniu ulegaj gruczoy trzonu odka i komrki X/A. Po eradykacji tego drob-noustroju stwierdzono wzrost stenia GRE w osoczu krwi, popraw apetytu, a tym samym stanu odywienia pacjentw (30). Niektrzy badacze sugeruj zatem wy-rane powizanie pomidzy steniem hormonu a stop-niem atrofii luzwki odka u chorych z przewlekym zapaleniem bony luzowej odka (gastritis chronica), szczeglnie w infekcji H. pylori im wyszy stopie atrofii bony luzowej, tym nisze stenia tego hormonu. W swojej pracy Ersoy i wsp. (51) ukazali, e sama obec-no H. pylori, czy agodne uszkodzenia bony luzowej nie prowadz do rnicy osoczowego stenia GRE. Jest ono za to zdecydowanie mniejsze w przypadku wystpo-wania polipw hiperplastycznych odka ni u chorych z gastritis chronica

Brzozowski i wsp. (50) udowodnili, e egzogenne podanie GRE pozwala zmniejszy uszkodzenia luzw-ki odka wywoane przez czynniki chemiczne (np. 75% etanol) i fizyczne (np. zimno). W stopniu zalenym od dawki hormon ten wspomaga gojenie przewlekych owrzodze odka; podobny efekt wywieraj inne hor-mony oreksygenne, np oreksyna-A i obestatyna Na obrzeu owrzodzenia dochodzi do miejscowej syntezy GRE przez komrki bony luzowej. Grelina oddziauje parakrynnie poprzez aktywacj czynnikw takich jak NO, czy endogenne prostaglandyny (PGE2) oraz zmniejsze-nie syntezy i uwalniania przez luzwk takich cytokin prozapalnych, jak IL-1, IL-6 czy TNF- (50). Dziaanie gastroprotekcyjne GRE wie si rwnie ze stymulacj proliferacji i rnicowania komrek epitelium, co sprzyja spjnoci warstwy ochronnej. Sugeruje si suplementacj samej greliny rwnolegle z chemioterapi, np. za pomoc doksorubicyny (23).

Dong i wsp. (52) wykazali na modelu zwierzcym wpyw GRE na proliferacj adipocytw i hepatocytw. Hormon ten poprzez stymulacj replikacji DNA przyczy-nia si do wzrostu hodowli komrkowych preadipocy-tw linii 3T3L1. Grelina wykazuje efekt adipogeniczny i zwiksza magazynowanie tuszczw (53).

Wpyw na funkcje ukadu pciowegoGrelina uczestniczy w regulacji czynnoci gonad; sta-

nowi most pomidzy zdolnociami reprodukcyjnymi i bi-lansem energetycznym organizmu.

W jdrach ten hormon peni nastpujce funkcje (21,30,54): bierze udzia w regulacji procesu steroidogenezy, hamuje wytwarzanie SCF (ang. Stem Cell Factor; czyn-

nika komrek pnia) w kanalikach nasiennych, przez co porednio, parakrynnie hamuje spermatogenez oraz kontroluje proliferacj komrek Leydiga,


80

zmniejsza w komrkach Leydiga sekrecj testosteronu, zalen zarwno od hCG, jak i od cAMP; pozostajc pod wpywem stenia przysadkowego hormonu lutei-nizujcego (LH), GRE przypuszczalnie peni rol lokal-nego regulatora jdrowej ekspresji testosteronu,

prawdopodobnie reguluje bezporednio czynno kana-likw nasiennych, o czym wiadczy obecno specyficz-nych receptorw GHS-R1a, potwierdzona technikami im-munohistochemicznymi na poziomie swoistego mRNA.

Za jdrow produkcj greliny odpowiedzialne s prze-de wszystkim komrki Leydiga, ale w pewnym stopniu take komrki Sertoliego (39,54). Specyficzne mRNA receptora GHS-R1a wykryto w obu powyszych typach komrek, jak rwnie w komrkach rozrodczych, zwasz-cza w spermatocytach w stadium pachytenu (25). Grelin syntezuj tylko dojrzae, dobrze zrnicowane komrki Leydiga, zatem badanie poziomu jdrowej ekspresji tego hormonu moe przysuy si diagnostyce niskozrnico-wanych nowotworw rdmiszowych jdra (54). Poza bezporednim wpywem na gonady GRE zmniejsza wra-liwo ustroju na hormon gonadotropowy (GnRH) oraz hamuje wydzielanie LH, nie wpywa przy tym na sekrecj hormonu folikulotropowego (FSH) (55).

