[MM2014-2-52] Patofizjologia mikroangiopatii cukrzycowej jako podstawa innowacyjnego standardu...

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

52

JAN TATOŃ

PAtOfIzJOlOGIA MIKROANGIOPAtII CUKRzyCOWEJ JAKO PODstAWA INNOWACyJNEGO stANDARDU „łąCzONEJ” DIAbEtOlOGICzNEJ I OKUlIstyCzNEJ

PROfIlAKtyKI UtRAty WzROKU W CUKRzyCy

PAthOPhysIOlOGy Of thE DIAbEtIC MICROANGIOPAthy As thE bAsE fOR thE INNOvAtIvE, stANDARD Of thE “shARED” DIAbEtOlOGICAl

AND OPhtAlMOlOGICAl PROPhylACtICs Of thE sIGht lOss IN DIAbEtEs MEllItUs

StreSzczenie. Zmiany w narządzie wzroku powodowane przez cukrzycę mają różny charakter. W dużej mierze spowodowane są przez an-giopatię. Ich patogeneza obejmuje wpływ patofizjologicznych mechanizmów, które nie podlegają leczeniu, jak genom i czynnik czasu, pleć oraz mechanizmy, które mogą być ograniczane za pomocą leczenia ogólnego (diabetologicznego) jak kontrola metabolizmu, ciśnienia tętniczego, hemodynamiki mikronaczyniowej, czynności śródbłonka.Wczesna diagnostyka takich patofizjologicznych zaburzeń jako czynników ryzyka cukrzycowej choroby oczu oraz ich kontrola umożliwia zwięk-szenie skuteczności profilaktyki i terapii. Takie działania ze strony diabetologa i pacjentów stają się bardziej sprawne jeśli są łączone z równo-ległą opieką okulistyczną. Powstaje w ten sposób „łączony” diabetologiczno-okulistyczny plan profilaktyki i terapii powikłań ocznych.

Słowa kluczowe – patofizjologia retinopatii cukrzycowej, czynniki genetyczne, czynniki metaboliczne, czynniki hemodynamiczne, czynniki śródbłonkowe, leczenie retinopatii cukrzycowej, „łączona” opieka diabetologiczno-okulistyczna.

Summary. Ocular complications of diabetes mellitus clinically present themselves in different ways but all of them are the contributions to the loss of sight – to the disaster of blindness. The most important pathogenic mechanisms of eye pathology caused by diabetes mellitus are angiogenic – related to the diabetic microangiopathy. In the development of the microangiopathic, ocular lesions one may the identify, relatively early, several, pathophysiological risk factors. Their elimination is the base of prophylaxis and the way of the inhibition of the diabetic eye disease progression. Control of such pathophysiological general disturbances is the challe for diabetologist. The local eye interventions are the task for ophthalmologist. Both diabetologist and ophtalmologist should combine their efforts.The paper advocates such “shared” care as more rational and efficient than separated actions.They could be divided into the more general or systemic groups - subject of – the care by diabetologist and more local – subject of the care by ophthalmologist. The clinical efficacy of their limitation is therefore related to the “shared” care as offered by the integrated plan of cooperative, interspecialistic prophylaxis and therapy.

Key words – pathophynology of diabetic microangiopathy genetic, metabolic, hemodynamic, endothelial risk factors of microangiopathy and the treatment of diabetic retinopathy, programmed diabetological-ophtalmologicas, shared care.


53

PRzEsłANKI systEMAtyCzNEGO OPRACOWANIA PROblEMU

Mikroangiopatia cukrzycowa jest swoistym dla wszystkich typów cukrzycy powikłaniem, które stanowi patogenetyczną podstawę wielu uszkodzeń narządowych – szczególnie oczu – retinopatia i nerek – nefropatia.

Postępy badań i zaleceń klinicznych obejmujących ogólnokliniczną problematykę zachowania wzroku u osób z cukrzycą w wyniku intensyfikacji leczenia diabe-tologicznego umożliwiają zwiększenie sprawności dzia-łań tak diabetologa jak i okulisty. Jednocześnie możliwo-ści techniczne diagnostyki i terapii staja się coraz bardziej wyspecjalizowane.

Wynika stąd postulat organizowania planowej, op-artej o odpowiednie uzgodnione standardy, „łączonej” opieki diabetologiczno-okulistycznej.

Dążenie do zwiększenia szans na taką, opartą na EBM, współpracę jest motywem niniejszego opracowa-nia. Ma ona za podstawę zarówno międzynarodowe piś-miennictwo jak i własne doświadczenie autora.

KlINICzNA KlAsyfIKACJA CUKRzyCOWyCh ChORób OCzU

W ujęciu diabetologa zakres uszkodzeń narządu wzro-ku podzielić można na 4 kategorie. Są one następujące (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7):I. Zmiany naczyniopochodne

1� Retinopatia cukrzycowa. 2� Czerwienica (rubeoza) tęczówki (rubeosis iridis). 3� Mikroangiopatia spojówek.

II. Zmiany pozanaczyniowe – uszkodzenia unerwienia1� Zanik nerwu wzrokowego (neuropatia optima). 2� Zaburzenia odruchów źrenic na światło, zbieżności

i nastawienie. 3� Niedowład mięśni gałkoruchowych. Związany jest

z uszkodzeniem nerwów III, IV i VI i powstaje u ok. 10% wszystkich chorych.

III. Inne zmiany i zaburzenia1� Zaburzenia uwodnienia gałki ocznej. Przejściowe

obniżenie ciśnienia śródgałkowego jest charakte-rystyczne dla śpiączki ketonowej lub znacznej hi-perglikemii. Powodują one przejściowe zaburzenia refrakcji.

2� Jaskra typu pierwotnego (glaucoma primaria). 3� Jaskra wtórna (glaucoma secundaria). Jest to choro-

ba często występująca w cukrzycy. Powstaje w wy-niku zmian powodujących retinopatię proliferacyjną lub rubeozę tęczówki.

4� Zaćma. Cukrzyca zwiększa zapadalność na za-ćmę starczą typu korowego lub jądrowego w nie-wielkim tylko stopniu. Istotnie częściej u osób

z cukrzycą występuje natomiast zaćma młodzieńcza typu kłaczkującego.

5� Zmniejszona odporność na infekcje narządu wzroku:a. Ropne zapalenie spojówek i brzegów powiek. b. Szczególną klinicznie formę infekcji narządu wzro-

ku stanowi przewlekłe, cukrzycowe zapalenie tę-czówki (iridis diabetica) z charakterystycznymi zanikami i pęcherzykami warstwy barwnikowej tęczówki.

6. Zaburzenia widzenia barw stanowią czuły test uszko-dzenia siatkówki. Objaw ten koreluje z czasem trwa-nia cukrzycy i z rodzajem zmian na dnie oka.

IV. Schyłkowa cukrzycowa choroba oczu – ślepota czy-li najczęściej połączenie znacznego zaawansowania zmian zwyrodnieniowych siatkówki, ciała szklistego oraz tęczówki z jaskrą wtórną i zaćmą. Utrata wzroku staje się wtedy prawie całkowita. Określa się ją za-równo wg definicji medycznej jak i prawnej (pomoc społeczna).Do głównych problemów w tym zakresie należy re-

tinopatia cukrzycowa. Ryzyko jej powstania i niebezpie-czeństwo utraty wzroku ma szeroki charakter. Powodują ją czynniki ryzyka biologiczne i patofizjologiczne, kli-niczne i terapeutyczne, społeczne i ekonomiczne. Można je podzielić na lepiej poznane (EBM) oraz nie wyjaśnione (ryzyko rezydualne) (3, 5).

Leczenie laserem nie jest w stanie przywrócić utraty wzroku, która przed tym leczeniem się dokonała.

Skuteczne leczenie zaburzeń metabolicznych spowo-dowanych cukrzycą znacznie ogranicza ryzyko powsta-nia wszystkich tych powikłań, a jeśli już one się pojawią, zwalnia lub hamuje tempo ich narastania. Odwrotnie – za-niedbania w leczeniu cukrzycy znacznie zwiększają zapa-dalność i chorobowość z powodu retinopatii cukrzycowej i innych powikłań ocznych (5, 6, 7).

Wydaje się, że szanse profilaktyki utraty wzroku u osób chorych na cukrzycę ciągle nie są w pełni wy-korzystywane. Wynika to także z błędów organizacyj-nych - braku merytorycznej współpracy diabetologów i okulistów. Planowa, merytoryczna, połączona opieka diabetologiczno-okulistyczna oczekuje w tym zakresie w dalszym ciągu na swój merytoryczny i organizacyjny rozwój.

EPIDEMIOlOGIA UPOślEDzENIA WzROKU I ślEPOty POWODOWANEJ PRzEz

REtINOPAtIę CUKRzyCOWą

Pierwszy opis retinopatii podał w 1855 r. lekarz wie-deński Edward Jaeger. Dokładniej opracowali to zagad-nienie w 1877 r. Anglicy W. Mac Kenzie i E. Nettleship. Nowoczesny opis zmian histopatologicznych w naczy-niach ogłoszony został jednak dopiero w 1943 r. Jego twórcami byli J. Ballantyne i A, Löwenstein.


54

Retinopatia cukrzycowa jest pierwotnie spowodowana zwyrodnieniowymi zmianami we włośniczkach, żyłkach i tętniczkach siatkówki, w dalszym przebiegu powstają zmiany zwyrodnieniowe w obrębie wszystkich w isto-cie składników siatkówki i innych części oka. Osobnym składnikiem retinopatii cukrzycowej jest bezpośrednie in-dukowanie zmian zwyrodnieniowych przez hiperglikemię (niezależnie od zmian w naczyniach) - podobnie jak to jest w mózgu - w komórkach nerwowych siatkówki.

Retinopatia pojawia się wcześniej i częściej w cukrzy-cy typu 1., nieco rządziej i później w cukrzycy typu 2. Można zauważyć różnice przyczyn utraty wzroku z po-wodu retinopatii między chorymi na cukrzycę w młod-szym a chorymi w starszym wieku. U osób młodych częściej powstaje retinopatia proliferacyjna, podczas gdy u starszych główną przyczyną upośledzenia wzroku jest makulopatia.

