Mięsaki macicy

Lek med. Anna Sowa

Macica

Macica – budowa

Nowotwory macicy

Rak szyjki macicy (5 % zachorowań kobiet )

Rak trzonu macicy ( rak endometrium)- 7% zachorowań

Mięsaki macicy

Mięsaki macicy- co stanowi wyzwanie ?

Nowotwory rzadkie( 1% wszystkich nowotworów kobiecego układu płciowego, 4-9% wszystkich nowotworów macicy ) ograniczone dane

Brak konsensusu, co do czynników prognostycznych i predykcyjnych i optymalnego leczenia

Szybko rosnące Wzrost zachorowań (Nordal & Thoresen

1997)

Czynniki ryzyka

Radioterapia miednicy (10-25% przypadków) Rasa czarna (Brooks et al, April, 2004) Nie ma spójnych danych, co do dzietności, daty

pierwszej miesiączki oraz menopauzy Wzrost ryzyka wydaje się być także związany z

długotrwałym stosowaniem adjuwantowego Tamoksyfenu u kobiet z rozpoznaniem raka piersi [Wickerham et al, 2002, Wysowski et al, 2002]

Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) 1 Mięsak gładkokomórkowy ( leiomyosarcoma) 30%

2 Mięsak podścieliskowy macicy ( endometrial stromal sarcoma) 15%

3 Mięsak niezróżnicowany ( undifferentiated sarcoma)

4 Gruczolakomięsak ( adenosarcoma) 5%

5 Mięsakorak ( carcinosarcoma) dawniej Mixed Mullerian sarcomas 50 % (klasyfikacja FIGO jest analogiczna do raków endometrium, ze względu na złośliwy komponent nabłonkowy zalicza się do grupy raków)

Mięsaki macicy-klasyfikacja histologiczna

Mięsaki macicy

1. leiomyosarcoma2. ESS3. undiffernetiated sarcoma4 adenosarcoma5. carcinosarcoma

Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) Uterine Leiomyosarcoma and Endometrial Stromal Sarcoma

=========================================================================

Primary tumor (T) and FIGO stage:● TX: primary tumor cannot be assessed● T0: no evidence of primary tumor● T1 (I): tumor confined to the uterus● T1a (IA): tumor 5 cm or less in greatest dimension● T1b (IB): tumor more than 5 cm● T2 (II): tumor extends beyond the uterus, within the pelvis● T2a (IIA): tumor involves adnexa● T2b (IIB): tumor involves other pelvic tissues● T3 (III): tumor infiltrates abdominal tissues (lesions must not just protrude into abdominal cavity)● T3a (IIIA): tumor infiltrates abdominal tissues - one site● T3b (IIIB): tumor infiltrates abdominal tissues - more than one site● T4 (IVA): tumor invades bladder or rectum

Regional lymph nodes (N) and FIGO stage:● NX: regional lymph nodes cannot be assessed● N0: no regional lymph node metastasis● N1 (IIIC): regional lymph node metastasis

Distant Metastasis (M) and FIGO stage:● M0: no distant metastasis● M1 (IVB): distant metastasis (excludes adnexa, pelvic and abdominal tissues)

Stage grouping and FIGO stage:● Stage I: T1 N0 M0● Stage IA: T1a N0 M0● Stage IB: T1b N0 M0● Stage II: T2 N0 M0● Stage IIIA: T3a N0 M0● Stage IIIB: T3b N0 M0● Stage IIIC: T1-3 N1 M0● Stage IVA: T4 any N M0● Stage IVB: any T any N M1 

Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) Uterine Adenosarcoma

=========================================================================

Primary tumor (T) and FIGO stage:● TX: primary tumor cannot be assessed● T0: no evidence of primary tumor● T1 (I): tumor limited to the uterus● T1a (IA): tumor limited to the endometrium / endocervix● T1b (IB): tumor invades to less than 1/2 of the myometrium● T1c (IC): tumor invades more than 1/2 of the myometrium● T2 (II): tumor extends beyond the uterus, within the pelvis● T2a (IIA): tumor involves adnexa● T2b (IIB): tumor involves other pelvic tissues● T3 (III): tumor infiltrates abdominal tissues (lesions must not just protrude into abdominal cavity)● T3a (IIIA): tumor infiltrates abdominal tissues - one site● T3b (IIIB): tumor infiltrates abdominal tissues - more than one site● T4 (IVA): tumor invades bladder or rectum

