1

PATOFIZJOLOGIA UKŁADU ROZRODCZEGO

Dariusz Szukiewicz

UWAGA ! Pełne zrozumienie niniejszej prezentacji wymaga udziału w zajęciach

kursu patofizjologiiKatedra i Zakład Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Akademii

Medycznej w Warszawie

2

PRZYCZYNY WAD WRODZONYCH

PRZYCZYNY

• złoŜone lub nieznane• genetyczne• środowisko

infekcje wewn ątrzmacicznezab. metaboliczne u matkisubst. chemiczne w otoczeniulekipromieniowanie jonizuj ące

WSKAŹNIK ODSETKOWY WSZYSTKICH WAD

65 - 75%20 - 25%

3%4%4%

< 1%1 - 2%

DIAGNOSTYKA PRENATALNA

(ujawnienie chorób i wad rozwojowych płodu we wczesnym okresie ci ąŜy)

- wskazania do bada ń cytogenetycznych:

1. Wiek matki > 35 lat

2. Trisomia 21 w poprzedniej ci ąŜy

3. Translokacja chromosomowa u rodziców

4. Mozaicyzm chromosomowy u rodziców

5. Inne anomalie chromosomowe płodu w poprzedniej ciąŜy

6. Aberracje chromosomów płciowych w poprzedniej ciąŜy

3

Diagnostyka prenatalna - wskazania do bada ń cytogenetycznych - c.d.

7. Wiek ojca > 55 lat

8. Zespół Downa w rodzinie

9. Wada OUN w poprzedniej ci ąŜy

10. Wady OUN

11. Urodzenie dziecka z okre śloną grup ą chorób metabolicznych

12. DuŜe stęŜenie alfafetoproteiny (AFP) w surowicy matki w czasie ci ąŜy

4

TERATOLOGIA (I)CZYNNIKIEM TERATOGENNYM jest ka Ŝdy zwi ązek chemicz-

ny (lek), czynnik fizyczny, infekcja lub niedobór, który działa-jąc na płód mo Ŝe doprowadzi ć do powstania u niego zabu-rzeń morfologicznych lub, w konsekwencji, czynno ściowych.

• podatno ść genetyczna

• stadium rozwoju w momencie ekspozycji: - 1-11 dzień ciąŜy - okres odporno ści

(zasada „wszystko albo nic”) - od 11do 57 dnia ci ąŜy - okres maksymalnej wra Ŝliwo ś-

ci (okres zarodkowy - organogeneza) - okres zmniejszonej wra Ŝliwo ści (okres płodowy;

> 8 tyg. ci ąŜy; ew. opó źnienie rozwoju, redukcja wielko ści narz ądu, rozregulowanie czynno ścio-we poszczególnych układów)

• droga i czas działania teratogenu

TERATOLOGIA (II)

KRYTERIA TERATOGENNOŚCI:

• obecno ść danego zwi ązku (czynnika) w krytycznym okresie rozwoju, kiedy mo Ŝliwe jest wyst ąpienie wady

• powstawanie wad rozwojowych u zwierz ąt doświadczalnych w razie podania danego zwi ązku (zadziałania czynnika) na podobnym etapie organogen ezy

• zdolno ść danego zwi ązku (czynnika) do oddziaływania na zarodek i płód bezpo średnio lub po średnio poprzez łoŜysko

5

KLASYFIKACJA LEKÓW NA PODSTAWIE RYZYKA NIEPOśĄDANYCH SKUTKÓW U PŁODU

(FDA- Food and Drug Administration, USA)

• Kategoria A. Standaryzowane badania porównawcze z prób ą kontroln ą nie wykazały Ŝadnego ryzyka dla płodu (np. witaminy stosowane w ci ąŜy)

• Kategoria B. Badania do świadczalne na zwierz ętach nie wykazały zagro Ŝenia dla płodu, nie przeprowadzo-no jednak bada ń standaryzowanych u kobiet w ci ąŜy. Do tej kategorii nale Ŝą równie Ŝ leki (np. penicyliny, digoksyna, adrenalina, terbutalina), których pewne działania niepo Ŝądane mo Ŝna było stwierdzi ć u zwie-rząt, aczkolwiek nie wyst ępuj ą one u ludzi

KLASYFIKACJA LEKÓW FDA - cd...