WsKAźNIK ChORObOWOśCI z POWODU REtINOPAtII CUKRzyCOWEJ

Według oceny WHO na świecie chorobowość z po-wodu retinopatii cukrzycowej w rożnych populacjach osób z cukrzycą zawiera się w granicach 20-60%. W li-czącej ok 3 milionów polskiej populacji osób z cukrzycą liczbę chorych z retinopatią cukrzycową można oszaco-wać na około 600 tys. Skala problemu jest więc wyjąt-kowo duża. Wskaźnik chorobowości zależy zwłaszcza od demograficznego i klinicznego charakteru badanych i porównywanych populacji, długości trwania cukrzycy oraz skuteczności leczenia hipoglikemizującego i hipo-tensyjnego, a także dostępności wczesnej opieki okuli-stycznej (1).

Odnosząc się do szczegółowej oceny epidemiologicz-nej, poniżej przedstawiono wyniki własnych badań (4). Zbadano 309 chorych z cukrzycą typu 1., pozostających pod stałą, systematyczna kontrolą Wojewódzkiej Porad-ni Diabetologicznej w Warszawie. Analizowano częstość występowania poszczególnych postaci retinopatii cukrzy-cowej oraz zależności pomiędzy występowaniem retino-patii a czynnikami ryzyka chorób naczyniowych, takimi jak wiek chorych, czas trwania cukrzycy, obecność nad-ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów w surowicy, BMI, glikemia na czczo i po posiłku oraz wielkość białkomoczu dobowego. Retinopa-tię rozpoznawano na podstawie badania oftalmoskopo-wego. Chorobowość z powodu retinopatii cukrzycowej ogółem wynosiła 54,7%, w tym z powodu retinopatii nie-proliferacyjnej 43,7%, a z powodu retinopatii prolifera-cyjnej 11,0%. Różnice między grupami kobiet i mężczyzn były nieistotne statystycznie. Pacjenci z retinopatią w po-równaniu z pacjentami bez retinopatii charakteryzowali się dłuższym czasem trwania cukrzycy, byli starsi, mieli wyższy wskaźnik masy ciała, wyższy poziom glikemii na

czczo, wyższe stężenie trójglicerydów, wyższe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, większą dobową proteinurię oraz wyższe stężenie kreatyniny Różnice dotyczące pozo-stałych badanych parametrów były nieistotne statystycz-nie. Analiza regresji logistycznej wykazała, że ryzyko roz-poznania retinopatii cukrzycowej w największym stopniu zwiększały takie czynniki jak czas trwania cukrzycy prze-kraczający 10 lat (OR=9,76) oraz obecność nadciśnienia tętniczego (OR=3,00) (1, 3, 9).

Zbadano także 1334 chorych z cukrzycą typu 2., za-rejestrowanych w Wojewódzkiej Poradni dla Chorych na Cukrzycę, którzy pozostawali pod stałą, systematyczną kontrolą. Analizowano częstość występowania poszcze-gólnych postaci retinopatii cukrzycowej oraz korelacje pomiędzy występowaniem retinopatii a czynnikami ry-zyka chorób naczyniowych, takimi jak; wiek chorych, czas trwania cukrzycy, wysokość ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi, stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów w surowicy, wskaźnik masy ciała, glike-mia na czczo i po posiłku, wielkość białkomoczu dobo-wego i typ leczenia hipoglikemizującego. Częstość wystę-powania retinopatii cukrzycowej wynosiła ogółem 29,4% u kobiet i 35,8% u mężczyzn, a retinopatii proliferacyjnej 0,8% u kobiet i 1,8% u mężczyzn. Różnice te nie były znamienne statystycznie. Stwierdzono, że osoby z retino-patią w porównaniu z osobami bez retinopatii dłużej cho-rowały na cukrzycę (13,01±6,76 vs. 7,75±5,24 - p<0,001), miały wyższy poziom glikemii na czczo (167,50±48,11 vs. 144,39±44,45 - p<0,001) i po posiłku (196,03±54,53 vs. 178,05±54,08 - p<0,001) oraz częściej leczone były insuliną (77,80% vs. 41,97% -p<0,0001). Różnice w od-niesieniu do pozostałych badanych parametrów były nie-istotne statystycznie. Badania te pozwoliły wyodrębnić grupę podwyższonego ryzyka przyspieszonego przebiegu retinopatii cukrzycowej, wymagającą odrębnego progra-mu leczniczego (9).

Wskaźnik chorobowości z powodu retinopatii cukrzy-cowej w krajach europejskich, w ogólnych populacjach chorych na cukrzycę (wszystkie typy cukrzycy, różne klasy wieku, rozmaite okresy trwania cukrzycy przy za-stosowaniu standardowych metod badania w różnych fa-zach rozwoju), określa się w dość szerokim zakresie, na 30-50%. (tab. 1)

Częstość występowania retinopatii proliferacyjnejU około 25% wszystkich chorych na cukrzycę po 20-

25 latach jej trwania rozwija się retinopatia proliferacyjna. Skłonność do krwotoków już we wcześniejszych okresach retinopatii świadczy o predyspozycji do rozwoju tej formy retinopatii (1, 2, 3, 4).

Ślepota z powodu cukrzycyUtrata wzroku u osób z proliferacyjną retinopatią

jest z reguły spowodowana następującymi czynnikami


55

(według częstości występowania): odklejeniem siatkówki (30%), nieprzejrzystością ciała szklistego (25%), uszko-dzeniem plamek (15%), bliznami i zwłóknieniem siat-kówki (15%) oraz jaskrą wtórną (15%) (3, 4, 5, 6, 7, 8).

Około 8-10% osób prawie lub zupełnie niewidomych stanowią chorzy z długotrwałą cukrzycą.

Cukrzyca jest przyczyną ok. 20% wszystkich nowo rejestrowanych przypadków ślepoty, w tym 80% przy-padków ślepoty z powodu retinopatii i 20% przypadków z powodu zaćmy (1, 2, 3, 10).

I. CzyNNIKI RyzyKA MIKROANGIOPAtII z zAKREsU PAtOlOGII MOlEKUlARNEJ – Czy

DAJą szANsę PROfIlAKtyKI I lECzENIA REtINOPAtII?

Cukrzyca powoduje w naczyniach włosowatych a także małych żyłach i tętniczkach wiele molekularnych zmian regulacyjnych. Należą do nich przede wszystkim zmiany powodujące zwiększenie przepuszczalności, zwyrodnienie i pogrubienie błony podstawnej oraz diabe-togenne zwyrodnienie i martwicę pericytów.

Dochodzi do utraty wpływów pericytów regulujących przepływ krwi przez włośniczkowe łoże naczyniowe oraz żywotność komórek śródbłonka. Powstaje więc na początku endoteliopatia naczyń siatkówki, w której prze-biegu pojawiają się obszary martwicy włośniczek, mikro-tętniaki i zaburzenia przepływu krwi w dużych obszarach śródbłonka.

Endoteliopatia włośniczek siatkówki powoduje zmia-ny w wydzielaniu działania na naczynia oraz ich funkcję wielu cząsteczek regulacyjnych.

Cząsteczki regulacyjne wydzielane przez komórki śródbłonkowe mające wpływ na czynność i strukturę na-czyń siatkówki są liczne.

Podzielić je można na kilka grup.

Powstawanie zaburzeń w wydzielaniu i działaniu po-wyższych poznanych już cząsteczek regulacyjnych zale-ży od stopnia kontroli metabolicznej cukrzycy oraz okre-su trwania cukrzycy.

I. cząsteczki wazoaktywne wydzielane przez komórki śródbłonkowe:

A. rozszerzające naczyniatlenek azotu,hiperpolaryzujący czynnik endotelialny – EDHT,prostaklinina,bradykina,acetylocholina,serotonina,histamina

B. zwężające naczyniaendotelina,angiotensyna II,tromboksan A2,kwas arachidonowy,prostaglandyna H2,trombina

cukrzyca zmienia fizjologiczną równowagę między powyższymi czynnikami.

II. Czynniki wzrostu:

Cząsteczki powodujące wzrost – proliferacjęangiotensyna II,interleukina 1

Cząsteczki hamujące wzrost – proliferacjęsiarczan heparanu,Growth factor,Transforming-IGF-beta,tlenek azotu,prostacyklina,bradykinina

Cukrzyca zmienia fizjologiczną równowagę między powyż-szymi czynnikami.

tab. 1. Chorobowość z powodu cukrzycowej retinopatii.

BadanieOdsetki

Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 leczona Cukrzyca typu 2 – bez leczenia insuliną

EURODIAB – 1997A.K. Sjoelie i wsp. 46,2 - -

Badanie Mitchell i wsp. – 1998 75 61,9 23,0UKPDS – 1998 - - 37,0R. Turner i wsp.Badanie Younis i wsp. - 2002 45,7 - -

Wyd. 6 Diabetes Atlas IDF, Bruksela 2013Zakres chorobowości z powodu retinopatii (odsetki):• cukrzyca typu 1 – 14,5 – 79,0• cukrzyca typu 2 – 10,1 – 55,0


56

Ryc. 1. Wpływ składników patogenetycznego procesu rozwoju retinopatii cukrzycowej.

II. PAtOfIzJOlOGICzNE, (WIElOsKłADNIKOWE), ENDOGENNE CzyNNIKI RyzyKA MIKROANGIOPAtII

I NACzyNIOWyCh UszKODzEń sIAtKóWKI

Istnieje wiele badań i rodzajów patofizjologicznych mechanizmów działających jako czynniki ryzyka mikro-angiopatii cukrzycowej.

Obrazuje to ryc. 1.

Stres oksydacyjnyŚródbłonek włośniczek siatkówki odznacza się znacz-

ną wrażliwością na powodowane przez cukrzycę zwięk-szenie stresu oksydacyjnego�

Tlen dostarczany do tkanek i komórek w 95-99% wykorzystywany jest do procesów utleniania typowych biologicznych substratów do wytworzenia energii z po-wstaniem wody. 1-5% cząsteczkowego tlenu unika drogi metabolicznej, katalizowanej przez oksydazy cytochro-mowe i podlegają innej patogennej w istocie przemianie.

W jej przebiegu cząsteczka tlenu otrzymuje dodatko-wy elektron i wbudowuje go do swojego układu. Właści-wość wytwarzania takich aktywnych elektronów i gene-rowania tlenu cząsteczkowego zawierającego dodatkowy elektron mają szczególnie komórki zapalne, makrofagi, aktywowane komórki śródbłonka i komórki mięśni gład-kich ściany tętnicy (8, 9).