U mczyzn stenie greliny jest nisze ni u kobiet; obserwuje si rwnolegy do stenia testosteronu spa-dek wraz z wiekiem. U kobiet osoczowe stenia GRE i androgenw wykazuj ujemne sprzenie. Estrogeny uczestnicz w regulacji syntezy greliny i porednio przyjmowania pokarmu (56).

U kobiet GRE syntetyzowana jest w komrkach o-yska i pcherzyka jajnikowego, a jej specyficzny recep-tor, GHS-R1a, podlega ekspresji w wyej wymienionych komrkach oraz w komrkach wnkowych i ciaku -tym. W pocztkowym stadium ciako te nie wykazuje aktywnoci grelinowej, zyskujc j w miar rozwoju,

ze szczytem przy penej dojrzaoci. Widoczne s zmia-ny osoczowego stenia mRNA dla GRE w zalenoci od fazy cyklu miesicznego, przy czym najwysze notuje si w fazie lutealnej (39). Wahania immunoreaktywnych wskanikw dla GRE obserwuje si take w przebiegu ciy: na wczesnym etapie ulegaj znacznemu podwy-szeniu i stopniowo malej, osigajc najniszy poziom pod koniec ciy. W jajnikach grelina moduluje steroido-genez, a poprzez aktywacj szlaku kinazy fosfatydylo-inozytolu (Inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase; IP3K) wykazuje waciwoci antyapoptotyczne i proprolifera-cyjny (ryc. 7) (30, 57).

Ekspresj receptora GHS-R1a wykazuj ponadto ko-mrki epitelium na powierzchni jajnika, a take komrki rzskowe wewntrz jajowodw. Co wicej, agodne no-wotwory pochodzce z tych tkanek pozostaj w dalszym cigu GHS-R1a-pozytywne (25).

Grelina wpywa na proces rozmnaania przez bloko-wanie uwalniania GnRH z podwzgrza. Wysokie ste-nia greliny, jak rwnie niedobr lub oporno na inne regulujce metabolizm hormony (leptyna, insulina) mog przyczynia si do opnienia dojrzewania pciowego, a do jego cakowitego zatrzymania pod postaci hipo-gonadyzmu hipogonadotropowego. W stanach godu o podwzgrze przysadka gonady, a w konsekwencji take rozrd, ulegaj zahamowaniu przez grelin (57). Z drugiej strony, myszy pozbawione genu GRE nie wyka-zyway adnych zaburze masy, wielkoci, czy budowy ciaa, za wyjtkiem mniejszej iloci tkanki tuszczowej. Kae to przypuszcza o istnieniu innych mechanizmw kompensacyjnych (39,57).

Regulacja steroidogenezy i dojrzewania oocytu przez hormony metaboliczne, takie jak leptyna, rezystyna, adi-ponektyna i grelina, zachodzi za porednictwem szlaku kinazy biakowej aktywowanego 5AMP (AMPK). Szlak

Ryc 7. Wpyw greliny na funkcje narzdw rozrodczych.

Ryc. 7. Wpyw greliny na funkcje narzdw rozrodczych.


81

ten steruje iloci wewntrzkomrkowego ATP, stanowi niejako acuch pomidzy rozrodem a bilansem energe-tycznym. cise powizania obu ukadw s szczeglnie wyranie widoczne u kobiet z zespoem policystycznych jajnikw (ang. Polycystic Ovary Syndrome; PCOS), gdzie zaburzenia gospodarki hormonalnej cz si z dyslipide-mi czy insulinoopornoci (55,56).

Endometrium u kobiet wykazuje ekspresj GRE oraz jej specyficznego receptora, GHS-R1a, zalen od fazy cyklu miesicznego. Osiga wartoci najnisze w fazie krwawienia, a najwysza aktywno grelinow pre-zentowana jest przez komrki nabonka gruczoowego w fazie wydzielniczej, kiedy endometrium gotowe jest na implantacj zarodka. Rwnoczesna ekspresja hor-monu wraz z jego receptorem wskazywa moe na rol w autokrynnej lub parakrynnej regulacji procesu decidu-alizacji luzwki macicy. Grelina produkowana przez ko-mrki nabonka gruczoowego oraz komrki zrbu moe przypuszczalnie mie wpyw na aktywno leukocytw. Dodanie greliny wraz ze steroidowymi hormonami pcio-wymi do hodowli in vitro ludzkich zarodkowych kom-rek macierzystych (HESC) znaczco przyspiesza proces decidualizacji, prawdopodobnie za porednictwem uwal-niania GH (57). Sugeruje si w tym przypadku take sy-nergizm dziaania GRE z progesteronem. Rozpoczcie decidualizacji wymaga aktywacji szlakw cAMP i PKA, z ktrymi, jak ju wspomniano we wczeniejszej czci pracy, powizane jest dziaanie GRE (38). Natomiast zbyt wysokie osoczowe stenie GRE, wystpujce na przy-kad podczas godzenia, utrudnia implantacj zarodka w bonie endometrium (2,58).

