Bez tytułu slajdu - VIA MEDICA

Pozaustrojowe wspomaganie funkcji wątroby

Dr n. med. Wojciech Waldman

Dr hab. med. Jacek Anand

Pomorskie Centrum Toksykologii w Gdańsku

Zakład Toksykologii Klinicznej

Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Czynność Przykład Wynik Postępowanie

Synteza

Czynniki krzepnięcia Białka transportowe Czynniki układu dopełniacza

Krwawienie Zaburzenia metaboliczne Zaburzenia immunologiczne

Substytucja

Regulacja

Stan odżywienia Metabolism hormonów Równowaga kwasowo-zasadowa

Katabolizm Zaburzenia metaboliczne

Monitorowanie Substytucja Farmakoterapia

Detoksykacja

Toksyny rozpuszczalne w wodzie i związane z albuminami

Nagromadzenie związków toksycznych

Pozaustrojowa eliminacja toksyn

Immunolo-giczna

Neutralizacja bakterii i ich produktów z przewodu pok.

Sepsis like syndrome

Immunosubstytucja Pozaustrojowa eliminacja

Ostra niewydolność wątroby (ALF)

• Śmiertelność 80-90% (w przeciągu 1-2 tygodni)

• LTx- jedyna skuteczna forma leczenia

Przewlekła (terminalna) niewydolność

wątroby (AoCLF)

• Brak możliwości regeneracyjnych wątroby

• 60-90% pacjentów wymaga LTx

Czynniki etiologiczne ONW • Choroby metaboliczne

- Choroba Wilsona

- Ostre stłuszczeniowe zapalenie wątroby ciężarnych

• Leki

• Toksyny

• Środki odurzające

• Choroby naczyniowe

- Zespół Budda-Chiariego

• Inne

- Autoimmunologiczne zapalenie wątroby

- Choroby nowotworowe (np. chłoniak)

- Ostre niedokrwienie wątroby

- Zespół Reye’a

Czynniki etiologiczne ONW

Leki:

• paracetamol

• inne NSAID: indometacyna, fenylbutazon, sole złota

• leki używane do znieczulenia ogólnego: halotan, izofluran

• psychotropowe: inhibitory MAO, TLPD

• p/padaczkowe: fenytoina, kwas walproinowy

• p/gruźlicze: izoniazyd, ryfampicyna, kwas p-aminomasłowy

• antybiotyki i chemioterapeutyki: tetracykliny, kotrimoksazol, ketokonazol

• inne: labetalol, metyldopa, disulfiram, androgeny

Czynniki etiologiczne ONW Toksyny:

• amanityny

• czterochlorek węgla, fluorowane pochodne węglowodorów (zatrucia zawodowe, tzw. wąchanie kleju)

• związki fosforoorganiczne: herbicydy, insektycydy

• alkohole

• mieszanki ziołowe pochodzenia azjatyckiego

Środki odurzające:

• ekstazy

• kokaina

Najczęstsze przyczyny ONW w Polsce, będące przyczyną LTx

• Zatrucie muchomorem sromotnikowym

• Choroba Wilsona

• Seronegatywne zapalenie wątroby

• Zatrucie paracetamolem

USZKODZENIE WĄTROBY

Czas do > 15 lat

Czy

nn

ość

wą

tro

by

Synteza

Regulacja

Detoksykacja

ALF (5%)

AoChLF (95%)

100%

Toksyny i neurotoksyny kumulowane

w przebiegu niewydolności wątroby

Phenols

Indoles

Mercaptans

Middle chain fatty acids

Aromatic amino acids

Bilirubin

Diazepam-like substances

Digoxin-like immune reactive substances

Bile acids

Furan carboxylic acids

Others

11 © YEAR, Legal owner

Monitorowanie HE

GRADE I

GRADE II

GRADE III

GRADE IV

Potrzeba wspomagania wątroby

• Zdrowa wątroba wykonuje 900 biochemicznych funkcji

• Brak możliwości stworzenia sztucznej wątroby

• Substytucja tylko koniecznych do życia, podstawowych

funkcji wątroby w celu:

-pomostowania do LTx

-pomostowanie do spontanicznej regeneracji

(wzrost funkcjonalnej bio-masy wątroby o 15-30%)

Wskazania do leczenia

• Ostra niewydolność wątroby.

• Dekompensacja w przebiegu przewlekłej niewydolności wątroby.

• Dysfunkcja przeszczepionej wątroby.