Działanie wolnych rodników przyczynia się do zwięk-szenia przepuszczalności śródbłonka, a także do upo-śledzenia jego czynności rozszerzania naczyń poprzez zmniejszenie uwalniania tlenku azotu (NO) (16). Nasilają one także tworzenie wtórnych, końcowych produktów

glikacji białek błonowych, które są toksyczne dla śród-błonka. Wolne rodniki mogą poza tym pobudzać czynniki wzrostowe i uwalniać cząsteczki biorące udział w proce-sie wiązania płytek i monocytów do śródbłonka. Akty-wują także płytki z uwolnieniem płytkopochodnego czyn-nika wzrostu, tromboksanu A2 i 5-hydroksytryptofanu. Te dwa ostatnie są silnymi czynnikami obkurczającymi naczynia i w przypadku uszkodzenia śródbłonka mogą wywołać skurcz naczynia. Wolne rodniki mogą wreszcie aktywować monocyty (makrofagi), które uwalniają cyto-kiny toksyczne dla śródbłonka.

Stres oksydacyjny zmniejsza się po zastosowaniu sku-tecznego hipoglikemizującego leczenia cukrzycy.

Dodatkowe leczenie antyoksydantami, takimi jak kwas alfa-liponowy, witamina E lub C może obniżyć szkodliwe działanie wolnych rodników na mikrokrążenie (4, 8).

Nisko nasilony odczyn zapalnyW patogenezie cukrzycowej mikroangiopatii istotne

znaczenie wywierają odczyny zapalne. Jest to tzw. zapa-lenie niskonasilone. Na działanie tego odczynu wskazuje zwiększenie stężenia markerów zapalnych u osób z cuk-rzycową mikroangiopatią.

Są to zapalne markery:

ogólnenadmiarbiałko reaktywne Cwybrane frakcje IGfibrynogenamyloid Aleukocytoza

Prozapalne cytokinynadmiarinterleukina – 18interleukina – 6TNF-alfa

Antyzapalne cytokinyniedobórinterleukina – 3interleukina – 4


57

A. Zwiększanie adhezjiCząsteczki nasilające adhezję leukocytów – Endothelial Adhesion of Leucocytes – ELAM,nasilenie adhezji komorek śródbłonka - Vascular Cells Adhesion Molecules - VCAM

B. AntygenyKompleksy zgodności tkankowej MHC II

Do cząsteczek nasilających odczyn zapalny należą także:

Zwiększenie wydzielania i działania prozapalnych re-gulatorów zależy od stopnia kontroli metabolicznej okre-su trwania cukrzycy. Aspiryna nie wywiera na te cząstecz-ki wpływu.

Nadkrzepliwość w mikroangiopatii cukrzycowejCukrzyca wpływa na układ krzepnięcia w wielo-

raki sposób. Nie wszystkie składniki tego wpływu są wyjaśnione.

Wyliczmy te, które są lepiej poznane.• U osób z cukrzycą pojawia się zwiększenie stężeń i ak-

tywności czynnika VIII i Ag, który między innymi nasi-la adhezyjność płytek, zwiększa się także czynnik VII, fibrynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1), beta-tromboglobulina, biosynteza tromboksanu.

• Obniżeniu natomiast ulegają czynniki przeciwdziałają-ce nadkrzepliwości. Wyliczmy je – są to okres przeży-cia płytek, aktywność antytrombiny III, sekrecja prosta-glandyn i czułość płytek na prostaglandyny. Notuje się także, zwłaszcza w niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy typu 1 obnizenie aktywności fosfolipazy A2 i śródbłonkowego aktywatora plazminogenu (Endothe-lial Plasminogen Activator – t-PA)�

Z zestawienia tych zaburzeń w składzie tych czynni-ków wynika przewaga procesów krzepnięcia. Jest to za-burzenie, które należy do istotnych czynników patogene-zy w retinopatii cukrzycowej.

Zaburzenia aktywności kinazy białkowej C beta, rola w patogenezie cukrzycowej mikroangiopatii

W wielu badaniach specjalna uwagę zwrócono na wpływ hiperglikemii w cukrzycy na aktywność kinazy białkowej C beta.

Zmieniony iloraz stężeń NAD+/NADH, uwarunko-wany utlenieniem sorbitolu do fruktozy, powoduje nasile-nie syntezy 3-fosfoglicerynianu oraz w dalszych przemia-nach do dwuacyloglicerolu. Wykazano, że w tkankach osobników chorych na cukrzycę powstają zwiększone ilości dwuacyloglicerolu, wykazującego zdolność akty-wacji kinazy białkowej C beta przez tworzenie komplek-su z jonami wapnia.

Wpływ wysokiego stężenia glukozy na kinazę białko-wą C beta wykazuje specyficzność tkankową: jest obniżo-ny w tkance nerwowej u osobników z cukrzycą, a zwięk-szony w komórkach śródbłonka.

Aktywacja kinazy białkowej C beta może odgrywać rolę w patogenezie retinopatii cukrzycowej (17, 18). Pod jej wpływem dochodzi do proliferacji naczyń w siatków-ce, a obniżenie w ścianie naczynia aktywności syntezy NO, powodujące niedobór NO i w związku z tym zmniej-szenie przepływu krwi i niedotlenienie tkanek. Wykazano, że to zaburzenie zarówno w retinopatii doświadczalnej jak i u osób z cukrzycą powoduje zwiększenie „przesią-kliwości” (przepuszczalności) włośniczek.

Sprzyja w ten sposób powstawanie obrzęku plam-ki żółtej w przebiegu cukrzycowej retinopatii. Indukuje także zwiększenie stężenia w surowicy oraz działania na śródbłonek śródbłonkowego czynnika wzrostu (Vascular Endothelial Growth Factor) i co za tym idzie proliferację śródbłonka. Hiperaktywność kinazy białkowej C beta jest także czynnikiem patogenetycznym w nefropatii cukrzy-cowej oraz także w kardiopatii i neuropatii. Trwają bada-nia nad zastosowaniem inhibitorów kinaz białkowych C w profilaktyce retinopatii (np. ruboxistaurin).

KlINICzNE CzyNNIKI RyzyKA CUKRzyCOWEJ MIKROANGIOPAtII szCzEGólNIE ODNOsząCE

sIę DO REtINOPAtII

Mechanizmy patogenetyczne retinopatii cukrzycowej szczególnie istotne z punktu widzenia profilaktyki i lecze-nia można podzielić na 2 grupy:

1) nie poddające się wpływom działań medycznych oraz2) podlegające leczeniu.

I. Grupy czynników patogenetycznych retinopatii cukrzycowej nie poddająca się profilaktyce i leczeniu

1. Znaczenie czynników genetycznychObejmują one (3, 4, 8, 9):

- obserwacje genetyki populacyjnej dotyczące retinopatii i nefropatii,

- molekularne badania poszczególnych genów i pro-duktów ich ekspresji, szczególnie regulujących struk-turę i funkcję naczyń, w tym łożyska naczyniowego siatkówki,

- badania patofizjologiczne uwarunkowań genetycznych procesu mikroangiopatii.

W odniesieniu do powyżej wymienionych uwarun-kowań genetycznych podano poniżej wyniki niektórych obserwacji.

Badania populacyjne. Polegają one na określeniu ryzyka rozwoju i przebiegu retinopatii w zależności od charakteru rodzinnego, rasowego i etnicznego różnych populacji osób z cukrzycą wskazują, że znaczenie tego czynnika jest istotne. Ma on charakter predysponujący


58

do większej wrażliwości niektórych osobników i subpo-pulacji osób z cukrzycą na uszkadzający wpływ głównie hiperglikemii i nadciśnienia tętniczego.

Badania doświadczalne. W badaniach (10) nad ge-netycznym uwarunkowaniem retinopatii cukrzycowej w doświadczeniach przeprowadzonych w grupie klinicz-nie zdrowych chomików chińskich (Cricetulus griseus) z normalnym genotypem oraz w grupie klinicznie zdro-wych chomików chińskich będących homozygotami cuk-rzycowymi wykazano, że rodzaj podłoża genetycznego ma istotne znaczenie w powstawaniu mikroangiopatii. Doświadczalnie indukowana cukrzyca miała znaczenie czynnika ujawniającego zmiany w drobnych naczyniach tylko w grupie zwierząt z cukrzycowym genotypem.

Wydaje się więc, że warunkiem powstawania mikro-angiopatii cukrzycowej jest jednoczesne działanie dwóch czynników, a mianowicie zaburzeń metabolicznych, wy-nikających z niedoboru czynnej insuliny, przede wszyst-kim hiperglikemii oraz predyspozycji genetycznej.

Genotyp u ludzi. Podkreśla się, że czynnik metabo-liczny może działać silniej u ludzi z allelami HLA: -DR3, -DR4 i –DQ. Ci osobnicy są bardziej skłonni do przyspie-szonego rozwoju retinopatii aniżeli osoby, które nie mają tych alleli HLA w swoim genotypie (9).

Predyspozycję do powstania i nasilania objawów reti-nopatii, zwłaszcza jej proliferacyjnej postaci, mogą także wytwarzać geny i produkty ich ekspresji jeszcze dotąd niewykryte.

Stwierdzono także, że komórki śródbłonka, przeby-wające w środowisku o wysokim stężeniu glukozy, wyka-zują zwiększoną syntezę fibronektyny, lamininy i kolage-nu typu IV. Równolegle zwiększa się poziom mRNA dla tych białek. Poczyniono także ciekawą obserwację, że po normalizacji stężenia glukozy nie dochodzi do zmniejsze-nia ilości tego specyficznego mRNA. Dane te sugerują, że hiperglikemia wyzwala genetyczne zjawiska, które dalej mogą przebiegać niezależnie od niej. Byłoby to zjawisko „pamięci” złego wyrównania cukrzycy.

Genetyczne uwarunkowania czynności śródbłonka na-czyń. Nadal jednak do końca nie poznano mechanizmów za pomocą których hiperglikemia może nasilać ekspresję genów regulujących czynność śródbłonka mikronaczyń siatkówki.