Regional lymph nodes (N) and FIGO stage:● NX: regional lymph nodes cannot be assessed● N0: no regional lymph node metastasis● N1 (IIIC): regional lymph node metastasis

Distant Metastasis (M) and FIGO stage:● M0: no distant metastasis● M1 (IVB): distant metastasis (excludes adnexa, pelvic and abdominal tissues)

Stage grouping and FIGO stage:● Stage I: T1 N0 M0● Stage IA: T1a N0 M0● Stage IB: T1b N0 M0● Stage IC: T1c N0 M0● Stage II: T2 N0 M0● Stage IIIA: T3a N0 M0● Stage IIIB: T3b N0 M0● Stage IIIC: T1-3 N1 M0● Stage IVA: T4 any N M0● Stage IVB: any T any N M1 

(1) Leiomyosarcoma

Leiomysarcoma

1-2% nowotworów macicy Kobiety 40- 60 r.ż Objawy : patologiczne krwawienia ( 56%),

wyczuwalna masa patologiczna w miednicy ( 54%), ból (22%) , rzadziej spadek m.c, gorączka, osłabienie

! Klinicznie podejrzenie: wzrost guza (mięśniaka) u kobiet w wieku pomenopauzalnym, które nie stosują HTZ

Hemoperitoneum ( pęknięcie guza), przerzuty

Leiomyosarcoma- diagnostyka

Badania obrazowe nie są charakterystyczne dla żadnego z nowotworów macicy ( USG, CT, MRI)

Łyżeczkowanie macicy- hist-pat pobranego materiału

Nowotwór przypadkowo rozpoznawany w ostatecznym badaniu pooperacyjnym

Leiomyosarcoma-staging W przypadku operacji oszczędzającej, po

potwierdzeniu rozpoznania w II etapie należy usunąć macicę

Usunięcie przydatków u kobiet przed menopauzą nie jest konieczne ( meta <3%)

Nie zaleca się wykonywania limfadenektomii ( meta <3%)

CT płuc!

Leiomyosarcoma Zwykle powstają de novo z mięśni gładkich

macicy

Leiomyosarcoma

Leiomyosarcoma- patologia High grade Atypia komórkowa Wysoki indeks mitotyczny

15 MF/10 HPF Martwica Immunohistochemia:

ekspresja markerów mięśni gładkich: desmina, aktyna, HDCA 8, CD 10 (+), nabłonkowe EMA, keratyna

30-40 % ER (+), PR (+), AR (+)

C- KIT(+), ale brak mutacji

Leiomyosarcoma - patologia Mechanizmy

onkogenezy nie są poznane

Generalnie- niestabilnie genetycznie nowotwory, zaburzona regulacja genów, akumulacja wielu defektów genetycznych

Leiomyosarcoma leczenie, rokowaniechoroba ograniczona do macicy

Złe rokowanie ( nawet gdy choroba ograniczona do macicy )

Ryzyko nawrotu 53-71% Przerzuty do płuc (40%), wznowa w obrębie

miednicy ( 13%) OS 5 lat- 51% ( stage I) 25 % ( stage II)(dno +

szyjka macicy)

Wielkość guza wydaje się być głównym parametrem prognostycznym ( 5 cm średnicy)

Leiomyosarcoma - leczenie, rokowanie;choroba ograniczona do macicy

Leczenie: histerektomia Usunięcie jajników i limfadenektomia- nadal

kontrowersyjne Oszczędzenie jajników- kobiety przed menopauzą oraz niski stopień

zaawansowania OS 26% - (+) LN oraz OS 64% (-) LN

Terapia adjuwantowa ?( OS, PFS) (Gemzar+Docetaxel, później doxorubicyna) w adjuwancie- 2 lata 70% ale 3 lata 52% pacjentów, międzynarodowe badanie III fazy obserwacja vs adjuwant – planowane

Radioterapia – kontrola wznowy miejscowej, ale nie OS

Leiomyosarcoma-leczenie, rokowanie-wznowa, choroba zaawansowana Wznowa miejscowa / przerzuty odległe- median

survival 12 miesięcy Metastazektomia Doxorubicyna + Ifosfamid albo Docetaxel + Gemcytabina- odpowiedź na poziomie