• Niewydolność wątroby po zabiegu chirurgicznym lub innych interwencjach zabiegowych; po chemoembolizacji dotętniczej, celowanej chemioterapii doguzowej, alkoholizazji zmian, przezskórnym doguzowym podawaniu alkoholu, radioablacji.

Leczenie wspomagające wątrobę

• umożliwia utrzymanie pacjenta w „dobrym” ogólnym

stanie tzn;

-brak uszkodzenia OUN,

-brak innych powikłań narządowych,

-brak powikłań infekcyjnych,

-zachowana wydolność krążeniowo-oddechowa,

co zwiększa szanse pacjenta na przeprowadzenie

skutecznej transplantacji

Pierwszy krok do europejskiego konsensusu wskazań do ELS

• pacjent oczekujący na LTx, z niewyrównaną przewlekłą

niewydolnością wątroby (bilirubinemia > 12mg/dl i/lub HE (hepatic

encephalopathy) II st. lub wyższego, lub HRS (hepatorenal

syndrome))

• pacjent z ostrą niewydolnością wątroby (sugerują adaptację

kryteriów stosowanych w transplantologii) lub stosowanie: HE II st.

lub wyższy lub wzrost ICP i/lub HRS i/lub bilirubinemia > 10mg/dl)

• pacjent z dysfunkcją wątroby po LTx lub zabiegach chirurgicznych

na wątrobie (bilirubinemia >15mg/dl, i/lub HE II st. lub wyższy i/lub

HRS)

Przeciwwskazania

• MAP < 55mmHg pomimo stosowania amin presyjnych

• krwawienie zewnętrzne lub wewnętrzne

• ciężkie koagulopatie, niska liczba płytek

krwi, DIC, itp.

Strategiczny problem

Określenie rokowania:

-kryteria King’s Collage

-kryteria Clichy

-kryteria UNOS

-APACHE II (CLF 20-22pkt.)

-SOFA (CLF: 9-10pkt.)

-MELD

ale nie są optymalne: mała czułość i swoistość

Kryteria prognostyczne Williamsa i wsp. z Kings College of Medicine w Londynie

/wskazują na pacjentów u których spontaniczne wyzdrowienie jest wysoce nieprawdopodobne/

W przypadku ONW spowodowanej paracetamolem; • pH krwi tętniczej < 7.3

• poziom mleczanów we krwi tętniczej > 3 mmol/l

lub współobecność trzech następujących czynników;

• kreatynina w osoczu > 301 mmol/l (3,4 mg/dl)

• czas protrombinowy > 100 s; (INR>6.5)

• III lub IV stopień encephalopatii wątrobowej

Kryteria prognostyczne Williamsa i wsp. z Kings College of Medicine w Londynie

W przypadku ONW o innej etiologii;


lub współobecność trzech spośród następujących

czynników;


• czas od pojawienia się żółtaczki do rozwinięcia śpiączki dłuższy niż 7 dni

• ONW spowodowana reakcją na leki lub etiologii nieznanej

• wiek <10 lat lub >40 lat

• bilirubina > 300 mmol/l; (17.5 mg%)

United Network for Organ Sharing (UNOS) Status 1- pilne wskazania do transplantacji

• Szybki rozwój III-IV st. Encefalopatii

• Czas protrombiny > 25sek.

• Konieczność użycia amin pressyjnych lub sztucznej wentylacji

• Wrodzone zespoły zaburzeń metabolicznych, w których metabolity są toksyczne dla OUN (pediatria)

• Dysfunkcja przeszczepionej wątroby

• Oczekiwany czas przeżycia bez LTx < 7 dni

Dializa albuminowa ELS - ExtraCorporeal Liver Support

ECAD - ExtraCorporeal Albumin Dialysis

• efektywność standardowych metod eliminacji jest w dużym stopniu ograniczona przez wiązanie z białkami.

• dializa albuminowa wykorzystująca aparaturę SPAD, SEPET, MARS lub PROMETHEUS umożliwia usuwanie z krwi zarówno substancji rozpuszczonych w wodzie osocza jak też tych związanych z albuminami.

Pozaustrojowa dializa albuminowa ExtraCorporeal Albumin Dialysis (ECAD).