Wśród czynników patogenetycznych z tego zakresu wymienia się zaburzenia ekspresji genu reduktazy aldo-zy, genów określających aktywność enzymów rozkłada-jących wolne rodniki, genów kinazy białkowej C, genów niektórych enzymów mitochondrialnych, ekspresji ge-nów przekształcającego czynnika wzrostu beta („Trans-forming Growth Factor beta”), genów regulujących eks-presję angiotensyny II lub endoteliny, a także czynników pro-proliferacyjnych, jak IGF-1. Osoby z mutacjami tych genów mogą być bardziej narażone na przyspieszony roz-wój retinopatii.

Uszkodzenie procesu biosyntezy takiego podstawowe-go składnika błony podstawnej włośniczek – jak siarczan heparyny – także może być uwarunkowane genetycznie (3, 4). Geny określające aktywność enzymów siarkowa-nia heparanu mogą występować w kilku formach poli-morficznych. W wyniku takich polimorficznych różnic w strukturze, a co za tym idzie – aktywności genów po-wstają różne izoenzymy N-deacetylazy/N-sulfatazy, któ-re regulują proces siarkowania heparanu. Niektóre z nich powodują zmniejszenie udziału tego wielocząsteczkowe-go związku w strukturze błony podstawnej włośniczek. Następstwem jest utrata ujemnych ładunków przez bło-nę podstawną włośniczek, co powoduje zwiększenie ich przesiękliwości.

2. Wpływ czynników etnicznych. Wielkości zapadalności i chorobowości na cukrzyco-

wą chorobę oczu – w ograniczonym zakresie – zależą od przynależności badanej populacji od odmian rasowych. Są wyższe np. w populacji rasy czarnej i żółtej. Pod względem patogenetycznym nie jest to jednak zjawisko jednoznaczne. Obok specyficznych wpływów genetycz-nych bardzo istotne znaczenie mają czynniki środowi-skowe – styl życia, poziom jakości leczenia lub wpływ chorób dodatkowych.

3. Patogenetyczne znaczenie czynników czasuWpływ czynnika czasu obejmuje 2 możliwości a mia-

nowicie wpływ wielu chorych oraz wpływ czasu trwania cukrzycy. Ta pierwsza, patogenetyczny mechanizm moż-naby nazwać geriatrycznym czynnikiem ryzyka retinopa-tii a także innych chorób oczu w cukrzycy.

W obrębie siatkówki pod wpływem starzenia się tętni-czek oraz zmian zakrzepowych powstają specyficzne dla wieku starszego objawy retinopatii – zwyrodnienia i bar-wnikowe zmiany w obrębie plamki żółtej, odwarstwienia siatkówki.

Wiek geriatryczny ponadto kojarzy się ze zwiększo-nym ryzykiem zmian w spojówkach (utrata elastyczno-ści), rogówce (łuk starczy, tłuszczowe zwyrodnienie). Częściej pojawia się też jaskra, stwardnienie i zwężenie tęczówki, zaćma oraz także zwyrodnieniowe zagęszcze-nia w szklistce (mussae volitantes).

Zależność pomiędzy wielkościami odchyleń od pełnej kontroli leczniczej zaburzeń metabolicznych, szczególnie hiperglikemii oraz czasem ich trwania (dzialania), a za-padalnością na retinopatię cukrzycową i jej przebiegiem stanowi przedmiot badań od wielu lat.

Każde z tych zaburzeń charakteryzuje nasilenie od-chylenia od normy (d) i czas trwania (t). Iloczyn (d x t) wyraża stopień ekspozycji, np. naczyń, na wpływ cukrzy-cy. Jeśli przyjąć, że poziom glikemii (g) jest wskaźnikiem odchylenia wszystkich składowych metabolizmu od nor-my, to iloczyn ten mógłby przyjąć formę (g x t). Wyni-ka z tych rozważań, że bardzo ważny jest czas trwania hiperglikemii. Z tego względu właśnie objawy retinopatii


59

prostej spostrzega się z reguły dopiero po 5 latach trwa-nia cukrzycy, a retinopatii proliferacyjnej średnio po 10 latach. Powoduje to także, że wyrównanie glikemii po upływie dłuższego okresu nie może już przyczynić się do istotnego odwrócenia objawów retinopatii.

Powstanie i przebieg retinopatii cukrzycowej zależą więc w sposób bezpośredni od stopnia zwiększenia glike-mii i glikacji ponad fizjologiczny przedział oraz od czasu ekspozycji naczyń siatkówki na hipoglikemię.

Można by tę zależność wyrazić następująco:

(RD – proces powstawania retinopatii cukrzycowej).Zależność powyżej wymieniona uwzględniajaca

czynnik czasujest modyfikowana przez wiele dodatko-wych czynników patogenetycznych przyczyniających się do powstania retinopatii w sposób mniej zależny od hiperglikemii.

Takie długotrwałe (6, 8, 9), wieloośrodkowe badanie jak Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) i inne podobne udowodniły, że intensywne leczenie hipo-glikemizujące cukrzycy i także każdy stopień polepszenia wyrównania metabolicznego (HbA1c) zmniejszą istotnie powstanie i ryzyko nasilenia objawów retinopatii cukrzy-cowej (prewencja pierwotna i wtórna) (6, 7). Zjawiska te zachodzą jednak w dłuższych okresach. Udowodniono z drugiej strony, że okres bardzo dobrego wyrównania cukrzycy za pomocą intensywnego leczenia diabetolo-gicznego ma znaczenie ograniczające rozwój objawów retinopatii w następującym później okresie zaniechania intensywnego leczenia hipoglikemizującego. Powstaje jakby dobra „pamięć” wcześniejszego pełnego wyrówna-nia cukrzycy w formie dłużej trwającego zmniejszenia ry-zyka postępu retinopatii – badanie DCCT i później EDIC (6, 8, 9).

Okazuje się, że 4 lata po zakończeniu leczenia cho-rych na cukrzycę typu 1 w ramach badania DCCT ciągle utrzymywały się istotne różnice pomiędzy grupą wcześ-niej leczoną intensywnie i grupą leczoną konwencjo-nalnie w odniesieniu do takiego objawu retinopatii jak obrzęk plamki żółtej.

Podobny wpływ wykazano wcześniej i później w wie-lu innych badaniach klinicznych.

II. Grupa klinicznych czynników ryzyka mikroangio-patii zależna od jakości leczenia diabetologicznego

1. Angiotoksyczny wpływ hiperglikemii.Na zasadniczy wpływ hiperglikemii wynikającej ze

złej jakości leczenia hipoglikemizującego wskazano już dawno w wielu badaniach.

Do klasycznych obserwacji w tym zakresie należą:

Powyższe obserwacje kliniczne znalazły swoje od-zwierciedlenie w badaniach patofizjologicznych.

Wskazały one jednoznacznie, że: - zespoły mikroangiopatii cukrzycowej, w tym szcze-

gólnie retinopatii, powstają wcześniej i przebiegają szybciej u chorych nieosiągających, w przewlekły sposób, pożądanych kryteriów skutecznego leczenia hiperglikemizującego,

- mikroangiopatia dotyczy przede wszystkim naczyń i tkanek, w których glukoza podlega metabolizmowi w sposób mniej zależny od insuliny, np. łożu włośnicz-kowym siatkówki. Z tego powodu glukoza, jej metabo-lity, i produkty glikacji gromadzą się w tych tkankach w istocie na zasadzie prawa działania mas, czyli w pro-porcji do hiperglikemii (1, 4, 8).

Zespoły mikroangiopatii powstają w wyniku hipergli-kemii we wszystkich etiologicznie różnych typach cuk-rzycy, czyli powstają niezależnie od różnic w etiologii hiperglikemii,

Osiąganie „prawie normoglikemii” w dużej mierze zapobiega powstawaniu zespołów mikroangiopatii (5, 6, 7) (tab� 2)�

Toksyczny wpływ długotrwałej hiperglikemii czyli nie-dostatecznego leczenia hipoglikemizującego cukrzycy od-bywa się na wielu drogach. Wymienia się w tym zakresie różne zaburzenia: • Glikacja białek. Proces ten może zachodzić samoist-

nie, poza organizmem, w długo przechowywanych lub ogrzewanych produktach żywnościowych. Nie wyma-ga obecności enzymów. Glikacja zachodzi także w ży-wych tkankach. W wyniku glikacji dochodzi do zablo-kowania przez glukozę reszt lizenowych w strukturze białek, zmiany konformacji białek, a tym samym ich struktury i funkcji. Działają one wtedy także jako anty-geny (11, 12).

Nieenzymatyczna glikacja obejmuje białka błony podstawnej włośniczek, siatkówki, kłębuszków nerko-wych i innych łóż mikronaczyniowych, a także białek ściany dużych naczyń.

Glikacja białek soczewki powoduje ich agregację i zmniejszenie przejrzystości (13). Glikacja tubuliny w neurocytach zakłóca proces niezbędny do transportu

RD =wielkość hiperglikemi x czas ekspozycji

wpływ czynników ochronnych

WESDR –+

DCCT –+

UKPDS –+

EDIC – +

1987. Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, Klein R. and cow., International Ophthalmology Clinics. 1987, 27, 230.Diabetes Control and Complications Study Research Group. NEJM. 1993, 329, 977.United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1998, 352, 837.Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. NEJM. 2000, 342, 1376.


60

tab. 2. zmniejszenie zapadalności na różne zespoły kliniczne stanowiące naczyniowe powikłania cukrzycy w zależności od poziomu hbA1C.

typ 1DCCT

typ 2Kumamoto Study

typ 2UKPDS

średni poziom HbA1C – odsetki, zmiana 9 Ò 7 9 Ò 7 8 Ò 7obniżenie zapadalności w odsetkach

Retinopatia 63 69 17-21Nefropatia 54 70 24-33Neuropatia 60 - -Choroby sercowo-naczyniowe 41 52 16

1. DCCT Research Group NEJM 1993,329, 977-862. Okhubo Y. i wsp. Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103-17.3. UKPDS 3, Lancet 1998, 352, 837-53.

aksonalnego oraz do zachowania integralności struktury neuronu.

Patogenne zmiany struktury molekularnej białek w wyniku glikacji powodują szereg istotnych zaburzeń czynnościowych.• Aktywacja szlaku poliowego – szok osmotyczny ko-

mórki. Nasilenie metabolizmu glukozy na szlaku po-liolowym powoduje szereg zaburzeń w wewnętrznym środowisku komórki. Są one następujące (2, 4, 8).

- Podniesienie wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmo-tycznego i obrzęk komórki – może być powodem martwicy komórki (pogląd ten nie jest przyjęty przez wszystkich badaczy).