Rola w rozwoju podu i noworodkaGrelina wykazuje poredni wpyw na wzrost i rozwj

organizmu poprzez wspomnian ju w pracy aktywacj ekspresji czynnika PIT-1 w komrkach przedniego pata przysadki, a w efekcie stymulacj proliferacji i rnico-wania komrek somatotropowych (36).

U szczurw podanie greliny w pnej fazie ciy skutkuje znaczcym podwyszeniem masy urodzeniowej (59). Ju po urodzeniu, midzy pierwszym a drugim ty-godniem ycia obserwowano gwatowny wzrost ekspre-sji mRNA greliny, a najwysze osoczowe stenia tego hormonu wystpoway u samic i u samcw odpowiednio w sidmym i smym tygodniu ycia (2). Taki profil oso-czowego stenia GRE wie si niejako z rozpoczciem doustnego odywiania (58). Dodatkowo wykazano, e w pierwszych dniach ycia podawanie egzogennej greli-ny moe spowalnia rozwj jelit (szczeglnie kosmkw nabonka jelitowego) oraz utrzymywa nieszczelno ba-riery jelitowej (2), przyczyniajc si tym samym do roz-winicia alergii pokarmowej. Rola greliny w inicjowaniu odruchu ssania i ksztatowaniu zachowa ywieniowych dziecka rwnie podlega dyskusji (59).

Warto jednak wspomnie, e u noworodkw mysich pozbawionych genu dla GRE lub jej receptora nie stwier-dzono zaburze wzrostu i rozwoju (60,61). Dowodzi to faktu, e istniej szlaki przystosowujce organizm do bra-ku hormonu i przejmujce jego rol. Uczestnictwo greliny w ksztatowaniu systemw metabolicznych potwierdzono dowiadczalnie u myszy, ktre nie wykazuj ekspresji GHS-R1a. Pozostay one odporne na otyo indukowa-n diet wysokotuszczow w przypadku, gdy tak diet wczono wkrtce po zakoczeniu karmienia piersi (60).

Przypuszcza si, e pd reguluje metabolizm i apetyt matki dziki wytwarzaniu GRE, ktra w postaci acylowa-nej posiada zdolno do przenikania bariery oyskowej (2,61). oysko samo w sobie jest narzdem syntetyzu-jcym grelin, czemu przypisuje si wpyw na sekrecj GH u podu, rozwj orodkowego ukadu nerwowego, czy proces kociotworzenia. Stenia podowej i matczynej greliny ulegaj zwikszeniu proporcjonalnemu do du-goci ciy (37). Stenie greliny u noworodkw wzrasta szybko, w sposb odwrotnie proporcjonalny do masy uro-dzeniowej i stenia IGF-1 (2). Wraz z wiekiem dziecka obserwuje si wzrost wydzielania IGF-1 oraz rwnolegle postpujcy spadek stenia greliny w osoczu. Ze wzgl-du na udzia greliny w procesie wzrostu i dojrzewania oraz zdecydowanie dominujcy charakter jej wydzielania przez komrki trzonu odka na pocztku ycia, skpo objawo-we zaburzenia funkcji odka u dzieci powinny by roz-waane jako potencjalna przyczyna niskorosoci (34).

W badaniach ste GRE w zalenoci od czasu trwa-nia ciy nie zaobserwowano znaczcej rnicy. Jednak u podw o niskiej masie urodzeniowej stwierdzono wy-sze od prawidowego stenia tego hormonu, co okre-la si jako podowy sygna godu skutkuje to m.in. znacznym apetytem i hiperfagi u tych noworodkw ju po urodzeniu, szczeglnie w wewntrzmacicznym za-hamowaniu wzrostu (Intrauterine Growth Restriction; IUGR) (53,58,62). W IUGR podwyszeniu ulega stenie GH, a obnieniu stenia leptyny oraz glukozy. Podob-nie podwyszone stenie GRE obserwuje si u nowo na-rodzonych dzieci matek palcych w czasie ciy (37,62).

Bellone i wsp. (63) wykazali, e mimo podobnie wy-sokich ste greliny po caonocnym godzie u dorosych i dzieci, po zjedzeniu posiku u modszych badanych nie wystpowao charakterystyczne dla dorosych zmniejsze-nie stenia GRE w osoczu krwi. Hormon ten ma istot-ne znaczenie dla rozwoju modego organizmu, poprzez wspieranie dostarczania zasobw energetycznych do procesw anabolicznych regulowanych przez hormon wzrostu; tumaczy to utrzymywanie si stenia greliny u dzieci na stale podwyszonym poziomie (57).