30% ( toksyczność głównie hematologiczna) Niektórzy pacjenci (9%) odpowiadają na leczenie

hormonalne ( inhibitory aromatazy) Terapie celowane ? ( rozczarowanie badaniami: ADM+

bevacizumab, sunitynib, sorafenib) Trabektydyna- również badanie przyniosło

rozczarowanie Badanie III fazy Bevacizumab Gem + Docetaksel- w toku

(2) Endometrial Stromal Tumor

Endometrial stromal tumor Drugi , co do

częstości mięsak macicy

Składa się z komórek przypominających komórki zrębu endometrium

Guz hormonozależny (hiperestrogenizm)

Endometrial stromal tumor

Podział: 1) endometrial stromal nodule 2) low grade endometrial stromal sarcoma 3) high grade undifferentiated endometrial

sarcoma (HGUS)

(1) Endometrial stromal nodule Histologicznie

przypominają komórki podścieliska endometrium w fazie proliferacyjnej

Okrągłe, dobrze odgraniczone, ale nie otorebkowane

Około 7 cm średnicy

Endometrial stromal nodule vs endometrial stromal sarcoma

Wzrost rozpreżający, nie naciekający

Gładkie marginesy ( nie nie regularne, inflirtujące w stromal sarcomas)

Nie ma naciekania naczyń!

Bardzo dobre rokowanie, histerektomia- leczenie z wyboru

(2) Endometrial stromal sarcoma Low grade

40-50 r.ż

Nieco częściej u pacjentek z PCOS, endometriozą, leczonych tamoksyfenem

Objawy: krwawienia, ból miednicy, dysmenorrhea

25%- asymptomatyczne

(2) Endometrial stromal sarcoma Nieregularny,

guzkowy rosrost obejmujący endometrium, myometrium,

Częste zatory z komórek guza w żyłach i naczyniach limfatycznych

Umiarkowana atypia komórkowa,

Dość często PR, ER

Podłoże genetyczne!

50% ESSs zawiera gen fuzyjny JAZF1 –JJAZ1 , jako efekt translokacji (7;17)(p15;q21)

Gen fuzyjny JAZF1-JJAZ1 – komórki odporne na apoptozę

Geny fuzyjne u zdrowych osób

Fuzyjne mRNA JAZF1-JJAZ1 występuje także w normalnych komórkach podścieliska endometrium u zdrowych osób

Jego ilość zmienia się w zależności od tego, z jakimi stężeniami hormonów mają do czynienia komórki, czyli w zależności od momentu cyklu menstruacyjnego, a także zwiększa w warunkach hypoksji

Jednak w biologii nic nie jest proste. Od czasu do czasu pojawiają się doniesienia o występowaniu w zdrowych komórkach transkryptów fuzyjnych typowych dla nowotworów 

Rokowanie i leczenie

Dobre rokowanie 1/3 pacjentów będzie

miała wznowę ( brzuch i miednica)

10 lat 89% Nie ma danych, co

do czynników rokowniczych (MI, martwica, wielkość)

Leczenie- wycięcie macicy z przydatkami

Adjuwantowa radioterapia, hormonoterpia ( nie stosuje się Tamoksyfenu- ze względu na agonistyczny efekt estrogenowy)

Rokowanie i leczenie ESS ograniczony do

macicy, całkowicie usunięty- obserwacja

Gorsze wyniki pacjentów, którzy otrzymywali pooperacyjną radioterapię ( OS 80% vs 90%)

Uzasadnione jest unikanie HTZ po histerektomii z powodu ESS

Choroba zaawansowana:

Klasyczne leki cytotoksyczne ? (indolent growth rate)

Inhibitory aromatazy ( 2-5 lat)

Rokowanie i leczenie- rola hormonoterapii Adjuwantowa hormonoterpia - pozwala uzyskać

wieloletnie, obiektywne odpowiedzi u 80% chorych :

1. Progestageny- octan medroksyprogesteronu lub megestrolu

2. Inhibitory aromatazy (anastrozol, letrozol, egzemestan)- stosuje się je jako 1. lub 2. ( po progestagenach) linię leczenia w dawkach jak w przypadku raka piersi

3. Analogi GnRH 4. Selektywne modulatory receptora

progesteronowego, antyprogestageny (mifepriston)?