- Wynikający z osmotycznego stresu niedobór wewnątrz-komórkowego mioinozytolu. Prowadzono badania na kulturach tkankowych sródbłonka aorty, poddanych podwyższonemu stężeniu glukozy. Stwierdzono, że je-śli dostarcza się z zewnątrz mioinozytol, nie dochodzi do zaburzeń funkcji i struktury komórek. Potwierdzają to również badania doświadczalne na zwierzętach.

Hipoteza sugerująca, że aldoreduktaza wywołuje „szok osmotyczny” komórki, jest obecnie krytykowana, ponieważ uszkodzeniom można zapobiegać, stosując mioinozytol lub pirogronian, bez wpływu na zmianę stę-żenia sorbitolu. Doświadczalne próby z zastosowaniem inhibitorów szlaku poliowego – aldoreduktazy w lecze-niu mikroangiopatii nie przyniosły korzystnych wyników.

Zaburzenia struktury i funkcji białek wskutek glikacji. Białka o względnie krótkim okresie półtrwania, podle-gając nieenzymatycznej glukozylacji, tworzą połączenia względnie trwałe, ale ciągle chemicznie odwracalne, miedzy glukozą a resztami lizynowymi łańcuchów ami-nokwasowych. W białkach o długim okresie półtrwania, takich jak kolagen, mielina, elastyna i krystalina oka, w wyniku procesów odwodnienia, degradacji i dalsze-go przegrupowania połączeń Amadoriego, dochodzi do

tworzenia chemicznie nieodwracalnych końcowych pro-duktów glikacji (11).

Wykazano, ze glikacja kolagenu błony podstaw-nej włośniczek i naczyń krwionośnych zwiększa liczbę mostków dwusiarczkowych oraz wiązań krzyżowych miedzy nitkami kolagenu, zatem zmienia jego właściwo-ści. Glikowany kolagen wykazuje wyraźne zmniejszenie podatności na trawienie pepsyną i kolagenazą. Zwiększo-na liczba wiązań krzyżowych jest natomiast prawdopo-dobnie przyczyną wiązania krążących białek (albumin, IgG) przez grupy karbonylowe glukozy dołączonej do składowych błony podstawnej włośniczek. Oba te pro-cesy powodują postępujące grubienie błony podstawnej i ściany naczyń, zwężenie ich światła oraz zmniejszenie elastyczności.

Gromadzenie wtórnych końcowych produktów glika-cji w kolagenie i substancji błony podstawnej naczynia powoduje zmniejszenie zdolności glikowanych białek do wiązania heparanu. Jak dotąd drogą ograniczania tych za-burzeń jest osiąganie prawie normoglikemii.

Glikacja jako bodziec proliferacyjny i zapalny. Głów-nym ogniwem łączącym gromadzenie wtórnych, końco-wych produktów glikacji białek w ścianach włośniczek i większych naczyń ze zwiększoną proliferacją komórek tych ścian wydają się makrofagi tkankowe. Zawierają one receptor o dużym powinowactwie do glikowanych białek. Połączenie zglikowanego białka z receptorem makrofaga powoduje syntezę i uwalnianie monokin, np. czynnika ne-krotycznego guza (TNF), interleukiny 1 oraz insulinopo-dobnego czynnika wzrostu 1. Te wielofunkcyjne cytokiny wiążą się z różnymi typami komórek, w których mogą wywoływać zarówno niszczący, jak i proliferacyjny od-czyn (8, 11). • Zaburzenia metabolizmu proteoglikanów

Proteoglikany (PGI) są kompleksami, których osnowę stanowi białko. Powiązane są z nim łańcuchy


61

węglowodanowe, zwane glikozaminoglikanami (GAG), Do grupy GAG znajdującej się w głównym proteoglika-nie błony podstawnej naczyń – perlekanie – należy siar-czan heparanu. Dzięki obecności grup siarczanowych ma on ujemny ładunek elektryczny zapobiegający przenika-niu przez błonę podstawną cząsteczek elektroujemnych, np. albumin.

W biosyntezie GAG, w tym także siarczanu heparanu, biorą udział swoiste enzymy, takie jak np. N-deacetylazo--/N-sulfataza. W cukrzycy występuje obniżenie biosyntezy siarczanu heparanu, a szczególnie procesu jego sulfatacji (14). Na podstawie tych obserwacji Deckert sformułował interesującą hipotezę, że u osób z cukrzycą, u których wy-stępuje mało aktywna forma N-deacetylazo/N-sulfatazy, dochodzi do biosyntezy błony podstawnej naczyń zubo-żonej w siarczan heparanu, pojawia się złośliwa (szybka) forma mikroangiopatii. Zaburzenie to jest więc uwarun-kowane występowaniem odpowiedniego allela ww. enzy-mu. Zauważono, że lecznicze

2. Znaczenie dyslipidemii w patogenezie cukrzycowej mikroangiopatii.

Typowy dla cukrzycy typu 1 i 2, a także dla innych ty-pów cukrzycy układ: 1) zwiększenie stężenia cholesterolu w LDL, 2) zmniejszenie stężenia cholesterolu w HDL, 3) zwiększenie stężenia triglicerydów i 4) zwiększenie frak-cji cząsteczek LDL charakteryzujących się małą średnicą i wzbogaceniem w lipidy oraz zubożeniem w apolipo-proteiny jest niezależnym czynnikiem ryzyka angiopatii. Działanie to odnosi się także do zespołów mikroangiopa-tii (1, 2, 3).

Wskazują na to szczególnie następujące badania (EBM):• Chew E.Y. i wsp.: Association of elevated serum lipid

levels with retinal hard exudates in diabetic retinopathy. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), Archives of Ophthalmology 1996, 114, 1079.

• Keech A. i wsp.: Effects of long-term fenofibrate thera-py on cardiovascular events in 9795 people witch type 1 diabetes mellitus (the FIELD Study) randomized, con-trolled trial, Lancet, 2005, 366, 1849.

• Gupta A. i wsp.: Lipid lowering drug atorwastatin as an adjunct in the management of diabetic macular oedema, Am J Ophthalmology, 2004, 137, 675.

U osób z dyslipidemią, szczególnie hipertrójglicery-demią, wykazano zwiększenie powstawania wysięków a także obrzęku plamki żółtej.

W badaniach ACCORD a także FIELD wykazano, że leczenie za pomocą fenofibratu i statyn zmniejszała istot-nie ryzyko powstawania i przebiegu retinopatii.

Sądzi się, że istotnym profilaktycznym działaniem w tym zakresie było zwiększenie stężenia HDL – główny nośnik luteiny i zeaksantyny a także czynnik chroniący fotoreceptory plamki żółtej. Przypuszcza się, że fenofibrat

może hamować syntezę śródbłonkowego czynnika wzro-stu (VEGF). Zwiększa także funkcje lipidów w HDL, które są głównym nośnikiem luteiny i zeaksantyny – 2 naturalnych karotenoidów zwiększających „żywotność” fotoreceptorów plamki żółtej (bad.: Meissner and cow., Circ. res. 2004, 94, 324, VEGF synthesis, neovasculari-zation and angiogenesis in mice model (Panigraphy and cow.; Proc natl Acad Sci USA 2008, 105, 985).

3. Nadciśnienie tętnicze systemowe a retinopatia cukrzycowa.

Podwyższenie ciśnienia tętniczego jest jednym z głównych czynników ryzyka zespołów mikroangiopa-tii. Jego działanie na biologię ściany naczyń, ich funkcje i strukturę jest bardzo silnym mechanizmem współdziała-jącym z hiperglikemią (1, 3, 8).

Przykładowo można w tym zakresie wymienić nastę-pujące, klasyczne już badania EBM jak:• Chaturverdi N. in wsp.: Markers of insulin resistance

are strong risk factors for retinopathy incidence in type 1 diabetes mellitus, Diabetes Care 2001, 24, 284.

• Klein R. i wsp.: A cohort study of the relationship of diabetic retinopathy to blood pressure Archives of Op-hthalmology 1995, 113, 601.

• UKPDS Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes, BMJ 1998, 317, 703.

• Schrier R.W. i wsp.: Effects of aggressive blood pres-sure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes, Kidney Int, 2002, 61, 1086.

• Fong D.S. i wsp.: Diabetic retinopathy, Diabetes Care 2003, 26, 226.

Reakcją strukturalną ze strony mikronaczyń właści-wie wszystkich narządów, w tym także narządu wzroku, na zaburzenia a), b) i c) jest pogrubienie błony podstaw-nej włośniczek (u ludzi i zwierząt). Łączy się ono ze zwyrodnieniem i martwicą pericytów włośniczek siat-kówki, zwyrodnieniem i powstawaniem martwych, bez-jądrowych komórek śródbłonka włośniczek w siatkówce, mięśniach, nerwach i rozrostem mezangium w kłębusz-kach nerkowych (3, 8).

Wykazano, ze wartość skurczowego ciśnienia krwi u chorych na cukrzycę, u których choroba pojawiła się w młodym wieku, stanowi istotny czynnik związany z późniejszym powstaniem retinopatii, a poziom ciśnienia tętniczego rozkurczowego wpływa na szybkość rozwoju retinopatii i rokowanie co do jej przebiegu. Takich zależ-ności nie wykazano u osób, u których cukrzyca powstała w starszym wieku. Zmiany na dnie oka zależnie od nad-ciśnienia pogarszają rokowanie co do zdolności widzenia. U 26% spośród obserwowanych przez nas 114 chorych na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym ostrość wzroku lepiej widzącego oka wynosiła poniżej 0,2. W grupie 198


62

chorych bez nadciśnienia ten odsetek był równy tylko 13%. te wyniki, jak tez prewencyjny wpływ dobrego wy-równania cukrzycy wskazują, że dalsze zmniejszenie czę-stości ślepoty w cukrzycy jest realnie możliwe także dzię-ki lepszej współpracy okulistów i internistów (22, 23).

Intensywna kontrola nadciśnienia tętniczego w ba-daniach ACCORD przyczyniła się do zmniejszenia ob-jawów nasilania się retinopatii na korzyść intensywnego leczenia hipotensyjnego (HR – 1,27, CL 95%, 0,99-1,61). Szkodliwe jednak było obniżanie ciśnienia skurczowego poniżej 120 mmHg.