• Kategoria C. Badania na zwierz ętach wykazały teratogen-ne, bądź letalne działanie leku, nie prowadzono jednak ba-dań tego typu u ludzi. Lek taki (np. furosemid, chinid ynę, werapamil, ß-adrenolityki) mo Ŝna zastosowa ć jedynie wte-dy, gdy oczekiwane korzy ści przewy Ŝszają moŜliwe zagro-Ŝenie dla płodu.

• Kategoria D. Istniej ą dowody na szkodliwo ść dla płodu u ludzi. Korzy ści z podania leku mog ą jednak w pewnych określonych okoliczno ściach przewa Ŝyć ryzyko dla płodu, usprawiedliwiaj ąc zastosowanie leku (np. fenytoina)

• Kategoria X. Badania na zwierz ętach lub obserwacje u ludzi wykazały wyra źną szkodliwo ść leku dla płodu. Leki z tej grupy s ą zdecydowanie przeciwwskazane u kobiet, które są w ci ąŜy albo mog ą w ni ą zajść (np. izotretynoina, meto-treksat, 5-fluorouracyl, cis-platyna)

6

PODŁOśE INFEKCYJNE WAD WRODZONYCH (czynniki z tzw. grupy TORCHS)

• T - toksoplazmoza ( Toxoplasma gondi)

• O (others) - Enterowirusy ( wirusy Coxsackie B ), Varicella zoster virus (VZV), wirus świnki ?

• R - wirus ró Ŝyczki ( Rubivirus hominis)

• C - wirus cytomegalii ( Cytomegalovirus - CMV)

• H - wirus opryszczki typu 2 ( herpes simplex virus hominis typus 2 - HSV-2)

• S - kiła ( syphilis, zaka Ŝenie kr ętkiem bladym - Trepone-ma pallidum)

TERATOGENNE DZIAŁANIE ALKOHOLU

• spo Ŝycie alkoholu w ci ąŜy jest najcz ęstsz ą znaną przyczy-ną teratogenn ą opó źnienia rozwoju umysłowego u dzieci

• płodowy zespół alkoholowy (> 30g 100% C2H5OH/24h):- charakterystyczne zniekształcenia twarzy (zmniejsz enie szpar powiekowych (90%), skrócony i zadarty nos, niedorozwój szcz ęki oraz ścieńczenie górnej wargi)- wady OUN (zmniejszenie wielko ści mózgowia oraz jego malformacja, upo śledzenie czynno ściowe - np. umiarkowa-nego stopnia opó źnienie rozwoju umysłowego i ruchowe-go, zaburzenia koordynacji ruchów, skłonno ść do dr Ŝenia ciała, nadpobudliwo ść i trudno ści ze skupieniem uwagi) - anomalie rozwojowe gałek ocznych, stawów, wady ser ca

7

WEWNĘTRZNE NARZĄDY PŁCIOWE śEŃSKIE

8

WADY ROZWOJOWE MACICY

INTERAKCJE OSI PODWZGÓRZE-PRZYSADKA

9

JAJNIKOWA SYNTEZA ESTROGENÓW (teoria „dwóch komórek”)

CYKL PŁCIOWY śEŃSKI (zmiany zachodz ące w jajniku i błonie śluzowej macicy)

10

CYKL PŁCIOWY śEŃSKI (zmiany zachodz ące w jajniku i błonie śluzowej macicy przy rozpoczynaj ącej si ę ciąŜy)

Podział chorych z zaburzeniami miesi ączkowania wg WHO - 1976 r.

Grupa I - niewydolno ść podwzgórzowo-przysadkowa

Grupa II - zab. czynno ści podwzgórzowo-przysadkowej

Grupa III - pierwotna niewydolno ść jajników

Grupa IV - wady lub nabyte uszkodzenia macicy (pierw otny brak miesi ączki - wady macicy; wtórny - zespół Ashermana)

Grupa V - guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej wytwarzaj ące prolaktyn ę

Grupa VI - zab. czynno ści podwzgórzowo-przysadkowej poł ączone z hiperprolaktynemi ą

Grupa VII - guzy pourazowe lub pozapalne uszkodzenie regionu podwzgórzowo-przysadkowego

11

PRZYCZYNY ZABURZEŃ CYKLU PŁCIOWEGO (I OWULACJI)

A. Niewydolno ść podwzgórzowo-przysadkowa - guzy lub uszkodzenia - leki upo śledzaj ące czynno ść podwzgórza - hiperprolaktynemia spowodowana gruczolakiem przysadki