• SPAD - Single pass albumin dialysis

• CAVVHDF - Continuous Albumin Veno-Venous HeamoDiaFiltration

• MARS - Molecular Adsorbent Recirculating System

• CAPS - Continuous Albumin Purification System (Chiny)

• ALSS - plasma exchange (PE)-centered artificial liver support system

• FPSA - Fractionated Plasma Separation and Absorption (PROMETHEUS)

• SEPET - Selective Plasma Filtration Therapy

• UCL-ARSeNEL (University College London albumin replacement system encompassing novel endotoxin ligation)

Dializa Albuminowa - SPAD Albumin

5%

Hig

h-f

lux D

H

igh

-flu

x D

H

igh

-flu

x D

H

igh

-flu

x D

Hig

h-f

lux D

H

igh

-flu

x D

H

igh

-flu

x D

H

igh

-flu

x D

Obwód recyrkulacji

(wtórny)

Low-flux D

AlbumiAlbumi

n 20% n 20%

600ml600ml

MARS

MMolecular olecular AAdsorbent dsorbent RRecirculating ecirculating

SSystemystem

Formy leczenia MARS

• przerywane leczenie 6-8h

• pojedynczy zabieg nie powinien przekraczać 10h-kontaminacja dializatu albuminowego

• ciągłe leczenie CVVH

Polyamidowa błona wysoko przepuszczalna,

opłaszczona albuminą

Wielkość porów < wielkości albumin

Właściwości błonyWłaściwości błony

• Brak odpowiedzi immunologicznej pacjenta na zawarte elementy biologiczne systemu wspomagającego

• Nie przepuszcza cząstek protein większych niż 50.000 Daltonów (albuminy - 68.000D) oraz substancji związanych z proteinami innymi niż albuminy (czynniki wzrostu, hormony, p/ciała)

• Brak napływu niepożądanych biologicznych czynników z układu do krwi pacjenta (obco gatunkowych białek, czynników pronowotworowych, inhibitorów czynników wzrostowych)

• Usuwanie z krwi TNFα oraz IL6, IL8 i IL10

Właściwości błony c.d.

• Przepuszczalna dla toksyn rozpuszczalnych w wodzie

(amoniak, mocznik, kreatynina)

• Przepuszczalna dla glukozy, elektrolitów, aminokwasów

• Przepuszczalna dla toksyn kumulowanych w

niewydolności wątroby związanych z albuminami

Efektywność technik ELS

• przepływ krwi,

• powierzchnia wymiany i wielkość porów,

• rozmieszczenie filtrów i tworzywo z którego

są zbudowane,

• ilość i aktywna powierzchnia adsorberów,

• stężenie albumin,

• przepływ osocza.

Hig

h-f

lux D

Hig

h-f

lux D

Alb

uF

low

®

FPSA – Prometheus

FPSA – Prometheus

FPSA – Prometheus

• Cut off błony dializacyjnej ok. 250 kD

• Frakcja surowicy zawierająca albuminy związane z toksynami jest oczyszczana na 2 kolumnach absorbujących

• Związki niskocząsteczkowe, rozpuszczalne w wodzie są usuwane za pomocą HD

From 2003 to 2005 a randomized cross-over trial of MARS and Prometheus in eight consecutive patients with acute on chronic liver failure (AoCLF).

Stopień redukcji całkowitej bilirubiny, jej frakcji wolnej i związanej oraz amoniaku dla: M – MARSa i P - Prometheusa

Porównanie MARS/FPSA

FPSA

• Większy klirens oczyszczania

dla frakcji związków ściśle

związanych z albuminami

• Brak istotnych różnic w

eliminacji innych

rozpuszczalnych w wodzie

toksyn

MARS

• Porównywalny klirens

oczyszczania z kwasów

żółciowych i cytokin

• Zabieg dobrze tolerowany

• Poprawa parametrów

hemodynamicznych

Poprawa wskaźników hemodynamicznych

MAP (mmHg)

Before During After

50

60

70

80

90

100

110

ICP (mmHg)

Before During After

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Stężenia bilirubiny przed i w czasie leczenia metodą MARS

Time/days

pla

sm

a b

ilir

ub

in (

µm

ol/l)

0

200

400

600

800

1000

-30 -20 -10 10 20

after start of the MARS-therapy

before start of the MARS-therapy

Porównanie

SPAD i CAVVHD

• istotnie większa redukcja

hiperammonemii w

porównaniu do MARS

• Brak istotnych różnic w

eliminacji innych

rozpuszczalnych w wodzie

toksyn

MARS

• MARS i SPAD eliminacja toksyn

nierozpuszczalnych w wodzie

(zwłaszcza bilirubiny), lecz

największa w przypadku MARS

• brak różnic pomiędzy MARS a

SPAD w eliminacji soli żółciowych

CAVVHDF - Continuous Albumin Veno-Venous Haemodiafiltration in ALF

• Flux-Filter 70S (98ml)-100S (138ml)- dzieci

• Hemofiltracja 400-900ml/h z jednoczesną hemodiafiltracją (substytut)