W badaniach UKPDS wykazano, że polepszenie kon-troli glikemii potencja lizuje pozytywny wpływ kontroli nadciśnienia tętniczego i odwrotnie.

Intensywna kontrola jednocześnie glikemii i nadciś-nienia tętniczego zmniejszała po 6 latach ryzyko retino-patii o 22%.

4. Cukrzycowa choroba nerek a ryzyko retinopatii cukrzycowej

Jak to wykazano np. w badaniach (EBM):• Klein R. i wsp.: The relationship of diabetic retinopathy

to preclinical diabetic glomerulopathy lesions in type 1 diabetic patients: the results of Renic-angiotensin sy-stem. Diabetes 2005, 54, 527.

• Cruickhanks K.J. i wsp..: The association of micro al-buminuria with diabetic retinopathy, the WESDR, Op-hthalmology 1993, 100, 862.

Zarówno mikroalbuminuria jak i objawowa nefro-patia cukrzycowa istotnie zwiększają ryzyko powstawa-nia i progresji cukrzycowej retinopatii. Stanowią istotny czynnik ryzyka. Wczesna profilaktyka nefropatii jest więc jednocześnie profilaktyką utraty wzroku.

Nadciśnienie tętnicze nefrogenne w cukrzycy skojarzone są z wieloma zaburzeniami, takimi jak zmiany w składzie li-pidów surowicy, zaburzenia reologiczne i hemodynamiczne w łożysku włośniczek siatkówki. Wczesne rozpoznanie ten-dencji do nadciśnienia tętniczego i utrzymywanie wartości ciśnienia w prawidłowych granicach w istotny sposób zmniej-szają zagrożenie nasilania się objawów retinopatii. Umożli-wiają zachowanie widzenia w wielu przypadkach zaawanso-wanej nefropatii cukrzycowej. U tych osób patogenne związki miedzy retinopatią a nefropatią są bardzo wyraźne. Przybiera-ją one postać tzw. zespołu siatkówkowo-nerkowego. Stanowi on wskazanie do wczesnej fotokoagulacji laserowej.

5. Etiologiczna rola zaburzeń hemostatycznych w po-wstawaniu i przebiegu retinopatii cukrzycowej

Zaburzenia krzepnięcia Obejmują zwiększoną gotowość tworzenia skrzepu

i upośledzenia fibrynolizy. Ostatecznym ich wynikiem jest skłonność do wytwarzania powikłań zakrzepowych (24). Jeśli dotyczy to włośniczek, tętniczek i żył siatkówki, do-chodzi do niedokrwienia siatkówki (4). Niedokrwienie

jest silnym bodźcem do tworzenia nowych, małowartoś-ciowych naczyń (retinopatia proliferacyjna).

Najbardziej stałym objawem zaburzeń hemostatycznych w cukrzycy jest wzrost stężenia fibrynogenu. Zwiększone są także stężenia czynnika VII i X. Równocześnie stwierdza się obniżoną aktywność biologiczną antytrombiny III (AT III), która jest naturalnym inhibitorem czynnika X. Maleje również aktywność kofaktora II heparyny – proteazy, która hamuje trombinę. Zmniejsza się poza tym stężenie białka C, które jest inhibitorem procesu krzepnięcia (8).

Zaburzeniu ulega także układ fibrynolizy, głównie w następstwie uszkodzenia czynności śródbłonka przez hiperglikemię; u osób chorych stwierdza się mniejszą aktywność fibrynolityczną osocza niż u osób zdrowych. Wytwarzanie aktywatora plazminogenu przez śródbłonek maleje zarówno w cukrzycy typu 1, jak i 2.

Wzmożenie adhezji i agregacji płytek krwi, obserwowa-ne w cukrzycy, może być spowodowane zwiększoną syntezą tromboksanu A2 i zmniejszoną syntezą prostacykliny. Wy-kazano także, że płytki chorych na cukrzycę mają krótszy okres przeżycia; płytki młode są bardziej aktywne metabo-licznie i łatwiej podlegają agregacji. W czasie agregacji płyt-ki uwalniają wiele substancji, które przyspieszają krzepnie-cie, np. beta-tromboglobulinę i czynnik płytkowy 4.

6. Zaburzenia reologiczne a retinopatia cukrzycowaW cukrzycy uszkodzone są także erytrocyty. Glika-

cja może dotyczyć białek erytrocytów, jest przyczyna ich „sztywności”. Mają one skrócony okres przeżycia, zwiększoną objętość i zmniejszoną zdolność do zmiany kształtu, co może powodować zwiększoną lepkość krwi i ryzyko tworzenia zakrzepu (3).

Przesiękliwość mikronaczyń w retinopatii cukrzycowej. Nadciśnienie w mikrokrążeniu oraz zmiany w strukturze

błony podstawnej prowadzą do zwiększenia przepuszczal-ności mikronaczyń dla albumin (mikroalbuminuria) i innych substancji osocza, a także do ich proliferacji (3, 8), stwardnie-nia naczyń i ich okluzji. Powstaje wtedy niedokrwienie. Jest ono silnym bodźcem do wydzielania wielu regulatorów bio-logicznych mikronaczyń, np. czynników wzrostu śródbłonka (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor i endotelina)� Sprzyja to proliferacji oraz pobudza nowotwórstwo włośni-czek. Naczynia te są strukturalnie „słabsze” – łatwo pękają, są przyczyną krwawień, np. do szklistki (19, 20, 21).

Hiperperfuzja. W cukrzycy stwierdza się zwiększenie i przyspiesze-

nie przepływu krwi przez siatkówkę oraz rozszerzenie jej naczyń. Wzrost przepływu przez naczynia siatkówki wy-stępuje u chorych na cukrzycę.

7. Pierwotne zwyrodnienie neurocytów siatkówki w patogenezie retinopatii cukrzycowej

W badaniach doświadczalnych a także klinicznych stwierdzono, że w patogenezie retinopatii pojawiają się


63

pierwotne zmiany zwyrodnieniowe (apoptozy i rozrost ko-mórek glejowych). Autorzy łączą to zjawisko ze zmniej-szeniem w cukrzycy białek „chroniących” neurocyty siat-kówki (niższe stężenia mRNA tych białek). Należą do nich statyny (kortykostatyna). na podstawie tych badań propo-nuje się swoistą neuroprotekcję siatkówki. Poszukuje się w tym zakresie nowych leków (Simo R. i wsp., New in sights into pathogenesis and treatment of diabetic retino-pathy 6-th Annual Meeting, Tow. Diab. Hiszpania, 2012)�

8. Retinopatia a ciążaW ciąży fizjologicznej obserwuje się przemijające po-

szerzenie żył siatkówki, zależne od wpływu gestagenów (estrogeny i progesteron). Wpływ ciąży na przebieg reti-nopatii jest zróżnicowany. Sądzi się, że u chorych z re-tinopatią proliferacyjną częściej występują wylewy krwi do ciała szklistego. Przyczyną krwawień może być sam poród. Rozszerzenie żył i przepuszczalność włośniczek siatkówki mogą w okresie ciąży przejściowo się zwięk-szyć (po porodzie wracają do normy). Z tych względów w okresie planowania ciąży u chorych klasy R konieczne jest staranne badanie okulistyczne, łącznie z angiografią fluoresceinową i ewentualnym leczeniem za pomocą fo-tokoagulacji laserowej. W okresie ciąży leczenie to moż-na także kontynuować lub też – jeśli zachodzi taka potrze-ba – rozpocząć. Po porodzie w celu porównania obrazów siatkówki wskazane jest badanie kontrolne.

W profilaktyce retinopatii cukrzycowej istotne zna-czenie ma odpowiednie, planowe przygotowanie chorej na cukrzycę do ciąży. We własnych obserwacjach u ko-biet z cukrzycą typu 1 odpowiednio planujących i kon-trolujących ciążę nasilenie zmian na dnie oczu dotyczyło 2,2% osób, a w grupie kobiet nie planujących ciąży 7,5%.

III. Środowiskowe (zewnętrzne) czynniki ryzyka mi-kroangiopatii cukrzycowej i retinopatii

Palenie tytoniuO problemie palenia już wspomniano. Jest bardzo

istotny. W 1977 r. Paetkan i wsp. wykazali, że palenie tytoniu w istotny sposób zwiększa ryzyko powstania pro-liferacyjnej retinopatii u osób, które chorują na cukrzy-cę ponad 20 lat. U tych osób powodowało ono nasilenie agregacji płytek krwi i hipoksji siatkówki. Potwierdzili to także inni badacze.

Udowodniono, że palenie tytoniu jest mechanizmem przyśpieszającym przejście od utajonej do jawnej nefro-patii oraz od nieproliferacyjnej do proliferacyjnej postaci retinopatii w cukrzycy typu 1. Na podstawie własnych obserwacji dużej grupy chorych na cukrzycę typu 1 mo-żemy potwierdzić, że palenie tytoniu stanowi niezależ-ny czynnik powstawania i nasilania się retinopatii, z jej przejściem w formę proliferacyjną włącznie. Wynika stąd zasadniczy wniosek: warunkiem zapobiegania i leczenia retinopatii jest zaprzestanie palenia tytoniu.

Inne środowiskowe czynniki ryzykaPrzebieg retinopatii istotnie przyspieszają epizody hi-

poglikemii, ciąża bez właściwego programu opieki diabe-tologiczno-połozniczej, ostre infekcje, praca polegająca na wykonywaniu większych statycznych wysiłków, stre-sy, mechaniczne urazy, alkoholizm, narkomania (1, 7).

IV. Ryzyko rezydualneNa podstawie wielu analiz porównawczych ustalono,

że niepoznane dotąd czynniki ryzyka są przyczyną retino-patii w zakresie ok. 30%. Jest to znaczny odsetek braku wiedzy, który jednocześnie stymuluje badania.

DIAGNOstyKA I tERAPIA PAtOfIzJOlOGICzNyCh CzyNNIKóW

RyzyKA MIKROANGIOAPAtII. POstUlAty PROfIlAKtyCzNE I „łąCzONA” OPIEKA

DIAbEtOlOGICzNO-OKUlIstyCzNA

Złożony charakter etiopatogenezy angiopatii cukrzy-cowej narzuca konieczność ograniczania wielu patogen-nych wpływów jednocześnie. Okoliczność ta powoduje, że działanie diabetologa w zakresie profilaktyki i leczenia zespołów mikroangiopatii ma charakter wieloczynnikowy.