B. Choroby tarczycy - niedoczynno ść - nadczynno ść

C. Zaburzenia funkcji kory nadnerczy - niewydolno ść nadnerczy - nadczynno ść nadnerczy ( ⇑⇑⇑⇑ kortyzolu, ⇑⇑⇑⇑ androgenów)

D. Zaburzenia emocjonalne E. Zab. od Ŝywiania i metaboliczne (otyło ść, niedo Ŝywienie) F. Wyczerpanie nadmiernym wysiłkiem fizycznym

FIZJOLOGICZNE PRZYCZYNY WZROSTU STĘśENIA PROLAKTYNY (stany tzw. „fizjologicznej hiperprolaktynemii”)

• działanie estrogenów (ci ąŜa, poród, połóg, okres płodowy i noworodkowy)

• stymulacja brodawki sutkowej (okres laktacji)• stymulacja szyjki macicy ( ⇑⇑⇑⇑ PRL po stosunku

płciowym)• sen (⇑⇑⇑⇑ PRL w godzinach nocnych)• stres• hipoglikemia• wysiłek fizyczny

12

HIPERINSULINEMIA - ROLA W PATOGENEZIE PCOS(IGFBP-1 - białko wi ąŜące insulinopodobny czynnik wzrostowy-1; IGF-1 - insulinopodobny czynnik wzrostowy-1; RI - receptor insulino wy; R-IGF - receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostowego-1)

WARUNKI ZACHOWANIA PŁODNO ŚCI

• prawidłowa budowa narz ądu rodnego• dro Ŝne jajowody• owulacja• wydolne ciałko Ŝółte• prawidłowe przemiany endometrium• penetracyjny śluz szyjkowy• płodne nasienie• stosunki koncepcyjne

13

MECHANIZMY DZIAŁANIA TABLETEK ANTYKONCEPCYJNYCH

(hormonalnych środków antykoncepcyjnych)

• zmiana stosunku wydzielanych gonadotropin (LH i FSH ); nie dochodzi do jajeczkowania

• bezpośrednie działanie na jajniki - spadek reaktywno ści na gonadotropowe hormony przysadki

• inaktywacja gonadotropin kr ąŜących we krwi ?• zmniejszenie wydzielania hormonów płciowych: E i P • wywoływanie zmian w endometrium, które uniemo Ŝliwiaj ą

zagnie ŜdŜenie si ę zygoty• zmiana wła ściwo ści śluzu szyjkowego (wzrost g ęstości) -

staje si ę nieprzepuszczalny dla plemników• zmiana kurczliwo ści i czynno ści wydzielniczej jajowodów

oraz uszkadzaj ący wpływ na zygot ę

NIEPŁODNOŚĆ (STERILITAS )

- CAŁKOWITA ( S. absoluta ), - WZGLĘDNA (S. relativa ), - WRODZONA (S. congenita ), - NABYTA ( S. aquisita ), - PIERWOTNA (S. primaria ), - WTÓRNA (S. secundaria )

BEZPŁODNOŚĆ (INFERTILITAS ) = trudno ści w urodzeniu zdrowego dziecka

- poronienia nawykowe

- wyst ępujące po sobie porody przedwczesne

- wady rozwojowe u kolejno urodzonych płodów i noworodków

- martwe płody (ci ąŜe obumarłe)

14

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA PRZYCZYN NIEPŁODNOŚCI U KOBIET

1. HORMONALNE 35-40%

2. JAJOWODOWE > 30%

3. MACICZNE ok. 10%

4. SZYJKOWE 7-10%

5. POCHWOWE 6%

6. POZAGONADALNE 1%

7. IMMUNOLOGICZNE 5%

8. NIE WYJAŚNIONE 5-10%

- CZYNNIK MĘSKI > 40% przyczyn niepłodno ści !

”PRAWIDŁOWE” PARAMETRY NASIENIA (wg Aitkena i wsp.)