Wykazano ekspresj greliny w strefie podowej kory nadnerczy u podu od sidmego tygodnia ciy. Ulega ona dalszemu zwikszeniu w przebiegu ciy. W badaniach in vitro zosta potwierdzony wpyw GRE na proliferacj


82

i dojrzewanie komrek nadnerczy, bez aktywnoci anty-apoptotycznej. Grelina reguluje bezporednio wytwarza-nie katecholamin przez rdze nadnerczy. Nie znaleziono natomiast korelacji midzy steniem nadnerczowej gre-liny ze steniem gwnego produktu strefy podowej tego narzdu w trakcie ycia wewntrzmacicznego siar-czaniu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) (64). Lnyi E i wsp. (62) wykazali wpyw kortyzolu podowego na acy-lowanie greliny za porednictwem procesw bonowych, niezwizanych z ekspresj genw.

Grelina a ukad kostnyGrelina bierze take udzia w regulacji metabolizmu

koci (ryc. 8).Swoje dziaanie wykazuje w sposb bezporedni po-

przez wpyw na chondrocyty i osteocyty oraz porednio, wskutek oddziaywania na przysadk mzgow, pobudza-jc sekrecj hormonu wzrostu najsilniejszego czynnika pobudzajcego wzrost koca (30,65-70). W chondrocy-tach pod wpywem GRE dochodzi do zwikszonej syn-tezy cAMP, co skutkuje nasilon produkcj przez te ko-mrki kwasu hialuronowego oraz proteoglikanw GRE zwiksza gwnie ekspresj genu dla siarczanu chondro-ityny typu IV (30). Poza tym hormon ten w hodowlach komrkowych manifestuje rwnie swoje anaboliczne dziaanie na osteoblasty. Pobudzenie zlokalizowanych na powierzchni komrek koci receptorw GHS-R powodu-je zintensyfikowanie procesu proliferacji i rnicowania osteoblastw (66,67,69-71). Ponadto stymulowane GRE osteoblasty wykazuj wzmoon aktywno enzymu fo-sfatazy zasadowej (ALP - alkaline phosphatase) (66,68). Izoenzym kostny ALP, stanowicy okoo 60% wszystkich

jej form, syntetyzowany jest tylko przez aktywne osteo-blasty. Bierze udzia w tworzeniu osteoidu i procesie mineralizacji koci. Stenie ALP w surowicy ma cisy zwizek z aktywnoci osteoblastw i dlatego te biako te stanowi jeden ze specyficznych i czuych wskanikw, tzw. markerw kociotworzenia (72,73). Jednake rola GRE w procesach metabolicznych koci nie jest jedno-znaczna. Wykazano bowiem, e wysoki poziom hormonu obserwowany u chorych na jadowstrt psychiczny an-orexia nervosa (prawdopodobnie jako zmiana adaptacyjna majca na celu zwikszenie apetytu i tym samym iloci przyjmowanych kalorii) moe przyczyni si do stanu hipogonadalnoci, a nastpnie do niskiej gstoci koci (67,70). W badaniu Russell i Misra (67), dotyczcym do-rastajcych kobiet z zaburzeniami miesiczkowania upra-wiajcymi wyczynowo sport, wykazano, e grelina jest zaangaowana w szlaki metaboliczne zarwno szkodliwe, jak i korzystne dla procesu obrotu kostnego. Podczas gdy wysoki poziom greliny moe przyczyni si do stanu hipo-gonadalnoci, a nastpnie do niskiej gstoci koci, grelina moe take stymulowa aktywno osteoblastw na dro-dze zalenej bd niezalenej od hormonu wzrostu. Ogl-ny wpyw tych procesw nie jest jeszcze do koca pozna-ny, jednak wydaje si, e wysoki poziom hormonu moe przyczyni si do wystpienia ujemnego obrotu kostnego u kobiet sportowcw z brakiem miesiczki (67). Z dru-giej strony inne badania (Gonnelli i wsp. (74)) pokazay, e GRE moe, czciowo, poredniczy w pewnym efekcie ochronnym wobec tkanki tuszczowej obecnej w szkie-lecie u starszych mczyzn i kobiet (68,74). Jednak po dostosowaniu danych do wskanikw otyoci centralnej, zwizek midzy steniem greliny w osoczu i wartoci

Ryc 8. Wpyw greliny na ukad kostny.

Ryc. 8. Wpyw greliny na ukad kostny.