(3) Undifferentiated endometrial sarcoma

(3) Undifferentiated endometrial sarcoma Brak różnicowania w

kierunku mięśni gładkich czy komórek podścieliska

Duży pleomorfizm jądrowy

Wysoka aktywność mitotyczna

Martwica Rozpoznanie po

wykluczeniu nawet najmniejszych ognisk carcinosarcoma

ER(-); PR(-) EGFR (+)

Undifferentiated endometrial sarcoma –leczenie i rokowanie Bardzo złe rokowanie 5 lat : 25% Większość pacjentów

umiera w 2 lata od diagnozy

Czynnik rokowniczy- inwazja naczyń

Niedawno odkryta t(10;17) - być może

potencjał terapeutyczny

(4) Adenosarcoma

(4) Adenosarcoma

Kobiety po menopauzie, ale także u młodych kobiet

Lokalizacje poza macicą (jajnik, surowicówka jelit, tkanki miednicy)

Powstają głównie w endometrium

Adenosarcoma Mieszane – komponent

nabłonka gruczołowego + low grade ESS

Histologicznie przypomina tumor phylloides piersi

10-15% tkanki heterologiczne- chrząstka, tłuszcz

Patolog wyklucza „sarcomatous overgrowth”

Adenosarcoma- prognoza i leczenie

W przypadku braku Sarcomatous overgrowth Obecny komponent ESS:

Histerektomia z przydatkami i węzłami okołoaortalnymi

Późne wznowy – długi follow up ( 5 lat- 90%)

Leczenie adjuwantowe:

Radioterapia Chemioterapia (50

mg/m2 ADM i 5 mg/m2 IFO )

Leczenie podobne do ESS

Unikać HTZ

(4) carcinosarcoma

Carcinosarcoma „Malignant mixed

mullerian tumor’ Utkanie mezenchymalno-

nablonkowe 50% mięsaków macicy Typowo- kobiety po

menopauzie, ale może wystąpić <40 r.ż

CA 125 podwyższone Przy rozpoznaniu 1/3 w

stadium III/IV 37% - wcześniejsza

radioterapia ( młodsze kobiety)

Carcinosarcoma Duża masa guza,

polipowaty, wypełnia jamę macicy

Inwazja myometrium Komponent

nabłonkowy– w 80% Grade 3

Komponent mezenchymalny- high grade

Carcinosarcoma - histopatologia Ostatnio postuluje

się , że to metaplastyczne carcinoma :

( carcinosarcoma współistnieje z adenocarcinoma w tej samej macicy, często wznowa to czysta adenocarcinoma, a rzadko na odwrót)

Carcinosarcoma – leczenie i prognoza Rokowanie gorsze niż

dla raka trzonu macicy Przerzuty pojawiają się

także u kobiet, u których nie było inwazji myometrium

Leczenie: wycięcie macicy z przydatkami, oraz węzłami chłonnymi, omentektomia oraz ocena cytologiczna płynu otrzewnowego

Radioterapia Chth oparta na

platynie, taksanach, ifosfamidzie

(ADM+Cyklofosfamid/Dakarbazyna) 30%

( Ifosfamid + Cisplatyna)

Paklitaksel + Ifosfamid – odpowiedź 45%; OS 13 m-cy. Czuciowa neuropatia jako główne powikłanie

Podsumowanie

Podsumowanie

Low grade sarcoma High grade sarcoma

Mięsaki low grade, ograniczone do macicy mogą być wyleczone chirurgicznie

Często wykazują ekspresję receptorów hormonalnych i w przypadkach zaawansowanych i nieresekcyjnych – terapia hormonalna może być efektywna

High grade leiomyosarcoma i undiff endometrial sarcoma – duże ryzyko wznowy nawet po radykalnych operacjach

Żadne leczenie adjuwantowe nie poprawia przeżyć

Chemioterapia- czasem jest odpowiedź na chth ale nie ma wyleczeń

Metastazektomia- można rozważać pacjenta, u którego wystąpiła późna wznowa

Podsumowanie