Leczenie wieloczynnikowe cukrzycy może polepszać wyniki leczenia okulistycznego.

Obejmuje ono wiele rodzajów interwencji1� „Prawie normoglikemia”. Stan „prawie normogli-

kemii” charakteryzują (1, 2, 4, 6, 7): - glikemia na czczo < 6,1 mmol/l 110 mg/dl), - glikemia przed posiłkiem < 7,0 mmol/l (126 mg/dl), - glikemia w 1 h po posiłku < 8,9 mmol/l (160 mg/dl), - glikemia w 2 h po posiłku < 7,8 mmol/l (140 mg/dl), - glikemia w przekroju dobowym – 3,3-8,9 mmol/l (60-

160 mg/dl).2� „Stan „prawie normoglikacji” odpowiada odsetko-

wi HbA1c mniejszemu niż 6,1% (metoda HPLC).Obecnie najczęściej stosowane są pochodne sulfo-

nylomocznika drugiej generacji. Przy wyborze leku z tej grupy należy uwzględnić: - wewnętrzną siłę działania i szybkość powstawania

efektu hipoglikemizującego, - czas działania, wpływ na szybką fazę wydzielania insuliny, - sposób metabolizmu i eliminacji, - pozytywne i negatywne działanie uboczne, hipoglike-

mię, wzrost masy ciała, - wpływ na mechanizmy angiopatii cukrzycowej, poza

efektem hipoglikemizujacym.Spośród chorych na cukrzycę, którzy rozpoczynają

terapię doustnymi lekami hipoglikemizującymi, około 30% nie wykazuje odpowiedniej kontroli metabolicznej. Istnieje więc konieczność wczesnego leczenia insuliną.


64

Insulinoterapia powinna mieć najczęściej charakter czynnościowy, tzn. powinna naśladować fizjologiczny dobowy profil zmian w wydzielaniu insuliny przez ko-mórki B wysp trzustkowych. Częściowe odtworzenie ta-kiego profilu jest możliwe dzięki metodzie wielokrotnych wstrzyknięć przed posiłkami insuliny o szybkim i krótkim działaniu (eliminacja poposiłkowej hiperglikemii) oraz wstrzyknięciom insuliny długo działającej przed snem w celu wytworzenia stężenia podstawowego insuliny we krwi i płynach tkankowych. Lepszym sposobem jest insulinoterapia za pomocą osobistej pompy do ciągłej podskórnej infuzji insuliny. Chociaż oba rodzaje leczenia umożliwiają osiągnięcie podobnego stopnia wyrównania metabolicznego cukrzycy, to jednak leczenie z użyciem pompy daje pacjentowi większą swobodę.

3� Normalizowanie wrażliwości na insulinę – stan „pra-wie normowrażliwości”. Nasilenie insulinooporności moż-na oceniać za pomocą wielu wskaźników klinicznych i ob-jawów. Na insulinooporność wskazuje zwiększenie stężenia insuliny na czczo większe niż 15 µj./ml przy hiperglikemii. Terapię ukierunkowuje się na normalizację tych wskaźni-ków, objawów i stężenia insuliny na czczo i po posiłkach.

Spośród leków zmniejszających insulinooporność w le-czeniu cukrzycy najlepiej poznanymi i najczęściej stoso-wanymi są biguanidy, szczególnie metformina. Jest ona wskazana jako lek pierwszego rzutu w cukrzycy skojarzo-nej z otyłością. Metformina sprzyja normalizacji masy cia-ła oraz zaburzeń lipidowych, zmniejsza stężenie triglicery-dów, VLDL- oraz LDL-cholesterolu, ponadto nie zwiększa stężenia insuliny we krwi, a nawet ją nieznacznie obniża u osób z hiperinsulinemią. Badania UKPDS wykazały, że u otyłych osób leczonych metforminą ryzyko zawału serca było o 30% mniejsze niż u osób leczonych konwencjonal-nie. Nie stwierdzono natomiast różnicy w tym względzie w porównaniu z grupami leczonymi intensywnie za pomo-cą pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny.

Do leków zmniejszających insulinooporność należą także tiazolidinediony. Wykazano, że leki te zwiększają tkankowe zużycie glukozy i wartość współczynnika wraż-liwości na insulinę u osób otyłych.

Inhibitory alfa-glukozydazy, których przedstawicie-lem jest akarboza, są lekami modyfikującymi trawienie skrobi, dzięki czemu obniżają poposiłkową hiperglike-mię. W wielu badaniach klinicznych wykazano, że dłu-gotrwałe podawanie akarbozy obniża glikemię w porów-naniu z placebo, nie zwiększając insulinemii. Wynika z tego, że lek ten ma także działanie zmniejszające insu-linooporność (1, 2).

4� Stan „prawie normoinsulinemii” charakteryzuje się stężeniem insuliny na czczo nie większym niż 15 µj./ml, a po posiłkach nie większym niż 80 µj./ml. W insulinoo-porności dąży się do tego stanu z wyższego pułapu, przez zwiększenie wrażliwości na insulinę, w upośledzeniu wy-dzielania insuliny dąży się do prawie normoinsulinemii

z pułapu niższego, przez pobudzanie czynności komórek B albo przez substytucję. Wykorzystuje się leki zwiększa-jące wydzielanie insuliny, insulinoterapię w skojarzeniu lub jako monoterapię. Wskazaniem do podawania tych le-ków jest cukrzyca typu 2 w okresie hipoinsulinizmu, kie-dy leczenie dietą i wysiłkiem fizycznym jest nieskuteczne.

5� Stan „prawie normolipidemii”. Ocenę potrzeby i skuteczności leczenia w tym zakresie prowadzi się za pomocą planowej oceny profilu lipidów surowicy – stę-żenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, HDL i triglicerydów. Leczenie powinno umożli-wić uzyskanie zapobiegającego angiopatii stanu „prawie normolipidemii”.

Najczęstszą formą dyslipidemii u chorych na cukrzycę jest hipertriglicerydemia lub hiperlipidemia mieszana. O wdroże-niu leczenia hipolipemizującego decydują nie tylko wartości stężenia lipoprotein, ale także obecność choroby niedokrwien-nej serca lub innych zespołów spowodowanych miażdżycą.

6� Stan „prawie normotensji” – osiągniecie ciśnienia tętniczego krwi poniżej 140/90 mm Hg i niewystępo-wania narządowych przejawów nadciśnienia tętniczego. Około 50% chorych na cukrzycę typu 2 i 20-30% cho-rych na cukrzycę typu 1 wymaga leczenia hipotensyjnego. W przypadku wykrycia ciśnienia tętniczego na poziomie przekraczającym 130/80 mm Hg należy wdrożyć postępo-wanie hipotensyjne: a) niefarmakologiczne i, jeśli to jest potrzebne, b) farmakologiczne, szczególnie za pomocą leków hipotensyjnych nie zwiększających insulinoopor-ności i wykazujących wpływ organoprotekcyjny (inhibi-tory konwertazy, angiotensyny, leki blokujące receptory adrenergiczne alfa1 i wolny kanał wapniowy). Leczenie to powinno umożliwić uzyskanie zapobiegającego angiopa-tii stanu „normotensji” (ciśnienie < 130/80 mm Hg).

7� Ocena tendencji prozakrzepowych – „trombofilia cukrzycowa”. Należy bezpośrednio lub pośrednio określić gotowość zakrzepową i czynność śródbłonka (oznaczanie stężenia fibrynogenu, PAI-1, czynnika von Willebranda, aktywności płytek krwi). Należy uzyskać zapobiegający angiopatii stan „prawie normalnej równowagi między wskaźnikami krzepnięcia i fibrynolizy” oraz czynności śródbłonka. Stosuje się w sposób ciągły kwas acetylosali-cylowy, tiklopidynę i klopidogrel. (1, 8).

8� Ograniczanie stresu oksydacyjnego. Nie ma prak-tycznych testów do oznaczania poziomu stresu oksyda-cyjnego. Wychodząc z założeń statystycznego prawdo-podobieństwa, można przyjąć, że istnieje on u wszystkich chorych na cukrzycę, u których nie uzyskano normalizacji czynników wymienionych wyżej. Z tego powodu może być wskazane podawanie leków antyoksydacyjnych, np. witaminy E w dawce 400-600 mg na dobę.

9� Leczenie mikroalbuminurii. Pojawienie się mikro-albuminurii i nefropatii cukrzycowej sprzyja szczególnie pojawieniu się i progresji makulopatii oraz przyspiesza niekorzystny przebieg retinopatii.


65

U wszystkich chorych z mikroalbuminurią, a tak-że wczesną nefropatią stosuje się inhibitory konwertazy angiotensyny II lub blokery receptorów angiotensyny II. Pomocne są też statyny.

Wspomagająca profilaktyka i leczenie farmakologiczne W leczeniu retinopatii stosuje się wiele prepara-

tów farmakologicznych, często przesadnie reklamowa-nych przez producentów. Ich skuteczność często nie jest udowodniona.

Po osiągnięciu właściwej kontroli glikemii w mikro-krążeniu występują nadal, chociaż z mniejszym nasile-niem zaburzenia hemodynamiczne, niekorzystne zmiany w czynności układu krzepnięcia i fibrynolizy, zaburzenia czynności śródbłonka - należy je odpowiednio dodatko-wo kontrolować.

Wskazuje się w tym zakresie na wiele dowodów uza-sadniających leczenie inhibitorami konwertazy angioten-syny (1, 46) lub antagonistami receptora angiotensyny II, lekami hamującymi aktywność cyklooksygenazy inhi-bitorami kinazy białkowej C beta. Interesujące ochronne działanie wykazują statyny, a także leki zmniejszające stres oksydacyjny. Istnieją także zachęcające próby lecze-nia preparatami glikozaminoglikanów - sulodeksyd (1). W fazie doświadczalnej są blokery endoteliny (47).

W przypadku gdy na dnie oka obserwuje się objawy o charakterze zwyrodnieniowym (wysięki twarde, ogni-ska „waty”) podaje się często w dużych dawkach flawo-noidy (np. rutynę), które są inhibitorami aldoreduktazy – enzymu katalizującego przejście glukozy do sorbitolu na szlaku metabolicznym mogącego mieć znaczenie w pato-genezie uszkodzenia włośniczek. Własne doświadczenia z długotrwałym leczeniem retinopatii cukrzycowej duży-mi dawkami rutyny (750-1000 mg na dobę) wskazują, że może ono być pożyteczne w leczeniu objawowym retino-patii nieproliferacyjnej.