• Ciągły przepływ p/prądowy 400/900ml/h 1-5% roztworu albumin

• Czas zabiegu 10h

• Redukcja: amoniaku, bilirubiny, soli żółciowych, poprawa HE, wzrost CTK

Efektywność podobna do MARSA, a zabieg znacznie tańszy

CVVHF

płyn

zastępczy

hemofiltrat

CVVHDF

S

płyn

zastępczy

płyn

dializacyjny

hemofiltrat

CAVVHDF

S

płyn zastępczy

płyn

dializacyjny

z 1-5%

stężeniem

albumin

hemofiltrat

Efektywność systemów MARS i

Prometheus

• Zdolność eliminacji i selektywność usuwania toksyn wątrobowych różnią się między urządzeniami, jednak klirensy oczyszczania osiągane dla substancji związanych z albuminami są nadal stosunkowo niskie we wszystkich systemach dostępnych obecnie.

Metaanaliza 74 badań klinicznych miała odpowiedzieć na pytanie czy ELS mają wpływ na przeżycie pacjentów z ALF i AoCLF? Potwierdziła ona korzyści z zastosowania technik ELS w ALF natomiast nie wykazała takich korzyści dla pacjentów z AoCLF!

Pomimo braku dużych, wieloośrodkowych,

randomizowanych badań klinicznych

oceniających zastosowanie techniki MARS u

pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby

przegląd literatury wskazuje na kliniczne

korzyści z zastosowania tej techniki w ostrym,

toksycznym uszkodzeniu wątroby.

ELS w Gdańsku

• pierwszy zabieg MARS w 2004 r.

• do 2012 r. wykonano ponad 200 zabiegów MARS

• Pierwszy zabieg Prometheus wykonano w 2008 r.

• Pierwszy zabieg CAVVHF wykonano w 2011 r.

Wnioski:

• ELS wyrównuje (krótkotrwale) zaburzenia biochemiczne, metaboliczne poprawiając tym samym stan ogólny pacjenta.

• Powstrzymuje (krótkotrwale) rozwój dalszych powikłań narządowych.

• Pozwala na utrzymanie przy życiu chorego we względnie „dobrym” stanie do czasu LTx.

• U części chorych pozwala na przeżycie pacjenta do czasu regeneracji miąższu wątroby i podjęcia jej funkcji.

• Brak istotnych powikłań zabiegu.

Wnioski

W sytuacji braku dostępu do transplantacji wątroby oraz technik recyrkulacyjnych (MARS, PROMETHEUS) CAVVHDF jest potencjalnie efektywną metodą leczenia ostrej niewydolności wątroby powszechnie dostępną w OIT.

Dziękuję za uwagę

Bioartificial Systems

• Systemy biologiczne miały poza funkcją detoksykacyjną

zapewnić choćby częściowo funkcje anaboliczne i

regulacyjne wątroby.

• Zawierają hepatocyty ludzkie lub zwierzęce.

• Niedostępne komercyjnie.

• Trudności z biozgodnością.

• Duże ryzyko infekcji.

• Niewykluczone ryzyko przerzutów.

Bioartificial Liver devices

• The bioartificial liver of the Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC-BAL)

• Modular Extracorporeal Liver Support (MELS)

• Extracorporeal Liver Assist Device (ELAD)

• HepatAssist

• The Bioartificial Liver Support System (BLSS)

BioArtificial Liver

Extracorporeal Liver Assist Device

Modular

Extracorporeal

Liver

Support

Sauer IM, Kardassis D, Zeillinger K, Pascher A, Gruenwald A, Pless G, Irgang M, Kraemer M, Puhl G, Frank J, Muller AR, Steinmuller T, Denner J, Neuhaus P, Gerlach JC. Clinical extracorporeal hybrid liver support-phase I study with primary porcine liver cells. Xenotransplantation. 2003;10:460–469.

The Bioartificial Liver Support System

Bez tytułu slajdu - VIA MEDICA

Documents

Transcript of Bez tytułu slajdu - VIA MEDICA