83

mineraln koci znikn u starszych kobiet (68,74). Ponad-to zauwaono, e GRE moe hamowa absorpcj kwasw tuszczowych w chondrocytach, dziki czemu zmniejsze-niu ulega ilo dostpnych zwizkw prekursorowych dla eikozanoidw. Te z kolei bior udzia w patogenezie wielu zapalnych chorb koci. Dlatego te podejrzewa si, e GRE moe zosta w przyszoci wykorzystana jako inhibi-tor syntezy prostaglandyn i leukotrienw w leczeniu m.in. artretyzmu, czy reumatoidalnego zapalenia staww (30). Warto take wspomnie, e receptory dla GRE znajduj si ponadto w komrkach zbw. Niewykluczone, e hor-mon ten poprzez wpyw na odontoblasty odgrywa pewn rol w dentinogenezie i procesie mineralizacji, skutkujc wytworzeniem dojrzaej zbiny (71).

PODSUMOWANIE

Grelina jest hormonem przewodu pokarmowego, ktrego rola w fizjologicznych procesach zachodzcych w organizmie ma znaczny zakres i jest bardzo istotna. Hormon ten nie tylko modyfikuje apetyt i wpywa na przyjmowanie pokarmu, regulujc metabolizm wglo-wodanw i tuszczw oraz sekrecj insuliny w trzustce, ale ingeruje w liczne pozametaboliczne procesy fizjolo-giczne. Zaliczy mona do nich m.in. wpyw na motoryk i wydzielanie przewodu pokarmowego, efekt przeciwza-palny i immunosupresyjny, obnianie cinienia ttniczego krwi oraz funkcj ochronn na komrki minia sercowe-go. Ponadto grelina poprzez oddziaywanie na chondro-cyty i osteoblasty pobudza procesy kociotworzenia, na-silajc produkcj kwasu hialuronowego i proteoglikanw oraz enzymu fosfatazy zasadowej. Jest take hormonem biorcym udzia w regulacji rytmu okoodobowego oraz formowania ladw pamiciowych w hipokampie. Z tych wzgldw niezmiernie wane wydaje si prowadzenie dalszych bada majcych na celu odkrycie innych jesz-cze funkcji GRE oraz potencjalnego wykorzystania tych odkry w farmakoterapii w takich jednostkach chorobo-wych, jak np. niewydolno serca, choroby zapalne koci i staww, choroby neurodegeneracyjne lub otyo, cuk-rzyca typu 2, hiperlipidemia, miadyca lub niepodno.

PIMIENNICTWO

1 Korek E, Krauss H, Pitek J, i wsp.: Regulacja hor-monalna aknienia. Med Og Nauk Zdr. 2013; 19, 211217

2 Dembiski A, Warzecha Z: GRE hormon aroczno-ci? Kosmos problemy nauk biologicznych. 2010; 288-289: 297-304

3 Otto-Buczkowska E, Chobot A: Role of ghrelin and leptin in the regulation of carbohydrate metabolism Part I. Ghrelin. Postepy Hig Med Dosw (online). 2012; 66, 795-798

4 Pietrzak P, Kotunia A, Godlewski M. M, i wsp.: Wpyw GRE na przewd pokarmowy. Przegld Ga-stroenterologiczny. 2007; 4, 185191.

5 Olszewski W, Guszek J: Antagonici GRE w terapii cukrzycy typu 2 czy jest to bezpieczna droga? Prze-gld Kardiodiabetologiczny. 2010; 5, 98105.

6 Sitkiewicz D, Sygitowicz G, Biaek S, i wsp.: GRE czyli przez odek do serca. In Vitro Explorer. Prze-gld medycyny laboratoryjnej. 2010; 10, 9-14.

7 Song L, Zhu Q, Liu T i wsp.: Ghrelin Modulates Late-ral Amygdala Neuronal Firing and Blocks Acquisition for Conditioned Taste Aversion. PLOS ONE. 2013; 8, e65422

8 Isokawa M Cellular Signal Mechanisms of Reward--Related Plasticity in the Hippocampus Neural Plasti-city 2012; Article ID 945373

9 Gahete M.D, Crdoba-Chacn J, Kineman R.D, i wsp: Role of ghrelin system in neuroprotection and cognitive functions: implications in Alzheimers disease Peptides 2011; 32, 22252228

10 Albarran-Zeckler R.G, Sun Y, Smith R.G. Physiologi-cal roles revealed by ghrelin and ghrelin receptor defi-cient mice Peptides 2011; 32, 22292235

11 Davis JF, Choi DL, Clegg DJ, i wsp: Signaling through the ghrelin receptor modulates hippocampal function and meal anticipation in mice Physiol Be-hav 2011; 103, 39-43

12 Diano S ,Farr S.A, Benoit S.C, i wsp.: Ghrelin con-trols hippocampal spine synapse density and memory performance Nat Neurosci 2006; 9, 381-8

13 Cai H, Cong WN, Ji S, i wsp: Metabolic dysfunction in Alzheimers disease and related neurodegenerative disorders. Curr Alzheimer Res. 2012; 9, 5-17.