Z wielu doświadczeń wynika także, że trwające 6-8 miesięcy podawanie fibratów zmniejsza tendencje do po-wstawania wysięków w siatkówce i przyspiesza wchła-nianie ognisk ,,wysiękowych”.

Osobnym zagadnieniem jest farmakologiczne leczenie ciężkiego powikłania retinopatii, a mianowicie jaskry wtórnej. Możliwości są tu ograniczone. Przeciwwskazane jest bowiem stosowanie przez dłuższy okres preparatów obniżających ciśnienie śródgałkowe na drodze osmotycznej. Skuteczność preparatów podawanych miejscowo, takich jak miejscowo działające inhibitory dehydrogenazy węglanowej i (lub) ana-logi prostaglandyny oraz beta-adrenolityki, jest przeważnie niewystarczająca. Leczenie farmakologiczne w tych przypad-kach może stanowić jedynie przygotowanie do zabiegów chi-rurgicznych. Są one obarczone ryzykiem, lecz dają możliwość zachowania gałki ocznej oraz resztek widzenia.

Wiele potencjalnych leków znajduje się także w II lub III fazie klinicznych badań. Szczególnie odnosi się to stwierdzenie do przeciwciał monoklonalnych�

Uzyskano dowody kliniczne, że podawany doszklist-kowo ranibizumab (Lucentis) jest pomocny w leczeniu spowodowanej nowotworzeniem patologicznych włośni-czek, wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki żółtej – także u osób w wieku starszym.

Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, które hamuje działania wielu lizoform czynnika wzrostu śród-błonka naczyń typu A (VEGF-A). Podobne działanie wy-wiera bewacizumab (Awastatin, Genetech), podawany doszklistkowo, US FDA: Labeling Instruction for Ranibi-zumab, BLA 125 156, 2006 (http.//www.fda.gov/cder/for label/2006/125 156 lbl.pdf). Ip M.S. i wsp., Antivascular endothelial growth factor pharmacotherapy for age-rela-ted macular degeneration, Eye, 2008, 22, 864-8).

Podsumowując można by doszklistkowe podawanie leków w retinopatii cukrzycowej przedstawić jak niżej:

a. III i IV faza badań

b. II faza badań

WNIOsKI ORGANIzACyJNE

Analiza klinicznego znaczenia wielu patofizjolo-gicznych zaburzeń w patogenezie cukrzycowej choroby oczu oraz postępy ich terapii uzasadniają organizowanie wspólnej, planowo łączonej („shared”) profilaktycznej i terapeutycznej opieki diabetologicznej i okulistycznej. Nie jest ona – jak dotąd – praktykowana. Z tego względu przedstawiono niniejsze opracowanie.

Zasady współpracy diabetologa z okulistą, persone-lem pomocniczym oraz pacjentem i jego rodziną można-by ująć jak to podano niżej:1� Diabetolog (internista), okulista, pielęgniarka diabetolo-

giczna oraz pacjent są członkami zespołu leczącego, który: - osiąga wystarczający poziom zaufania we wzajemnych

stosunkach,

Lek WskazaniaDeksametazonFluocinololTriamcinolol

uporczywy obrzęk plamki żółtej

Hialuronidaza retinopatia proliferacyjnaRanibizumabBewacizumab

zwyrodnienie, obrzękplamki żółtej

Analogi receptorów somatostatynyEpalrestat(inhibitor reduktazy aldozy)

retinopatiaproliferacyjna

Midostaurin – nie wybiórczy inhibitor kinaz białkowych CRuboxistaurin – wybiórczy inhibitor kinazy białkowej C beta

zwyrodnienieplamki żółtej


66

- uzgodnił bliższe i dalsze cele postępowania rozpoznaw-czego, zapobiegawczego i leczniczego,

- uzgodnił i wybrał metody planowego, kontrolowanego postępowania,

- odbywa planowe spotkania, analizuje naukowe postę-py w dziedzinie, której dotyczy współpraca, przypadki i problemy medyczne oraz organizacyjne,

- jest w stanie w określonych odstępach czasu zbierać i oceniać wyniki leczenia,

- opracował sposób szybkiego i skróconego porozumie-nia się ad hoc et ad casum („patient-centered care”).

2� Współpracujący członkowie zespołu uzyskują dla swojej działalności wystarczające warunki materialne (sprzęt), czasowe i organizacyjne, najlepiej w formie pracowni okulistycznych działających w ramach więk-szych jednostek opieki diabetologicznej lub odwrotnie.

3� Zarówno diabetolog (internista), jak i specjalnie przy-gotowany do opieki nad chorymi na cukrzycę okulista stale współpracują z odpowiednimi oddziałami szpital-nymi lub klinikami oraz pracowniami.Ścisła i codzienna współpraca diabetologa (internisty)

i okulisty w zakresie prewencyjnego leczenia hipoglike-mizującego oraz farmakologicznego, wieloskładnikowe-go leczenia retinoprotekcyjnego ma podstawowe znacze-nie w uzyskiwaniu lepszych wyników.

PIśMIENNICtWO

1� Tatoń J., Czech A. (red.): Diabetologia, tom I i II, PZWL, Warszawa, 2001.

2� Czyżyk A.: Patofizjologia i klinika cukrzycy, PWN, Warszawa, 1999.3� Tatoń J.: Powikłania w cukrzycy. Wydawnictwo Lekarskie

PZWL, Warszawa 19954� Tooke J.E. (red.): Diabetic Angiopathy, London etc., Arnold, 1999.5� Gerstein H.C., Hangnes R.B.(red.): Evidence-based Diabe-

tes Care, BC Decker Inc, Hamilton – London, 2001.6� Data, Results and Consequences of Major Trials with Fo-

cus on Type 2 Diabetes. Proceedings from a Symposium. Diabetes Care, Supl. 2, 2000, 23, B1-B28.

7� Kohner E.M., Aldington S.J., Stratton I.M. i wsp.: United Kingdom Prospective Diabetes Study, 30: diabetic retino-pathy at diagnosis of non-insulin dependent diabetes melli-tus and associated risk factors. Arch. Ophthalmol 1998; 116.

8� Agardh E., Agardh C.D.: Diabetic Retinopathy w: Interna-tional Textbook of Diabetes Mellitus, DeFronzo R.A., Fer-ranini E., Keen H., Zimmet P., Chichester etc., John Wiley and Sons, 2004.

9� Chew E.Y.: Pathophysiology of Diabetic Retinopathy w: Diabetes Mellitus, A Fundamental and Clinical Text, Le-Roith, S.I.Taylor, Olefsky J.M., red., 3 wyd., Filadelfia etc., Lippincott, Williams, Willkinson, 2004.

10� Mirkiewicz-Sieradzka B., Cukrzycowa choroba oczu, ze-szyt 2, program edukacyjny Pol. Tow. Diab. (Sieradzki J. red.), wyd. Via Medica, Gdańsk, 2010.

11� Brownlee M., Ceram A., Vlassara H.: Advanced glycosyla-tion end products in tissue and the biochemical basis of dia-betic complications. N. Engl. J. Med. 1988; 318, 1315-1321,

12� Stitt A.W., Li Y.M., Gardiner T.A., Bucala R., Archer D.B., Vlassara H.: Advanced glycation end products (AGEs) co--localize with AGE receptors in the retinal vasculature of diabetic and of AGE-infused rats. Am. J. Pathol. 1997; 150, 523-531.

13� Agardh E., Hultberg B., Agardh C.D.: Effects of inhibition of glycation and oxidative stress on the development of cataract and retinal vessels abnormalities in diabetic rats. Curr. Eye Res. 2000; 21, 543-549.

14� Jensen T�: Pathogenesis of diabetic vascular disease: evi-dence for the role of reduced heparin sulfate proteoglycan. Diabetes 1997; Sep. 46, Suppl. 2, S98-100.

15� Cameron N.E., Cotter M.A.: Effects of antioxidants on nerve and vascular dysfunction in experimental diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 1999; Sep. 45 (2-3), 137-146.

16� McCarty M.F.: Nitric oxide deficiency, leukocyte activa-tion, and resultant crucial to the pathogenesis of diabetic retinopathy/neuropathy – preventive potential of antioxi-dants, essential fatty acids, chromium, and pentooxyfylli-ne. Med. Hypotheses 1998; May, 50 (5), 435-449.

17� McCarty M.F.: A central role for protein kinase C overa-ctivity in diabetic glomerulosclerosis: implications for prevention with antioxidants, fish oil and ACE inhibitors. Med. Hypotheses 1998; Feb. 50 (2), 155-165.

18� King G.L.: The role of protein kinase C activation in the development of vascular disease in diabetes. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 1996; 3, 285-290.

19� Takagi C., Bursell S.E., Lin Y.W. i wsp.: Regulation of reti-nal hemodynamics in diabetic rats by increased expression and action of endothelin-1. Ophthalmol. Vis. Sci 1996; 37, 2504-2518.

20� Smith L.E., Kopchick J.J., Chen W. i wsp.: Essentiall role of growth hormone in ischemia-induced retinal neovasculari-zation. Science 1997; 276.

21� Hopfner R.L., Gopalakrishnan V.: Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; Dec., 42 (12), 1383-1394.

22� Czech A�: Zasady leczenia nadciśnienia tętniczego u cho-rych na cukrzycę. Pol. Tyg. Lek. 1993; 48, 2.

23� Wan Nazaimoon W.M. i wsp.: Systoli hypertension and du-ration of diabetes mellitus are important determinant sof retinopathy and microalbuminuria In young diabetics. Dia-betes Res. Clin. Pract. 1999; Dec., 46 (3), 213-221.

24� Harbarchuk O.I.: The coagulogram characteristics of pa-tients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lik Sprava 1999; Jan. Feb., (1), 62-64.

Adres do korespondencji:J. Tatońul. Płocka 15C/73e-mail: [email protected]

[MM2014-2-52] Patofizjologia mikroangiopatii cukrzycowej jako podstawa innowacyjnego standardu...

Documents

Transcript of [MM2014-2-52] Patofizjologia mikroangiopatii cukrzycowej jako podstawa innowacyjnego standardu...