PARAMETR WARTOŚCI PRAWIDŁOWE• obj ętość 2 ml lub wi ęcej• pH 7,2 - 7,8• liczba plemników na 1 ml ≥≥≥≥ 20 x 106

• całkowita liczba plemników ≥≥≥≥ 40 x 106

• ruchliwo ść plemników ≥≥≥≥ 50% prawidł.• barwienie przy Ŝyciowe ≥≥≥≥ 50% Ŝywych

(odrzucaj ących barwnik)• morfologia plemników ≥≥≥≥ 50% prawidł.• liczba krwinek białych < 10 6/ml

15

CZYNNIKI UPOŚLEDZAJĄCE PLEMNIKOTWÓRCZĄ CZYNNOŚĆ JĄDER

• Ŝylaki powrózka nasiennego• zaburzenia hormonalne• czynniki immunologiczne• zapalenie j ąder (np. po przebytym wirusowym

zapaleniu ślinianek)• czynniki fizyczne• czynniki chemiczne (toksyczne)

UNACZYNIENIE JĄDRA

16

TERATOSPERMIA

NIEPŁODNOŚĆ HORMONALNA (40% niepłodno ści u kobiet)

• brak owulacji • niewydolno ść ciałka Ŝółtego• luteinizacja niep ękniętego p ęcherzyka jajnikowego

(LUF- syndrome, Luteinized Unruptured Follicle)

CZYNNIK PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWY (pochodzenia o środkowego )

CZYNNIK JAJNIKOWY (nadnerczowy ?, tarczycowy ?) (pochodzenia obwodowego )

17

POZAHORMONALNE PRZYCZYNY NIEPŁODNO ŚCI• wady rozwojowe narz ądu rodnego• przyczyny jajowodowe (zrosty pozapalne, po gru źlicy,

po endometriozie): - zrośnięcie i/lub zw ęŜenie cie śni jajowodu - zamkni ęcie uj ścia brzusznego (wodniak)

• przyczyny jajnikowe (guzy jajników, torbiele p ęcherzyko-we, endometrialne, itp.)

• endometrioza• przyczyny maciczne (rozrosty endometrium, przewlekł y

stan zapalny endometrium, gru źlica, wybitny niedorozwój macicy, zrosty wewn ątrzmaciczne)

• wrogo ść śluzu szyjkowego (przewlekłe zapalenie kanału szyjki, niedobór estrogenów, czynniki immunologiczn e)

• czynnik m ęski (brak lub osłabienie nasienia)• zaburzenia seksualne

IMMUNOLOGICZNE ASPEKTY NIEPŁODNO ŚCI

• I. - reakcje autoimmunologiczne przeciwko plemnikom ludzkim - reakcje immunologiczne przeciw antygenom plazmy nasiennej

• II. - reakcje immunologiczne skierowane przeciw plemniko m/ /pozakomórkowym składnikom nasienia u kobiet

• III. - patologiczne reakcje immunologiczne przeciw antygenom Ŝeńskiego układu rozrodczego: a) zespół przedwczesnego wygasania czynno ści jajników b) p-ciała przeciw antygenom (osłonki przejrzystej) komórki jajowej

18

ENDOMETRIOZA

MYOMATA UTERI

(uterus myomatosus)

HYDROSALPINX

19

PRZYCZYNY PORONIEŃ

• czynniki genetyczne• czynniki anatomiczne• niewydolno ść ciąŜowego ciałka Ŝółtego

(⇓⇓⇓⇓ progesteronu, ⇓⇓⇓⇓ 17-ß-estradiolu)• czynniki immunologiczne• ostre i przewlekłe choroby matki (zaburzenia

endokrynologiczne, niedoczynno ść i nadczynno ść tarczycy, cukrzyca, zaka Ŝenia ogólnoustrojowe i w obr ębie dróg rodnych, nieprawidłowo ści od Ŝywiania, awitaminozy, stres

PRZYCZYNY PORODÓW PRZEDWCZESNYCH

• niewydolno ść cieśniowo-szyjkowa (wrodzona,nabyta)

• wrodzone wady macicy• mięśniaki macicy• zakaŜenia układu moczowego• wrodzone wady płodu (wielowodzie)• ciąŜa mnoga

20

ZAPŁODNIENIE, TRANSPORT ZYGOTY, IMPLANTACJA

CIĄśA POZAMACICZNA

21

CIĄśA - ROZWÓJ

LOKALIZACJE ŁO śYSKA

22

prawidłowy kształt fali przepływu w t ętnicy

pępowinowej w ci ąŜy donoszonej

odwrócenie pr ędkości końcowo-rozkurczowej w

tętnicy p ępowinowej w przypadku

wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu

płodu (IUGR)