14 Lucassen E.A, Rother K.I, Cizza G: Interacting epide-mics? Sleep curtailment, insulin resistance, and obesi-ty. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012; 1264, 110-134.

15 Leproult R, Cauter EV: Role of Sleep and Sleep Loss in Hormonal Release and Metabolism Endocr Dev 2010; 17, 1121

16 Chen C.Y, Asakawa A, Fujimiya M, i wsp.: Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility Pharmacol Rev 2009; 61, 430-81

17 Schmid SM, Hallschmid M, Jauch-Chara K, i wsp: A single night of sleep deprivation increases ghrelin levels and feelings of hunger in normal-weight he-althy men J Sleep Res 2008; 17, 331-4

18 Nedeltcheva AV, Kilkus JM, Imperial J, i wsp: In-sufficient sleep undermines dietary efforts to reduce adiposity Ann Intern Med 2010; 153, 43541

19 Lundholm K, Gunnebo L, Krner U, i wsp.: Effects by daily long term provision of ghrelin to unselected weight-losing cancer patients: a randomized double--blind study Cancer 2010; 116, 2044-52


84

20 Granata R, Baragli A, Settanni F, i wsp.: Unraveling the role of the ghrelin gene peptides in the endocrine pancreas J Mol Endocrinol 2010; 45, 107-18

21 Gurgul E: Ekspresja ghreliny i obestatyny w rnych stanach funkcjonalnych tarczycy. Rozprawa doktor-ska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkow-skiego, Pozna, 2011.

22 Favaro E, Granata R, Miceli I, i wsp.: The ghrelin gene products and exendin-4 promote survival of hu-man pancreatic islet endothelial cells in hyperglyca-emic conditions, through phosphoinositide 3-kinase/Akt, extracellular signal-related kinase (ERK)1/2 and cAMP/protein kinase A (PKA) signalling pathways. Diabetologia 2012; 55, 1058-70

23 Fahim M.A, Kataya H, El-Kharrag R, i wsp.: Ghre-lin attenuates gastrointestinal epithelial damage indu-ced by doxorubicin. World J Gastroenterol. 2011; 33, 3836-41

24 Danilewicz M, Wagrowska-Danilewicz M: Renal immu-noexpression of ghrelin is attenuated in human prolifera-tive glomerulopathies Nefrologia 2010; 30, 633-8

25 Garca M.C, Lpez M, Alvarez C.V i wsp.: Role of ghrelin in reproduction Reproduction 2007; 133, 531-40

26 Godziewicz T: Rola greliny i leptyny w etiopatoge-nezie endometriozy. Rozprawa doktorska. Uniwersy-tet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Pozna, 2013

27 Miyake S, Yamamura T: Ghrelin: friend or foe for neuroinflammation. Discov Med. 2009; 41, 64-7.

28 Dixit V.D, Schaffer E.M, Pyle R.S, i wsp.: Ghrelin in-hibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells. J Clin Invest 2004; 114, 57-66

29 De Winter B.Y, De Man J.G: Interplay between inflam-mation, immune system and neuronal pathways: effect on gastrointestinal motility. World J Gastroenterol. 2010; 44, 5523-35

30 Poliska B, Matowicka-Karna J, Kemona H: Rola greliny w organizmie. Postepy Hig Med Dosw (onli-ne). 2011; 65, 1-7.

31 Deng B, Fang L, Chen X, i wsp.: Effect of ghrelin on angiotensin II induced human umbilicus vein endothe-lial cell oxidative stress and endothelial cell injury J Cent South Univ (Med Sci). 2010; 35, 1037-1047.

32 Patel K, Dixit V.D, Lee J.H, i wsp.: The GHS-R blo-cker D-[Lys3] GHRP-6 serves as CCR5 chemokine receptor antagonist Int J Med Sci 2012; 9, 51-8

33 Patel K, Dixit V.D, Lee J.H, i wsp.: Identification of ghrelin receptor blocker, D-[Lys3] GHRP-6 as a CXCR4 receptor antagonist. Int J Biol Sci. 2012; 8, 108-17

34 Stawerska R, Smyczyska J, Lewiski A, i wsp.: Evaluation of Correlations among Secretion Rates

of Ghrelin, the Growth Hormone and the Insulin-like Growth Factor I in Children with Short Stature. Endo-krynol Ped 2009; 29, 9-16

35 Michalski B, Krzemiska-Pakua M, Kasprzak J.D.: Przez odek do serca znaczenie GRE w patogene-zie schorze ukadu krenia. Kardiol Pol 2008; 66, 564-568

36 Kdzia A, Przybyszewska W: GRE nowy hormon za-angaowany w regulacj wzrastania i homeostaz me-taboliczn ustroju. Endokrynol. Ped. 2007; 20, 53-60.

37 Chiesa C, Osborn J.F, Haass C, i wsp.: Ghrelin, leptin, IGF-1, IGFBP-3, and insulin concentrations at birth: is there a relationship with fetal growth and neonatal anthropometry? Clin Chem 2008; 54, 550-8

38 Tawadros N, Salamonsen L.A, Dimitriadis E, i wsp.: Facilitation of decidualization by locally produced ghrelin in the human endometrium Mol Hum Reprod 2007; 13, 483-9

39 Szulc M: Rola GRE w ocenie skutecznoci rodkw przeciwalkoholowych. Rozprawa doktorska. Uniwer-sytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Po-zna, 2011.

40 Gjedde S, Vestergaard E T, Gormsen L C, i wsp.: Se-rum Ghrelin Levels Are Increased in Hypothyroid Pa-tients and Become Normalized by L-Thyroxine Treat-ment. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(6): 227780.

41 Callaghan B, Hunne B, Hirayama H, i wsp: Sites of action of ghrelin receptor ligands in cardiovascular control Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012; 303, H1011-21

42 Matsumoto M, Yasuda S, Miyazaki S, i wsp:. Decre-ased serum ghrelin levels in patients with acute my-ocardial infarction. Tohoku J Exp Med. 2013; 231, 235-42

43 Pradhan G, Samson SL, Sun Y. Ghrelin: much more than a hunger hormone Curry Opin Clin Nutr Metab Care 2013; 16, 619-24

44 Chang L, Ren Y. Liu. X, Li W.G. i wsp.: Protective ef-fects of ghrelin on isch-emia/reperfusion injury in the isolated rat heart. T. Cardio-vasc. Pharmaccol. 2004; 43, 165-170

45 Kishimoto I, Tokudome T, Hosoda H, i wsp.: Ghrelin and cardiovascular diseases J Cardiol 2012; 59, 8-13

46 Schwenke D.O, Tokudome T, Shirai M, i wsp.: Exo-genous ghrelin attenuates the progression of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in conscio-us rats Endocrinology 2008; 149, 237-44

47 Futagami S, Shimpuku M, Yin Y, i wsp.: Pathophy-siology of functional dyspepsia J Nippon Med Sch 2011; 78, 280-5

48 Miyano Y, Sakata I, Kuroda K, i wsp.: The role of the vagus nerve in the migrating motor complex and ghre-lin- and motilin-induced gastric contraction in suncus PLoS One 2013; 8, e64777


85

49 Ceranowicz P, Warzecha Z, Dembinski A, i wsp.: Po-dawanie greliny ogranicza rozwj zapalenia trzustki wywoanego niedotlenieniem z nastpow reperfuzj. Clin Exp Med. L Ett 2005; 46(4): 51-55.

50 Brzozowski T, Szlachcic A, Pajdo R, i wsp.: Role of New Appetite Hormones Ghrelin, Orexin-A and Obe-statin in the Mechanism of Healing of Chronic Gastric Ulcers. In: Chai J.: Peptic Ulcer Disease. InTech, Cro-atia, 2011

51 Ersoy O, Ersoy R, Akin E, i wsp: Evaluation of se-rum ghrelin levels in patients with hyperplastic gastric polyps. Turk J Gastroenterol. 2012; 23, 444-7.

52 Dong X.Y., Xu J., Tang S.Q. i wsp.: Ghrelin and its biological effects on pigs. Peptides 2009; 30(6): 1203-1211

53 Briana DD, Malamitsi-Puchner A Intrauterine gro-wth restriction and adult disease: the role of adipocy-tokines Eur J Endocrinol 2009; 160, 337-47

54 Svechnikov K, Landreh L, Weisser J, i wsp: Origin, development and regulation of human Leydig cells Horm Res Paediatr 2010; 73, 93-101

55 Moshtaghi-Kashanian G.R, Razavi F: Ghrelin and leptin levels in relation to puberty and reproductive function in patients with beta-thalassemia Hormones (Athens). 2009; 8, 207-13.

56 56. Kedzia A, Tarka A, Petriczko E, i wsp.: Placen-tal growth hormone (PGH), pituitary growth hormone (GH1), insulin-like growth factor (IGF-I) and ghrelin in pregnant womens blood serum. Ginekol Pol. 2013; 84, 620-3

57 Navarro V.M, Kaiser U.B: Metabolic influences on neuroendocrine regulation of reproduction Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20, 335-41

58 Krakowczyk H: Znaczenie GRE w stanach fizjologii i patologii u dzieci. Pediatr. Wspcz. Gastroenterol. Hepatol. ywienie Dziecka. 2008; 10, 146-149.

59 Kulik-Rechberger B, Mora-Janiszewska O: Stenia GRE i insuliny w surowicy krwi matek i krwi ppowi-nowej a parametry urodzeniowe noworodkw. Endo-krynol Ped 2011; 34, 9-16

60 Steculorum S.M, Bouret S.G: Developmental effects of ghrelin Peptides 2011; 32, 2362-6

61 Yokota I, Kitamura S, Hosoda H, i wsp.: Concentra-tion of the n-octanoylated active form of ghrelin in fe-tal and neonatal circulation Endocr J 2005; 52, 271-6

62 Lnyi E, Vrnagy A, Kovcs K.A, i wsp.: Ghrelin and acyl ghrelin in preterm infants and maternal blood: re-lationship with endocrine and anthropometric measu-res Eur J Endocrinol 2008;158, 27-33

63 Bellone S, Prodam F, Savastio S, i wsp.: Acylated/unacylated ghrelin ratio in cord blood: correlation with anthropometric and metabolic parameters and pediatric lifespan comparison

64 Obara-Moszyska M, Kedzia A, Chmielnicka-Kopa-czyk M: Expression of ghrelin in human fetal adrenal glands and paraadrenal nerve ganglions Folia Histo-chem Cytobiol 2009; 47,25-8

65 Nikolopoulos D, Theocharis S, Kouraklis G. Ghrelin, another factor affecting bone metabolism Med Sci Monit 2010; 16, 147162

66 Pacheco-Pantoja E.L, Ranganath L.R, Gallagher J.A, i wsp: Receptors and effects of gut hormones in three osteoblastic cell lines BMC Physiol 2011; 11, 12

67 Russell M, Misra M. Influence of ghrelin and adipocy-tokines on bone mineral density in adolescent female athletes with amenorrhea and eumenorrheic athletes Med Sport Sci 2010; 55, 103-13

68 Jrime J, Kums T, Jrime T. Adipocytokine and ghrelin levels in relation to bone mineral density in physically active older women: longitudinal associa-tions Eur J Endocrinol 2009; 160, 381-5

69 Delhanty PJ, van der Eerden BC, van der Velde M, i wsp.: Ghrelin and unacylated ghrelin stimulate hu-man osteoblast growth via mitogen-activated protein kinase (MAPK)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathways in the absence of GHS-R1a. J Endocrinol. 2006;188, 37-47

70 Misra M, Klibanski A Anorexia nervosa and bone J Endocrinol 2014; 221, 163-76

71 Aydin S, Ozercan I.H, Geckil H, i wsp.: Ghrelin is pre-sent in teeth J Biochem Mol Biol 2007; 40, 368-72

72 Rahnama M, Jachewicz T, obacz M, i wsp.: Wpyw stosowania hormonoterapii zastpczej na stenie fosfatazy zasadowej i fosfatazy kwanej w surowicy i linie u kobiet z niedoborem estrogenw. Przegld Menopauzalny. 2012; 6, 506509.

73 witochowska E, Ostrowska Z. Diagnostyka labora-toryjna obrotu metabolicznego koci. W: Ostrowska Z, Mazur B, red. Diagnostyka laboratoryjna dla stu-dentw medycyny. Wydawnictwo lskiego Uniwer-sytetu Medycznego, Katowice, 113-126.

74 Gonnelli S, Caffarelli C, Del Santo K, i wsp.: The re-lationship of ghrelin and adiponectin with bone mine-ral density and bone turnover markers in elderly men Calcified Tissue International. 2008; 83, 5560.

Adres do korespondencji:Micha Janerka

Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topograficznej,

lski Uniwersytet Medyczny w Zabrzu,

ul Jordana 19, 41-808 Zabrze,

e-mail: michalnjanerka@gmailcom

[MM2015-2-071] Michał Janerka, Paweł Jonczyk, Magdalena Potempa, Marek Kucharzewski:...

Documents

Transcript of [MM2015-2-071] Michał Janerka, Paweł Jonczyk, Magdalena Potempa, Marek Kucharzewski:...